ES2432354T3 - Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción - Google Patents
Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción Download PDFInfo
- Publication number
- ES2432354T3 ES2432354T3 ES03768169T ES03768169T ES2432354T3 ES 2432354 T3 ES2432354 T3 ES 2432354T3 ES 03768169 T ES03768169 T ES 03768169T ES 03768169 T ES03768169 T ES 03768169T ES 2432354 T3 ES2432354 T3 ES 2432354T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- poly
- controlled release
- ethylene oxide
- amount
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 17
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 159
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 94
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 76
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 28
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 34
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 96
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 61
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 57
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 43
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 39
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 39
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 description 14
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 8
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 8
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 3
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-carbamoyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Br)C(=O)NC(N)=O CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 229920003116 HPC-SSL Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 1
- MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N Indeloxazine Chemical compound C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003105 Methocel™ A15 LV Polymers 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N Moperone hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 RJTOSFZZYBCYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTFDPNXIVHBTKW-UHFFFAOYSA-N Tiapride hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC OTFDPNXIVHBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003880 bromisoval Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M cobamamide Chemical compound C1(/[C@](C)(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC2[C@H]([C@H](O[C@@H]2CO)N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O)[C@@H](CC(N)=O)[C@]2(N1[Co+]C[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C3=NC=NC(N)=C3N=C1)O)[H])=C(C)\C([C@H](C/1(C)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C/C([C@H]([C@@]\1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C(C)\C1=N[C@]2(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]1CCC(N)=O ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M 0.000 description 1
- 229960005452 cobamamide Drugs 0.000 description 1
- 235000006279 cobamamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011789 cobamamide Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 229960001056 dimemorfan Drugs 0.000 description 1
- KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N dimemorfan Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000514 ethenzamide Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004333 indeloxazine Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000758 moperone Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011108 nemonapride Drugs 0.000 description 1
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220310434 rs764401457 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229950009846 scopolamine butylbromide Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N thiamine mononitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N UIERGBJEBXXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende un producto dimensionado de untamaño medio de partícula de 60 a 300 micras, que comprende (a) un fármaco, (b) poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control del tamaño para el poli(óxido de etileno) (b)seleccionados del grupo que consiste en Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000,en donde de dichos tres componentes, al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniformeen el poli(óxido de etileno) (b), y que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0,5 - 3% en peso por unidad de lapreparación farmacéutica en forma de solución acuosa.
Description
Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su produccion
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la liberación controlada, que comprende un fármaco, poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior, y un agente de control de tamaño específico para el poli(óxido de etileno) anteriormente mencionado, y en donde el fármaco anteriormente mencionado y el agente de control de tamaño específico anteriormente mencionado se dispersan de manera uniforme en el poli(óxido de etileno) anteriormente mencionado. Por otra parte, la presente invención tiene que ver con un método de fabricación de esta composición farmacéutica de liberación controlada, así como con una preparación farmacéutica de liberación controlada que comprende partículas de esta composición farmacéutica de liberación controlada.
Las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida se desarrollan con el fin de mejorar la conformidad como resultado de la reducción del número de veces que se administran o la prevención de reacción adversa al hacer las fluctuaciones de concentración en sangre (pico/valle) más pequeñas y consiguiendo este modo resultados terapéuticos estables, y se han desarrollado diversas preparaciones farmacéuticas en los últimos años. El presente solicitante también ha creado diversas preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida. De éstas, las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida de hidrogel que comprenden una base hidrófila (de aquí en adelante también potenciador de la gelificación) y polímero formador de hidrogel se pueden fabricar fácilmente debido a que la composición y los componentes son simples. Esta preparación farmacéutica de liberación sostenida puede liberar un fármaco en el tracto digestivo superior, incluido el estómago y el intestino delgado, así como el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon. En otras palabras, todo el tracto digestivo se puede utilizar como el sitio de absorción. Por lo tanto, es muy práctica y muy útil como preparación farmacéutica con pequeña variación entre sujetos en términos de absorción del fármaco en seres humanos (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente
1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414).
Los autores de las invenciones relativas a las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida anteriormente mencionadas propusieron diversos polímeros como polímeros formadores de hidrogel, pero de estos, el poli(óxido de etileno) es capaz de conferir particularmente un buen funcionamiento de liberación controlada a la preparación farmacéutica y, por tanto, el poli(óxido de etileno) se selecciona generalmente como el polímero de primera elección para el polímero formador de hidrogel. Sin embargo, el poli(óxido de etileno) es una resina termoplástica soluble en agua en forma de un polvo o gránulos de color blanco cuyo peso molecular alcanza de varios cientos de miles a varios millones que se obtiene mediante polimerización de óxido de etileno y el poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior se vuelve muy pegajoso cuando se expone a la humedad. Por lo tanto, cuando se añade agua al poli(óxido de etileno) o el poli(óxido de etileno) se maneja en condiciones de alta humedad, éste muestra una viscosidad muy alta, y por lo tanto, el poli(óxido de etileno) puede ser percibido como una sustancia que es difícil de manejar durante cada procedimiento de pulverización, granulación, formación de comprimidos, y similares, en particular durante la granulación. Por lo tanto, se han presentado métodos en el pasado, incluyendo la granulación por vía húmeda, por medio de la cual, por ejemplo, se utilizan un cloruro disolvente tal como diclorometano o tetracloruro de carbono o un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, o propanol solos o en forma de una mezcla con formación directa de comprimidos con agua, y la granulación en seco cuando las preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida que utilizan poli(óxido de etileno), en particular preparaciones farmacéuticas de liberación controlada de tipo matriz que contienen poli(óxido de etileno) como base de liberación controlada, contienen una alta concentración de poli(óxido de etileno) con una viscosidad elevada, (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente 1: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414, la Referencia de Patente 2: Folleto de la Publicación Internacional Núm. 01/10466, la Referencia de Patente 3: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5273758).
Además, también existe un método de producción de una preparación farmacéutica mediante granulación por pulverización de los materiales de partida del comprimido que comprenden poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 100.000 utilizando una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (Referencia de Patente 4: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4662880, Referencia de Patente 5: Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4810502 (corresponde a la Patente Japonesa Kokai Núm. Hei 7-215869)). Aunque no se introducen las condiciones de granulación por vía húmeda, y similares, en un grado tal que la granulación puede llevarse a cabo por expertos en la técnica, el poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior tiene una viscosidad de 2.000 mPa·s o superior (milipascales segundo: solución acuosa al 2% p/v, 25°C) y esta viscosidad es mucho más alta que la viscosidad del poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 100.000 de 30 a 50 mPa·s (solución acuosa al 5% p/v, 25°C). Por lo tanto, parece que cuando se utiliza el mismo método de granulación por vía húmeda, la granulación prosigue demasiado lejos o se produce un polvo cuyas partículas tienen una apariencia en forma de hilo y no se puede producir un polvo que sea apropiado para formación de comprimidos ya que se producen partículas de polvo con una escasa fluidez, y similares.
Además, no hace falta decir que cuando se elabora una preparación farmacéutica de liberación controlada que contiene una dosis baja de fármaco, ésta se debe elaborar de manera que el ingrediente activo esté contenido de manera uniforme por unidad de la preparación farmacéutica. Sin embargo, también hay problemas con la formación directa de comprimidos y la granulación en seco en la que el fármaco se dispersa y el contenido de fármaco se reduce, o la uniformidad de contenido de fármaco se reduce, y adicionalmente, la productividad es escasa debido a que el procedimiento de granulación/pulverización se repite, y similares.
Además, se indican una variedad de problemas con la granulación por vía húmeda utilizando un disolvente orgánico, incluyendo la contaminación del medio ambiente, la seguridad durante la fabricación (riesgo de explosión, y similares), el gasto en instalaciones industriales (equipos a prueba de explosión, el uso de disolventes orgánicos, y las instalaciones de recuperación), y similares (por ejemplo, remitirse a la Referencia de Patente 3).
Referencia de Patente 1:
Folleto de Publicación Internacional Núm. 94/06414
Referencia de Patente 2:
Folleto de la Publicación Internacional Núm. 01/10466
Referencia de Patente 3:
Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.273.758
Referencia de Patente 4:
Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.662.880
Referencia de Patente 5:
Memoria Descriptiva de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.810.502 (corresponde a la Patente Japonesa
Kokai Núm. Hei 7[1995]-215869)
El documento WO 01/89483 describe un comprimido de liberación modificada que comprende POE y PEG en un producto granulado con un tamaño medio de partícula de 458 μm.
Por consiguiente, existe la necesidad hoy en día de la presentación de un polvo que sea apropiado para la formación de comprimidos con el fin de fabricar una composición farmacéutica para la liberación controlada de sustancias activas que contenga poli(óxido de etileno) con un peso molecular de 2.000.000 o superior y que tenga una buena uniformidad de contenido de fármaco, la presentación de una composición farmacéutica de liberación controlada que contenga este polvo, y la presentación de un método de fabricación de este polvo o una composición farmacéutica de liberación controlada que contenga este polvo.
Los autores de la presente invención sabían que se encontrarían muchos problemas y de manera realista la manufactura es difícil durante la fabricación de un polvo para la liberación controlada por el sistema acuoso mediante el uso de partículas de poli(óxido de etileno) cuando se emplea el método de granulación por vía húmeda con un aglutinante convencional. Esto es, por ejemplo, no se pueden fabricar un polvo que sea apropiado para la formación de comprimidos puesto se encuentran diversos problemas diversos. Por ejemplo, cuando se utiliza un aglutinante que tiene fuerza de unión, pero muestra escasa plasticidad, tal como el PVP, la granulación prosigue demasiado lejos y se obtienen partículas de polvo con un alto volumen específico y poca fluidez, cuando se utiliza un sacárido que tiene energía para aumentar la viscosidad y fuerza de unión pero forma hilos durante el secado por pulverización, tal como el sorbitol, o se utiliza un tensioactivo que tiene plasticidad pero muestra escasa fuerza de unión, tal como el polisorbato, se produce un polvo con un diámetro de partícula pequeño (el polvo se rompe adicionalmente en partículas muy finas) y se convierte en un polvo que tiene una fuerte tendencia a ser dispersado y por lo tanto, se obstaculiza la formación de comprimidos, y similares.
Por lo tanto, los autores de la presente invención descubrieron que cuando se añade una parte del polietilenglicol (también PEG de aquí en adelante) que se utiliza como un potenciador de gelificación (base hidrófila) de los componentes de la preparación farmacéutica de liberación sostenida formadora de hidrogel mencionada anteriormente a una suspensión del fármaco y esta suspensión se pulveriza sobre poli(óxido de etileno), el poli(óxido de etileno) con una alta viscosidad no se convierte en hilos y puede tener un tamaño de polvo que tiene propiedades (volumen específico, y similares) adecuadas para la formación de comprimidos. Sorprendentemente, los autores de la presente invención descubrieron que incluso si una suspensión que contiene una dosis baja del fármaco se pulveriza, la preparación farmacéutica de liberación controlada que consiste de este producto secado por pulverización es una preparación farmacéutica con mayor uniformidad de contenido.
