PL209908B1 - Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych oraz produkt dla kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Description

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do kontrolowanego uwalniania, zawierającej lek, poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej, i specyficzny środek regulujący wielkość cząstek poli(tlenku etylenu), przy czym lek i specyficzny środek regulujący wielkość cząstek są równomiernie zdyspergowane w poli(tlenku etylenu), a także produktu dla kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu.

Preparaty farmaceutyczne o spowolnionym uwalnianiu opracowywano w celu uzyskania polepszenia zastosowalności wynikającego ze zredukowania ilości podań pacjentowi, lub w celu zapobieżenia niepożądanej reakcji przez zmniejszenie fluktuacji stężenia we krwi (pik/dolina), a przez to osiągnięcia stabilnych wyników terapeutycznych. W rezultacie, w ostatnich latach opracowano cały szereg rozmaitych preparatów farmaceutycznych tego rodzaju. Także zgłaszający obecny wynalazek opracowali różne preparaty farmaceutyczne o spowolnionym uwalnianiu. Spośród nich, z uwagi na prostotę składu i składników, łatwo dają się wytwarzać hydrożelowe preparaty farmaceutyczne o spowolnionym uwalnianiu, zawierające podłoże hydrofilowe (także określane w dalszej części opisu jako środek wzmagający żelowanie) i polimer tworzący hydrożel. Taki preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu może uwalniać lek w górnej części przewodu pokarmowego, włącznie z żołądkiem i jelitem cienkim, jak również w dolnej części przewodu pokarmowego, włącznie z okrężnicą. Innymi słowy, jako miejsce wchłaniania może być wykorzystany cały przewód pokarmowy. Stąd też, preparat ten jest bardzo praktyczny i użyteczny jako preparat farmaceutyczny, wykazujący nieznaczne tylko odchylenia między poszczególnymi pacjentami pod względem wchłaniania leku przez ludzi (na przykład, patrz: odnośnik patentowy 1: International Publication Pamphlet No. 94/06414).

Twórcy wynalazków związanych z wyżej omawianymi preparatami farmaceutycznymi proponowali zastosowanie rozmaitych polimerów jako polimerów tworzących hydrożel. Wśród nich, poli(tlenek etylenu) okazał się zdolny do nadawania szczególnie dobrej skuteczności jeżeli chodzi o przedłużone uwalnianie. Dlatego też, właśnie poli(tlenek etylenu) jest polimerem zazwyczaj wybieranym jako polimer tworzący hydrożel. Jednakże poli(tlenek etylenu) jest żywicą termoplastyczną rozpuszczalną w wodzie. Ma on postać białego proszku lub granulek o masie cząsteczkowej wynoszącej od kilku 100.000 tysięcy do 1.000.000. Otrzymuje się go na drodze polimeryzacji tlenku etylenu. Poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej, w warunkach ekspozycji na działanie wilgoci staje się bardzo kleisty. Stąd też, w przypadku dodania do poli(tlenku etylenu) wody, albo w przypadku obróbki poli(tlenku etylenu) w warunkach wysokiej wilgotnoś ci, wykazuje on bardzo du żą lepkość i dlatego można go uważać za substancję trudną do obróbki w każdej operacji proszkowania, granulowania, tabletkowania itp., zwłaszcza w operacji granulowania. Toteż, w przeszłości prezentowano sposoby, w tym metodę granulowania na mokro (w której zastosowany jest, na przykład, rozpuszczalnik chlorowy, taki jak dichlorometan lub tetrachlorek węgla, albo rozpuszczalnik alkoholowy, taki jak metanol, etanol lub propanol, sam lub w mieszaninie z wodą) z bezpośrednim tabletkowaniem, oraz metodę granulowania na sucho. W rozwiązaniach tych wykorzystujące poli(tlenek etylenu) preparaty farmaceutyczne o spowolnionym uwalnianiu, w szczególności matrycowe preparaty farmaceutyczne o spowolnionym uwalnianiu, które zawierają poli(tlenek etylenu) jako podłoże kontrolujące uwalnianie, zawierają w dużej ilości poli(tlenek etylenu) o dużej lepkości (na przykład, patrz: odnośnik patentowy 1: International Publication Pamphlet No. 94/06414), odnośnik patentowy 2: International Publication Pamphlet No. 01/10466). odnośnik patentowy 3: Opis patentowy US nr 5273758).

Poza tym, istnieje także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego polegający na zastosowaniu metody rozpryskiwania do granulowania przeznaczonych do tabletkowania materiałów wyjściowych, w tym poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej 100000 przy użyciu wodnego roztworu hydroksypropylometylocelulozy [odnośnik patentowy 4: opis patentowy US nr 4662880; odnośnik patentowy 5: opis patentowy US nr 4810502 (odpowiada Japanese Kokai Patent No. Hei 7-215869)]. Aczkolwiek warunków granulowania na mokro itp. nie ujawniono w takim zakresie, aby granulowanie mogły przeprowadzić osoby pracujące w tej dziedzinie, to poli(tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej ma lepkość wynoszącą 2000 mPa-s lub większą (milipaskalosekundy, 2% wag./obj. roztwór wodny, 25°C). Lepkość ta jest drastycznie większa od lepkości poli(tlenku etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej 100000, która to lepkość wynosi 30 do 50 mPa-sec (5 wag./obj. roztwór wodny, 25°C). Dlatego też staje się zrozumiałym, że w przypadku zastosowania tej właśnie metody granulowania na mokro, granulacja posuwa się zbyt daleko, albo też wytwarza się

PL 209 908 B1 proszek złożony z cząstek nitkowatych i nie daje się uzyskać proszku nadającego się do tabletkowania, ponieważ cząstki proszku mają za małą płynność, itp.

Następnie, rozumie się samo przez się, że w przypadku wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego niską dawkę leku, musi on zostać wytworzony w taki sposób, aby zawarty w nim składnik czynny był rozmieszczony równomiernie w danej jednostce takiego preparatu farmaceutycznego. Tym niemniej jednak, występują problemy związane z bezpośrednim tabletkowaniem i granulowaniem na sucho wynikające z tego, że lek ulega rozpyleniu i zawartość jego w produkcie zostaje zmniejszona, albo naruszona zostaje równomierność rozmieszczenia leku, a dalej, produkcyjność jest słaba, ponieważ trzeba powtarzać operację granulowania/proszkowania, itp.

Następnie, wskazuje się na szereg problemów występujących w przypadku granulowania na mokro przy użyciu rozpuszczalnika organicznego, włączając w to zanieczyszczenia środowiska, względy bezpieczeństwa w trakcie produkcji (ryzyko wybuchu itp.), wydatki na instalacje produkcyjne (wyposażenie przeciwwybuchowe, użycie rozpuszczalników organicznych, urządzenia do odzysku) itp. (na przykład patrz: odnośnik patentowy 3).

Odnośnik patentowy 1: International Publication Pamphlet No. 94/06414).

Odnośnik patentowy 2: International Publication Pamphlet No. 01/10466).

Odnośnik patentowy 3:

opis patentowy US nr 5273758

Odnośnik patentowy 4:

opis patentowy US nr 4662880

Odnośnik patentowy 5:

opis patentowy US nr 4810502 (odpowiada Japanese Kokai Patent No. Hei 7 [1995]-215869).

Tak więc, istnieje obecnie zapotrzebowanie na możliwość dysponowania:

- proszkiem nadają cym się do tabletkowania, z przeznaczeniem do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej do kontrolowanego uwalniania substancji aktywnych, zawierającej polo (tlenek etylenu) o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej i o dobrej równomierności rozmieszczenia leku,

- kompozycją farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu zawierającą wspomniany proszek, oraz

- sposobem wytwarzania wspomnianego proszku lub kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu zawierające wspomniany proszek.

Twórcy obecnego wynalazku zdawali sobie sprawę z tego, że uwzględnić tu należy wiele problemów i, traktując rzecz realistycznie, wytwarzanie może okazać się trudne, gdy obróbce podda się proszek do kontrolowanego uwalniania, w układzie wodnym, przy użyciu cząstek poli(tlenku etylenu), z zastosowaniem metody granulowania na mokro z zastosowaniem typowego środka wiążącego. I tak, na przykład może nie udać się wytworzenie proszku nadającego się do stabletkowania ponieważ wpłyną na to różnorakie problemy. I tak, na przykład, gdy zostanie użyty środek wiążący, który ma odpowiednią siłę wiązania, ale zarazem słabą plastyczność, taki jak poliwinylopirolidon (PVP), granulacja posunie się zbyt daleko i otrzyma się cząstki proszku o dużej objętości właściwej i sł abej pł ynności. Natomiast w przypadku użycia sacharydu, takiego jak sorbitol, o zdolności zwiększania lepkości i siły wiązania, ale stającego się nitkowatym w trakcie suszenia rozpyłowego, albo w przypadku uż ycia środka powierzchniowo czynnego, takiego jak Polisorbat, który ma dobrą plastyczność, ale niewielką siłę wiązania, wytwarzane są cząstki o małej średnicy (proszek dalej się rozpada na bardzo małe cząstki), i powstaje proszek o silnej skłonności do rozpylania, wskutek czego utrudnione jest tabletkowanie, itp.

W tym stanie rzeczy, twórcy obecnego wynalazku stwierdzili, ż e gdy do zawiesiny leku wprowadzi się część glikolu polietylenowego (określanego w dalszej części opisu także jako PEG), stosowanego jako środek wzmagający żelowanie (postawę hydrofilową) w odniesieniu do składników wyżej wspomnianego tworzącego żel preparatu farmaceutycznego o spowolnionym uwalnianiu, po czym zawiesinę tę natryśnie się na poli(tlenek etylenu), wtedy poli(tlenek etylenu) o dużej lepkości nie stanie się nitkowaty i cząstkom jego można nadać pożądaną wielkość otrzymując proszek o właściwościach (takich jak objętość właściwa itp.) odpowiednich do tabletkowania.

Nieoczekiwanie, twórcy obecnego wynalazku stwierdzili, że nawet wtedy, gdy natryśnięta zostanie zawiesina zawierająca niską dawkę leku, otrzymany preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu złożony ze wspomnianego tak natryśniętego produktu stanowi preparat farmaceutyczny o doskonał ej jednolitoś ci zawartoś ci.

PL 209 908 B1

W wyniku dalszych intensywnych badań zogniskowanych na poli(tlenku etylenu) twórcy obecnego wynalazku stwierdzili, że w przypadku wprowadzenia do granulatora fluidyzacyjnego poli(tlenku etylenu) o dużej lepkości oraz PEG w postaci stałej, i natryśnięcia na niego wodnego roztworu leku, można otrzymać produkt zawierający poli(tlenek etylenu), o nadanej określonej wielkości cząstek, odpowiedni do tabletkowania, tak jak w przypadku wyżej wspomnianej metody, oraz, że preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, otrzymany przez stabletkowanie tego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek, wykazuje doskonałą jednolitość zawartości.

Następnie, twórcy obecnego wynalazku stwierdzili również, że cząstki proszku o właściwościach poli(tlenku etylenu) odpowiednich do tabletkowania, oraz preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i o doskonałej jednolitości zawartości, wytworzony przez stabletkowanie wspomnianych cząstek proszku poli(tlenku etylenu), otrzymuje się wtedy, gdy jako PEG używa się hydroksypropylometylocelulozy (określanej w dalszej części opisu także jako HPMC), hydroksypropylocelulozy (określanej w dalszej części opisu także jako HPC) lub metylocelulozy (określanej w dalszej części opisu także jako MC) o specyficznym stopniu lepkości.

Szczegóły tego mechanizmu ciągle jeszcze pozostają niejasne. Produkt, poli(tlenek etylenu), sam z siebie stanowi proszek będący skupieniem bardzo drobnych cząstek i w przypadku użycia wody rozpada się na te drobne cząstki albo, z drugiej strony zachodzi wyraźna granulacja. Jednakże, przypuszcza się, że na drodze selekcji i użycia specyficznych substancji o odpowiedniej plastyczności i sile wią zania, czą stki poli(tlenku etylenu) jako takie bę d ą ponownie wią zać się z czą stkami sproszkowanego poli(tlenku etylenu) mającymi właściwości odpowiednie do tabletkowania, a przez to uzyskiwać właściwą wielkość. Proszek poli(tlenku etylenu) według wynalazku określany jest w dalszej części opisu także jako poli(tlenek etylenu) stanowiący produkt o nadanej określonej wielkości cząstek, lub po prostu jako produkt o nadanej określonej wielkości cząstek.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania, zawierająca produkt o nadanej określonej wielkości cząstek, zawierająca: (a) tamsulozynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) poli(tlenek etylenu) o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 2000000 lub więcej oraz (c) środek regulujący wielkość cząstek, i w której spośród wymienionych trzech składników, co najmniej środek regulujący wielkość cząstek (c) jest równomiernie rozproszony w poli(tlenku etylenu) (b), przy czym środkiem regulującym wielkość cząstek (c) jest jedna albo dwie albo większa ilość substancji wybranych z grupy obejmującej glikol polietylenowy stały w zwykłej temperaturze, hydroksypropylometylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), hydroksypropylocelulozę o 2 do 10 mPa-s (2% wag./obj.) i metylocelulozę 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), a ilość środka regulującego wielkość cząstek (c) wynosi 0,5-60% wag. w przeliczeniu na ilość poli(tlenku etylenu) (b).

W przypadku wybrania glikolu polietylenowego jako substancji regulującej wielkość cząstek (c), jego ilość wynosi 0,5-60% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie ilość poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 10-95% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego a korzystniej ilość dodanego poli(tlenku etylenu) (b) wynosi co najmniej 70% na jednostkę preparatu farmaceutycznego;

ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni poli(tlenku etylenu) wynosi 5000000 lub więcej.

Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania zawiera dodatkowo podłoże hydrofilowe.

Ilość wody potrzebnej do rozpuszczenia 1 g podłoża wynosi 5 ml lub mniej (20 ± 5°C).

Korzystnie, jako podłoże hydrofilowe kompozycja zawiera glikol polietylenowy, sacharozę lub poliwinylopirolidon.

Ilość podłoża hydrofilowego wynosi 5 do 80 na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Kompozycja zawiera dodatkowo żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza.

Ilość żółtego tlenku żelaza i/lub czerwonego tlenku żelaza wynosi 0,3-20% wag. na poli(tlenek etylenu).

Ilość leku wynosi 85% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego, korzystnie ilość leku wynosi 10% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie kompozycja zawiera chlorowodorek tamsulozyny.

Kompozycja nie zawiera rozpuszczalnika organicznego.

Przedmiotem wynalazku jest także produkt dla kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu zawierający poli(tlenek etylenu) (b) o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 2000000 lub większym i środek regulujący wielkość cząstek (c), i w którym co najmniej środek

PL 209 908 B1 regulujący wielkość cząstek (c) jest równomiernie rozproszony w poli(tlenku etylenu) (b), przy czym środkiem regulującym wielkość cząstek (c) dla poli(tlenku etylenu) (b) jest jedna albo dwie albo większa ilość substancji wybranych z grupy obejmującej glikol polietylenowy stały w zwykłej temperaturze, hydroksypropylometylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), hydroksypropylocelulozę o 2-10 mPa-s (2% wag./obj.) i metylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), a ilość środka regulującego wielkość cząstek (c) dla poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 0,5-60% wag. na poli(tlenek etylenu) (b).

W przypadku wybrania glikolu polietylenowego jako substancji regulującej wielkość cząstek (c) w zastosowaniu do poli(tlenku etylenu) (b), jego ilość wynosi 0,5-60% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie ilość poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 10-95% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego a korzystniej ilość dodanego poli(tlenku etylenu) (b) wynosi co najmniej 70 mg na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 5000000 lub więcej.

Produkt zawiera dodatkowo podłoże hydrofilowe.

Ilość wody potrzebnej do rozpuszczenia 1 g podłoża wynosi 5 ml lub mniej (20 ± 5°C).

Korzystnie podłożem hydrofilowym jest glikol polietylenowy, sacharoza lub poliwinylopirolidon.

Ilość podłoża hydrofilowego wynosi 5-80% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Produkt zawiera dodatkowo żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza; korzystnie ilość żółtego tlenku żelaza i/lub czerwonego tlenku żelaza wynosi 0,3-20% wag. na poli(tlenek etylenu).

Określony wyżej produkt dodatkowo zawiera lek; ilość leku wynosi 85% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego, korzystnie ilość leku wynosi 10% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Korzystnie produkt zawiera chlorowodorek tamsulozyny; nie zawiera rozpuszczalnika organicznego.

W opisie patentowym International Publication Pamphlet No. 92/10169) (odpowiadającym patentowi japońskiemu nr 3239319) opisano wynalazek dotyczący sposobu wytwarzania postaci dawkowania o spowolnionym uwalnianiu przeznaczonej do stosowania doustnego, w którym to sposobie używa się, jako podłoża, składnika stanowiącego hydrofilowy żel matrycowy, z użyciem wodnego roztworu zawierającego od 20 do 50% substancji rozpuszczonej, wybranej z grupy obejmującej jeden, lub więcej niż jeden polialkohol, albo poliwinylopirolidon, zdolny do przejścia w żel przy podaniu doustnym człowiekowi (ssakowi), przy czym tym tworzącym żel składnikiem jest hydroksypropylometyloceluloza o rozmaitym stopniu lepkości, z tym, że wytwarzanie granulek na mokro zapobiega żelowaniu hydroksypropylometylocelulozy w trakcie operacji granulowania. We wspomnianym dokumencie patentowym opisano sposób granulowania na mokro wykorzystujący granulowanie w celu wytworzenia granulek otrzymywanych przez granulowanie zdolnych do pokruszenia jako sposób granulowania HPMC. Jednakże, wynalazek obecny nie stanowi technologii dotyczącej metody granulowania na mokro, ale ujawnia sposób granulowania z ponownym nadaniem określonej wielkości cząstkom polegający na ponownym związaniu mikroskopijnych cząstek poli(tlenku etylenu) rozdrobnionego przez wodę natryskującą, mających w znacznym stopniu wygląd nitkowaty.

Stosowany w opisie termin „nadanie cząstkom określonej wielkości ma inne znaczenie niż odnoszący się do jednostkowej operacji termin „granulacja, normalnie wprowadzany przez pracujących w tej dziedzinie, a także oznacza co innego niż proces, w którym część cząstek o konkretnej wielkości wyodrębnia się w operacji przesiewania itp.

Termin „granulacja oznacza w tym opisie serię operacji jednostkowych, prowadzących do wytworzenia zgranulowanego produktu o dobrej jednolitości zawartości za pomocą wiązania cząstek ze sobą w celu polepszenia przylegania i ograniczenia rozpylania się drobnoziarnistego proszku. W szczególności, gdy ma się wytworzyć preparat farmaceutyczny z małą zawartością dawki leku i o dobrej jednolitości zawartości, osobno proszkuje się lek, albo jako taki, albo po zmieszaniu z niektórymi dodatkami, w wyniku czego, w celu zagwarantowania jednolitości zawartości, tworzy się drobne cząstki. Następnie, na ogół, przeprowadza się proces granulowania przy użyciu granulatora fluidyzacyjnego. W ten sposób stymulowany jest przyrost wielkości cząstek w wyniku „granulacji, a przez to otrzymuje się proszek o dużej średnicy cząstek i dużej objętości właściwej.

W przeciwieństwie do tego, termin „nadanie cząstkom określonej wielkości oznacza serię jednostkowych postępowań, w których [na poli(tlenek etylenu) (w dalszej części opisu określany także jako PEO), w postaci proszku o dużej lepkości (produkt handlowy), stosowany w obecnym wynalazku do wytworzenia cząstek proszku (produktu o nadanej określonej wielkości cząstek) mającego z góry

PL 209 908 B1 ustaloną średnicę cząstek i z góry ustaloną objętość właściwą] natryskuje się wodę. I tak, na przykład, mówiąc bardziej szczegółowo, w przypadku, gdy część, lub całość cząstek pod działaniem wody natryskiwanej na stosowany w wynalazku PEO w postaci proszku (produkty handlowe), rozpada się na bardzo drobne cząstki i staje się, po operacji suszenia, produktem w postaci proszku uformowanego w nieregularne kształty, to w przeciwieństwie do tego „produkty stanowiące poli(tlenek etylenu) o nadanej określonej wielkości cząstek, także: „produkty stanowiące PEO o nadanej określonej wielkości cząstek otrzymuje się wtedy, gdy używa się stosowanego w wynalazku środka nadającego cząstkom poli(tlenku etylenu) określoną wielkość, z nadaniem w ten sposób cząstkom proszku PEO określonej wielkości i otrzymaniem proszku o cząstkach wykazujących specyficzny zakres wielkości i specyficzny zakres objętości właściwej. Wynika to z uchronienia PEO w postaci proszku przed rozdrobnieniem na bardzo małe cząstki i/lub ponownego związania się cząstek, w trakcie suszenia, w kształt kulisty, itp. Tak więc, stosowany w opisie termin „nadanie cząstkom określonej wielkości oznacza serię jednostkowych operacji prowadzących nie do przyrostu wielkości cząstek PEO, ale do tego, że bardzo drobne cząstki PEO, powstałe w wyniku rozdrabniającego działania natryskiwanej na nie wody, ponownie wiążą się ze sobą podczas suszenia i odtwarzają proszek o wielkości cząstek i objętości właściwej odpowiedniej do tabletkowania.

Stosowany w opisie termin „średnica cząstek oznacza średnicę średnią cząstek zdefiniowaną jako sumaryczną 50% średnią średnicę cząstek proszku (μιίτι) w odniesieniu do ilości proszku drobnoziarnistego (%) o wielkości cząstek wynoszącej 75 μm lub mniejszej. Objętość właściwa jest to objętość na jednostkę masy proszku ml/g (cm³/g).

Stosowany w opisie termin „zasadniczo nie zawiera żadnego rozpuszczalnika organicznego lub „nie stosuje się żadnego rozpuszczalnika organicznego oznacza ten fakt, że jako rozpuszczalnika używa się tylko samej wody, a rozpuszczalnik organiczny pozostaje i/lub jest użyty w zakresie farmaceutycznie dozwolonym, albo że rozpuszczalnik organiczny pozostaje i/lub jest użyty w zakresie zgodnym z normami środowiskowymi.

Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, albo produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku zostaną opisane niżej w sposób bardziej szczegółowy.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do rodzaju leku stosowanego w obecnym wynalazku, jeżeli tylko stanowi on składnik czynny, skuteczny pod względem leczenia lub pod względem zapobiegania. Przykładowymi takimi lekami są:

- leki przeciwzapalne, leki przeciwgorączkowe, leki przeciwdrgawkowe lub analgetyki, takie jak indometacyna, diklofenak, sól sodowa diklofenaku, kodeina, ibuprofen, fenylbutazon, oksyfenbutazon, mepiryzol, aspiryna, etenzamid, paracetamol, aminofenazon, fenacetyna, butylobromek hioscyny, morfina, etomidryna, pentazocyna, sól wapniowa fenoprofenu, naproksen, celekoksyb, waldekoksyb i tramadol,

- leki przeciwreumatyczne, takie jak etodolak,

- leki przeciwgruźlicze, takie jak izoniazyd i chlorowodorek etambutolu,

- leki do leczenia zaburzeń krążenia, takie jak azotan izosorbidu, nitrogliceryna, nifedypina, chlorowodorek barnidepiny, chlorowodorek nikardypiny, dipiirydamol, amrynon, chlorowodorek indenololu, chlorowodorek hydralazyny, metyldopa, furosemid, spironolakton, azotan guanetydyny, rezerpina, chlorowodorek amotrololu, lizynopryl, metoprolol, pirokarbina i talsaltan,

- neuroleptyki, takie jak chlorowodorek chlorpromazyny, chlorowodorek amitryptyliny, nemonapryd, haloperidol, chlorowodorek moperonu, perfenazyna, diazepam, lorazepam, chlordiazepoksyd, azynazolam, alprazolam, metylfenidat, milnacypran, peroksetyna, rysperydon i sól sodowa kwasu walproinowego, leki przeciwwymiotne, takie jak metoklopramid, chlorowodorek ramosetronu, chlorowodorek granisetronu, chlorowodorek ondansetronu i chlorowodorek azasetronu,

- leki antyhistaminowe, takie jak maleinian chlorfenaminy i chlorowodorek difenhydraminy,

- witaminy, takie jak azotan tiaminy, octan tokoferolu, cykotiamina, fosforan pirydoksalu, kobamamid, kwas askorbinowy i nikotynamid,

- leki przeciwdnawe, takie jak allopurynol, kolchicyna i probenecyd,

- leki stosowane w chorobie Parkinsona, takie jak lewodopa i selegilina,

- hipnotyczne leki uspokajające, takie jak amobarbitol, bromizowal, midazolam i wodzian chloralu,

- leki przeciwnowotworowe, takie jak fluorouracyl, karmofur, chlorowodorek akralwidyny, cyklofofamid i tiodepa,

- leki przeciwuczuleniowe, takie jak pseudoefedryna i terfenadyna,

PL 209 908 B1

- leki stosowane do powodowania zwężenia naczyń krwionośnych, takie jak fenylpropanolamina i efedryny,

- leki przeciwcukrzycowe, takie jak acetoheksamid, insulina, torbutamid, desmopresyna i glipizyna,

- leki moczopę dne, takie jak hydrochlorotiazyd, politiazyd i triamteren,

- leki rozszerzają ce oskrzela, takie jak aminofilina, fumaran formoterolu i teofilina,

- leki przeciwkaszlowe, takie jak fosforan kodeiny, noskapina, fosforan dimemorfanu i dekstrometorfan,

- leki antyarytmiczne, takie jak azotan chinidyny, digitoksyna, chlorowodorek propafenonu i prokainamid,

- anastetyki działają ce miejscowo, takie jak aminobenzoesan etylu, lidokaina i chlorowodorek dibukainy,

- leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenytoina, etosuksymid i prymidon,

- kortykoidy syntetyczne, takie jak hydrokortyzon, prednizolon, triamcinolon i betametazon,

- leki dla przewodu pokarmowego, takie jak famotydyna, chlorowodorek ranitydyny, cymetydyna, sukralfat, sulpiryd, tepreson, prawatol, kwas 5-aminosalicylowy, sulfasalazyna, omeprazol i lansoprazol,

- leki do kontrolowania ośrodkowego układu nerwowego, takie jak indeloksazyna, idepenon, chlorowodorek tiaprydu, chlorowodorek bifemelanu i homopantotenian wapnia,

- leki do leczenia hiperlipoproteinemii, takie jak sól sodowa prawastatyny, symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna,

- antybiotyki, takie jak pochodna ftalidylowa chlorowodorku ampicyliny, cetofetan i jozamycyna,

- leki do leczenia łagodnego przerostu gruczołu krokowego (BPH), takie jak tamsulozyna, metanosulfonian doksazosyny i chlorowodorek terazosyny,

- leki przeciwastmatyczne, takie jak pranlukast, zafirlukast, salbutamol, ambroksol, budezonid i reperbutenol,

- leki do poprawy krążenia obwodowego pochodnych prostaglandyny I, takie jak sól sodowa beraprostu,

- antykoagulanty,

- leki obniż ają ce ciś nienie,

- leki stosowane do leczenia niewydolnoś ci serca,

- leki stosowane do leczenia rozmaitych powikł a ń cukrzycy,

- leki stosowane do leczenia wrzodów ż o łądka,

- leki stosowane do leczenia owrzodzeń skóry,

- leki stosowane do leczenia hiperlipoproteinemii,

- leki przeciwastmatyczne, itp.

Lek może być zastosowany w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli. Ponadto, użyć można pojedynczego leku, albo kombinacji złożonej z dwu, lub większej ilości leków. Następnie, nawet jeszcze lepsze wyniki można osiągnąć dzięki wynalazkowi, gdy jako leku zgodnie z wynalazkiem użyje się bardzo małej ilości składnika czynnego, skutecznego pod względem leczenia lub zapobiegania, albo leku skutecznego w niewielkich dawkach i słabo rozpuszczalnego w wodzie.

Wśród leków powyżej wymienionych, lekiem szczególnie korzystnym jest tamsulozyna. Tamsulozynę, związek o nazwie chemicznej (R)(-)-5-[2-[(2-(o-etoksyfenoksy)etylo]amino]propylo]-2-metoksybenzenosulfonoamid, określa poniższy wzór strukturalny:

Tamsulozynę, łącznie z jej farmaceutycznie dozwolonymi solami, po raz pierwszy ujawniono w wył o ż onym do publicznego wglą du japoń skim opisie patentowym nr Sho-56/110665.

Wiadomo, że tamsulozyna i jej sole przejawiają działanie blokujące adrenergiczny receptor a_w; innymi słowy, jej chlorowodorek (chlorowodorek tamsulozyny) ma zdolność blokowania receptora α1 w cewce moczowej i prostacie, dzięki czemu jest popularnym lekiem stosowanym do zmniejszania

PL 209 908 B1 ucisku na prostatę w profilu ucisku cewki moczowej i do polepszenia dyzurii towarzyszącej przerostowi prostaty. Chlorowodorek tamsulozyny stanowi także lek o bardzo dużej przydatności klinicznej z tego względu, że rozpoznano go jako lek klinicznie skuteczny w leczeniu zaburzeń dolnej części dróg moczowych.

Tamsulozynę i jej farmaceutycznie dozwolone sole można łatwo wytworzyć sposobami ujawnionymi w wyłożonych do publicznego wglądu patentach japońskich nr nr Sho-56/110665 i Sho-62/114952, lub sposobem zgodnym z tą metodą.

Tamsulozyna jest zdolna do tworzenia farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych i zasadowych soli addycyjnych z wielu różnymi nieorganicznymi i organicznymi kwasami lub zasadami. Sole te także stanowią część wynalazku. Przykładowymi solami tego rodzaju są sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy; sole z kwasami organicznymi, takimi jak kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy; sole z metalami alkalicznymi, takie jak sól sodowa, sól potasowa; oraz sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa, sól magnezowa itd. W wykonaniu wynalazku, najkorzystniejsze okazują się chlorowodorki. Sole takie można wytworzyć zwykłymi metodami.

Ilość wprowadzanego leku dobiera się, na ogół, w zależności od potrzeby i stosuje się go też w miarę potrzeby, zależ nie od rodzaju leku i jego zastosowania medycznego (wskazania lekarskiego) i nie ma pod tym względem żadnych specjalnych ograniczeń , jeżeli tylko ilość ta jest skuteczna pod względem leczenia lub zapobiegania.

Szczególnie korzystny jest lek skutecznie działający w bardzo małych dawkach (lek niskodawkowy), ponieważ pożądane skutki osiągane dzięki wynalazkowi okazują się wtedy nawet jeszcze lepsze. Jednakże, łatwo można przypuścić, że jednolitość zawartości może być osiągnięta również w przypadku leków skutecznie dział ają cych w duż ych dawkach (leków wysokodawkowych) i dlatego nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do ilości wprowadzanego leku. Ilość ta jest objaśniona w dalszej części opisu, w odniesieniu do hydroż elowego preparatu farmaceutycznego o spowolnionym uwalnianiu. Jednakże, korzystnie wynosi ona 85% wag., lub jest mniejsza, korzystnie 80% wag. lub mniej, jeszcze korzystniej 50% lub mniej, a najkorzystniej 10% wag. lub mniej, na całkowity preparat farmaceutyczny. W przypadku, gdy lekiem tym jest tamsulozyna, ilość ta wynosi 1% wag., lub jest mniejsza. Dawkę tamsulozyny lub jej farmaceutycznie dozwolonej soli ustala się w zależności od potrzeby, odpowiednio do każdego pojedynczego przypadku, biorąc pod uwagę drogę podawania, objawy choroby, wiek i płeć pacjenta itp. Dawka chlorowodorku tamsulozyny normalnie wynosi 0,1 mg do

1,6 mg substancji aktywnej/dzień dla pacjenta dorosłego przy podawaniu drogą doustną, przy czym lek stosuje się doustnie raz na dzień.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o poli(tlenek etylenu) (określany w dalszej części opisu także jako PEO) stosowany w wynalazku, jeżeli tylko umożliwia on kontrolowane uwalnianie leku z preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego PEO jako podłoże do spowolnionego uwalniania. Przykładowymi produktami tego rodzaju PEO są:

- POLYOX^® WSR-303 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni 7000000, lepkość w zakresie od

7500 do 10000 mPa-s (milipaskalosekund) (w 1 % wag./obj. w roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- POLYOX^® WSR Coagulant (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni 5000000, lepkość w zakresie od 5500 do 7500 mPa-s (w 1% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- POLYOX^® WSR-301 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni 4000000, lepkość w zakresie od 1650 do 5500 mPa-s (w 1% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C); oraz

- POLYOX^® WSR N-60K (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni 2000000, lepkość w zakresie od 2000 de 4000 mPa-s (w 2% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

(wszystkie produkcji The Dow Chemical Company),

- ALKOX^® E-75 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 2000000 do 2500000, lepkość w zakresie od 40 do 70 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- ALKOX^® E-100 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 2500000 do 3000000, lepkość w zakresie od 90 do 110 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- ALKOX^® E-130 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 3000000 do 3500000, lepkość w zakresie od 130 do 140 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- ALKOX^® E-160 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 3600000 do 4000000 lepkość w zakresie od 150 do 160 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C); oraz

PL 209 908 B1

- ALKOX^® E-240 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 4000000 do 5000000, lepkość w zakresie od 200 de 240 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

(wszystkie produkcji Meisei Chemical Works, Ltd.)

- PEO-8 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 1700000 do 2200000, lepkość w zakresie od 20 do 70 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

- PEO-15 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 3300000 do 3800000, lepkość w zakresie od 130 de 250 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C); oraz

- PEO-18 (ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni w zakresie od 4300000 do 4800000, lepkość w zakresie od 250 do 480 mPa-s (w 0,5% wag./obj. roztworze wodnym, w temperaturze 25°C);

(wszystkie produkcji Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.).