Como resultado de intensos estudios adicionales centrados en el poli(óxido de etileno), los autores de la presente invención descubrieron que cuando se utilizan el poli(óxido de etileno) de una viscosidad elevada y PEG en forma sólida para el granulador de lecho fluido y se pulveriza sobre esto una solución acuosa del fármaco, se puede producir un producto de poli(óxido de etileno) dimensionado que muestra propiedades adecuadas para la formación de comprimidos, al igual que con el método anteriormente mencionado, y que la preparación farmacéutica de liberación controlada obtenida mediante la formación de comprimidos de este producto dimensionado presenta uniformidad superior del contenido.
Por otra parte, los autores de la presente invención también descubrieron que se obtienen partículas de polvo con propiedades de poli(óxido de etileno) que son apropiadas para la formación de comprimidos, y una preparación farmacéutica de liberación controlada con una excelente uniformidad de contenido que se obtiene mediante la formación de comprimidos de estas partículas de polvo de poli(óxido de etileno) cuando se utilizan hidroxipropilmetilcelulosa (también HPMC en lo sucesivo), hidroxipropilcelulosa (también HPC en lo sucesivo) o metil celulosa (también MC en lo sucesivo) de un grado de viscosidad específico como con PEG.
Los detalles de este mecanismo aún no están claros. El propio producto de poli(óxido de etileno) es un polvo que es un agregado de partículas muy finas y cuando se utiliza agua, éste se divide en partículas finas, o por otra parte, proseguirá una marcada granulación. Sin embargo, se plantea la hipótesis de que mediante la selección y el uso de una sustancia específica con la plasticidad y la fuerza de unión adecuadas, las propias partículas de poli(óxido de etileno) se vuelven unir con las partículas de polvo de poli(óxido de etileno) que tienen propiedades adecuadas para la formación de comprimidos y de ese modo son dimensionadas. El polvo de poli(óxido de etileno) de la presente invención también se denominará en lo sucesivo producto dimensionado de poli(óxido de etileno) o simplemente producto dimensionado.
La presente invención se basa en esta serie de descubrimientos, presentando
1. una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende un producto dimensionado, que comprende (a) un fármaco, (b) poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de
2.000.000 o más, y (c) un agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) y en donde de dichos tres componentes, al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniforme en el poli(óxido de etileno) (b),
- 2.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde (c) el agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) es uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol que es sólido a temperatura ordinaria, hidroxipropilmetilcelulosa de 2 a 15 mPa·s (2% p/v), hidroxipropilmetilcelulosa de 2 a 10 mPa·s (2% p/v), y metilcelulosa de 2 a 15 mPa·s (2% p/v),
- 3.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de (c) agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) es de 0,5 a 60% en peso por poli(óxido de etileno) (b),
- 4.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde cuando se selecciona polietilenglicol como (c) agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno), la cantidad es de 0,5 a 60% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 5.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) es de 10 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 6.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) que se añade es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica,
- 7.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde peso molecular promedio de viscosidad del poli(óxido de etileno) (b) es de 5.000.000 o superior,
- 8.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, que comprende adicionalmente una base hidrófila,
- 9.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 8 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de la base mencionada anteriormente es de 5 ml o menos (20 ± 5°C),
- 10.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 9 mencionado anteriormente, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona,
- 11.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 8 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de la base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 12.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con los apartados 1 u 8 mencionados anteriormente, que comprende, adicionalmente óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo,
- 13.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 12 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0,3 a 20% en peso por poli(óxido de etileno),
- 14.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica,
- 15.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 14 mencionado anteriormente, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica,
- 16.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de los apartados 1 a 15 mencionados anteriormente, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina,
- 17.
- una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con el apartado 1 mencionado anteriormente que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico, y
- 18.
- un polvo que contiene poli(óxido de etileno) para composiciones farmacéuticas de liberación controlada, que contiene poli(óxido de etileno) (b) con un peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000 o superior, y (c) un agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) y en donde al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniforme en el poli(óxido de etileno) (b).
- 19.
- un producto dimensionado según la reivindicación 18, en donde (c) un agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) es uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en polietilenglicol que es sólido a temperatura ordinaria, hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 15 mPa·s (2% p/v), hidroxipropilmetilcelulosa de 2 a 10 mPa·s (2% p/v), y metilcelulosa de 2 a 15 mPa·s (2% p/v),
- 20.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de (c) un agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno) es de 0,5 a 60% en peso por poli(óxido de etileno) (b),
- 21.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde cuando se selecciona polietilenglicol como (c) un agente de control de tamaño para (b) poli(óxido de etileno), la cantidad es de 0,5 a 60% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 22.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) es de 10 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 23.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) que se añade es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica,
- 24.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el peso molecular promedio de viscosidad de poli(óxido de etileno) (b) es de 5.000.000 o superior,
- 25.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende adicionalmente una base hidrófila,
- 26.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 ml o menos (20 ± 5°C),
- 27.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona,
- 28.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica,
- 29.
- un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, que comprende adicionalmente óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo,
- 30.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0,3 a 20% en peso por poli(óxido de etileno),
- 31.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende adicionalmente un fármaco,
- 32.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 o 31, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica,
- 33.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica,
- 34.
- un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 33, en donde el medicamento es hidrocloruro de tamsulosina,
- 35.
- un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico,
- 36.
- un uso de un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 35 como base para la preparación de liberación controlada.
El Folleto de la Publicación Internacional Núm. 92/10169 (correspondiente a la Patente Japonesa Núm. 3239319) describe la invención que se refiere a un método de fabricación de una forma de dosificación de liberación sostenida para uso oral, que utiliza un componente de gel de matriz hidrófila como base, que se lleva a cabo mediante el uso de una solución acuosa que contiene soluto al 20 - 50%, que se selecciona entre uno o más de un poli-alcohol o polivinilpirrolidona, que es capaz de convertirse en gel cuando se administra por vía oral a un mamífero tal como un ser humano, en donde el componente formador de gel es hidroxipropilmetilcelulosa que tiene varias clases de grado de viscosidad, en donde la fabricación de gránulos húmedos previene la gelificación de la hidroxipropilmetilcelulosa durante el procedimiento de granulación. Dicho folleto también describe la granulación por vía húmeda mediante la utilización de granulación con el fin de elaborar gránulos obtenidos mediante granulación triturable como método de granulación para la HPMC. Sin embargo, la presente invención no es una tecnología referente al método de granulación por vía húmeda, pero describe un método para redimensionar la granulación volviendo a unir partículas microscópicas de poli(óxido de etileno) que se divide mediante pulverización de agua, que adopta una apariencia muy parecida a la de un hilo.
El "dimensionamiento" en la presente Memoria descriptiva es diferente de la operación parcial de "granulación" que es llevada a cabo normalmente por personas en este campo, y también es diferente del procedimiento mediante el cual una porción de un tamaño específico se extrae mediante una operación de tamizado, y similares.
La "granulación" en la presente Memoria descriptiva significa una serie de operaciones parciales por medio de las cuales un producto granulado de buena uniformidad es fabricado uniendo partículas entre sí con el fin de mejorar la adherencia y la dispersión de polvo fino. En particular, cuando se va a fabricar una preparación farmacéutica con una dosis baja de fármaco y una buena uniformidad de contenido, el fármaco se pulveriza por separado por sí mismo, o se pulveriza después de mezclarlo con algunos de los aditivos para elaborar partículas finas con el fin de garantizar la uniformidad de contenido. A continuación, se lleva a cabo un procedimiento de granulación utilizando generalmente un granulador de lecho fluido. En consecuencia, el crecimiento de las partículas es promovido por la "granulación" y por lo tanto, se fabrica un polvo con un diámetro de partícula grande y gran volumen específico.
En contraste con esto, el "dimensionamiento" consiste en una serie de procedimientos parciales por medio de los cuales se pulveriza agua sobre el polvo de poli(óxido de etileno) (también POE en lo sucesivo) con una alta viscosidad (producto comercial) que se utiliza en la presente invención para la fabricación de partículas de polvo (producto dimensionado) que tienen un diámetro de partícula predeterminado y un volumen específico predeterminado. En detalle, están contenidos los "productos dimensionados de poli(óxido de etileno) (también productos dimensionados de POE en lo sucesivo)", por ejemplo, en contraste con el caso en el que parte o la totalidad de las partículas se desmenuzan en partículas muy finas cuando se pulveriza agua sobre un polvo de POE (productos comerciales) utilizado en la presente invención y se convierten en productos en polvo que está unidos irregularmente después del secado, el caso en el que se utiliza el agente de dimensionamiento de poli(óxido de etileno) utilizado en la presente invención, el polvo de POE es dimensionado a la partícula de polvo que muestra el intervalo de tamaño de partícula específico y el intervalo específico de volumen específico como resultado de que se evita que el polvo de POE se desmenuce en partículas muy finas y/o como resultado de la re-aglutinación en forma esférica durante el secado, y similares. Es decir, el "dimensionamiento" en la presente memoria descriptiva significa una serie de operaciones individuales, no por medio de las cuales crecen las partículas de POE, sino por medio de las cuales las partículas muy finas de POE que han sido desmenuzadas mediante pulverización con agua se reaglutinan durante el secado y vuelven formar un polvo de un tamaño y un volumen específico apropiado para la formación de comprimidos.
El "diámetro de partícula" en la presente memoria descriptiva está representado por el diámetro medio de partícula definido como el diámetro de partícula promedio del 50% cumulativo del polvo (μm) y la cantidad de polvo fino (%) de 75 μm o menor. El volumen específico está representado por el volumen por unidad de peso del polvo (ml/g).
"No comprende esencialmente ningún disolvente orgánico" o "no utiliza esencialmente ningún disolvente orgánico" en la presente memoria descriptiva significa además del hecho de que el agua sólo se utiliza siempre como disolventes, el disolvente orgánico permanece y/o se utiliza dentro de un intervalo que es farmacéuticamente aceptable, o el disolvente orgánico permanece y/o se utiliza dentro del intervalo de las normas ambientales. En esta medida, no se excluyen composiciones que comprenden disolvente orgánico dentro de un intervalo que sea farmacéuticamente aceptable o dentro de un intervalo que no exceda las normas ambientales.