Spośród tych produktów, korzystny jest PEO o dużej lepkości w czasie żelowania lub o dużym ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim. Korzystny jest PEO o lepkości wynoszącej 2000 mPa-s lub większej, w 2% roztworze wodnym (25°C), lub o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim mieszczącym się w zakresie od 2000000 do 10000000. Także korzystny jest PEO o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim mieszczącym się w zakresie od 4000000 do 10000000 oraz o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim mieszczącym się w zakresie od 5000000 do 10000000 lub większym. Optymalny jest PEO o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 7000000 (na przykład POLYOX^® WSR-303). Można zastosować jeden PEO albo dwa lub większą ilość PEO o odmiennych masach cząsteczkowych, w różnych gatunkach itp.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń pod względem ilości wprowadzanego poli(tlenku etylenu), jeżeli tylko jest to ilość pozwalająca na normalne kontrolowane uwalnianie leku z tworzącego żel preparatu farmaceutycznego o spowolnionym uwalnianiu. Jednakże, korzystnie stanowi on od 10 do 95% wag. całego preparatu farmaceutycznego, a jeszcze korzystniej od 15 do 90% wag. całego preparatu farmaceutycznego. Poza tym, ilość wprowadzonego PEO wynosi korzystnie 70 mg, lub więcej, jeszcze korzystniej 100 mg lub więcej i najkorzystniej 150 mg lub więcej na 1 jednostkę preparatu farmaceutycznego. W przypadku gdy lekiem jest chlorowodorek tamsulozyny, ilość wprowadzonego PEO korzystnie wynosi 100 mg do 300 mg, korzystniej od 150 mg do 250 mg i najkorzystniej wynosi 200 mg. Jeśli chodzi o preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, to uzyskanie wybitnych efektów zapewnia preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu (tabletka) wytworzony przy użyciu wspomnianej ilości PEO mającego ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni wynoszący 7000000 i wybranego spośród wyżej wymienionych rodzajów PEO (na przykład PEO o nazwie firmowej POLYOX WSR-303).

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o rodzaj środka regulującego wielkość cząstek dla poli(tlenku etylenu) używanego w wynalazku, jeżeli tylko występuje on w postaci cząstek proszku odpowiednich pod względem tabletkowania PEO o dużej lepkości, w układzie wodnym. Takim środkiem regulującym wielkość cząstek jest substancja o stosowanej plastyczności i zdolności wiązania. Jako tego rodzaju środki regulujące wielkość cząstek można przytoczyć: stały glikol polietylenowy (w dalszej części opisu określany także terminem PEG), gatunki hydroksypropylometylocelulozy (w dalszej części opisu określanej także jako HPMC), hydroksypropylocelulozy (w dalszej części opisu określanej także jako HPC) oraz metylocelulozy (w dalszej części opisu określanej także jako MC) o niskim stopniu lepkości itp. Takiego środka regulującego wielkość cząstek można używać w postaci roztworu i/lub zawiesiny w wodzie. Ponadto, ponieważ wspomniane wyżej pożądane skutki można osiągnąć przy użyciu PEG, przez rozpuszczenie części PEG będącego w postaci stałej i o dobrej rozpuszczalności w wodzie, przy użyciu wody natryskującej, można go stosować jako środek regulujący wielkość cząstek PEO według wynalazku, nawet gdy wprowadzi się go w postaci stałej.

Jako PEG korzystny jest PEG stały w normalnej temperaturze (PEG4000, PEG6000, PEG8000).

Zwłaszcza przytoczyć tu można następujące produkty:

- Macrogol 4000 (Japanese Pharmacopoiea, masa cząsteczkowa w zakresie od 2600 do 3800, nazwa firmowa: Macrogol 4000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation itp.),

- Macrogol 6000 (Japan Pharmacopoeia, masa cząsteczkowa w zakresie od 7300 do 9300, nazwa firmowa: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation itp.),

- Macrogol 20000 (Japan Pharmacopoeia, masa cząsteczkowa w zakresie od 15000 do 25000, nazwa firmowa: Macrogol 20000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation itp.),

PL 209 908 B1

- Glikol polietylenowy 8000 (USP/NF, masa cząsteczkowa w zakresie od 7000 do 9000, nazwa firmowa: Polyethylene glycol 8000/The Dow Chemical Company, itp).

Korzystne są gatunki HPCM o małej lepkości (lepkość w zakresie od 2 do 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C).

Zwłaszcza przytoczyć tu można następujące produkty:

Nazwy firmowe:

- TC-5E (lepkość 3 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd),

- TC-5R (lepkość 6 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd),

- TC-5S (lepkość 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd),

- Methocel E3 (lepkość 3 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, The Dow Chemical Company),

- Methocel E5 (lepkość 5 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, The Dow Chemical Company),

- Methocel E15 (lepkość 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, The Dow Chemical Company) itp.

Jako HPC korzystne są gatunki o małej lepkości (lepkość w zakresie od 2 do 10 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C).

Zwłaszcza przytoczyć tu można następujące produkty:

Nazwy firmowe:

HPC-SSL (lepkość w zakresie od 3,0 do 5,9 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.),

HPC-SL (lepkość w zakresie od 2,0 do 2,9 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.),

HPC-L (lepkość w zakresie od 6,0 do 10,0 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Nippon Soda Co., Ltd.), itp.

Jako MC korzystne są gatunki o małej lepkości (lepkość w zakresie od 2 do 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C).

Zwłaszcza przytoczyć tu można następujące produkty:

Nazwy firmowe:

Methocel A15-LV (lepkość 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, The Dow Chemical Company),

Metolose SM4 (lepkość 4 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.),

Metolose SM15 (lepkość 15 mPa-s, 2% wag./obj. roztwór wodny, 20°C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), itp.

Jako środek regulujący wielkość cząstek dla poli(tlenku etylenu) korzystne są PEG i/lub HPMC, przy czym idealnym środkiem regulującym wielkość cząstek jest w niniejszym wynalazku PEG, nawet wprowadzany w postaci proszku. Można użyć albo jednego albo kombinacji dwóch, lub większej ilości środków regulujących wielkość cząstek. Jako metodę, w której stosuje się środek regulujący wielkość cząstek, można podać sposób, w którym natryskuje się wodę lub wodny roztwór zawierający środek wiążący, albo sposób, w którym natryskuje się wodny roztwór zawierający środek regulujący wielkość cząstek i sposoby podobne.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do ilości środka regulującego wielkość cząstek dla użytego poli(tlenku etylenu), jeżeli tylko jest to ilość, która zapewnia nadanie określonej wielkości cząstkom PEO przy użyciu układu wodnego. Ilość ta zazwyczaj wynosi 0,5 do 60% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego. Gdy PEG, jako środek regulujący wielkość cząstek według niniejszego wynalazku natryskiwany jest w postaci roztworu wodnego, wtedy, korzystnie, ilość ta wynosi 0,5 do 3% wag., korzystniej w zakresie od 1 do 2% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego. Gdy jako środek regulujący wielkość cząstek według wynalazku natryskiwana jest (w postaci roztworu wodnego) substancja inna niż PEG, wtedy, korzystnie, ilość ta wynosi 0,5 do 3% wag., korzystniej w zakresie od 1 do 2% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

Ponadto, w przypadku użycia PEG jako stałego środka regulującego wielkość cząstek, ilość ta korzystnie wynosi 5 do 60% wag., jeszcze korzystniej w zakresie od 10 do 30% wag.

Ilość substancji innej niż PEG użytej jako środek regulujący wielkość cząstek w postaci roztworu wodnego jest niewielka w porównaniu z ilością normalnie stosowaną jeśli chodzi o środek wiążący (od 3 do 5% wag.). W przypadku użycia ilości mniejszej od 0,5% wag. mogą zaistnieć problemy polegające na tym, że można nie uzyskać pożądanej wielkości i powstanie duża ilość drobnoziarnistego

PL 209 908 B1 proszku, pogorszy się jednolitość zawartości leku, otrzyma się proszek o niedostatecznej płynności, itp. Gdy ilość ta jest większa od 3% wag., wtedy granulacja posunie się za daleko i w wyniku tego pogorszy się płynność proszku, cząstki proszku będą za duże i po suszeniu potrzebne będzie ponowne proszkowanie, itp. W rezultacie, pozostaną problemy związane z jednolitością zawartości leku.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku, a w szczególności o preparat farmaceutyczny, w przypadku którego kontrolowane jest uwalnianie leku. Przykładową tego rodzaju kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu (w szczególności preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu) stanowi hydrożelowy preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu, przytoczony w International Publication Pamphlet No. 94/06414. Wspomniany powyżej hydrożelowy preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu składa się z leku, środka wzmagającego żelowanie o specyficznej rozpuszczalności (podłoże hydrofilowe) i PEO o specyficznej masie cząsteczkowej, jako podstawowych składników strukturalnych. Ponadto, w przypadku użycia PEG jako środka regulującego wielkość cząstek, stosuje się żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza jako stabilizatory PEO, jak to ujawniono w International Publication Pamphlet No. 01/10466. Dla jakiegokolwiek bądź preparatu farmaceutycznego mechanizm uwalniania leku jest taki, jaki ujawniono w International Publication Pamphlet No. 94/06414. Oznacza to, że preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu wchłania wodę podczas przebywania w górnej części przewodu pokarmowego i ulega zasadniczo całkowitemu zżelowaniu (70% lub więcej, korzystnie 80% lub więcej), po czym przemieszcza się ku dolnej części przewodu pokarmowego, ponieważ powierzchnia preparatu farmaceutycznego ulega erozji i lek wraz z postępem erozji uwalnia się. Tak więc, uzyskuje się dobre i ciągłe uwalnianie i wchłanianie leku, nawet w okrężnicy o niewielkiej zawartości wody. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu, lub hydrożelowy preparat farmaceutyczny o spowolnionym uwalnianiu, mogą także zawierać farmaceutyczne wypełniacze, jeżeli jest to potrzebne.

W przypadku, gdy preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera jeszcze podłoże hydrofilowe, nie ma żadnych specjalnych ograniczeń odnoszących się do podłoża hydrofilowego (środka wzmagającego żelowanie) wymaganych w wynalazku, jeżeli tylko może ono ulegać rozpuszczeniu jeszcze przed PEO potrzebnym w składzie żelów według wynalazku. Ilość wody potrzebnej do rozpuszczenia 1 g podłoża hydrofilowego wynosi, korzystnie, 5 ml lub mniej (20 ± 5°C), korzystniej 4 ml lub mniej (w takiej samej temperaturze). Jako przykładowe podłoża hydrofilowe przytoczyć można następujące produkty i substancje:

- polimery hydrofilowe, takie jak glikol polietylenowy [na przykład Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 i Macrogol 20000 (wszystkie produkcji NOF Corporation)], oraz poliwinylopirolidon (na przykład PVP^® K30 (BASF))

- alkohole cukrowe, takie jak D-sorbitol i ksylitol,

- sacharydy, takie jak sacharoza, maltoza, laktuloza, D-fruktoza, dekstran (na przykład Dextran 40) i glukoza,

- środki powierzchniowo czynne, takie jak polioksyetylenowany uwodorniony olej rącznikowy [na przykład Cremophor* RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals)], polioksyetylenowany glikol polioksypropylenowy [na przykład Pluronic* F68 (Asahi Denka Co., Ltd.)] i polioksyetylenowane estry sorbitanu i wyższych kwasów tłuszczowych (na przykład Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.)),

- sole, takie jak chlorek sodu i chlorek magnezu,

- kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy i kwas winowy,

- aminokwasy, takie jak glicyna, β-alanina i chlorowodorek lizyny, oraz

- aminosacharydy, takie jak meglumina.

Korzystne są: glikol polietylenowy, sacharoza i poliwinylopirolidon, a najkorzystniejszy jest glikol polietylenowy (zwłaszcza Macrogol 6000 i Macrogol 8000). W obecnym wynalazku można użyć jednego podłoża hydrofilowego, albo kombinacji złożonej z dwóch lub większej ilości podłoży hydrofilowych.