La composición farmacéutica de liberación controlada o el producto dimensionado de la presente invención se describirán ahora en detalle:
No existen restricciones concretas con respecto al fármaco utilizado en la presente invención siempre que sea un ingrediente activo que sea eficaz en términos de tratamiento o en términos de prevención. Los ejemplos de este fármaco son los anti-inflamatorios, antipiréticos, analgésicos o anticonvulsivos, tales como indometacina, diclofenaco, diclofenaco sódico, codeína, ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizol, aspirina, etenzamida, acetaminofeno, aminopirina, fenacetina, butilbromuro de escopolamina, morfina, etomidrina, pentazocina, fenoprofeno cálcico, naproxeno, celecoxib, valdecoxib y tramadol fármacos anti-reumáticos como etodolaco, fármacos contra la tuberculosis, tales como isoniazida y hidrocloruro de etambutol, fármacos para el tratamiento de trastornos circulatorios, tales como nitrato de isosorbida, nitroglicerina, nifedipina, hidrocloruro de barnidepina, hidrocloruro de nicardipina, dipiridamol, amrinona, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de hidralazina, metildopa, furosemida, espironolactona, nitrato de guanetidina, reserpina, hidrocloruro de amotrolol, lisinopril, metoprolol, pirocarbina, y talsaltan, neurolépticos tales como hidrocloruro de clorpromazina, hidrocloruro de amitripitilina, nemonaprida, haloperidol, hidrocloruro de moperona, perfenazina, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, azinazolam, alprazolam, metilfenidato, milnasipran, peroxetina, risperidona, y valproato de sodio, antieméticos, tales como metoclopramida, hidrocloruro de ramosetrón, hidrocloruro de granisetrón, hidrocloruro de ondansetrón, hidrocloruro de azasetrón, y antihistamínicos tales como maleato de clorfeniramina y hidrocloruro de difenhidramina, vitaminas, tales como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico, y nicotinamida, fármacos para la gota tales como alopurinol, colchicina, y probenecida, fármacos para la enfermedad de Parkinson, tales como levodopa y selegilina, sedantes hipnóticos como el amobarbital, bromovalerilurea, midazolam e hidrato de cloral, fármacos anti-tumores malignos como fluorouracilo, carmofur, hidrocloruro de acralvidina, ciclofosfamida y tiodepa, fármacos contra la alergia, tales como pseudoefedrina y
5 terfenadina, fármacos utilizados como descongestivos tales como fenilpropanolamina y efedrina, fármacos utilizados para la diabetes tales como acetohexamida, insulina, torbutamide, desmopresina, y glipizina, diuréticos como hidroclorotiazida, politiazida y triamutereno, broncodilatadores como aminofilina, fumarato de formoterol y teofilina, antitusivos, tales como el fosfato de codeína, noscapina, fosfato de dimemorfano y dextrometorfano, fármacos antiarrítmicos, tales como nitrato de quinidina, digitoxina, hidrocloruro de propafenona y procainamida anestésicos tópicos, tales como aminobenzoato de etilo, lidocaína e hidrocloruro de dibucaína, fármacos contra la epilepsia como fenitoína, etosuximida y primidona, corticosteroides sintéticos, tales como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, y betametasona, fármacos para el tracto digestivo, tales como famotidina, hidrocloruro de ranitidina, cimetidina, sucralfato, sulpirida, tepreson, pravatol, ácido 5-aminosalicílico, sulfatalazina, omeprazol, lansoprazol y, fármacos para el sistema nervioso central, tales como indeloxazina, idepenon, hidrocloruro de tiaprida, hidrocloruro
15 de bifemelán, y homopantotenato cálcico, fármacos para el tratamiento de la hiperlipidemia, tales como pravastatina sódica, simvastatina, lovastatina y atorvastatina, antibióticos tales como ampicilina, hidrocloruro de ftalidilo, cefotetán, josamicina y, fármacos para la HPB tales como tamsulosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de terazosina, y fármacos anti-asmáticos, tales como pranlukast, zafirlukast, albuterol, ambroxol, budesonida, y reperbutenol, fármacos utilizados para mejorar la circulación periférica de los derivados de prostaglandina I tales como beraprost sódico, anticoagulantes, fármacos hipotensores, fármacos utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca, fármacos utilizados para tratar las diversas complicaciones de la diabetes, fármacos utilizados para tratar las úlceras gástricas, fármacos utilizados para tratar úlceras en la piel, fármacos utilizados para tratar la hiperlipidemia, fármacos contra el asma, y similares. El fármaco se puede utilizar en forma libre o como en forma de una sal que es farmacéuticamente aceptable. Por otra parte, se puede utilizar uno o una combinación de dos o más
25 fármacos. Además, se obtienen incluso mejores resultados de la presente invención cuando se utiliza una muy pequeña cantidad de ingrediente activo que es eficaz en términos de tratamiento o la prevención o de un medicamento que es eficaz a dosis bajas y es ligeramente soluble en agua como medicamento de la presente invención. De los fármacos anteriormente mencionados, tamsulosina es particularmente preferida como medicamento.
El nombre químico de la tamsulosina es (R)(-)-5-[2-[[2-(o-etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibencenosulfonamida y está representado por la siguiente fórmula estructural. Fue descrita por primera vez junto con sus sales farmacéuticamente aceptables en la Patente Japonesa Kokai Núm. Sho 56(1981)-110665.
Se sabe que la tamsulosina y sus sales tienen actividad bloqueadora del receptor de adrenalina a1A, en otras palabras, la mismo hidrocloruro (hidrocloruro de tamsulosina) tiene la capacidad de bloquear el receptor a1 de la uretra y de la próstata y por lo tanto es un fármaco popular para reducir la presión aplicada a la próstata a lo largo de la curvatura de presión en el interior de la uretra y para la mejora de la disuria que acompaña a la prostatomegalia. El hidrocloruro de tamsulosina es también un fármaco que es clínicamente muy útil ya que se ha reconocido como clínicamente eficaz para el tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
La tamsulosina y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenidas ser fácilmente mediante el método de
45 fabricación formulado en las Patentes Japonesas Kokai Núm. Sho 56-110665 y Núm. Sho 62-114952, fabricándolas de acuerdo con este método.
La tamsulosina puede formar un ácido farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de base con una amplia variedad de sales y bases inorgánicas y orgánicas. Tales sales son también parte de la presente invención. Los ejemplos son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos, tales como ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, y ácido succínico, sales de metales alcalinos, tales como sodio y potasio, y sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio. Los hidrocloruros son los más preferidos en la presente invención y estas sales pueden ser fabricadas mediante métodos convencionales.
55 La cantidad de fármaco que se añade se selecciona usualmente según sea necesario y se utiliza según sea necesario dependiendo del tipo de fármaco y el uso médico (indicaciones), y no hay restricciones especiales siempre que sea la cantidad que es eficaz en términos de tratamiento o la prevención. Un medicamento que es eficaz en dosis muy pequeñas (fármaco de dosis baja) es particularmente preferido debido a que los efectos deseados de la presente invención son incluso mejores. Sin embargo, se puede suponer fácilmente que la uniformidad de contenido, se puede lograr incluso con medicamentos que son eficaces a dosis altas (fármacos de dosis altas), y por lo tanto, no existen restricciones concretas con respecto a la cantidad de fármaco que se añade. Esta cantidad que se añade se ilustra más adelante utilizando una preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel. Sin embargo, es preferiblemente de 85% en peso o menos, más preferiblemente 80% en peso o menos, más preferiblemente 50% en peso, y más aún más preferiblemente de 10% en peso o menos, de la preparación farmacéutica total. Es 1% en peso o menos cuando el fármaco es tamsulosina. La dosis de tamsulosina o su sal farmacéuticamente aceptable se determina según sea necesario de acuerdo con el caso individual teniendo en cuenta la vía de administración, los síntomas de la enfermedad, la edad y el sexo del sujeto de administración, y similares. La dosis de hidrocloruro de tamsulosina es normalmente de aproximadamente 0,1 mg a 1,6 mg/día de ingrediente activo a un adulto mediante administración oral y esta se administra por vía oral una vez al día.
No hay restricciones especiales al poli(óxido de etileno) (también POE de aquí en adelante) que se utiliza en la presente invención siempre que sea uno con el que se pueda controlar la liberación de fármaco de la preparación farmacéutica de liberación controlada que contiene POE como la base de liberación sostenida. Los ejemplos de este POE son POLYOX® WSR-303 (peso molecular promedio de viscosidad 7.000.000, viscosidad de 7.500 a 10.000 mPa·s (milipascal segundo: en una solución acuosa al 1% P/V a 25°C), Polyox® WSR Coagulant (peso molecular promedio de viscosidad de 5.000.000, viscosidad de 5.500 a 7.500 mPa·s (en una solución acuosa al 1% P/V a 25°C)), POLYOX® WSR-301 peso molecular promedio de viscosidad (peso molecular promedio de viscosidad de 4.000.000, viscosidad de 1.650 a 5.500 mPa·s (en una solución acuosa al 1% P/V a 25°C)), y POLIOX WSR ® N60K (peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000, viscosidad de 2.000 a 4.000 mPa·s (en una solución acuosa al 2% P/V a 25°C) (todos fabricados por The Dow Chemical Company), ALKOX® E-75 (peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000 a 2.500.000, viscosidad de 40 a 70 mPa · s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), ALKOX ® E-100 (peso molecular promedio de viscosidad 2.500.000 a 3.000.000, viscosidad de 90 a 110 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), ALKOX® E-130 (peso molecular promedio de viscosidad de 3.000.000 a 3.500.000, viscosidad de 130 a 140 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), ALKOX® E-160 (peso molecular promedio de viscosidad de 3.600.000 a 4.000.000, una viscosidad de 150 a 160 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), y ALKOX® E-240 (peso molecular promedio de viscosidad de 4.000.000 a 5.000.000, una viscosidad de 200 a 240 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C) (todos fabricados por Meisei química Works, Ltd.), y POE-8 (peso molecular promedio de viscosidad de 1.700.000 a 2.200.000, una viscosidad de 20 a 70 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), POE-15 peso molecular promedio de viscosidad de 3.300.000 a 3.800.000, viscosidad de 130 a 250 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)), y POE-18 (peso molecular promedio de viscosidad de 4.300.000 a 4.800.000, una viscosidad de 250 a 480 mPa·s (en una solución acuosa al 0,5% P/V a 25°C)) (todos ellos fabricados por Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.). De éstos, se prefiere POE con una alta viscosidad en el momento de la gelificación o con un alto peso molecular promedio de viscosidad. Se prefiere POE con una viscosidad de 2.000 mPa·s o superior en una solución acuosa al 2% (25°C) o con un peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000 a 10.000.000. Se prefiere adicionalmente POE con un peso molecular promedio de viscosidad de 4.000.000 a 10.000.000 y aquel que tiene un peso molecular promedio de viscosidad de 5.000.000 a 10.000.000. Es óptimo POE con un peso molecular promedio de viscosidad de 7.000.000 (por ejemplo, POLYOX®WSR-303). Se pueden utilizar uno o una combinación de dos o más POE de diferentes pesos moleculares, grados, y similares.
No hay restricciones especiales con respecto a la cantidad de poli(óxido de etileno) añadido con tal que la cantidad con la que se pueda controlar usualmente la liberación del fármaco a partir de la preparación farmacéutica de liberación sostenida que forma el hidrogel. Sin embargo, se prefiere que sea de 10 a 95% en peso por preparación farmacéutica total, y se prefiere adicionalmente de 15 a 90% en peso por preparación farmacéutica total. Por otra parte, la cantidad de POE que se añade es preferiblemente de 70 mg o más, más preferiblemente de 100 mg o más, aún más preferiblemente de 150 mg o más, por 1 unidad de la preparación farmacéutica. Si el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina, la cantidad de POE añadida es preferiblemente de 100 mg a 300 mg, más preferiblemente de 150 mg a 250 mg, aún más preferiblemente de 200 mg. Una preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimido) que se ha fabricado utilizando esta cantidad de POE con un peso molecular promedio de viscosidad de 7.000.000 (por ejemplo, POE con la marca Polyox WSR-303), de entre los tipos de POE anteriormente mencionados proporcionará efectos notables como preparación farmacéutica de liberación controlada.