Korzystnie, ilość użytego podłoża hydrofilowego (środka wzmagającego żelowanie), wynosi zazwyczaj od 5 do 80% wag. na całkowity preparat farmaceutyczny, korzystniej w zakresie od 5 do 60% wag. na całkowity preparat farmaceutyczny. Następnie, w przypadku, gdy środek wzmagający żelowanie służy jako czynnik nazywany w wynalazku środkiem regulującym wielkość cząstek, wtedy ilość środka wzmagającego żelowanie oblicza się jako ilość łączną.

Korzystne jest dodanie do preparatu farmaceutycznego według wynalazku żółtego tlenku żelaza i/lub czerwonego tlenku żelaza jako stabilizatora PEO [USPS Nr 9629405 (patrz: odpowiadający mu International Patent Publication Pamphlet No. 01/10466)]. Ilość tego stabilizatora korzystnie wyno12

PL 209 908 B1 si od 1 do 20% wag., korzystniej od 3 do 15% wag., na całkowitą ilość preparatu farmaceutycznego, gdy stanowi on fizyczną mieszaninę w matrycy. I tak, na przykład, ilość wolnego czerwonego tlenku żelaza korzystnie wynosi 5 do 20% wag., korzystniej w zakresie od 10 do 15% wag., na całkowitą ilość preparatu farmaceutycznego. Ilość żółtego tlenku żelaza korzystnie wynosi 1 do 20% wag., korzystniej w zakresie od 3 do 10% wag. W przypadku wprowadzenia otoczki w postaci cienkiej błony ilość ta korzystnie wynosi 0,3 do 2%, korzystniej w zakresie od 0,5 do 1,5%, na masę tabletki. W takim przypadku, stężenie żółtego tlenku żelaza lub czerwonego tlenku żelaza obecnego w otoczce w postaci cienkiej błony korzystnie wynosi 5 do 50%, korzystniej w zakresie od 10 do 20%. Stosowane w opisie określenie „fizyczna mieszanina w matrycy oznacza sytuację, w której, na przykład, lek, poli(tlenek etylenu) i wyżej wspomniany tlenek żelaza są równomiernie zdyspergowane tak, że lek i wyżej wymieniony tlenek żelaza są równomiernie rozproszone w PEO, który staje się głównym podłożem preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu. Ponadto, stosowane w opisie określenie „powlekanie otoczką w postaci cienkiej błony oznacza, na przykład, rozpuszczenie lub zawieszenie wyżej wymienionego tlenku żelaza w roztworze rozpuszczalnego w wodzie polimeru, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza i powleczenie oddzielnie otrzymanych tabletek z utworzeniem na nich otoczki w cienkiej błony. Żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza według wynalazku mogą zazwyczaj znajdować się gdziekolwiek w preparacie farmaceutycznym. I tak, na przykład, żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza mogą być obecne w otoczce w postaci cienkiej błony, w zgranulowanym produkcie granulacji lub w matrycy [na przykład w pobliżu poli(tlenku etylenu)].

W zależności od potrzeby, w celu wytworzenia preparatu farmaceutycznego, z kompozycją farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku używa się szeregu wypełniaczy farmaceutycznych. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń, jeśli chodzi o te wypełniacze, jeżeli tylko są one farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolone. I tak, na przykład, stosuje się tu substancje wiążące, środki rozsadzające, środki nadające smak kwaśny, środki pieniące, sztuczne środki słodzące, środki aromatyzujące, środki poślizgowe, środki barwiące, stabilizatory, środki buforujące i przeciwutleniacze.

Przykładowymi substancjami wiążącymi są: hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, poli(alkohol winylowy), metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, poli(alkohol winylowy), metyloceluloza i guma arabska.

Przykładowymi środkami rozsadzającymi są: skrobia kukurydziana, inne skrobie, sól wapniowa karmelozy, sól sodowa karmelozy i hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu podstawienia.

Przykładowymi środkami nadającymi smak kwaśny są: kwas cytrynowy, kwas winowy i kwas jabłkowy.

Przykładowym środkiem pieniącym jest wodorowęglan sodu.

Przykładowymi sztucznymi środkami słodzącymi są: sacharynian sodu, glicyryzynian dipotasowy, aspartam, stewia i somatyna.

Przykładowymi środkami aromatyzującymi są: aromat cytrynowy, aromat limowy, aromat pomarańczowy i aromat miętowy.

Przykładowymi środkami smarującymi są: stearynian magnezu, stearynian wapnia, ester sacharozy i kwasu tłuszczowego, glikol polietylenowy, talk i kwas stearynowy.

Przykładowymi środkami barwiącymi są: żółty tlenek żelaza, czerwony tlenek żelaza, żółte barwniki spożywcze nr 4 i nr 5, czerwone barwniki spożywcze nr 3 i nr 102 oraz niebieski barwnik spożywczy nr 3. Potwierdzono, że żółty tlenek żelaza i czerwony tlenek żelaza, użyte w składzie preparatów farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu wykazują szczególnie wyraźne działanie fotostabilizujące w stosunku do chlorowodorku tamsulozyny wprowadzonego do tych preparatów, i wspomniane środki barwiące dodaje się jako fotostabilizatory. Ilość środka barwiącego jest zazwyczaj śladowa (w zakresie od śladowej do 0,1% wag.). Jednakże, w przypadku dodawania jako stabilizatora, nie istnieją żadne specjalne ograniczenia co do ilości, jeżeli tylko ilość ta zapewnia stabilizujące działanie danego środka jako fotostabilizatora; normalnie mieści się ona w zakresie od 0,1 do 2% wag., korzystnie w zakresie od 0,5 do 1% wag.

Przykładowymi środkami buforowymi są: kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas askorbinowy i ich sole, kwas glutaminowy, glutamina, glicyna, kwas asparaginowy, alanina, arginina i ich sole, tlenek magnezu, tlenek cynku, wodorotlenek magnezu, kwas fosforowy, kwas borowy i ich sole, itp.

Przykładowymi przeciwutleniaczami są: kwas askorbinowy, dibutylohydroksytoluen i galusan propylu.

PL 209 908 B1

W zależności od potrzeby stosuje się, we właściwej ilości albo jeden wypełniacz farmaceutyczny, albo kombinację złożoną z dwóch, lub większej ilości wypełniaczy farmaceutycznych.

Poniżej przedstawiony zostanie bardziej szczegółowo sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu lub produktu o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku.

Operacje i procesy występujące w sposobie wytwarzania kompozycji o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku przedstawiają się zasadniczo jak następuje:

(1) Operacja proszkowania i mieszania składników;

(2) Operacja zawieszania i/lub rozpuszczania środka regulującego wielkość cząstek PEO (proces wytwarzania roztworu środka regulującego wielkość cząstek);

(3) Operacja nadawania cząstkom określonej wielkości i suszenia, podczas której roztwór środka regulującego wielkość cząstek, wytworzony we wspomnianej powyżej operacji (2) jest natryskiwany na PEO o dużej lepkości i o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej [proces wytwarzania produktu stanowiącego PEO o nadanej określonej wielkości cząstek (wytwarzania cząstek proszku)];

(4) Operacja równomiernego mieszania wytworzonego PEO o określonej wielkości cząstek, otrzymanego w operacji (3), z farmaceutycznie dozwolonym wypełniaczem;

(5) Operacja prasowania.

(1) Operacja proszkowania i mieszania składników.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia i środki stosowane w tej operacji, jeżeli tylko zapewniają one zwyczajne, farmaceutycznie możliwe sproszkowanie. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń co do urządzeń lub środków stosowanych w następującej po sproszkowaniu operacji mieszania każdego składnika, jeżeli tylko zapewniają one zwyczajne farmaceutyczne, równomierne wymieszanie każdego ze składników.

Przykładowymi urządzeniami do proszkowania są: młyn młotkowy, młyn kulowy, pulweryzator strumieniowy i młyn koloidalny.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o warunki proszkowania, jeżeli tylko są one dobrane odpowiednio do potrzeb. I tak, na przykład, w przypadku młyna młotkowego, średnica otworów sita mieści się zazwyczaj w zakresie od 0,5 do 5 mm, korzystnie w zakresie od 0,8 do 2 mm. Szybkość zasilania proszkiem mieści się zazwyczaj w zakresie od 50 do 500 g/min, korzystnie w zakresie od 100 do 200 g/min.

Przykładowymi urządzeniami mieszającymi są: mieszalnik stożkowy, mieszarka spiralna, mieszarka zbiornikowa i mikser wysokościnający. Nie ma żadnych specjalnych wymagań co do warunków mieszania, jeżeli tylko są one dobrane odpowiednio do potrzeb. I tak, na przykład, w przypadku mieszarki zbiornikowej o pojemności 20 litrów, prędkość obrotowa mieści się, na ogół, w zakresie od 10 do 40 obr./min, korzystnie w zakresie od 20 do 30 obr./min. Korzystnie, każdy składnik poddaje się wstępnemu mieszaniu przy użyciu sita, na przykład o 42 mesh (otwór 355 μm) w celu wstępnego proszkowania każdego składnika.

(2) Operacja zawieszania i/lub rozpuszczania środka regulującego wielkość cząstek PEO (wytwarzanie roztworu środka regulującego wielkość cząstek).

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia i środki stosowane w tej operacji, jeżeli tylko zapewniają one równomierne rozpuszczenie i/lub zawieszenie środka regulującego wielkość cząstek.

Przykładowymi urządzeniami do zawieszania (rozpuszczania) są: mieszadło magnetyczne i mieszadło śmigłowe. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń pod względem warunków wytwarzania roztworu środka regulującego wielkość cząstek, jeżeli tylko są one dobrane odpowiednio do potrzeb. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o stężenie roztworu środka regulującego wielkość cząstek, jeżeli tylko jest to stężenie roztworu środka regulującego wielkość cząstek natryskiwanego metodą granulowania fluidyzacyjnego. Na ogół, stężenie to wynosi 1 do 50% wag./wag., korzystnie w zakresie od 2 do 30% wag./wag. W przypadku PEG mieści się ono w zakresie od 1 do 50% wag./wag., korzystnie w zakresie od 5 do 30% wag./wag. W przypadku HPMC, mieści się ono w zakresie od 1 do 20% wag./wag., korzystnie w zakresie od 2 do 10% wag./wag. W przypadku HPC mieści się ono w zakresie od 1 do 20% wag./wag., korzystnie w zakresie od 2 do 10% wag./wag. W przypadku MC mieści się ono w zakresie od 1 do 20% wag./wag., korzystnie w zakresie od 2 do 10% wag./wag.

(3) Operacja nadawania cząstkom określonej wielkości i suszenia, podczas której roztwór środka regulującego wielkość cząstek, wytworzony we wspomnianej wyżej operacji (2) jest natryskiwany

PL 209 908 B1 na PEO o dużej lepkości i o masie cząsteczkowej wynoszącej 2000000 lub większej [wytwarzanie produktu stanowiącego PEO o nadanej określonej wielkości cząstek (wytwarzanie cząstek proszku)].

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia i środki stosowane w tej operacji, jeżeli tylko zapewniają one nadanie na mokro określonej wielkości cząstkom PEO o dużej lepkości przy użyciu wodnego roztworu środka regulującego wielkość cząstek PEO.