No hay restricciones especiales con respecto al agente de control de tamaño para el poli(óxido de etileno) que se utiliza en la presente invención siempre que sean partículas de polvo que sean adecuadas para la formación de comprimidos POE de una alta viscosidad con un sistema acuoso. Este agente de control de tamaño es una sustancia que tiene la plasticidad adecuada y capacidad de unión. El polietilenglicol sólido (PEG de aquí en adelante), los grados de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC de aquí en adelante), hidroxipropilcelulosa (HPC de aquí en adelante), y metilcelulosa (MC de aquí en adelante), y similares se proporcionan como este agente de control de tamaño. Este agente de control de tamaño se puede utilizar disuelto y/o suspendido en el agua. Por otra parte, debido a que los efectos mencionados anteriormente pueden ser logrados con PEG disolviendo parte del PEG en forma sólida con alta solubilidad en agua utilizando agua pulverizada, éste se puede utilizar como agente de control de tamaño de POE de la presente invención, incluso si se añade en forma sólida.
El PEG que es sólido a temperatura ordinaria (PEG4000, PEG6000, PEG8000) se prefiere como PEG. Se proporcionan específicamente Macrogol 4000 (Farmacopea Japonesa, peso molecular de 2600 a 3800, marca: Macrogol 4000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, y similares), Macrogol 6000 (Famacopea Japonesa, peso molecular de 7300 a 9300, marca: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, y similares), Macrogol 20000 (Farmacopea Japonesa, peso molecular de 15.000 a 25.000, marca: Macrogol 20000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, y similares), Polietilenglicol 8000 (USP/NF, peso molecular de 7000 a 9000, marca: Polietilenglicol 8000/The Dow Chemical Company, y similares), y similares. Se prefieren los grados de baja viscosidad de HPCM (viscosidad de 2 a 15 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C). Se proporcionan específicamente las marcas TC-5E (viscosidad de 3 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5R (viscosidad de 6 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5S (viscosidad de 15 mPa·s, solución acuosa de 2% P/V, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel E3 (viscosidad de 3 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, The Dow Chemical Company), Methocel E5 (viscosidad de 5 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, The Dow Chemical Company), Methocel E15 (viscosidad de 15 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, The Dow Chemical Company), y similares. Los grados de baja viscosidad (viscosidad de 2 a 10 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C) se prefieren como HPC. Se proporcionan específicamente las marcas HPC-SSL (viscosidad de 3,0 a 5,9 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-SL (viscosidad de 2,0 a 2,9 mPa·s , solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-L (viscosidad de 6,0 a 10,0 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), y similares. Los grados de baja viscosidad (viscosidad de 2 a 15 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C) se prefieren como MC. Se proporcionan específicamente la marca Methocel A15-LV (viscosidad de 15 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, The Dow Chemical Company), Metolose SM4 (viscosidad de 4 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metolose SM15 (viscosidad de 15 mPa·s, solución acuosa al 2% P/V, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y similares.
Se prefieren adicionalmente PEG y/o HPMC como agente de control de tamaño para el poli(óxido de etileno), y PEG es el agente de control tamaño ideal de la presente invención, incluso si se añade en forma de polvo. Se pueden utilizar uno o una combinación de dos o más agentes de control de tamaño de la presente invención. Se proporcionan el método por el cual el agua o una solución acuosa que contiene un aglutinante se pulveriza después de la mezcla física, el método por el cual se pulveriza una solución acuosa que contiene un agente de control de tamaño, y similares como el estado en el que se utiliza el agente de control de tamaño.
No hay restricciones especiales a la cantidad de agente de control de tamaño de poli(óxido de etileno) que se utiliza siempre que sea la cantidad que pueda dimensionar POE con un sistema acuoso. Por lo general, es de 0,5 a 60% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. Cuando se pulveriza PEG como agente de control de tamaño de la presente invención en forma de una solución acuosa, la cantidad es preferiblemente de 0,5 a 3% en peso, aún más preferiblemente de 1 a 2% en peso, por unidad de la preparación farmacéutica. Cuando se pulveriza una sustancia distinta de PEG como agente de control de tamaño de la presente invención en forma de una solución acuosa, la cantidad es preferiblemente de 0,5 a 3% en peso, aún más preferiblemente de 1 a 2% en peso, por unidad de la preparación farmacéutica. Por otra parte, cuando se usa PEG como un agente de control de tamaño sólido, la cantidad es preferiblemente de 5 a 60% en peso, aún más preferiblemente de 10 a 30% en peso.
La cantidad de sustancia distinta de PEG como agente de control de tamaño que se utiliza en la forma de una solución acuosa es pequeña en comparación con la cantidad que se utiliza por lo general como un aglutinante (3 a 5% en peso). Si se utiliza menos de 0,5% en peso, habrá problemas ya que no se realizará el dimensionamiento deseado y habrá una gran cantidad de polvo fino, habrá una reducción en la uniformidad del contenido de fármaco, se producirá adicionalmente un polvo con escasa fluidez, y similares. Si la cantidad es mayor de 3% en peso, granulación proseguirá hasta un grado demasiado grande y, como resultado, la fluidez del polvo disminuirá, el polvo será demasiado grande, será necesario volver a pulverizar después del secado, y similares, y como resultado, existe la preocupación de que permanecerán los problemas con la uniformidad del contenido de fármaco.
No hay restricciones especiales con respecto a la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención, con tal que se trate de una composición farmacéutica, particularmente una preparación farmacéutica, con la que se controle la liberación del fármaco. La preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel del Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414 es un ejemplo de esta composición farmacéutica de liberación controlada (en particular, una preparación farmacéutica de liberación controlada). El preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel mencionada anteriormente consiste en un fármaco, un potenciador de la gelificación con una solubilidad específica (base hidrófila), y POE de un peso molecular específico como componentes estructurales básicos. Por otra parte, cuando se utiliza POE como preparación farmacéutica de liberación controlada, se añaden óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo como estabilizadores de POE, tal como se formula en el Folleto de la Publicación Internacional Núm. 01/10466. El mecanismo de liberación del fármaco es como se formula en el Folleto de la Publicación Internacional Núm. 94/06414 con cualquier preparación farmacéutica. Eso es, la preparación farmacéutica de liberación controlada absorbe el agua durante su estancia en el tracto digestivo superior hasta experimentar una gelificación sustancialmente completa (70% o superior, preferentemente 80% o superior) y a continuación se mueve al tracto digestivo inferior a medida que la superficie de la preparación farmacéutica se erosiona y el fármaco continúa siendo liberado con la erosión. Por lo tanto, se llevan a cabo una buena y continua liberación y absorción del fármaco, incluso en el colon con un pequeño contenido de agua. La composición farmacéutica de liberación controlada o preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel también pueden contener cargas farmacéuticas según sea necesario.
Cuando la preparación farmacéutica de liberación controlada de la presente invención contiene adicionalmente una base hidrófila, no existen restricciones especiales con respecto a la base hidrófila (potenciador de la gelificación) requerida en la presente invención siempre que se pueda disolver antes de que el POE que se requiere en la presente invención se gelifique. La cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de esta base hidrófila es preferiblemente 5 ml o menos (20 ± 5°C), aún más preferiblemente 4 ml o menos (misma temperatura). Polímeros hidrófilos tales como polietilenglicol (por ejemplo, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol y 20000 (todos fabricados por NOF Corporation)) y polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP® K30 (BASF)), alcoholes de azúcar tales como D-sorbitol y xilitol, sacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactulosa, D-fructosa, dextrano (por ejemplo, dextrano 40), y glucosa, agentes tensioactivos tales como aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (por ejemplo, Cremophor® RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), polioxietilenglicol y polioxipropileno (por ejemplo, Pluronic®F68 (Asahi Denka Co., Ltd.) y ésteres de ácidos grasos superiores de polioxietilensorbitán (por ejemplo, Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.), sales tales como cloruro de sodio y cloruro de magnesio, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácidos tales como glicina, �-alanina, e hidrocloruro de lisina, y aminosacáridos tales como meglumina se proporcionan como ejemplos de la base hidrófila. Se prefieren polietilenglicol, sacarosa, y polivinilpirrolidona y se prefiere adicionalmente el polietilenglicol (especialmente Macrogol 6000 y macrogol 8000). En la presente invención se pueden utilizar una o una combinación de dos o más bases hidrófilas.
La cantidad de base hidrófila (potenciador de la gelificación) que se utiliza es preferiblemente de 5 a 80% en peso por preparación farmacéutica total, aún más preferiblemente de 5 a 60% en peso por preparación farmacéutica total. Además, cuando el potenciador de la gelificación sirve como lo que se denomina un agente de control de tamaño en la presente invención, la cantidad de potenciador de la gelificación se calcula como cantidad combinada.
Se prefiere añadir óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo como estabilizador de POE a la preparación farmacéutica de liberación controlada de la presente invención (Núm. USPS 9.629.405 (remitirse al correspondiente Folleto de la Publicación de Patente Internacional Núm. 01/10466)). La cantidad de este estabilizador es preferiblemente de 1 a 20% en peso, aún más preferiblemente de 3 a 15% en peso, por cantidad total de la preparación farmacéutica cuando se trata de una mezcla física en una matriz. Por ejemplo, la cantidad de óxido férrico rojo es preferiblemente de 5 al 20% en peso, aún más preferiblemente de 10 a 15% en peso, por cantidad total de la preparación farmacéutica. La cantidad de óxido férrico amarillo es preferiblemente de 1 a 20% en peso, aún más preferiblemente de 3 a 10% en peso. Cuando se añade con un recubrimiento de película, la cantidad es preferiblemente de 0,3 a 2%, aún más preferiblemente de 0,5 a 1,5%, por peso de comprimido. La concentración de óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo que está presente en la película en este caso es preferiblemente de 5 a 50%, aún más preferiblemente de 10 a 20%. La "mezcla física en una matriz" utilizada en la presente memoria se define como un medio con el que, por ejemplo, el fármaco, poli(óxido de etileno) y el óxido férrico mencionado anteriormente se dispersan de manera uniforme de modo que el fármaco y el óxido férrico mencionado anteriormente se dispersan uniformemente en el POE que se convierte en la base principal de la preparación farmacéutica de liberación controlada. Por otra parte, el "revestimiento de película" se define aquí por ejemplo como la disolución o suspensión del óxido férrico antes mencionada en una solución de polímero soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa y comprimidos de revestimiento que se han preparado por separado con ésta en forma de una película delgada. El óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo de la presente invención se pueden encontrar en cualquier parte de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, el óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo pueden estar presentes en la película o película de revestimiento, en el producto de granulación de la granulación, o en la matriz (por ejemplo, cerca del poli(óxido de etileno)).
Se utilizan adicionalmente una variedad de cargas farmacéuticas según sea necesario con la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención para elaborar una preparación farmacéutica. No hay restricciones especiales con respecto a estas cargas de fármacos siempre y cuando sean farmacéuticamente y farmacológicamente aceptables. Por ejemplo, se utilizan aglutinantes, agentes disgregantes, saborizantes amargos, agentes espumantes, edulcorantes artificiales, fragancias, lubricantes, agentes colorantes, estabilizantes, agentes tamponadores, y antioxidantes. Son ejemplos de aglutinantes hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), metil celulosa, y goma arábiga. Son ejemplos del agente disgregante almidón de maíz, almidones, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa con un bajo grado de sustitución. Son ejemplos del saborizante amargo ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido málico. Un ejemplo del agente espumante es el bicarbonato de sodio. Son ejemplos de edulcorantes artificiales sacarina sódica, glicirricinato de dispotasio, aspartamo, stevia, y somatina. Son ejemplos de fragancias limón, limón, naranja, y mentol. Son ejemplos de lubricantes estearato de magnesio, estearato de calcio, éster de ácido graso de sacarosa, polietilenglicol, talco y ácido esteárico. Son ejemplos de agentes colorantes óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, colorantes alimentarios amarillos Núm. 4 y Núm. 5, colorantes alimentarios rojos Núm. 3 y Núm. 102, y colorante alimentario azul Núm. 3. Se confirma que el óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo tienen un efecto fotoestabilizador particularmente marcado sobre el hidrocloruro de tamsulosina cuando se utiliza en preparaciones farmacéuticas de liberación controlada a las que se ha añadido hidrocloruro de tamsulosina y estos agentes colorantes también se proporcionan en forma de fotoestabilizadores. La cantidad de agente colorante es por lo general una traza (una traza a 0,1% en peso). Sin embargo, cuando se añade como estabilizante, no hay restricciones especiales con respecto a la cantidad, siempre y cuando proporcione usualmente efectos estabilizadores como fotoestabilizador, pero es normalmente de 0,1 a 2% en peso, preferiblemente de 0,5 a 1% en peso. Se proporcionan como agentes tamponadores ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico y sus sales, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina, y sus sales, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico y sus sales, y similares. Se proporcionan como ejemplos de antioxidantes ácido ascórbico, dibutilhidroxitolueno y galato de propilo. Se pueden añadir cantidades apropiadas de uno o una combinación de dos o más cargas farmacéuticas según sea necesario
El método de fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada o el producto dimensionado de la presente invención se describirá ahora en detalle:
Los procedimientos implicados en la fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención son esencialmente los siguientes:
- (1)
- Procedimiento de pulverización y mezcla de componentes,
- (2)
- Procedimiento de suspensión y/o disolución del agente de control de tamaño POE (procedimiento de preparación de la solución de agente de control de tamaño)
- (3)
- Procedimiento de dimensionamiento y secado mediante el cual la solución de agente de control de tamaño que se preparó en el procedimiento antes mencionado (2) se pulveriza sobre POE de una alta viscosidad con un peso molecular de 2.000.000 o superior (procedimiento de preparación del producto de dimensionamiento de POE (partículas de polvo)
- (4)
- Procedimiento de mezclado uniforme del producto de dimensionamiento de POE obtenido mediante el procedimiento (3) anteriormente mencionado y una carga farmacéuticamente aceptable
- (5)
- Procedimiento de moldeo
(1) Procedimiento de pulverización y mezcla de componentes
No hay restricciones especiales al equipo y los medios de este procedimiento, siempre y cuando se trate de un método por el cual la pulverización es por lo general farmacéuticamente posible. No existen restricciones especiales con respecto al equipo o los medios del procedimiento de mezclado de cada componente que sigue a la pulverización, siempre y cuando sea un método por el cual usualmente cada componente pueda ser mezclado farmacéuticamente de manera uniforme.
Son ejemplos del dispositivo de pulverización un molino de martillo, un molino de bolas, un dispositivo de pulverización de chorro, y un molino de coloides. No existen restricciones especiales con respecto a las condiciones de pulverización, siempre y cuando se seleccionen según sea necesario. Por ejemplo, en el caso del molino de martillos, el diámetro punzón del tamiz es normalmente de 0,5 a 5 mm, preferiblemente de 0,8 a 2 mm. La velocidad de alimentación de polvo es por lo general 50 a 500 g/minuto, preferiblemente de 100 a 200 g/minuto. Son ejemplos del dispositivo de mezclado un mezclador en V, un mezclador de cinta, un mezclador de recipiente, y un mezclador de agitación de alta cizalladura. No existen restricciones especiales con respecto a las condiciones de mezclado, siempre y cuando se seleccionen según sea necesario. Por ejemplo, en el caso de un mezclador de recipiente con una capacidad de 20 L, la velocidad de rotación es usualmente de 10 a 40 rpm, preferiblemente de 20 a 30 rpm. Se prefiere que cada componente se mezcle previamente utilizando un tamiz de, por ejemplo, malla 42 (abertura de 355 μm) para la pulverización de pre-tratamiento de cada componente.
(2) Procedimiento de suspensión y/o disolución del agente de control de tamaño de POE (procedimiento de preparación de la solución del agente de control de tamaño)
No existen restricciones concretas con respecto al equipo o los medios de este procedimiento con tal que sea un método mediante el cual el agente de control de tamaño puede ser disuelto y/o suspendido uniformemente.
El agitador magnético y mezclador de hélice son ejemplos del dispositivo suspensor (disolvente). No existen restricciones especiales con respecto a las condiciones para la preparación de la solución de agente de control de tamaño, siempre y cuando se seleccionen según sea necesario. No existen restricciones especiales con respecto a la concentración de la solución de agente de control de tamaño, con tal que sea la concentración del agente de control de tamaño que se pulverice mediante granulación en lecho fluido. Esta concentración es usualmente de 1 a 50% P/P, preferiblemente de 2 a 30% P/P. Con PEG es de 1 a 50% P/P, preferiblemente de 5 a 30% P/P. Con HPMC, que es de 1 a 20% P/P, preferiblemente de 2 a 10% P/P. Con HPC es de 1 a 20% P/P, preferiblemente de 2 a 10% P/P. Con MC es de 1 a 20% P/P, preferiblemente de 2 a 10% P/P.
(3) Procedimiento de dimensionamiento y secado mediante el cual se pulveriza la solución de agente de control de tamaño que se preparó en el procedimiento (2) anteriormente mencionado sobre POE de una alta viscosidad con un peso molecular de 2.000.000 o superior (procedimiento de preparación de producto dimensionado de POE (partículas de polvo)
No existen restricciones especiales con respecto al equipo o los medios de este procedimiento, siempre y cuando se trate de un método por medio del cual el POE con una alta viscosidad pueda ser dimensionado en condiciones húmedas utilizando una solución acuosa de un agente de control de tamaño de POE.
Los ejemplos del dispositivo de pulverización (método) son el método de granulación mediante agitación de alta cizalla, el método de granulación mediante trituración (pulverización), el método de granulación en lecho fluido, el método de granulación mediante extrusión, el método de granulación mediante volteo, y el método de granulación mediante pulverización, o un dispositivo para la utilización de uno de estos métodos. Se prefiere el método o el dispositivo de granulación en lecho fluido y el método o el dispositivo de granulación por volteo en lecho fluido es particularmente preferido debido a que es posible mezclar fácilmente y de manera uniforme un fármaco de dosis baja y la base hidrófila con POE de una alta viscosidad.
Los ejemplos del dispositivo de dimensionamiento son el granulador de lecho fluido (por ejemplo, el dispositivo de revestimiento de flujo, Freund Industry Co., Ltd., el GPCG, Glatt Co., Ltd.), un dispositivo de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene un parte plana de contacto con el polvo (por ejemplo, un granulador de fluidización centrífuga (por ejemplo, el granulador CF de Freund Industry Co., Ltd.), y un dispositivo de granulación y revestimiento que tiene una porción de aireación y en donde se coloca un disco giratorio con una superficie plana en la parte inferior del lecho fluido (por ejemplo, el flujo en espiral o recubridor de flujo con el recipiente del rotor, ambos fabricados por Freund Industry Co., Ltd.).
No existen restricciones especiales con respecto a la cantidad de agua durante el dimensionamiento con tal que sea la cantidad con la que agente de control de tamaño (y preferiblemente fármaco) puede ser disuelto y/o suspendido uniformemente (dispersado). Cuando el PEG se utiliza en forma sólida, no existen restricciones especiales con tal que sea la cantidad que puede cambiar el tamaño del POE.
Cuando se utiliza en forma líquida, es por lo general 10% en peso o menos, preferiblemente 8% en peso o menos, más preferiblemente 5% en peso o menos, por POE. No existen restricciones especiales con respecto al método de adición de agua durante el dimensionamiento, siempre y cuando se trate de un método mediante el cual no se produzca usualmente un producto no uniforme que consiste en masa de polvo agregado y polvo no tratado. Los ejemplos son el método de pulverización continua por medio del cual se añade continuamente agua y el método de pulverización intermitente mediante el cual se establecen un procedimiento de secado y, adicionalmente, un procedimiento de agitación en algún lugar en el procedimiento de granulación.
No existen restricciones especiales con respecto a la velocidad con la que se añade el agua durante la granulación, siempre y cuando se trate de una velocidad con la que no se produce por lo general un producto no uniforme que consiste en masas de polvo en polvo agregado y no tratado. Por ejemplo, es normalmente de 0,1 a 1% en peso/min, preferiblemente de 0,2 a 0,8% en peso/min, más preferiblemente de 0,4 a 0,6% en peso/min, por POE en el caso de la granulación en lecho fluido.
No existen restricciones especiales con respecto a la temperatura del polvo durante el dimensionamiento siempre que sea una temperatura que no induzca la desnaturalización térmica del POE. Por ejemplo, es de 20°C al punto de fusión de POE (62 a 67°C), preferiblemente de 20°C a 50°C, más preferiblemente de 20°C a 35°C, idealmente 25°C a 30°C.
No existen restricciones especiales con respecto al equipo y los medios del procedimiento de secado, siempre y cuando se trate de un método mediante el cual se seque el producto dimensionado. Los ejemplos del dispositivo de secado son el granulador de lecho fluido (por ejemplo, el dispositivo de revestimiento de flujo, Freund Industry Co., Ltd., el GPCG, Glatt Co., Ltd.), un dispositivo de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene un parte plana de contacto con el polvo (por ejemplo, un granulador de fluidización centrífuga (por ejemplo, el granulador CF de Freund Industry Co., Ltd.), y un dispositivo de granulación y revestimiento que tiene una porción de aireación y en donde un disco giratorio con una superficie plana se coloca en la parte inferior del lecho fluido (por ejemplo, el revestidor de flujo en espiral o de flujo con contenedor del rotor, ambos fabricados por Freund Industry Co., Ltd.). No existen restricciones especiales con respecto a las condiciones de secado, siempre y cuando sean las condiciones en las que se secará usualmente un artículo dimensionado en el lecho fluido. Por ejemplo, cuando la temperatura de entrada de secado se fija a 50° y el secado se lleva a cabo hasta que la temperatura del artículo de tamaño pasa a ser de 40°C, el secado del artículo dimensionado es casi completo. El método de secado por aireación y el método de secado a presión reducida también se pueden utilizar como método de secado.
Las partículas de polvo (producto dimensionado) que se obtienen pueden ser evaluadas mediante los siguientes métodos:
[Diámetro medio de partícula]
El "diámetro medio de partícula" significa el diámetro medio de partícula del 50% acumulado. El diámetro medio de partícula se puede determinar con un dispositivo de determinación de la distribución del diámetro de partícula automático (marca: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.), y similares. Usualmente, es de aproximadamente 50 a 500 μm, preferiblemente de aproximadamente 60 a 300 μm, aún más preferiblemente de 80 a 200 μm.
[Cantidad de polvo muy fino]
La "cantidad de polvo muy fino" significa la cantidad de partículas que tienen 75 μm o menos. El tamaño de partícula se puede determinar con un dispositivo de determinación de la distribución del diámetro de partícula automático (marca: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.), y similares. Como criterio de evaluación, la cantidad de partículas que tienen 75 μm o menos es preferiblemente de 20% o menos, más preferiblemente de 15% o menos.