Przykładowymi sposobami granulowania (z natryskiwaniem) są: metoda granulacji z mieszaniem wysokościnającym, metoda granulacji przez kruszenie (proszkowanie), metoda granulacji fluidyzacyjnej, metoda granulacji przez prasowanie, metoda granulacji bębnowej i metoda granulacji rozpryskowej, a przykładowymi urządzeniami do granulowania (z natryskiwaniem) są urządzenia służące do przeprowadzenia powyższych operacji. Korzystna jest metoda granulacji fluidyzacyjnej wraz ze stosownym urządzeniem, przy czym szczególnie korzystna jest metoda granulacji fluidyzacyjnej z bębnowaniem wraz ze stosownym urządzeniem, ponieważ staje się w tym przypadku możliwe dokonanie w sposób łatwy równomiernego zmieszania ze sobą leku w niskiej dawce i podłoża hydrofilowego z PEO o dużej lepkości.

Przykładowymi urządzeniami do nadawania cząstkom określonej wielkości są: granulator fluidyzacyjny (na przykład Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.; GPCG, Glatt Co. Ltd.), urządzenie do granulowania i powlekania wyposażone w poziomą wirującą tarczę o płaskiej powierzchni styku z proszkiem [na przykł ad fluidyzacja wirnikowa i granulator (na przykł ad granulator CF, Freund Industry Co., Ltd.)], oraz urządzenie do granulowania i powlekania z elementem do napowietrzania, w którym to urządzeniu wirująca tarcza z płaską powierzchnią znajduje się na dnie złoża fluidalnego (na przykład Spiral Flow lub Flow Coater z rotorowym pojemnikiem, oba urządzenia produkcji Freund Industry Co., Ltd.).

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o ilość wody używanej w operacji nadawania cząstkom określonej wielkości, jeżeli tylko jest to ilość zapewniająca równomierne rozpuszczenie i/lub zawieszenie (zdyspergowanie) środka regulującego wielkość cząstek (a korzystnie leku). W przypadku zastosowanie PEG w postaci stałej, nie ma żadnych specjalnych ograniczeń, jeżeli tylko jest to ilość, która zapewnia nadanie cząstkom PEO określonej wielkości.

W przypadku uż ycia w postaci pł ynnej, ilość ta zazwyczaj wynosi 10% wag. lub mniej, korzystnie 8% wag. lub mniej, korzystniej 5% wag., na PEO. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o sposób wprowadzania wody w trakcie operacji nadawania określonej wielkości, jeżeli tylko sposób ten ciągle zapewnia uniknięcie wytwarzania niejednolitego produktu złożonego z masy zagregowanego proszku i proszku, który nie został potraktowany. Przykł adowymi sposobami są: ciągła metoda natrysku, w której wodę wprowadza się w sposób ciągły i okresowa metoda natrysku, w której operacja suszenia a następnie operacja wstrząsania włączane są gdziekolwiek do operacji granulowania.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o szybkość dodawania wody w trakcji granulowania, jeżeli tylko szybkość ta zapewnia stały brak wytwarzania niejednolitego produktu złożonego z masy zagregowanego proszku i proszku, który nie został potraktowany. I tak, na przykład na ogół szybkość ta wynosi 0,1 do 1% wag./min, korzystnie w zakresie od 0,2 do 0,8% wag./min, korzystniej od 0,4 do 0,6% wag./min, na PEO w przypadku granulacji fluidyzacyjnej.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o temperaturę proszku podczas nadawania cząstkom określonej wielkości, jeżeli tylko temperatura ta nie wywołuje termicznego rozkładu PEO. I tak, na przykł ad, wynosi ona 20°C dla PEO o temperaturze topnienia 62 - 67°C; korzystnie wynosi 20 do 50°C, korzystniej 20 do 35°C, idealnie 25 do 30°C.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia i środki stosowane w operacji suszenia, jeżeli tylko zapewniają one wysuszenie produktu o nadanej określonej wielkości cząstek. Przykładowymi urządzeniami suszącymi są: granulator fluidyzacyjny (na przykład Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.; GPCG, Glatt Co, Ltd.), urządzenie do granulowania i powlekania wyposażone w poziomą wirującą tarczę o płaskiej powierzchni styku z proszkiem [na przykład fluidyzacja wirnikowa i granulator (na przykład granulator CF, Freund Industry Co., Ltd.) oraz urządzenie do granulowania i powlekania z elementem do napowietrzania, w którym to urządzeniu wirująca tarcza w płaskiej powierzchni znajduje się na dnie złoża fluidalnego granulatora fluidyzacyjnego (na przykład Spiral Flow lub Flow Coater z rotorowym pojemnikiem, oba urządzenia produkcji Freund Industry Co., Ltd.)]. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o warunki suszenia, jeżeli tylko warunki te zapewniają wysuszenie w procesie fluidyzacyjnym produktu o nadanej określonej wielkości cząstek. I tak, na przykład, gdy temperaturę przy wlocie ustali się na poziomie 50°C, a suszenie prowadzi się aż do

PL 209 908 B1 uzyskania przez produkt o nadanej określonej wielkości cząstek temperatury 40°C, wtedy wysuszenie produktu stanowiącego cząstki o nadanej im określonej wielkości jest prawie zupełne. Jako sposób suszenia można wykorzystać także metodę suszenia powietrznego i metodę suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem.

Tak wytworzone cząstki proszku (produktu o nadanej określonej wielkości cząstek) można poddać ocenie przeprowadzanej następującymi metodami.

- Średnica średnia cząstek.

Określenie „średnica średnia cząstek oznacza sumaryczną 50% przeciętną średnicę cząstek. Średnicę średnią cząstek można określić przy użyciu aparatu do automatycznego oznaczania rozkładu wielkości średnic cząstek (nazwa firmowa: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) itp. Zazwyczaj wynosi 50 do 500 μm, korzystnie 60 do 300 μm, korzystniej od 80 do 200 μm.

- Ilość proszku o bardzo małych cząstkach.

Określenie „ilość proszku o bardzo małych cząstkach oznacza ilość cząstek o wielkości wynoszącej 75 μm lub mniejszych. Wielkość cząstek można określić przy użyciu aparatu do automatycznego oznaczania rozkładu wielkości średnic cząstek (nazwa firmowa: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) itp. Jako kryterium oceny przyjmuje się ilość cząstek o wielkości wynoszącej 75 Lim lub mniejszych stanowiącą, korzystnie, 20% lub mniej, korzystniej 15% lub mniej.

- Objętość właściwa.

Z zastosowaniem urządzenia do oznaczania właściwości proszku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), próbkę o ustalonej wielkości umieszcza się na sicie 20 mesh i pozostawia, pozwalając na ciągłe opadanie w sposób naturalny, poprzez lejek do wibrującego odbieralnika o pojemności wewnętrznej 100 ml, przy wibrowaniu. Po zrównaniu utworzonego przez próbkę w odbieralniku stożka przy użyciu płaskiej metalowej płytki, oznacza się wagowo masę odbieralnika, do którego wprowadzono próbkę i oblicza się objętość właściwą. Korzystnie wynosi ona 1,5 do 3,5 cm³/g (ml/g), korzystniej 2,0 do 3,0 cm³/g (ml/g).

- Kąt zsypu.

Z zastosowaniem urządzenia do oznaczania właściwości proszku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), „kąt zsypu oznacza się w ten sposób, że próbce o ustalonej wielkości pozwala się w sposób ciągły opadać na wibrujący stolik do oznaczania w kształcie krążka, aż do momentu, gdy próbka zaczyna osypywać się z krawędzi stolika, tworząc stożkowaty wzgórek, po czym, przy użyciu kątomierza, oznacza się kąt pochylenia tego stożka. Jako kryterium oceny przyjmuje się kąt zsypu wynoszący, korzystnie, 45° lub mniej, korzystniej 42° lub mniej.

- Płynność (stopień kompresji).

Z zastosowaniem urządzenia do oznaczania właściwości proszku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), próbkę o ustalonej wielkości umieszcza się na sicie 20 mesh i pozostawia, pozwalając na ciągłe opadanie w sposób naturalny, poprzez lejek do wibrującego odbieralnika o pojemności wewnętrznej 100 ml. Po zrównaniu utworzonego przez próbkę w odbieralniku stożka przy użyciu płaskiej metalowej płytki, oznacza się wagowo masę odbieralnika, do którego wprowadzono próbkę, i oblicza się najmniejszy pozorny ciężar właściwy. Następnie przyłącza się kołpak i wprowadza w nadmiarze proszek, po czym lekko ubija się go z udziałem wibratora. Zdejmuje się kołpak i stożek utworzony przez próbkę w odbieralniku wyrównuje przy użyciu płaskiej metalowej płytki. Następnie oznacza się wagowo masę odbieralnika, do którego wprowadzono próbkę i oblicza się pozorny ciężar właściwy lekko ubitego proszku. Stopień kompresji proszku oblicza się z wartości dla najmniejszej gęstości i dla gęstości lekko ubitego proszku z zastosowaniem poniższego wzoru:

stopień kompresji (%) = (T-M)/T x 100 w którym:

T oznacza gęstość proszku lekko ubitego

M oznacza najmniejszą gęstość

Korzystnie, stopień kompresji wynosi 15% lub jest mniejszy, korzystniej wynosi 10% lub jest mniejszy.

(4) Operacja równomiernego mieszania wytworzonego PEO o nadanej określonej wielkości cząstek, otrzymanego w wyżej wspomnianej operacji (3), z farmaceutycznie dozwolonym wypełniaczem.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia lub środki stosowane w tej operacji, jeżeli tylko zapewniają one równomierne wymieszanie wytworzonego PEO o nadanej okre16

PL 209 908 B1 ślonej wielkości cząstek, otrzymanego w wyżej wspomnianej operacji (3), z farmaceutycznie dozwolonym wypełniaczem.

Przykładowo podaje się sposób, w którym składniki te zostają równomiernie zmieszane ze sobą w jednej lub w dwu operacjach wybranych spośród następujących sposobów postępowania: (1) sposób z rozpuszczaniem i/lub zawieszaniem w płynie do natryskiwania, (2) sposób z wytwarzaniem cząstek i (3) sposób z równomiernym wymieszaniem z farmaceutycznie dozwolonym wypełniaczem.

(5) Operacja prasowania.

Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o urządzenia lub środki stosowane w operacji prasowania, jeżeli tylko zapewniają one wytworzenie w zwykły sposób produktu farmaceutycznego prasowanego (korzystnie tabletek).

Przykładowymi urządzeniami do tabletkowania są: tabletkarka rotacyjna (na przykład HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) i tabletkarka uderzeniowa (na przykład KM-2, Okada Seiko Co., Ltd.). Przykładowe warunki tabletkowania to: liczba obrotów w zakresie od 20 do 30 obr./min i nacisk stempla w zakresie od 200 do 600 kG/stempel.

Jako kompozycję farmaceutyczną (preparat farmaceutyczny) przytacza się produkt o nadanej określonej wielkości cząstek jako taki, tabletki, drobne cząstki, granulki, kapsułki zawierające produkt o nadanej określonej wielkości cząstek, wytworzone metodami typowymi itp. Nie ma żadnych specjalnych ograniczeń jeśli chodzi o sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku lub zawierającego ją preparatu farmaceutycznego, jeżeli tylko sposób ten zapewnia wytwarzanie pożądanego preparatu farmaceutycznego przy użyciu kombinacji powyższych sposobów postępowania lub metod typowych tak, jak jest to potrzebne.

Korzystne sposoby wykonania wynalazku

Wynalazek zostanie niżej objaśniony bardziej szczegółowo poprzez przykłady porównawcze, przykłady i opisy doświadczeń, z tym, że zakres wynalazku nie jest ograniczony do tylko tych przykładów i doświadczeń.

Następnie, aczkolwiek przykłady według wynalazku obejmują przykład, w którym kompozycja nie zawiera leku, to jednak jest to przykład, w którym w preparacie farmaceutycznym według wynalazku używa się bardzo małej dawki leku, to znaczy śladowej ilości leku (dawka śladowa jest to taka dawka, która jest skuteczna pod względem leczenia lub zapobiegania chorobie), a która jest tak mała, że nie wpływa na właściwości PEO jako produktu o nadanej określonej wielkości cząstek stosowanego w składzie preparatu farmaceutycznego według wynalazku.

P r z y k ł a d 1

W 36 częściach wody rozpuszczono, przy mieszaniu z użyciem mieszadła magnetycznego, 4 części Macrogol 6000, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania o stężeniu 10% wag./obj. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (Flow Coater, Freund Industry Co,. Ltd.) wprowadzono 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i poddano go operacji nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 30°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie/wstrząsanie 20 sek./30 sek./10 sek. Po granulacji, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku.

P r z y k ł a d 2

Sposobem opisanym w przykładzie 1, ale przy użyciu 2 części Macrogol 6000 i 38 części wody, wytworzono produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku.

P r z y k ł a d 3

Sposobem opisanym w przykładzie 1, ale przy użyciu jako środka wiążącego HPMC (6 mPa-s) zamiast PEG, wytworzono produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku.

Odnośnik 1 (przykłady porównawcze 1-4)

Właściwości proszkowe PEO jako produktu handlowego (właściwości proszkowe produktu o nie nadanej określonej wielkości cząstek) posłużą jako odnośnik (proszek porównawczy) 1.

Produkty o nadanej określonej wielkości cząstek z przykładów porównawczych otrzymano takim samym sposobem jaki opisano w przykładzie 1, przy użyciu wody (przykład porównawczy 1), PVP (przykład porównawczy 2), sorbitolu (przykład porównawczy 3) i Tween 80 (przykład porównawczy 4) jako środków regulujących wielkość cząstek. Właściwości produktów o nadanej określonej wielkości cząstek pokazano w tabeli 1.

PL 209 908 B1

T a b e l a 1

	Przykład	Przykład porównawczy	Odnośnik 1
1	2	3	1	2	3	4
Środek o nadanej określonej wielkości cząstek	PEG	PEG	HP MC	Nie ma (woda)	PVP	Sorbi- tol	Tween 80	Produkt handlowy o nie nadanej określonej wielkości cząstek
Stosunek wagowy (%) do PEO	1,0	0,5	1,0	nie ma	1,0	1,0	1,0
Stężenie w płynie (%)	10	5	10	10	10	10	10
Średnica średnia cząstek %	136	142	134	176	201	110	114	122
Ilość produktu o bardzo małych cząstkach (< 75 Lm), %	13,3	11,2	14,6	2,8	0,2	37,7	26,6	21,0
Objętość właściwa (ml/g)	2,72	2,92	2,75	3,42	3,19	2,42	2,26	2,27
Kąt zsypu (°)	40	39	37	40	42	39	38	39
Stopień konwersji (%)	8,0	12,5	10,6	20,2	15,2	7,0	10,5	11,4

Wyniki i omówienie

Zbadano skutki działania środków regulujących wielkość cząstek każdego typu przy nadawaniu cząstkom PEO określonej wielkości z użyciem wody.

W przypadku, gdy obserwacji pod mikroskopem elektronowym poddawano handlowy PEO, wtedy stwierdzano, że drobne cząstki o wielkości około 10 L m są skupione ze sobą, z utworzeniem cząstek zagregowanych o wielkości mieszczącej się w zakresie od 50 do 200 L m. Przy badaniu właściwości proszkowych okazało się, że objętość właściwa proszku wynosiła 2,3 ml/g, ilość proszku o bardzo małych cząstkach (75 L lub mniejszych) wynosiła w przybliżeniu 21%, a stopień kompresji, będący wskaźnikiem płynności, wynosił 11,4%.

W przypadku, gdy PEO poddawano operacji nadawania cząstkom określonej wielkości przez opryskiwanie go samą tylko wodą, a więc bez użycia jakiegokolwiek środka regulującego wielkość cząstek, zachodziła granulacja i ilość proszku o bardzo małych cząstkach (75 L m lub mniejszych) ulegała zmniejszeniu do mniej więcej 3%. Jednakże, produkt był objętościowy (objętość właściwa wynosiła 3,4 ml/g), a jego płynność była zła, przy stopniu kompresji wynoszącym 20,2%. Mikrografy elektronowe potwierdziły obecność cząstek związanych ze sobą, nie rozkruszonych na drobne cząstki o jednakowej wielkości (mikrografów elektronowych nie załączono).

W przypadku, gdy jako środka regulującego wielkość cząstek użyto PVP, cząstki narastały (zachodziła granulacja) w większym stopniu, niż w przypadku użycia jedynie wody i w wyniku tego ilość proszku o bardzo małych cząstkach (75 L m i mniejszych) wynosiła około 0%, objętość właściwa wynosiła 3,2 ml/g, a płynność była zła, przy stopniu kompresji wynoszącym 15,2%. Produkt granulacji poddano obserwacji w mikrografach elektronowych i stwierdzono, że cząstki rozkruszone miały jednakową wielkość (mikrografów elektronowych nie załączono).

Ilość proszku o bardzo małych cząstkach (75 L m i mniejszych) wzrosła do 38% i 27% w przypadku użycia, odpowiednio, wodnego roztworu sorbitolu i wodnego roztworu polisorbatu. Na mikrografach elektronowych zaobserwowano cząstki rozkruszone na małe cząstki (mikrografów elektronowych nie załączono).

Proszek o bardzo małych cząstkach o odpowiedniej wielkości, zawierający 13% i 15% proszku o bardzo małych cząstkach o wielkości 75 L m lub mniejszych, poddano granulowaniu przy użyciu, odpowiednio, wodnego roztworu PEG i wodnego roztworu HPMC, bez zwiększenia średnicy średniej cząstek. Polepszyła się także płynność w stosunku do płynności wyjściowych cząstek PEO, osiągając stopień kompresji, odpowiednio, 7,7% i 10,6%. Na mikrografach elektronowych zaobserwowano zmniejszenie się ilości małych cząstek i tworzenie się cząstek o gładkiej powierzchni, o wielkości mieszczącej się w zakresie od 100 do 200 L m (mikrografów elektronowych nie załączono).

Ocena

Określenie „granulacja zazwyczaj oznacza serię operacji stymulujących powiększanie się cząstek i prowadzących do zmniejszenia ilości proszku o bardzo małych cząstkach, wykonywanych

PL 209 908 B1 w celu wyeliminowania problemów związanych z przywieraniem do stempla i rozpraszaniem się proszku podczas tabletkowania.

W przypadku zastosowania sorbitolu i polisorbatu jako ś rodka regulują cego wielkość czą stek PEO powstaje duża ilość proszku o bardzo małych cząstkach i dlatego też substancje te nie są odpowiednie.

Sorbitol i polisorbat odznaczają się dużą plastycznością i niewielką siłą wiązania, toteż, gdy zostają użyte jako środek regulujący wielkość cząstek, przyjmuje się, że cząstki PEO rozkruszone w wyniku natryśnięcia roztworu wodnego nie wiążą się ponownie ze sobą podczas suszenia i nie można im nadać określonej wielkości.

W przypadku, gdy jako ś rodek regulują cy wielkość czą stek PEO uż yty zostanie PVP, stwierdza się zmniejszenie się ilości proszku o bardzo drobnych cząstkach, ale wytworzony zostaje proszek o duż ej objętości właściwej i o złej płynności, w wyniku czego powstają problemy związane z wyżej wymienionymi utrudnieniami przy tabletkowaniu i jednolitością masy. Dlatego też, zastosowanie PVP jest niepożądane.

PVP odznacza się złą płynnością i dużą siłą wiązania, toteż gdy zostanie użyty jako środek regulujący wielkość cząstek, przyjmuje się, że cząstki PEO które rozkruszyły się na bardzo drobne cząstki wysychają i zachodzi granulacja prowadząca do otrzymania dużych cząstek.

W przypadku, gdy jako środek regulujący wielkość cząstek zostanie użyty PEG lub HPMC, wtedy następuje zmniejszenie ilości proszku o drobnych cząstkach i otrzymuje się produkt o nadanej określonej wielkości cząstek i o dobrej płynności.

PEG i HPMC odznaczają się odpowiednią plastycznością i siłą wiązania, dlatego też uważa się, że w przypadku użycia ich jako środka regulującego wielkość cząstek, zachodzi możliwość, że bardzo drobne cząstki PEO, powstałe po rozkruszeniu większych, ponownie wiążą się ze sobą i wysychają z uzyskaniem stanu dobrej płynnoś ci i gładkiej powierzchni.

P r z y k ł a d 4

Najpierw, 4,8 części Macrogol 6000 mieszano i rozpuszczono w 14,4 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 0,8 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono (z częściowym rozpuszczeniem) w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 75,2 części Macrogol 6000 i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 25°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek/40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 94 μm, objętość właściwą wynoszącą 2,27 ml/g i kąt zsypu wynoszący 39°. Równomierność wymieszania leku w produkcie o nadanej określonej wielkości cząstek była dobra, przy czym zawartość leku wynosiła 97,3% przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1,2%. Po dodaniu do 480,8 części tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 2,4 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie

241,6 mg pod naciskiem stempla o średnicy 9 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki) o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku. Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,2%.

P r z y k ł a d 5

Najpierw, 4,8 części Macrogol 6000 mieszano i rozpuszczono w 14,2 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 1,0 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono (z częściowym rozpuszczeniem) w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 70,2 części Macrogol 6000 i 375 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do

PL 209 908 B1 natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 25°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, otrzymany tak produkt (o nadanej cząstkom określonej wielkości) suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 93 μm, objętość właściwą wynoszącą 2,22 ml/g i kąt zsypu wynoszący 39°. Równomierność wymieszania leku w produkcie o nadanej określonej wielkości cząstek była dobra, przy czym zawartość leku wynosiła 97,7% przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,7%. Po dodaniu do 451 części tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 2,25 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie 181,3 mg pod naciskiem stempla o średnicy 7,5 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki) o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku. Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,4%.

P r z y k ł a d 6

Najpierw, 3,84 części Macrogol 6000 mieszano i rozpuszczono w 9,76 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 2,4 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 76,16 części Macrogol 6000 i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 25°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 100 Lim, objętość właściwą wynoszącą 2,38 ml/g i kąt zsypu wynoszący 38°. Po dodaniu do 482,4 części tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 2,4 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie 242,4 mg pod naciskiem stempla o średnicy 9 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki) o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku. Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,6%, a jednolitość zawartości leku także była dobra, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1,0%.

P r z y k ł a d 7

Najpierw, 4,8 części Macrogol 6000 mieszano i rozpuszczono w 14,4 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 0,8 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 75,2 części Macrogol 6000 i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, Ttie Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 30°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 106 L m, objętość właściwą wynoszącą 2,33 ml/g i kąt zsypu wynoszący 36°. Po dodaniu do 480,8 części tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 2,4 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie 241,6 mg pod naciskiem stempla o średnicy 9 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,5%. Następnie tabletki te poddano powlekaniu metodą natryskową przy

PL 209 908 B1 użyciu płynu, w którym rozpuszczono/zdyspergowano 5,04 części hydroksypropylometylocelulozy (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), 0,95 części Macorogol 6000 i 1,26 części żółtego tlenku żelaza, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 60°C, przy szybkości obrotowej bębna wynoszącej 13 obr./min i szybkości zasilania płynem do powlekania wynoszącej 5 g/min, z zastosowaniem urządzenia do powlekania typu pneumatycznego (Hi-Coater HCT-30, Freund Industry Co. Ltd.,), aż do momentu, gdy ilość składnika powlekającego osiągnęła poziom 3% masy tabletki, w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki powleczone otoczką w postaci cienkiej błony) o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku. W obserwacji mikroskopowej, tak wytworzone tabletki wykazywały równomierność rozmieszczenia substancji barwiącej, powierzchnia ich była gładka i nie widoczne było zżelowanie PEO.

P r z y k ł a d 8

Najpierw, w 148,8 części wody rozpuszczono 1,2 części chlorowodorku tamsulozyny, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 60 części Macrogol 6000 i 300 części PEO (POLYOX^®-WSR, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 30°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 108 μm, objętość właściwą wynoszącą 2,66 ml/g i kąt zsypu wynoszący 40°. Po dodaniu do tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 1,8 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie 121 mg pod naciskiem stempla o średnicy 7 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki) o kontrolowanym uwalnianiu według niniejszego wynalazku. Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,6%. Poza tym, zawartość leku wynosiła 97,8%, a równomierność rozmieszczenia leku także była dobra, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1,4%.

P r z y k ł a d 9

Najpierw, 2,0 części hydroksypropylometylocelulozy (6 mPa-s) wymieszano i rozpuszczono w 18,0 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 0,8 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono (z częściowym rozpuszczeniem) w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 78 części Macrogol 6000 i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 30°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynosząca 95 μm, objętość właściwą wynoszącą 2,53 ml/g i kąt zsypu wynoszący 36°. Równomierność wymieszania leku w produkcie o nadanej określonej wielkości cząstek była dobra, przy czym zawartość leku wynosiła 101,6% przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1,4%.

P r z y k ł a d 10

Wpierw, 3,84 części Macrogol 6000 mieszano i rozpuszczono w 10,56 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 1,6 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono (z częściowym rozpuszczeniem) w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 76,16 części Macrogol 6000 i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do

PL 209 908 B1 natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 25°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 96 L m, objętość właściwą wynoszącą 2,27 ml/g i kąt zsypu wynoszący 37°. Po dodaniu do 481,6 części tego suchego produktu o nadanej określonej wielkości cząstek 2,4 części stearynianu magnezu i wymieszaniu, powstałą mieszaninę stabletkowano w tabletki o masie 242 mg pod naciskiem stempla o średnicy 9 mm wynoszącym 400 kG/stempel, przy użyciu tabletkarki rotacyjnej (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), w wyniku czego otrzymano preparat farmaceutyczny (tabletki) o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku. Tak wytworzone tabletki wykazywały nieznaczne różnice masy, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 0,6%, a jednolitość zawartości leku także była dobra, przy odchyleniu standardowym wynoszącym 1,8%.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5

Po wstępnym wymieszaniu 10 części chlorowodorku tamsulozyny i 190 części Macrogol 6000 z poly bag utworzoną mieszaninę sproszkowano przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation). Następnie, do 16 części wymieszanego i sproszkowanego produktu wprowadzono 84,8 części Macrogol 6000 i 500 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i całość mieszano w ciągu 10 minut przy 25 obr/min, z użyciem podwójnego mieszalnika typu stożkowego (5 L-Type, Tokuju Corporation). Następnie dodano 3,0 części stearynianu magnezu i całość mieszano, w wyniku czego otrzymano porównawczy preparat farmaceutyczny według wynalazku. Po potwierdzeniu jednolitości zawartości leku w produkcie otrzymanym po mieszaniu, stwierdzono zmniejszenie ilości leku do 91,5% i wartość odchylenia standardowego wynoszącą 1,4 %.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6

Najpierw, 3,84 części sorbitolu rozpuszczono w 11,36 części wody przy użyciu mieszadła magnetycznego. Potem, 0,8 części chlorowodorku tamsulozyny, wstępnie sproszkowanego przy użyciu młyna młotkowego (Sample Mill AP-S, sito 1 mm, Hosokawa Micron Corporation), zawieszono (z częściowym rozpuszczeniem) w powyższym roztworze, z mieszaniem przy użyciu mieszadła magnetycznego, w wyniku czego otrzymano płyn do natryskiwania. Następnie, do granulatora fluidyzacyjnego (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) wprowadzono 76,16 części sorbitolu i 400 części PEO (POLYOX^® WSR-303, The Dow Chemical Company) i przeprowadzono operację nadawania cząstkom określonej wielkości przez natryśnięcie na nie wyżej wspomnianego płynu do natryskiwania, w temperaturze przy wlocie wynoszącej 30°C, przy szybkości natryskiwania wynoszącej 5 g/min i z zachowaniem cyklu natrysk/suszenie 20 sek./40 sek. Po nadaniu cząstkom określonej wielkości, produkt o nadanej określonej wielkości cząstek suszono w ciągu 30 minut w temperaturze przy wlocie wynoszącej 40°C, w wyniku czego otrzymano produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według wynalazku. Otrzymany tak produkt o nadanej określonej wielkości cząstek wykazywał średnicę średnią cząstek wynoszącą 110 L m, objętość właściwą wynoszącą 2,04 ml/g i kąt zsypu wynoszący 38°. Badanie równomierności wymieszania leku w produkcie o nadanej określonej wielkości cząstek potwierdziło pogorszoną jednolitość zawartości leku wynoszącej 98,2% i odchylenie standardowe wynoszące 5,4%.

Zastosowanie przemysłowe

Wynalazek obecny prezentuje kompozycję farmaceutyczną o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającą produkt o nadanej określonej wielkości cząstek, która to kompozycja zawiera lek, poli(tlenek etylenu) o dużej lepkości oraz specyficzny środek regulujący wielkość cząstek PEO, i w której te trzy składniki, a co najmniej środek regulujący wielkość cząstek, są równomiernie zdyspergowane w poli(tlenku etylenu).

Dzięki wynalazkowi staje się możliwe zaprezentowanie kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu przeznaczonej do stosowania doustnego, o dobrej jednolitości zawartości, zwłaszcza w przypadku niskiej dawki leku. Dlatego też, wynalazek można wykorzystać w formie użytecznej technologii wytwarzania preparatów farmaceutycznych, nadzwyczaj przystępnej zwłaszcza w przypadku kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu zawierających poli(tlenek etylenu) o dużej lepkości jako podłoże regulujące uwalnianie.

Claims (31)

1. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania, zawierająca produkt o nadanej określonej wielkości cząstek, znamienna tym, że zawiera: (a) tamsulozynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, (b) poli(tlenek etylenu) o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 2000000 lub więcej oraz (c) środek regulujący wielkość cząstek, i w której spośród wymienionych trzech składników, co najmniej środek regulujący wielkość cząstek (c) jest równomiernie rozproszony w poli(tlenku etylenu) (b), przy czym środkiem regulującym wielkość cząstek (c) jest jedna albo dwie albo większa ilość substancji wybranych z grupy obejmującej glikol polietylenowy stały w zwykłej temperaturze, hydroksypropylometylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), hydroksypropylocelulozę o 2 do 10 mPa-s (2% wag./obj.) i metylocelulozę 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), a ilość środka regulującego wielkość cząstek (c) wynosi 0,5-60% wag w przeliczeniu na ilość poli(tlenku etylenu) (b).

2. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku wybrania glikolu polietylenowego jako substancji regulującej wielkość cząstek (c), jego ilość wynosi 0,5-60% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

3. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 10-95% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

4. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość dodanego poli(tlenku etylenu) (b) wynosi co najmniej 70% na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

5. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni poli(tlenku etylenu) wynosi 5000000 lub więcej.

6. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo podłoże hydrofilowe.

7. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 6, znamienna tym, że ilość wody potrzebnej do rozpuszczenia 1 g podłoża wynosi 5 ml lub mniej (20 ± 5°C).

8. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 7, znamienna tym, że jako podłoże hydrofilowe zawiera glikol polietylenowy, sacharozę lub poliwinylopirolidon.

9. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 6, znamienna tym, że ilość podłoża hydrofilowego wynosi 5 do 80 na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

10. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1 albo 6, znamienna tym, że zawiera dodatkowo żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza.

11. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 10, znamienna tym, że ilość żółtego tlenku żelaza i/lub czerwonego tlenku żelaza wynosi 0,3-20% wag. na poli(tlenek etylenu).

12. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość leku wynosi 85% wag., lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

13. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 12, znamienna tym, że ilość leku wynosi 10% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

14. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według któregokolwiek z zastrz. 1-13, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek tamsulozyny.

15. Kompozycja farmaceutyczna do kontrolowanego uwalniania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest pozbawiona rozpuszczalnika organicznego.

16. Produkt o określonej wielkości cząstek dla kompozycji farmaceutycznych o kontrolowanym uwalnianiu zawierający poli(tlenek etylenu), znamienny tym, że zawiera poli(tlenek etylenu) (b) o ciężarze cząsteczkowym lepkościowo średnim wynoszącym 2000000 lub większym i środek regulujący wielkość cząstek (c), i w którym co najmniej środek regulujący wielkość cząstek (c) jest równomiernie rozproszony w poli(tlenku etylenu) (b), przy czym środkiem regulującym wielkość cząstek (c) dlla poli(tlenku etylenu) (b) jest jedna albo dwie albo większa ilość substancji wybranych z grupy obejmującej glikol polietylenowy stały w zwykłej temperaturze, hydroksypropylometylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), hydroksypropylocelulozę o 2-10 mPa.s (2% wag./obj.) i metylocelulozę o 2-15 mPa-s (2% wag./obj.), a ilość środka regulującego wielkość cząstek (c) dla poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 0,5-60% wag. na poli(tlenek etylenu) (b).

17. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że w przypadku wybrania glikolu polietylenowego jako substancji regulującej wielkość cząstek (c) w zastosowaniu do poli(tlenku etylenu) (b), jego ilość wynosi 0,5-60% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

PL 209 908 B1

18. Produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że ilość poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 10-95% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

19. Produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że ilość dodanego poli(tlenku etylenu) (b) wynosi co najmniej 70 mg na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

20. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że ciężar cząsteczkowy lepkościowo średni poli(tlenku etylenu) (b) wynosi 5000000 lub więcej.

21. Produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że zawiera dodatkowo podłoże hydrofilowe.

22. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 21, znamienny tym, że ilość wody potrzebnej do rozpuszczenia 1 g podłoża wynosi 5 ml lub mniej (20 ± 5°C).

23. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 22, znamienny tym, że podłożem hydrofilowym jest glikol polietylenowy, sacharoza lub poliwinylopirolidon.

24. Produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według zastrz. 21, znamienny tym, że ilość podłoża hydrofilowego wynosi 5-80% wag. na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

25. Produkt o nadanej określonej wielkości cząstek według któregokolwiek z zastrz. 18-21, znamienny tym, że zawiera dodatkowo żółty tlenek żelaza i/lub czerwony tlenek żelaza.

26. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 25, znamienny tym, że ilość żółtego tlenku żelaza i/lub czerwonego tlenku żelaza wynosi 0,3-20% wag. na poli(tlenek etylenu).

27. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że dodatkowo zawiera jeszcze lek.

28. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 16 albo 27, znamienny tym, że ilość leku wynosi 85% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

29. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 28, znamienny tym, że ilość leku wynosi 10% wag. lub mniej, na jednostkę preparatu farmaceutycznego.

30. Produkt o określonej wielkości cząstek według któregokolwiek z zastrz. 16-29, znamienny tym, że zawiera chlorowodorek tamsulozyny.

31. Produkt o określonej wielkości cząstek według zastrz. 16, znamienny tym, że jest pozbawiony rozpuszczalnika organicznego.