[Volumen específico]
Utilizando un dispositivo de determinación de la propiedad del polvo (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), se coloca una cantidad específica de muestra en un tamiz de malla 20 y se deja que caiga continuamente de forma natural a través de un embudo en un recipiente con una capacidad interior a 100 ml mientras esté siendo vibrado. Después de la pila de la muestra se raspa del receptáculo con una placa de metal plana, la masa del receptáculo en el que se ha introducido la muestra se pesa y se calcula el volumen específico. Es preferiblemente de 1,5 a 3,5 mL/g, aún más preferiblemente de 2,0 a 3,0 mL/g.
[Ángulo de reposo]
Utilizando un dispositivo de determinación de las propiedades del polvo (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), el "ángulo de reposo" se encuentra permitiendo que una cantidad específica de la muestra caiga continuamente sobre una tabla de determinación en forma de disco a medida que se hace vibrar hasta que la muestra comienza a derramarse desde el borde de la mesa, formando una pila en forma de cono, y leyendo el ángulo de inclinación de esta pila con un transportador. Como criterio de evaluación, el ángulo de reposo es preferiblemente de 45° o menor, más preferiblemente de 42°o menor.
[Fluidez] (grado de compresión)
Utilizando un dispositivo de determinación de las propiedades del polvo (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), se coloca una cantidad específica de muestra en un tamiz de malla 20 y se deja que caiga continuamente de forma natural a través de un embudo a un recipiente con una capacidad interior de 100 ml mientras se está haciendo vibrar. Después de raspar la pila de la muestra del receptáculo con una placa de metal plana, la masa del receptáculo en la que se ha introducido la muestra se pesa y se calcula la densidad mínima aparente. Se ancla de nuevo un recipiente a la parte superior y el exceso de polvo se añade y se compacta con un vibrador. El recipiente de la parte superior se retira y la pila de muestra se raspa del receptáculo con una placa de metal plana. A continuación, la masa del receptáculo en el que se ha introducido la muestra se pesa y se determina la densidad aparente compactada. El grado de compresión del polvo se calcula a partir de la densidad mínima y la densidad compactada utilizando la siguiente fórmula. Es preferiblemente 15% o menor, más preferiblemente 10% o menor.
Grado de compresión (%) = (T-M)/T x 1000
T: Densidad compactada
M: Densidad mínima
(4) Procedimiento de mezclado uniforme del producto de dimensionamiento de POE obtenido mediante el procedimiento (3) antes mencionado y una carga farmacéuticamente aceptable
No existen restricciones especiales con respecto al equipo o los medios de este procedimiento, siempre y cuando se trate de un método por el cual el producto dimensionado de POE obtenido mediante el procedimiento (3) antes mencionado y la carga farmacéuticamente aceptable se mezclan uniformemente. Es un ejemplo el método por el cual se mezclan uniformemente en uno o dos procedimientos seleccionados de entre el grupo que consiste en (1) el procedimiento de disolución y/o suspensión en el líquido de pulverización, (2) el procedimiento por el cual se preparan las partículas de polvo, y (3) el procedimiento de ser mezclado uniformemente con una carga farmacéuticamente aceptable.
(5) Procedimiento de moldeo
No existen restricciones especiales con respecto al equipo o los medios de este procedimiento, siempre y cuando se trate de un método con el que se suela elaborar un artículo farmacéutico moldeado por compresión (preferiblemente comprimidos).
Los ejemplos del dispositivo de formación de comprimidos son la máquina para comprimidos rotativa (por ejemplo HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) y máquina de un solo comprimido (por ejemplo, KM-2, Okada Seiko Co., Ltd.). Los ejemplos de las condiciones de formación de comprimidos son de 20 a 30 rpm en cuanto al número de rotaciones de la mesa giratoria y una presión de formación de comprimidos de 200 a 600 kgf/punzón.
El propio producto dimensionado, o los comprimidos, las partículas finas, los gránulos, las cápsulas de producto dimensionados envasado en, por ejemplo, cápsulas duras de gelatina, que se elaboran mediante métodos convencionales, y similares se proporcionan como la composición farmacéutica (preparación farmacéutica). No existen restricciones especiales con respecto al método de fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención o su preparación farmacéutica, siempre y cuando se trate de un método mediante el cual se fabrique la preparación farmacéutica deseada utilizando combinaciones de los métodos mencionados anteriormente o métodos convencionales según sea necesario.
Realizaciones preferidas de la invención
La presente invención se explicará ahora con más detalle con ejemplos comparativos, ejemplos y experimentos, pero esto no significa que la presente invención se limite a estos ejemplos y experimentos.
Además, aunque los ejemplos de la presente invención incluyen un ejemplo en el que la composición no comprende un fármaco, este ejemplo es uno en el que se utiliza una dosis muy pequeña de fármaco en la preparación farmacéutica de la presente invención, es decir, una traza de fármaco (una dosis traza que es eficaz en términos de tratamiento o prevención de la enfermedad) que es tan pequeña que no afectará a las propiedades del producto dimensionado de POE utilizado en la preparación farmacéutica de la presente invención.
[Ejemplo 1]
Cuatro partes de Macrogol 6000 se disolvieron en 36 partes de agua mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización (concentración de 10% P/V). A continuación, se introdujeron 400 partes de POE (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se dimensionaron mediante pulverización del líquido de pulverización mencionado anteriormente con una temperatura de entrada de 30°C, velocidad de pulverización 5 g/minuto, y ciclo de pulverización/secado/sacudimiento de 20 segundos/30 segundos/10 segundos. Después de la granulación, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención.
[Ejemplo 2]
El tamaño del producto de la presente invención se obtuvo mediante el método del Ejemplo 1 utilizando 2 partes de Macrogol 60000 y 38 partes de agua.
[Ejemplo 3]
El producto dimensionado de la presente invención se obtuvo mediante el mismo método de fabricación que en el Ejemplo 1 cambiando el PEG por HPMC (6 mPa·s) como aglutinante.
[Referencia 1, Ejemplos Comparativos 1 a 4]
Las propiedades del polvo de POE comercial (propiedades del polvo de producto no dimensionado: Referencia) servirán como Referencia 1.
Un producto dimensionado del ejemplo comparativo se obtuvo mediante el mismo método que en el Ejemplo 1 utilizando agua (Ejemplo Comparativo 1), PVP (Ejemplo Comparativo 2), sorbitol (Ejemplo Comparativo 3), y Tween 80 (Ejemplo Comparativo 4) como agente de control de tamaño. Las propiedades de los productos dimensionados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
- Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo Comparativo 1 Ejemplo Comparativo 2 Ejemplo Comparativo 3 Ejemplo Comparativo 4 Referencia 1
- Agente de control de tamaño
- PEG PEG HPMC Ninguno (agua) PVP Sorbitol Tween 80 Producto no dimensionado comercial
- Razón en peso (%) con respecto a POE
- 1,0 0,5 1,0 Ninguno 1,0 1,0 1,0
- Concentración de líquido (%)
- 10 5 10 10 10 10 10
- Diámetro medio de partícula (%)
- 136 142 134 176 201 110 114 122
- Cantidad de polvo fino (%) (<75 (μm)
- 13,3 11,2 14,6 2,8 0,2 37,7 26,6 21,0
- Volumen específico (ml/g)
- 2,72 2,92 2,75 3,42 3,19 2,42 2,26 2,27
- Ángulo de reposo (°)
- 40 39 37 40 42 39 38 39
- Grado de compresión (%)
- 8,0 12,5 10,6 20,2 15,2 7,0 10,5 11,4
5
<Resultados y Discusión>
Se estudiaron los efectos de cada tipo de agente de control de tamaño durante el dimensionamiento acuoso de POE.
10 Cuando el producto comercial de POE se observó con un microscopio electrónico, las partículas finas de aproximadamente 10 μm se habían agregado para formar partículas agregadas de 50 a 200 μm. Cuando se determinaron las propiedades del polvo, el volumen específico fue de 2,3 mL/g, hubo aproximadamente 21% de polvo fino de 75 1 o menor, y el grado de compresión, que es un indicador de la fluidez, fue de 11,4%.
15 Cuando el POE se dimensionó al ser rociado con agua solo sin utilizar de ningún modo ningún agente de control de tamaño, la granulación prosiguió y la cantidad de polvo fino de 75 μm o menor disminuyó a aproximadamente 3%. Sin embargo, el producto era voluminoso (volumen específico de 3,4 ml/g) y la fluidez era pobre, siendo el grado de compresión es 20,2%. Las micrografías electrónicas revelaron partículas que se habían unido sin descomponerse en
20 partículas finas de tamaño uniforme (no se adjuntaron micrografías electrónicas).
Cuando se utilizó PVP como agente de control del tamaño, las partículas crecieron (prosiguió la granulación) más que cuando se utilizó solo agua y, como resultado, la cantidad de polvo fino de 75 μm o menor fue de aproximadamente 0%, el volumen específico fue de 3,2 ml/g, y la fluidez fue pobre, siendo el grado de compresión
25 de 15,2%. Se observó un producto de granulación en las micrografías de electrones en las que las partículas que se habían descompuesto eran de un tamaño uniforme (no se adjuntaron micrografías electrónicas).
La cantidad de polvo fino de 75 μm o menor aumentó a 38% y 27% con las soluciones de sorbitol acuoso y polisorbato acuoso, respectivamente. Las partículas que habían sido divididas en partículas finas se observaron en 30 las micrografías de electrones (no se adjuntaron micrografías electrónicas).
también se mejoró sobre la de las partículas originales de POE siendo el grado de compresión de 7,7% y 10,6%, respectivamente. Se observó una reducción de partículas finas y la formación de partículas con una superficie lisa de 100 a 200 μm en micrografías electrónicas (no se adjuntaron micrografías electrónicas).
<Evaluaciones>
Granulación por lo general significa una serie de procedimientos unitarios mediante los cuales se promueve el crecimiento de la partícula y disminuye el polvo fino con el fin de eliminar los problemas de adherencia al punzón y la dispersión de polvo durante la formación de comprimidos.
Cuando se utilizan sorbitol y polisorbato como agente de control de tamaño de POE, hay una gran cantidad de polvo fino y por lo tanto, estas sustancias no son apropiadas.
El sorbitol y el polisorbato tienen una alta plasticidad y una escasa fuerza de unión y, por tanto, cuando se utilizan como un agente de control de tamaño de POE, se cree que las partículas de POE que han sido desmenuzadas mediante pulverización con una solución acuosa no se vuelven a unir durante el secado y no pueden ser dimensionadas.
Cuando se usa PVP como agente de control del tamaño de POE, hay una reducción en polvo fino, pero se produce un polvo de alto volumen específico y poca fluidez y hay problemas en términos de obstrucción en la formación de comprimidos mencionada anteriormente y uniformidad de peso. Por lo tanto, el PVP no es deseable.
El PVP tiene poca plasticidad y una fuerte fuerza de unión y, por tanto, cuando se usa como un agente de control de tamaño de POE, se cree que las partículas de POE que han sido desmenuzadas a partículas finas se secan y prosigue la granulación a partículas más grandes.
Cuando se utilizan PEG o HPMC como agente de control de tamaño de POE, hay una reducción de la cantidad de polvo fino y se obtiene un producto dimensionado de buena fluidez.
El PEG y la HPMC tienen la plasticidad y la fuerza de unión adecuadas y por lo tanto, parece que cuando se utilizan como un agente de control de tamaño de POE, es posible que las partículas finas de POE que se han desmenuzado se vuelvan a unir y se sequen en un estado de buena fluidez y con una superficie lisa.
[Ejemplo 4]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 4,8 partes de Macrogol 6000 en 14,4 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación, 0,8 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando un tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disuelto) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, 75,2 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de POE (Polyox ® WSR-303, The Dow Chemical Company) se introdujeron en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y el dimensionamiento se realizó mediante la pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 25°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tenía un diámetro medio de partícula de 94 μm, un volumen específico de 2,27 ml/g, y un ángulo de reposo de 39°. La uniformidad de mezclado del fármaco en el producto dimensionado era buena, siendo el contenido de fármaco de 97,3% a una desviación típica de 1,2%. Después de la adición y mezcla de 2,4 partes de estearato de magnesio con 480,8 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos con un peso de comprimido de 241,6 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón < 9 mm utilizando una máquina de comprimidos rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos) de la presente invención. Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones siendo la desviación típica de 0,2% en peso.
[Ejemplo 5]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 4,8 partes de Macrogol 6000 en 14,2 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación, 1,0 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando un tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disuelto) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 70,2 partes de Macrogol 6000 y 375 partes de POE (POLYOX®WSR-303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se realizó el dimensionamiento mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 25°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tenía un diámetro medio de partícula de 93 μm, un volumen específico de 2,22 ml/g, y un ángulo de reposo de 39°. La uniformidad de mezclado del fármaco en el producto dimensionado fue buena, siendo el contenido de fármaco de 97,7% con una desviación típica de 0,7%. Después de la adición y el mezclado de 2,25 partes de estearato de magnesio con 451 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos con un peso de comprimido de 181,3 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón < 7,5 mm utilizando una máquina de comprimidos rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos) de la presente invención. Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones, siendo la desviación típica de 0,4% en peso.
[Ejemplo 6]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 3,84 partes de Macrogol 6000 en 9,76 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación, 2,4 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido previamente pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando un tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 76,16 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de POE (POLYOX®WSR-303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y el dimensionamiento se realizó mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 25°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tenía un diámetro medio de partícula de 100 μm, un volumen específico de 2,38 ml/g, y un ángulo de reposo de 38°. Después de la adición y mezclado de 2,4 partes de estearato de magnesio con 482,4 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos a un peso de comprimido de 242,4 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón < 9 mm utilizando una máquina de comprimidos rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos) de la presente invención. Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones, siendo la desviación típica de 0,6% en peso, y la uniformidad de contenido también fue buena a una desviación típica de 1,0%.
[Ejemplo 7]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 4,8 partes de Macrogol 6000 en 14,4 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación, 0,8 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando un tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 75,2 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de POE (POLYOX®WSR303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se realizó el dimensionamiento mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 30°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto tenía un diámetro de tamaño medio de partícula de 106 μm, un volumen específico de 2,33 ml/g, y un ángulo de reposo de 36°. Después de la adición y mezclado de 2,4 partes de estearato de magnesio con 480,8 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos a un peso de comprimido de 241,6 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón < 9 mm utilizando una máquina de comprimidos rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.). Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones siendo la desviación típica de 0,5% en peso. Los comprimidos se recubrieron adicionalmente mediante pulverización con un líquido en el que se habían disuelto/dispersado 5,04 partes de hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,95 partes de Macrogol 6000, y 1,26 partes de óxido férrico amarillo a una temperatura de entrada de 60°C, una velocidad de rotación de la bandeja de 13 rpm, y una velocidad de alimentación del líquido de revestimiento de 5 g/minuto utilizando un dispositivo de recubrimiento de tipo aireación (Hi-Coater HCT-30, Freund Industry Co., Ltd.) hasta que el componente de recubrimiento fue de 3% del peso del comprimido para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos recubiertos con película) de la presente invención. Cuando los comprimidos recubiertos con película que se obtuvieron se observaron microscópicamente, hubo una distribución uniforme de la materia colorante y la superficie era lisa y no se observó la gelificación de la POE. [Ejemplo 8]
En primer lugar, se disolvieron 1,2 partes de hidrocloruro de tamsulosina en 148,8 partes de agua para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 60 partes de Macrogol 6000 y 300 partes de POE (POLYOX®-WSR, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) y el dimensionamiento se realizó mediante pulverización del líquido de pulverización mencionado anteriormente a una temperatura de entrada de 30°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto tenía un diámetro de tamaño medio de partícula de 108 μm, un volumen específico de 2,66 ml/g, y un ángulo de reposo de 40°. Después de la adición y mezclado de 1,8 partes de estearato de magnesio con este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos a un peso de comprimido de 121 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón 7,0 mm < utilizando una máquina de comprimidos rotatoria (HT P -22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos) de la presente invención. Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones siendo la desviación típica de 0,6% en peso. Por otra parte, el contenido de fármaco de los comprimidos fue de 97,8% y la uniformidad de contenido era buena en una desviación típica de 1,4%.
[Ejemplo 9]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 2,0 partes de hidroxipropilmetilcelulosa (6 mPa·s) en 18,0 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación, 0,8 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (molino para muestras AP-S, utilizando tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disuelto) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 78,0 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de POE (POLYOX®WSR-303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se realizó el dimensionamiento mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 30°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tenía un diámetro medio de partícula de 95 μm, un volumen específico de 2,53 ml/g, y un ángulo de reposo de 36°. La uniformidad de mezclado del fármaco en el producto dimensionado era buena, siendo el contenido de fármaco de 101,6% a una desviación típica de 1,4%.
[Ejemplo 10]
En primer lugar, se mezclaron y se disolvieron 3,84 partes de Macrogol 6000 en 10,56 partes de agua utilizando un agitador magnético. A continuación 1,6 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 76,16 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de POE (POLYOX®WSR303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se realizó el dimensionamiento mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 25°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto tenía un diámetro de tamaño medio de partícula de 96 micras, un volumen específico de 2,27 ml/g, y un ángulo de reposo de 37°. Después de la adición y mezclado de 2,4 partes de estearato de magnesio con 481,6 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se elaboró en comprimidos a un peso de comprimido de 242 mg bajo una presión de formación de comprimidos de 400 kgf/punzón de un punzón < 9 mm utilizando una máquina de comprimidos rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica de liberación controlada (comprimidos) de la presente invención. Los comprimidos que se obtuvieron tenían pocas variaciones siendo la desviación típica de 0,6% en peso, y la uniformidad de contenido también fue buena en una desviación típica de 1,8%.
[Ejemplo Comparativo 5]
Después de mezclar groseramente 10 partes de hidrocloruro de tamsulosina y 190 partes de Macrogol 6000 con una bolsa de polietileno, la mezcla se pulverizó con un molino de martillos (molino para muestras AP-S, utilizando tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation). A continuación se añadieron 84,8 partes de Macrogol 6000 y 500 partes de POE (POLYOX®WSR-303, The Dow Chemical Company) a 16 partes del producto mezclado y pulverizado y esto se mezcló durante 10 minutos a 25 rpm utilizando un mezclador de tipo doble cono (tipo L-5, Tokuju Corporation). A continuación, se añadieron adicionalmente 3,0 partes de estearato de magnesio y se mezclaron para obtener una preparación farmacéutica comparativa de la presente invención. Cuando se confirmó la uniformidad de contenido de fármaco del producto mezclado que se obtuvo, hubo una reducción en el contenido de fármaco en el 91,5% y una desviación típica de 1,4%.
[Ejemplo Comparativo 6] En primer lugar, se disolvieron 3,84 partes de sorbitol en 11,36 partes de agua mientras se mezclaba con un agitador magnético. A continuación, 0,8 partes de hidrocloruro de tamsulosina que habían sido pre-pulverizadas con un molino de martillos (Molino para Muestras AP-S, utilizando un tamiz de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de pulverización. A continuación, se introdujeron 76,16 partes de sorbitol y 400 partes de POE (POLYOX®WSR-303, The Dow Chemical Company) en un granulador de lecho fluido (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) y se realizó el dimensionamiento mediante pulverización del líquido de pulverización anteriormente mencionado a una temperatura de entrada de 30°C, una velocidad de pulverización de 5 g/minuto y un ciclo de pulverización/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionamiento, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40°C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto tenía un diámetro de tamaño medio de partícula de 110 micras, un volumen específico de 2,04 ml/g, y un ángulo de reposo de 38°. La uniformidad de la mezcla del fármaco en el producto dimensionado reveló una uniformidad reducida de contenido a un contenido de fármaco de 98,2% y una desviación típica de 5,4%.
Aplicabilidad industrial
La presente invención presenta una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene un producto dimensionado, que contiene un fármaco, poli(óxido de etileno) de alta viscosidad y un agente de control del tamaño de POE específico y en donde de estos tres componentes, al menos el agente de control del tamaño se dispersa uniformemente en el poli(óxido de etileno).
Por medio de la presente invención, es posible presentar una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral con buena uniformidad de contenido, en particular para fármacos de dosis baja, y por lo tanto, se puede utilizar como tecnología de preparación farmacéutica útil que es extremadamente popular, particularmente para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un poli(óxido de etileno) de alta viscosidad como base de liberación controlada.
Claims (31)
- REIVINDICACIONES1. Una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende un producto dimensionado de un tamaño medio de partícula de 60 a 300 micras, que comprende (a) un fármaco, (b) poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de
- 2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control del tamaño para el poli(óxido de etileno) (b) seleccionados del grupo que consiste en Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000, en donde de dichos tres componentes, al menos el agente de control de tamaño (c) se dispersa de manera uniforme en el poli(óxido de etileno) (b), y que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0,5 - 3% en peso por unidad de la preparación farmacéutica en forma de solución acuosa.
-
- 2.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de (b) poli(óxido de etileno) es de 10 - 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 3.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) que se añade es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 4.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el peso molecular promedio de viscosidad de poli(óxido de etileno) (b) es de 5.000.0000 o superior.
-
- 5.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una base hidrófila.
-
- 6.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 ml o menos (20 ± 5°C).
-
- 7.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona.
-
- 8.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad de base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 9.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 o 5, que comprende adicionalmente, óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.
-
- 10.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo es de 0,3 a 20% en peso por poli(óxido de etileno).
-
- 11.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 12.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 13.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina.
-
- 14.
- Una composición farmacéutica para la liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico.
-
- 15.
- Un producto dimensionado que contiene poli(óxido de etileno) para las composiciones farmacéuticas de liberación controlada de un tamaño medio de partícula de 60 a 300 μm, que comprende (b) poli(óxido de etileno) con un peso molecular promedio de viscosidad de 2.000.000 o más, y (c) uno o dos o más de un agente de control de tamaño para el poli(óxido de etileno) (b) seleccionados del grupo que consiste de Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000 o polietilenglicol 8000, en donde al menos el tamaño de agente de control de (c) se dispersa de manera uniforme en poli(óxido de etileno) (b), y que es obtenible pulverizando el agente de control de tamaño en una cantidad de 0,5 - 3% en peso por unidad de la preparación farmacéutica en forma de solución acuosa.
-
- 16.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la cantidad de (b) poli(óxido de etileno) es de 10 - 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 17.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la cantidad de poli(óxido de etileno) (b) añadida es de al menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 18.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el peso molecular promedio de viscosidad del poli(óxido de etileno) (b) es de 5.000.000 o superior.
-
- 19.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente una base hidrófila.
-
- 20.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 ml o menor (20 ± 5°C).
-
- 21.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la base hidrófila es polietilenglicol, sacarosa, o polivinilpirrolidona.
-
- 22.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la cantidad de base hidrófila es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 23.
- Un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, que comprende, adicionalmente, óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo.
-
- 24.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo es de 0,3 a 20% en peso por poli(óxido de etileno).
-
- 25.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente un fármaco.
-
- 26.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15 o 25, en donde la cantidad de fármaco es 85% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 27.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la cantidad de fármaco es 10% en peso o menor por unidad de la preparación farmacéutica.
-
- 28.
- Un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 27, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosina.
-
- 29.
- Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 15, que no comprende esencialmente ningún disolvente orgánico.
-
- 30.
- Un uso de un producto dimensionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 29, como base para la preparación de liberación controlada.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45304603P | 2003-03-06 | 2003-03-06 | |
US453046P | 2003-03-06 | ||
PCT/JP2003/016581 WO2004078212A1 (ja) | 2003-03-06 | 2003-12-24 | 放出制御用医薬組成物およびその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2432354T3 true ES2432354T3 (es) | 2013-12-02 |
Family
ID=32772091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03768169T Expired - Lifetime ES2432354T3 (es) | 2003-03-06 | 2003-12-24 | Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7442387B2 (es) |
EP (1) | EP1523994B1 (es) |
JP (2) | JP3755532B2 (es) |
KR (1) | KR101061394B1 (es) |
CN (1) | CN1691965B (es) |
AR (1) | AR043239A1 (es) |
AU (1) | AU2003292756B2 (es) |
BR (1) | BR0311908A (es) |
CA (1) | CA2490299C (es) |
CZ (1) | CZ14386U1 (es) |
DE (1) | DE202004003404U1 (es) |
ES (1) | ES2432354T3 (es) |
GB (1) | GB2402063B (es) |
MX (1) | MXPA04012974A (es) |
PL (1) | PL209908B1 (es) |
PT (1) | PT1523994E (es) |
RU (1) | RU2291711C2 (es) |
TW (1) | TWI307632B (es) |
WO (1) | WO2004078212A1 (es) |
ZA (1) | ZA200410386B (es) |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2230556C2 (ru) | 1999-10-29 | 2004-06-20 | Эро-Селтик, С.А. | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением |
AU2002227383B2 (en) | 2000-10-30 | 2004-07-08 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
GB0217306D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
US20060226234A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-10-12 | Kettinger Frederick R | Pharmaceutical dosage forms having overt and covert markings for identification and authentification |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US8128958B2 (en) | 2003-11-10 | 2012-03-06 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
US8197846B2 (en) * | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
WO2007066646A1 (ja) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | 高速直接打錠による錠剤の製造方法 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP2026766A1 (en) | 2006-05-17 | 2009-02-25 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
JP5361188B2 (ja) * | 2006-08-10 | 2013-12-04 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬組成物 |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
EP2042169A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them |
EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2273983B1 (en) | 2008-05-09 | 2016-07-20 | Grünenthal GmbH | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
TWI478712B (zh) * | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
US9198904B2 (en) * | 2009-02-04 | 2015-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for oral administration |
WO2010092125A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof |
EA024365B1 (ru) * | 2009-05-28 | 2016-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Фармацевтическая композиция, содержащая тамсулозин, и способ ее получения |
EP2255793A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising tamsulosin |
PL2456424T3 (pl) | 2009-07-22 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania |
PL2456427T3 (pl) | 2009-07-22 | 2015-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
CN102106841B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-01-09 | 杭州康恩贝制药有限公司 | 一种盐酸坦洛新制剂及其制备方法 |
TW201130428A (en) | 2010-01-25 | 2011-09-16 | Japan Tobacco Inc | Method for making flavoring pellets |
US9579285B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
WO2011122524A1 (ja) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
WO2011122523A1 (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
KR101220829B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | 트리메부틴 함유 서방성 정제 |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
MX2013002293A (es) | 2010-09-02 | 2013-05-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico. |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN103370058A (zh) | 2010-12-22 | 2013-10-23 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
KR102027912B1 (ko) | 2011-02-15 | 2019-10-02 | 지엘팜텍주식회사 | 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제 |
AR085689A1 (es) | 2011-03-07 | 2013-10-23 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2 |
KR101310099B1 (ko) * | 2011-04-13 | 2013-09-23 | 안국약품 주식회사 | 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제 |
PE20141638A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-11-22 | Gruenenthal Chemie | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
CA2852417A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release preparation |
US20130225697A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EA201401139A1 (ru) | 2012-04-18 | 2015-03-31 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
CN103565769B (zh) * | 2012-07-18 | 2017-08-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种硝苯地平控释组合物及其制备方法 |
CN103565774B (zh) * | 2012-08-10 | 2017-11-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法 |
MX2015016254A (es) | 2013-05-29 | 2016-04-20 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal. |
JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 1個または複数の粒子を含有する改変防止(tamper−resistant)剤形 |
JP6243642B2 (ja) * | 2013-07-02 | 2017-12-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ピロロキノリンキノン類を含む分散液 |
JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
WO2015173195A1 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
EP3148512A1 (en) | 2014-05-26 | 2017-04-05 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
CN105412975B (zh) | 2014-09-18 | 2019-05-31 | 苏州安德佳生物科技有限公司 | 一种生物相容性止血制品及其制备方法 |
US10335374B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
WO2016170097A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
TWI722988B (zh) | 2015-06-05 | 2021-04-01 | 瑩碩生技醫藥股份有限公司 | 緩釋性醫藥組合物及其製備方法 |
JP2018526414A (ja) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護 |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
CN108498879B (zh) | 2017-02-28 | 2021-12-28 | 苏州安德佳生物科技有限公司 | 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用 |
KR101937713B1 (ko) | 2017-07-14 | 2019-01-14 | 주식회사 대웅제약 | 약제학적 제제 및 그 제조방법 |
WO2019013583A2 (ko) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | 주식회사 대웅제약 | 약제학적 제제 및 그 제조방법 |
PL3697392T3 (pl) | 2017-10-17 | 2024-03-25 | Synthon B.V. | Tabletki zawierające tamsulosynę i solifenacynę |
CN110025821A (zh) | 2018-01-12 | 2019-07-19 | 北京环球利康科技有限公司 | 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法 |
WO2021069944A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Alvogen Korea Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising mirabegron and process for manufacturing the same |
EP4255398A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-10-11 | Adamed Pharma S.A. | Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin |
WO2023145867A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用ポリアルキレンオキシド粒子、医薬用組成物、製剤用組成物及び製剤 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
IE52911B1 (en) * | 1981-04-29 | 1988-04-13 | Richardson Vicks Inc | Denture adhesive composition |
NL8303905A (nl) * | 1983-11-15 | 1985-06-03 | Philips Nv | Werkwijze voor het vervaardigen van een geodetische component en geintegreerde optische inrichting die deze component bevat. |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4662880A (en) * | 1986-03-14 | 1987-05-05 | Alza Corporation | Pseudoephedrine, brompheniramine therapy |
US4810502A (en) | 1987-02-27 | 1989-03-07 | Alza Corporation | Pseudoephedrine brompheniramine therapy |
US5004601A (en) * | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5273758A (en) * | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
DE69322764T2 (de) * | 1992-10-09 | 1999-05-06 | Kanegafuchi Chemical Ind | Herstellungsmethode für feines granulat |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
ATE214596T1 (de) * | 1995-04-14 | 2002-04-15 | Pharma Pass | Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd |
US6117453A (en) * | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US6348469B1 (en) * | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US6048547A (en) * | 1996-04-15 | 2000-04-11 | Seth; Pawan | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
GB9609432D0 (en) * | 1996-05-04 | 1996-07-10 | Howgate Ian R M | Improved hockey stick |
ES2325046T3 (es) | 1996-06-26 | 2009-08-24 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Formulacion farmaceutica extruible por fusion en caliente. |
ATE212550T1 (de) * | 1997-08-01 | 2002-02-15 | Elan Corp Plc | Tiagabinhaltige arzneizubereitungen mit gesteuerter wirkstoffverabreichung |
JPH11193230A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 放出制御製剤 |
JPH11335268A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Kowa Co | 有核錠 |
RU2246295C2 (ru) | 1998-11-02 | 2005-02-20 | Элзэ Копэрейшн | Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы |
US6423719B1 (en) * | 1999-02-16 | 2002-07-23 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Method for treating benign prostate hyperplasia |
US6562375B1 (en) * | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
HU229295B1 (en) * | 1999-08-04 | 2013-10-28 | Astellas Pharma Inc | Stable medicinal compositions for oral use |
US6730320B2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
US20020028240A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-07 | Toyohiro Sawada | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
US6419954B1 (en) | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
US6488962B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
HUP0303700A3 (en) * | 2000-07-17 | 2006-07-28 | Astellas Pharma Inc Chuo Ku | Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
AU2003242166A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Astellas Pharma Inc. | Therapeutic agent for overactive bladder |
US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
-
2003
- 2003-12-23 US US10/746,562 patent/US7442387B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-24 MX MXPA04012974A patent/MXPA04012974A/es active IP Right Grant
- 2003-12-24 RU RU2004137118/15A patent/RU2291711C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 GB GB0416309A patent/GB2402063B/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 ES ES03768169T patent/ES2432354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 EP EP03768169.9A patent/EP1523994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 PT PT37681699T patent/PT1523994E/pt unknown
- 2003-12-24 CA CA002490299A patent/CA2490299C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 AU AU2003292756A patent/AU2003292756B2/en not_active Ceased
- 2003-12-24 BR BR0311908-4A patent/BR0311908A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-24 CN CN2003801006908A patent/CN1691965B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-24 JP JP2004569118A patent/JP3755532B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 KR KR1020047019905A patent/KR101061394B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-24 WO PCT/JP2003/016581 patent/WO2004078212A1/ja active Application Filing
- 2003-12-24 PL PL375153A patent/PL209908B1/pl unknown
- 2003-12-30 TW TW092137503A patent/TWI307632B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 AR ARP040100527A patent/AR043239A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-25 CZ CZ200415118U patent/CZ14386U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2004-03-04 DE DE202004003404U patent/DE202004003404U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 ZA ZA200410386A patent/ZA200410386B/en unknown
-
2005
- 2005-03-28 JP JP2005090437A patent/JP4626357B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-02 US US12/244,719 patent/US20090035372A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2432354T3 (es) | Composición medicinal de liberación regulada y procedimiento para su producción | |
JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
KR101965002B1 (ko) | 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법 | |
JP4277904B2 (ja) | 経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物及び該組成物を含有する口腔内速崩壊錠 | |
KR20100096179A (ko) | 구강 붕해정 | |
JP7471675B2 (ja) | 多孔性シリカ粒子組成物 | |
US20070269514A1 (en) | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin | |
JP5572706B2 (ja) | コーティング粒子及びコーティング粒子の製造方法 | |
EP2320902A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising n-ý3-chloro-4-ý(3- fluorophenyl)methoxy¨phenyl¨-6-ý5ýýý2-(methylsulfonyl)ethyl¨amino¨methyl¨-2-furyl¨-4- quinazolinamine | |
CA2547939A1 (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof |