PT1523994E

PT1523994E - Composição medicinal para regular a libertação e processo de produção da mesma

Info

Publication number: PT1523994E
Application number: PT37681699T
Authority: PT
Inventors: Akio Sugihara; Kazuhiro Sako; Toyohiro Sawada
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2013-12-19
Also published as: JP4626357B2; KR20050107298A; RU2291711C2; JP2005232185A; US7442387B2; JPWO2004078212A1; AU2003292756B2; GB2402063B; GB0416309D0; EP1523994A1; AR043239A1; GB2402063A; CA2490299C; US20090035372A1; JP3755532B2; KR101061394B1; PL375153A1; ES2432354T3; CA2490299A1; CZ14386U1

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO MEDICINAL PARA REGULAR A LIBERTAÇÃO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DA MESMA"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica de libertação controlada ("controlled release"), que contém um fármaco, óxido de polietileno com um peso molecular de 2 000 000 ou mais, e um agente de controlo do tamanho ("size controlling agent") especifico destinado ao óxido de polietileno mencionado antes e na qual se dispersam de um modo uniforme nesse óxido de polietileno mencionado antes o fármaco e o agente especifico de controlo do tamanho também mencionados antes. Além disso, a presente invenção diz respeito a um método de fabrico dessa composição farmacêutica de libertação controlada bem como uma preparação farmacêutica de libertação controlada que compreende partículas dessa composição farmacêutica de libertação controlada.

Antecedentes da Invenção

Com a finalidade de melhorar a adesão resultante da redução do número de vezes que se administram ou da prevenção de reacções adversas tornando menores as flutuações da concentração sanguínea (máxima/mínima) e conseguindo assim resultados terapêuticos estáveis desenvolvem-se preparações farmacêuticas de libertação continua (constante) ("sustained--release"), tendo-se desenvolvido diversas preparações farmacêuticas nos últimos anos. A presente requerente tem criado também diversas preparações farmacêuticas de libertação contínua (constante) ("sustained-release"). 2

Dessas, as preparações farmacêuticas de libertação continua (constante) ("sustained-release") que formam hidrogeles que compreendem uma base hidrófila [doravante também designados intensificadores de gelificação ("gelation enhancer")] e polímeros formadores de hidrogeles podem fabricar-se facilmente porque a composição e os componentes são simples. Essa preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained-release") pode libertar um fármaco no tracto digestivo superior, incluindo o estômago e o intestino delgado, bem como no tracto digestivo inferior, incluindo o cólon. Ou seja, como local de absorção pode utilizar-se todo o tracto digestivo. Portanto, é muito prática e muito útil como uma preparação farmacêutica com uma pequena variação entre indivíduos em termos de absorção do fármaco no homem (por exemplo, em relação a Referência a Patente 1: panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Pub1icação N° 9 4/06414).

Os inventores das invenções relacionadas com as preparações farmacêuticas de libertação contínua (constante) ("sustained-release") mencionadas antes propuseram diversos polímeros como polímeros formadores de hidrogeles, mas desses, o óxido de polietileno é capaz de conferir à preparação farmacêutica especialmente bom desempenho na libertação controlada e por conseguinte, escolhe-se geralmente o óxido de polietileno como o polímero de primeira escolha relativamente ao polímero formador de hidrogeles. No entanto, o óxido de polietileno é uma resina termoplástica solúvel em água sob a forma de um pó ou de grânulos brancos cujo peso molecular atinge alguns 100000 até alguns 1 000 000 que se obtém por polimerização de óxido de etileno e de óxido de polietileno com um peso molecular de 2 000 000 ou mais torna-se muito pegajosa quando expostos à humidade. Portanto, 3 quando se adiciona água ao óxido de polietileno ou se manipula óxido de polietileno sob humidade elevada, este apresenta uma viscosidade muito elevada, e o óxido de polietileno pode por conseguinte considerar-se uma substância que é dificil de manusear durante cada processo de pulverização, granulação, compressão, e similares, especialmente durante a granulação. Assim, apresentaram-se métodos no passado, incluindo granulação por via húmida, em que se utiliza, por exemplo, um solvente clorado tal como diclorometano ou tetracloreto de carbono ou um solvente alcoólico tal como metanol, etanol, ou propanol individualmente ou sob a forma de uma mistura com água, compressão directa, e granulação a seco quando preparações farmacêuticas de libertação continua (constante) ("sustained--release") que utilizam óxido de polietileno, especialmente preparações farmacêuticas de tipo matriz de libertação controlada que contêm óxido de polietileno como a base de libertação controlada, contêm uma elevada concentração de óxido de polietileno com uma viscosidade elevada, (por exemplo, em relação a Referência a Patente 1: panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Publicação M° 94/06414), Referência a Patente 2: Panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Publicação N° 01/10466, Referência a Patente 3: Memória Descritiva da Patente de invenção norte-americana N°. 5 273 758) .

Além disso, existe também um método de produção de uma preparação farmacêutica mediante granulação por pulverização ou aspersão de materiais iniciais sob a forma de comprimidos que inclui óxido de polietileno com um peso molecular de 100000 utilizando uma solução aquosa de hidroxipropilmetilcelulose (Referência a Patente 4: Memória Descritiva da Patente de invenção norte-americana N°. 4 662 4 880, Referência a Patente 5: Memória Descritiva da Patente de invenção norte-americana N° 4 810 502 (corresponde ao Pedido da Patente de invenção japonesa (Kokai) N° Hei 7-215869)). Embora não se incluam as condições de granulação por via húmida, e questões similares, de tal forma que técnicos desse ramo do conhecimento realizem a granulação, o óxido de polietileno com um peso molecular de 2 000 000 ou mais apresenta uma viscosidade de 2 000 mPa-s ou mais (milipascal segundo: solução aquosa a 2% p/v, 25 °C) sendo essa viscosidade excessivamente maior do que a viscosidade do óxido de polietileno com um peso molecular de 100 000 de 30 a 50 mPa-s (solução aquosa a 5% p/v, 25 °C) . Portanto, parece que quando se utiliza o método de granulação a húmido mencionado, a granulação é excessiva ou produz-se um pó cujas partículas passam a ter aparência filiforme ("thread-like") e visto que se produzem partículas do pó com deficiente fluidez não se pode preparar um pó apropriado para compressão, e actividades conexas.

Além disso, é evidente que quando se produz uma preparação farmacêutica de libertação controlada contendo uma dose baixa de um fármaco, a mesma deve preparar-se de modo que o componente activo esteja incluído de modo uniforme por unidade dessa preparação farmacêutica. No entanto, existem também problemas com a compressão directa e a granulação a seco em que o fármaco se espalha reduzindo-se o seu teor, ou a uniformidade do conteúdo do fármaco diminui, e além disso, a produtividade é deficiente porque se repete o processo de granulação/pulverização, e outras questões.

Além disso, estão assinalados diversos problemas na granulação a húmido que utiliza um solvente orgânico, incluindo a poluição ambiental, a segurança durante o fabrico 5 (perigo de explosão, e outros), as despesas em instalações de fabrico (equipamento à prova de explosão, utilização de solventes orgânicos, e instalações de recuperação de materiais) e outras questões (por exemplo, referidas em Referência a Patente 3).

Referência a Patente 1:

Panfleto de Patente de invenção internacional com o N°. de Publicação 94/06414

Referência a Patente 2:

Panfleto de Patente de invenção internacional com o N°. de Publicação N° 01/10466

Referência a Patente 3:

Descrição Detalhada da Patente de Invenção norte--americana N°. 5 273 758

Referência a Patente 4:

Descrição Detalhada da Patente de Invenção norte--americana N°. 4 662 880

Referência a Patente 5:

Descrição Detalhada da Patente de Invenção norte--americana N° 4 810 502 (que corresponde ao Pedido de Patente de invenção Japonesa (Kokai) N° Hei 7[1995]— -215869) A Patente de invenção internacional WO 01/89483 descreve um comprimido de libertação modificada que compreende PEO e PEG em um granulado com um tamanho médio de partícula de 458 micrones. 6

Por conseguinte, actualmente há necessidade de introduzir um pó que seja apropriado para compressão ("tableting") a fim de preparar uma composição farmacêutica para libertação controlada de substâncias activas contendo óxido de polietileno com um peso molecular de 2 000 000 ou mais e exibindo boa uniformidade de teor em fármaco; introduzir uma composição farmacêutica de libertação controlada contendo esse pó; e introduzir um processo de fabrico desse pó ou de uma composição farmacêutica de libertação controlada que contenha esse pó.

Descrição da Invenção

Os presentes inventores sabiam que se enfrentam muitos problemas e em termos práticos, quando se emprega o método de granulação a húmido utilizando um agente aglutinante convencional a fabricação é dificil durante o processo de fabrico de um pó de libertação controlada através de um sistema aquoso mediante a utilização de partículas de óxido de polietileno. Isto é, por exemplo, não se pode fabricar um pó que é apropriado para compressão porque se levantam múltiplos problemas distintos. Por exemplo, quando se utiliza um aglutinante que apresenta força de ligação ("binding force") mas exibe fraca plasticidade, como a PVP, a granulação é excessiva obtendo-se partículas de pó com um elevado volume específico e deficiente fluidez; quando se utiliza um sacárido que tem capacidade para aumentar a viscosidade e força de ligação ("binding force") mas se torna filiforme ("thread-like") durante a secagem por aspersão ou pulverização ("spray drying") , como o sorbitol; ou um tensioactivo que exibe plasticidade mas apresenta deficiente força de ligação ("binding force"), como um polissorbato, produz-se um pó com partículas com um pequeno diâmetro (o pó 7 quebra mais em partículas muito finas) e torna-se um pó que apresenta uma forte tendência para se dispersar e por conseguinte, a compressão é obstruída, etc..

Assim, os presentes inventores observaram que quando se adiciona uma porção do polietilenoglicol (em seguida também designado PEG) que se utiliza como potenciador de gelificação (base hidrófila) dos componentes da preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained release") que forma hidrogeles mencionada antes a uma suspensão do fármaco e se atomiza essa suspensão sobre o óxido de polietileno, esse óxido de etileno com uma viscosidade elevada não se torna filiforme ("thread-like") podendo proceder-se ao estabelecimento do tamanho ("can be sized") do pó que apresenta propriedades (volume específico, e outras) adequadas para compressão. Surpreendentemente, os presentes inventores observaram que mesmo que se pulverize uma suspensão contendo uma dose baixa do fármaco, a preparação farmacêutica de libertação controlada constituída por esse produto seco por pulverização ("spray-dried") é uma preparação farmacêutica com excelente uniformidade de teor.

Como resultado de mais estudos intensos centrados no óxido de polietileno, os presentes inventores observaram que quando se utilizam óxido de polietileno de elevada viscosidade e PEG no estado sólido no granulador de leito fluidizado e se atomiza uma solução aquosa do fármaco sobre o óxido de polietileno e o PEG, pode preparar-se um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de óxido de polietileno que apresenta propriedades adequadas para compressão, como com o método mencionado antes, e que a preparação farmacêutica de libertação controlada obtida pela 8 compressão desse produto exibe excelente uniformidade de teor.

Além disso, os presentes inventores observaram também que como com o PEG se obtêm partículas de pó com propriedades do óxido de polietileno que são adequadas para compressão, e uma preparação farmacêutica de libertação controlada com excelente uniformidade de conteúdo que se obtém por compressão dessas partículas de pó de óxido de polietileno quando se utiliza hidroxipropilmetilcelulose (daqui em diante também designada por HPMC), hidroxipropilcelulose (seguidamente também designada HPC) ou metilcelulose (a seguir também designada MC) de um grau de viscosidade específico.

Os detalhes desse mecanismo ainda estão por esclarecer. 0 próprio produto óxido de polietileno é um pó que consta de um agregado de partículas muito finas e se divide nessas partículas finas, quando se utiliza água, ou por outro lado, se procede a uma granulação consistente. No entanto, coloca--se a hipótese de que, por selecção e utilização de uma substância específica com a plasticidade e a força de ligação adequadas ("binding force"), as próprias partículas de óxido de polietileno religar-se-ão às partículas do pó de óxido de polietileno que apresentam propriedades adequadas para compressão procedendo-se assim ao estabelecimento do tamanho ("£>e sized") . 0 pó de óxido de polietileno da presente invenção designa-se também seguidamente por produto de tamanho estabelecido {"sized product") de óxido de polietileno ou simplesmente produto de tamanho estabelecido {"sized product"). 9 A presente invenção baseia-se nessa série de observações, apresentando 1. uma composição farmacêutica para libertação controlada que contém um produto de tamanho estabelecido ("sized product") , que inclui (a) um fármaco, (b) óxido de polietileno com um peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000 ou mais, e (c) um agente de controlo do tamanho para o óxido de polietileno (b) e em que dos referidos três componentes, pelo menos o agente de controlo do tamanho (c) se dispersa de um modo uniforme no óxido de polietileno (b), 2. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que o agente de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b) é um ou dois ou mais escolhido (s) no grupo constituído por polietilenoglicol que é sólido à temperatura comum, hidroxipropilmetilcelulose de 2 a 15 mPa-s (2% p/v) , hidroxipropilmetilcelulose de 2 a 10 mPa-s (2% p/v), e metilcelulose 2 a 15 mPa-s (2% p/v), 3. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que a quantidade do agente de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b) é 0,5 a 60% em peso por óxido de polietileno (b), 4. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que quando se escolhe o polietilenoglicol como agente de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b), a quantidade é 0,5 a 60% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 10 5. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que a quantidade de óxido de polietileno (b) é 10 a 95% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 6. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que a quantidade de óxido de polietileno (b) adicionada é pelo menos 70 mg por unidade da preparação farmacêutica, 7. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que o peso molecular viscosimétrico médio do óxido de polietileno (b) é 5 000 000 ou mais, 8. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, que inclui ainda uma base hidrófila, 9. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 8. mencionado antes, em que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da base mencionada antes é 5 ml ou menos (20 ± 5 °C), 10. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 9. mencionado antes, em que a base hidrófila é polietilenoglicol, sacarose, ou polivinilpirrolidona, 11. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 8. mencionado antes, em que a quantidade de base hidrófila é 5 a 80% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 11 12. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. ou 8. mencionado antes, que inclui ainda óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho, 13. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 12. mencionado antes, em que a quantidade de óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho é 0,3 a 20% em peso por óxido de polietileno, 14. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, em que a quantidade de fármaco é 85% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica, 15. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 14. mencionado antes, em que a quantidade de fármaco é 10% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica, 16. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com um qualquer dos items 1. a 15. mencionados antes, em que o fármaco é o cloridrato de tansulosina, 17. uma composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com o item 1. mencionado antes, que implica fundamentalmente a ausência de qualquer solvente orgânico, e 18. um pó que contém óxido de polietileno para composições farmacêuticas para libertação controlada, que compreende óxido de polietileno (b) com um peso molecular 12 viscosimétrico médio de 2 000 000 ou mais e um agente de controlo do tamanho (c) para óxido de polietileno (b) e em que pelo menos o agente de controlo do tamanho (c) se dispersa de um modo uniforme no óxido de polietileno (b), 19. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que se escolhe (m) um, dois ou mais agente (s) de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b) no grupo constituído por polietilenoglicol que é sólido à temperatura comum, hidroxipropilmetilcelulose de 2 a 15 mPa-s (2% p/v) , hidroxipropilmetilcelulose de 2 a 10 mPa^s (2% p/v), e metilcelulose de 2 a 15 mPa-s (2% p/v), 20. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que a quantidade de agente de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b) é 0,5 a 60% em peso por óxido de polietileno (b), 21. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que quando se escolhe polietilenoglicol como agente de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b), a quantidade é 0,5 a 60% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 22. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que a quantidade de óxido de polietileno (b) é 10 a 95% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 23. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que a quantidade 13 adicionada de óxido de polietileno (b) é pelo menos 70 mg por unidade da preparação farmacêutica, 24. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., em que o peso molecular viscosimétrico médio do óxido de polietileno (b) é 5 000 000 ou mais, 25. um produto de tamanho estabelecido (“sized product") de acordo com a reivindicação 18., que contém ainda uma base hidrófila, 26. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 25., em que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da base mencionada antes é 5 ml ou menos (20 ± 5 °C) , 27. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 26., em que a base hidrófila é polietilenoglicol, sacarose, ou polivinilpirrolidona, 28. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 25., em que a quantidade de base hidrófila é 5 a 80% em peso por unidade da preparação farmacêutica, 29. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com uma qualquer das reivindicações 18. a 25., que inclui ainda óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho, 30. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 29., em que a quantidade de 14 óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho é 0,3 a 20% em peso por óxido de polietileno, 31. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., que contém ainda um fármaco, 32. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18. ou 31., em que a quantidade de fármaco é 85% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica, 33. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 32., em que a quantidade de fármaco é 10% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica, 34. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com uma qualquer das reivindicações 18. a 33., em que o fármaco é o cloridrato de tansulosina, 35. um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 18., que implica fundamentalmente a ausência de qualquer solvente orgânico, 36. uma utilização de um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com uma qualquer das reivindicações 18. a 35. como uma base para a preparação de libertação controlada. O Panfleto da Patente de invenção internacional com o N° de Publicação 92/10169 (correspondente à Patente de invenção japonesa N° 3 239 319) descreve que a invenção diz respeito à 15 realização de um método de fabrico de uma forma de dosagem de libertação continua (constante) ("sustained release") para administração oral, empregando como base um componente hidrófilo em gele para a matriz, mediante a utilização de uma solução aquosa contendo entre 20 e 50 % de um soluto, um ou mais, que se escolhe, entre um poliálcool ou a polivinilpirrolidona, o qual é capaz de se transformar em gele quando se administra por via oral a um mamífero como o homem, sendo que o componente formador do gele é a hidroxipropilmetilcelulose que apresenta vários graus de viscosidade, em que o fabrico de grânulos a húmido tem por objectivo impedir a gelificação ("gelation") da hidroxipropilmetilcelulose durante o processo de granulação. 0 referido panfleto descreve também essa granulação a húmido utilizando a granulação a fim de produzir grânulos obtidos por granulação "crushable" ("soft") como por exemplo o método de granulação da HPMC. No entanto, a presente invenção não patenteia uma tecnologia relacionada com o método de granulação a húmido, revela apenas um método de granulação para redimensionamento ("re-sizing") mediante a reassociação ("re-binding") de partículas microscópicas do óxido de polietileno que se separam por aspersão com água, tornando-se de aspecto extremamente filiformes ("thread-like"). A expressão "estabelecimento do tamanho" ("sizing") na presente Descrição detalhada é diferente da operação unitária "granulação" que é habitualmente conduzida por técnicos deste campo do conhecimento, e também é diferente do processo através do qual se extrai uma porção de um tamanho específico mediante uma operação de peneiração ("sifting"), etc.. O termo "granulação" na presente Descrição detalhada significa uma série de operações unitárias através das quais 16 se fabrica um produto granulado de boa uniformidade pela ligação de partículas umas às outras a fim de melhorar a adesão e a dispersão ("scattering") de pó fino. Em especial, quando se pretende fabricar uma preparação farmacêutica com uma dose baixa de fármaco e uma boa uniformidade de teor, pulveriza-se separadamente o fármaco sozinho, ou pulveriza-se após mistura com alguns dos aditivos produzir partículas finas a fim de garantir a uniformidade de teor. Em seguida procede-se habitualmente a um processo de granulação utilizando um granulador de leito fluidizado. Consequentemente, promove-se o crescimento das partículas por "granulação" e portanto, fabrica-se um pó com um grande diâmetro das partículas e um grande volume específico.

Contrariamente, "o estabelecimento do tamanho" ("sizing") significa uma série de procedimentos unitários por meio dos quais se pulveriza água sobre óxido de polietileno (daqui em diante também designado PEO) em pó com uma viscosidade elevada (produto comercial) que se utilizam na presente invenção para fabricar partículas de pó [(produto de tamanho estabelecido) ("sized product")] com um diâmetro de partícula pré-determinado e um volume específico previamente determinado. Em detalhe, incluem-se "produtos de tamanho estabelecido ("sized products") de óxido de polietileno (doravante também designados produtos de tamanho estabelecido de PEO)", por exemplo, contrariamente ao caso em que parte ou a totalidade das partículas quebram formando partículas muito finas quando se pulveriza água sobre um pó de PEO (produtos comerciais) utilizado na presente invenção e tornam-se produtos em pó a serem ligados de forma irregular após a secagem, no caso utilizando o agente de estabelecimento do tamanho ("sizing agent") utilizado na presente invenção, o pó de PEO apresenta um tamanho estabelecido ("is sized") em 17 relação às partículas de pó que exibem limites específicos de tamanho de partícula e limites específicos de volume específico como resultado de manter o pó de PEO quebrando em partículas muito finas e/ou como resultado de reassociação ("re-binding") em forma esférica durante a secagem, etc.. Ou seja, o "estabelecimento do tamanho" ("sizing") na presente descrição detalhada significa uma série de operações individuais, não através das quais as partículas de PEO crescem, mas através das quais muitas partículas finas de PEO que foram quebradas por pulverização com água se reassociam ("rebind") durante a secagem, reconstituindo-se ("re-form") um pó com um volume específico adequado para compressão. 0 "diâmetro de uma partícula" na presente descrição detalhada é representado pelo diâmetro médio das partículas definido como o diâmetro médio das partículas em 50% da distribuição cumulativa no pó (pm) e pela quantidade de pó fino (%) de 75 pm ou menos. O volume específico é representado pelo volume por unidade de peso do pó (ml/g). A frase "implica fundamentalmente a ausência de qualquer solvente orgânico" ou "fundamentalmente não utiliza qualquer solvente orgânico" significa na presente descrição detalhada para além do facto de que apenas a água é sempre utilizada como solvente, o solvente orgânico mantém-se e/ou se utiliza entre limites aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ou o solvente orgânico mantém-se e/ou utiliza-se entre limites que não excedam as normas ambientais. A composição farmacêutica de libertação controlada ou o produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção será seguidamente descrito em detalhe: 18 Não existem restrições especiais quanto ao fármaco utilizado na presente invenção desde que seja um componente activo eficaz em termos de tratamento ou em termos de prevenção. Exemplos de um tal fármaco são anti-inflamatórios, antipiréticos, anticonvulsivantes ou analgésicos tais como indometacina, diclofenac, diclofenac de sódio, codeína, ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizole, aspirina, etenzamide, acetaminofeno, aminopirina, fenacetina, butilbrometo de escopolamina, morfina, etomidrin, pentazocina, fenoprofeno cálcio, naproxeno, celecoxib, valdecoxib, e tramadol, fármacos antirreumatismais como etodolac, fármacos para o tratamento da tuberculose como isoniazida e cloridrato de etambutol, fármacos para tratamento de perturbações circulatórias como nitrato de isossorbida, nitroglicerina, nifedipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de nicardipina, dipiridamol, amrinona, cloridrato de indenolol, cloridrato de hidralazina, metildopa, furosemida espironolactona, nitrato de guanetidina, reserpina, cloridrato de amotrolol, lisinopril, metoprolol, pirocarbine, e talsaltan, neurolépticos como cloridrato de cloropromazina, cloridrato de amitriptilina, nemonapride, haloperidol, cloridrato de moperon, perfenazine, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido, azinazolam, alprazolam, metilfenidato, milnasipran, peroxetin, risperidona, e valproato de sódio, antieméticos como metoclopramida, cloridrato de ramosetron, cloridrato de granisetron, cloridrato de ondansetron e cloridrato de azasetron, anti--histamínicos como maleato de clorfeniramina e cloridrato de difenidramina, vitaminas como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico, e nicotinamida, fármacos para a gota como alopurinol, colquicina, e probenecida, fármacos para a doença de Parkinson, como levodopa e selegilina, sedativos 19 hipnóticos, como amobarbitol, bromovalerilureia, midazolam, e hidrato de cloral, fármacos anti-tumores malignos como fluorouracilo, carmofur, cloridrato acralvidine, ciclofosfamida e thiodepa, fármacos anti-alérgicos como pseudoefedrina e terfenadina, fármacos utilizados para descongestionar como fenilpropanolamina e efedrinas, fármacos utilizados para a diabetes como aceto-hexamida, insulina, torbutamida, desmopressina, e glipizina, diuréticos como hidroclorotiazida, politiazida, e triamuteren, broncodilata-dores como aminofilina, fumarato de formoterol, e teofilina, antitússicos como fosfato de codeína, noscapina, fosfato de dimemorfano, dextrometorfano, fármacos anti-arritmia como nitrato de quinidina, digitoxina, cloridrato de propafenona, e procainamida, anestésicos tópicos como aminobenzoato de etilo, lidocaína, e cloridrato de dibucaína, fármacos antiepilépticos, como fenitoína, etosuximida, e primidona, corticosteróides de síntese como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, e betametasona, fármacos para o tracto digestivo como famotidina, cloridrato de ranitidina, cimetidina, sucralfato, sulpirida, tepreson, pravatol, ácido 5-aminossalicílico, sulfassalazina, omeprazol, e lansoprazol, fármacos para o sistema nervoso central, como indeloxazina, idepenon, cloridrato de tiaprida, cloridrato bifemelan e homopantotenato de cálcio, fármacos para o tratamento da hiperlipidemia como pravastatina sódica, simvastatina, lovastatina, e atorvastatina, antibióticos como ftalidilo de cloridrato de ampicilina, cefotetano, e josamicina, fármacos para a BPH (hiperplasia prostática benigna), como tansulosina, mesilato de doxazosin, e cloridrato de terazosina, fármacos antiasmáticos como pranlucaste, zafirlucaste, albuteroç, ambroxol, budesonido, e reperbutenol, fármacos derivados de prostaglandina I utilizados para melhorar a circulação periférica como 20 beraprost sódico, anticoagulantes, fármacos hipotensores, fármacos utilizados para tratar a insuficiência cardíaca, fármacos utilizados para tratar as várias complicações da diabetes, fármacos utilizados para tratar úlceras gástricas, fármacos utilizados para tratar úlceras da pele, fármacos utilizados para tratar hiperlipidemia, fármacos antiasmáticos, e outros. O fármaco pode utilizar-se sob a forma livre ou como um sal que seja aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, podem utilizar-se um ou uma associação de dois ou mais fármacos. Além do mais, mesmo os melhores resultados obtêm-se a partir da presente invenção quando se utiliza como fármaco na presente invenção uma muito pequena quantidade de um componente activo que é eficaz em termos de tratamento ou de prevenção ou de um fármaco que é eficaz em doses baixas e é ligeiramente solúvel em água. Dos fármacos mencionados antes, prefere-se como fármaco especialmente a tansulosina. 0 nome químico da tansulosina é (R)(—)—5—[2—[[2—(o— -etoxifenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxibenzenossulfonamida e é representada pela seguinte fórmula estrutural. Foi descrita pela primeira vez juntamente com os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico no Pedido de Patente de invenção japonesa N° Sho 56 (1981)-110665.

Sabe-se que a tansulosina e os seus sais têm actividade bloqueadora sobre os receptores aÍA da adrenalina, por outras palavras, o mesmo cloridrato (cloridrato de tansulosina) tem a capacidade de bloquear o receptor al da uretra e da 21 próstata e por conseguinte é um fármaco comum para reduzir a pressão aplicada à próstata ao longo da curvatura de pressão no interior da uretra e para melhoria da disúria que acompanha a prostatomegalia. 0 cloridrato de tansulosina é também um fármaco que é muito útil sob o ponto de vista clinico na medida em que tem sido reconhecido como clinicamente eficaz para o tratamento de distúrbios do tracto urinário inferior. A tansulosina e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem obter-se facilmente pelo método de fabrico incluido nos Pedidos de Patentes de invenção japonesas N° Sho 56-110665 e N° Sho 62-114952, ou por fabricação de acordo com esse método. A tansulosina pode formar um sal de adição de ácido ou de base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico derivado de uma grande variedade de sais e bases inorgânico(a)s e orgânico(a)s. Tais sais também fazem parte da presente invenção. Exemplos são sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, sais de ácidos orgânicos, tais como ácido fumárico, ácido málico, ácido citrico e ácido succinico, sais de metais alcalinos, tais como sódio e potássio, e sais de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio. Ao cloridratos são os mais preferidos na presente invenção, e estes sais podem fabricar--se por métodos convencionais. A quantidade de fármaco que se adiciona escolhe-se geralmente conforme necessária e utiliza-se quando necessária com base no tipo de fármaco e na utilização médica (indicações), não existindo restrições especiais desde que seja a quantidade que é eficaz em termos de tratamento ou de 22 prevenção. Prefere-se especialmente um fármaco que seja eficaz em doses muito pequenas (fármaco de dose baixa) porque os efeitos desejados da presente invenção são ainda melhores. No entanto, pode assumir-se facilmente que a uniformidade de teor pode mesmo conseguir-se com fármacos que são eficazes em doses elevadas (fármacos de doses altas), e portanto, não há restrições especiais quanto à quantidade de fármaco que se adiciona. Essa quantidade que se adiciona esclarece-se mais tarde, utilizando uma preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained") formadora de um hidrogele. No entanto, é de preferência 85% em peso ou menos, mais preferivelmente 80% em peso ou menos, ainda mais preferivelmente 50% em peso, e ainda mais preferencialmente 10% em peso ou menos, da preparação farmacêutica total. Constitui 1% em peso ou menos quando o fármaco é a tansulosina. A dose de tansulosina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico determina-se conforme necessário em conformidade com o caso individual tendo em consideração a via de administração, os sintomas da doença, a idade e o sexo do paciente a quem se destina a administração, etc.. Para um adulto a dose de cloridrato de tansulosina para administração oral está normalmente compreendida entre 0,1 mg e 1,6 mg/dia do componente activo e administra-se por via oral uma vez por dia. Não existem restrições especiais quanto ao óxido de polietileno (em seguida também designado PEO) que se utiliza na presente invenção uma vez que é o produto com o qual se pode controlar a libertação do fármaco proveniente da preparação farmacêutica de libertação controlada que contém PEO como base de libertação contínua (constante) (“sustained"). Exemplos desse PEO são POLYOX® WSR-303 (peso molecular viscosimétrico médio de 7 000 000, viscosidade de 23 7 500 a 10 000 mPa-s (milipascal segundo: em uma solução aquosa a 1% peso/volume a 25 °C)), POLYOX® WSR-303 Coagulant (peso molecular viscosimétrico médio de 5 000 000, viscosidade de 5 500 a 7 500 mPa-s (em uma solução aquosa a 1% p/v a 25 °C)), POLYOX® WSR-301 (peso molecular viscosimétrico médio de 4 000 000, viscosidade de 1 650 a 5 500 mPa-s (em uma solução aquosa a 1% p/v, a 25 °C) ) , e POLYOX® WSR N-60K (peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000, viscosidade de 2 000 a 4 000 mPa-s (em uma solução aquosa a 2% p/v a 25 °C) ) (todos fabricados pela The Dow Chemical Company), ALKOX® E-75 (peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000 a 2 500 000, viscosidade de 40 a 70 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v, a 25 °C) ) , ALKOX E-100 (peso molecular viscosimétrico médio® de 2 500 000 a 3 000 000, viscosidade de 90 a 110 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v, a 25 °C)), ALKOX® E-130 (peso molecular viscosimétrico médio de 3 000 000 a 3 500 000, viscosidade de 130 a 140 mPa-s (em uma solução aquosa de 0,5% p/v a 25 °C)), ALKOX® E-160 (peso molecular viscosimétrico médio de 3 600 000 a 4 000 000, viscosidade de 150 a 160 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v a 25 °C) ) , ALKOX® E-240 (peso molecular viscosimétrico médio de 4 000 000 a 5 000 000, viscosidade de 200 a 240 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v a 25 °C) ) (todos fabricados por Meisei Chemical Works, Ltd.) e PEO-8 (peso molecular viscosimétrico médio de 1 700 000 a 2 200 000, viscosidade de 20 a 70 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v, a 25 °C)) , PEO-15 (peso molecular viscosimétrico médio de 3 300 000 a 3 800 000, viscosidade de 130 a 250 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v, a 25 °C)) e PEO-18 (peso molecular viscosimétrico médio de 4 300 000 a 4 800 000, viscosidade de 250 a 480 mPa-s (em uma solução aquosa a 0,5% p/v, a 25 °C) ) (todos fabricados por Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.)· Desses, prefere-se PEO com uma 24 viscosidade elevada no momento de gelificação ou com um peso molecular viscosimétrico médio elevado. Prefere-se PEO com uma viscosidade de 2 000 mPa-s ou mais em uma solução aquosa a 2% (25 °C) ou com um peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000 a 10 000 000. Prefere-se mais PEO com um peso molecular viscosimétrico médio de 4 000 000 a 10 000 000 e prefere-se ainda mais PEO com um peso molecular viscosimétrico médio de 5 000 000 a 10 000 000. PEO com um peso molecular viscosimétrico médio de 7 000 000 (por exemplo, POLYOX® WSR-303) é o ideal. Podem utilizar-se um ou uma associação de dois ou mais PEO de diferentes pesos moleculares, graus, e outras caracteristicas. Não existem restrições especiais em relação à quantidade de óxido de polietileno adicionado contanto que seja a quantidade com a qual se pode controlar normalmente a libertação do fármaco a partir da preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained") formadora de um hidrogele. No entanto, prefere-se que seja 10 a 95% em peso per a preparação farmacêutica total, e prefere-se ainda mais que seja 15 a 90% em peso per a preparação farmacêutica total. Além disso, a quantidade de PEO que se adiciona é preferivelmente de 70 mg ou mais, ainda mais preferivelmente de 100 mg ou mais, ainda mais preferivelmente de 150 mg ou mais, per 1 unidade da preparação farmacêutica. Se o medicamento é o cloridrato de tansulosina, a quantidade de PEO adicionada é preferencialmente de 100 mg a 300 mg, mais preferencialmente de 150 mg a 250 mg, ainda mais preferencialmente de 200 mg. A preparação farmacêutica de libertação controlada (comprimido) que se fabrica utilizando essa quantidade de PEO com um peso molecular viscosimétrico médio de 7 000 000 (por exemplo, PEO com a designação da marca comercial POLYOX WSR-303) proveniente de entre os tipos 25 de PEO mencionados antes proporcionará acentuados efeitos em uma preparação farmacêutica de libertação controlada. Não existem restrições especiais em relação ao agente de controlo do tamanho para o óxido de polietileno que se utiliza na presente invenção desde que se apresente em partículas de pó que sejam adequadas para comprimir um PEO de uma elevada viscosidade com um sistema aquoso. Esse agente de controlo do tamanho é uma substância que possui a plasticidade adequada e a capacidade de ligação. Polietilenoglicol sólido (em seguida designado PEG) , hidroxipropilmetilcelulose de graus de viscosidade baixa (em seguida designada HPMC), hidroxipropilcelulose (em seguida designada HPC) , e metilcelulose (em seguida designada MC) , etc., apresentam-se como esse agente de controlo do tamanho. Esse agente de controlo do tamanho pode utilizar-se dissolvido e/ou suspenso em água. Além disso, porque os efeitos mencionados antes podem realizar-se com PEG mediante dissolução de parte desse PEG na forma sólida com elevada solubilidade em água utilizando água pulverizada, este pode utilizar-se como o agente de controlo do tamanho do PEO da presente invenção, mesmo que seja adicionado na forma sólida.

Como PEG prefere-se o que é sólido à temperatura normal (PEG 4 000, PEG 6 000, PEG 8 000). Macrogol 4 000 (Japanese Pharmacopoiea, peso molecular de 2 600 a 3 800, marca comercial: Macrogol 4 000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, etc.), Macrogol 6 000 (Japanese Pharmaceopoiea, pesos moleculares de 7 300 a 9 300, marca comercial: Macrogol 6 000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, e outros), Macrogol 20 000 (Japanese Pharmacopoeia, peso molecular de 15 000 a 25 000, nome comercial: Macrogol 20 000 (Sanyo Chemical 26

Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation, e outros), polietilenoglicol 8 000 (USP/NF, peso molecular de 7 000 a 9 000, nome comercial: Polietilenoglicol 8 000/The Dow Chemical Company, etc.), e similares, são especificamente indicados. Preferem-se HPCM com graus de viscosidade baixa (viscosidade de 2 a 15 mPa-s, solução aguosa a 2% p/v, 20 °C) . As marcas registadas de TC-5E (viscosidade de 3 mPa-s, solução aguosa a 2% p/v, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5R (viscosidade de 6 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5S (viscosidade de 15 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, Shin-Etsu Chemical o o Ltd.), Methocel E3 (viscosidade de 3 mPa·s, solução aquosa a 2% p/v, 20 0 C, The Dow Chemical Company),

Methocel E5 (viscosidade de 5 mPa-s, solução aquosa a 2 % p/v, 20 °C, The Dow Chemical Company) , Methocel E15 (viscosidade de 15 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, The Dow Chemical Company), e similares são especificamente indicadas. Como HPC preferem-se as de graus de viscosidade baixa (viscosidade de 2 a 10 MPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C). As marcas registadas de HPC-SSL (viscosidade de 3,0 a 5,9 mPa-s, solução aquosa a 2 % p/v, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-SL (viscosidade de 2,0 a 2,9 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-L (viscosidade de 6,0 a 10,0 mPa-s, solução aquosa a 2 % p/v, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.), e similares são especificamente indicadas. Como MC preferem-se as de graus de baixa viscosidade (viscosidade de 2 a 15 mPa-s, solução aquosa a 2 % p/v, 20 °C). A marca registada Methocel A15-LV (viscosidade de 15 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, The Dow Chemical Company), Metolose SM4 (viscosidade de 4 mPa-s, solução aquosa a 2% p/v, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metolose SM15 (viscosidade de 15 mPa-s, solução aquosa a 2 % 27 ρ/ν, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), e similares são especificamente indicadas.

Como agentes de controlo do tamanho para o óxido de polietileno preferem-se ainda PEG e/ou HPMC, sendo o PEG o agente de controlo do tamanho ideal da presente invenção, mesmo se adicionado sob a forma de pó. Pode utilizar-se um ou uma associação de dois ou mais agentes de controlo do tamanho da presente invenção. O método através do qual se pulveriza água ou uma solução aquosa contendo um aglutinante após a mistura física, o método através do qual se pulveriza uma solução aquosa contendo um agente de controlo do tamanho, e similares, são indicados como as situações nas quais se utiliza o agente de controlo do tamanho. Não existem restrições especiais em relação à quantidade de agente de controlo do tamanho para o óxido de polietileno que se utiliza desde que seja a quantidade que pode estabelecer o tamanho ("can size") do PEO com um sistema aquoso. É habitualmente de 0,5 a 60% em peso por unidade de preparação farmacêutica. Quando se pulveriza o PEG como o agente de controlo do tamanho da presente invenção sob a forma de uma solução aquosa, a quantidade é preferivelmente de 0,5 a 3% em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 2% em peso, por unidade de preparação farmacêutica. Quando se pulveriza uma substância que não o PEG como o agente de controlo do tamanho ("size controlling agent") da presente invenção sob a forma de uma solução aquosa, a quantidade é preferivelmente de 0,5 a 3% em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 2% em peso, por unidade de preparação farmacêutica. Além disso, quando se utiliza o PEG como um agente de controlo do tamanho do sólido, a quantidade é 28 preferencialmente de 5 a 60% em peso, ainda mais preferencialmente de 10 a 30% em peso. A quantidade de uma substância que não o PEG como aqente de controlo do tamanho que se utiliza sob a forma de uma solução aquosa é pequena quando comparada com a quantidade que é normalmente utilizada com um aqente aqlutinante (de 3 a 5% em peso). Quando se utiliza menos de 0,5% em peso, haverá problemas visto que não se estabelecerá o tamanho ("slzing") desejado e haverá uma qrande quantidade de pó fino, haverá uma redução na uniformidade de teor do fármaco, produzir-se-á ainda um pó de deficiente fluidez, etc.. Se a quantidade é superior a 3% em peso, a granulação é excessiva e como resultado, a fluidez do pó diminuirá, o pó será em excesso, após a secagem será necessário pulverizar de novo, etc. e como resultado, existe a preocupação de que irão permanecer problemas na uniformidade de teor do fármaco. Não há restrições especiais em relação à composição farmacêutica de liberação controlada da presente invenção contanto que seja uma composição farmacêutica, principalmente uma preparação farmacêutica por meio da qual a libertação do fármaco é controlada. A preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained") que forma um hidrogele descrita no panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Publicação 94/06414 é um exemplo dessa composição farmacêutica de libertação controlada (principalmente dessa composição farmacêutica de libertação controlada). A preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained") que forma um hidrogele mencionada antes consiste em um fármaco, um intensificador de gelificação com uma solubilidade específica (base hidrófila), e PEO com um peso molecular específico como os componentes estruturais 29 básicos. Além disso, quando se utiliza PEO como a preparação farmacêutica de libertação controlada, adicionam-se óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho como estabilizadores do PEO, conforme indicado no panfleto da Publicação Internacional No. 01/10466. O mecanismo de libertação do fármaco acontece como esclarecido no Panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Publicação 94/06414 em qualquer preparação farmacêutica. Isto é, a preparação farmacêutica de libertação controlada absorve água durante a sua permanência no tracto digestivo superior para sofrer gelificação efectivamente total (70 % ou mais, de preferência 80% ou mais) e em seguida move-se para o tracto digestivo inferior porque a superfície da preparação farmacêutica sofre erosão continuando o fármaco a ser libertado graças a essa erosão. Portanto, realizam-se uma adequada e contínua libertação e absorção do fármaco, mesmo no cólon, com um pequeno teor em água. A composição farmacêutica de libertação controlada ou a preparação farmacêutica de libertação contínua (constante) ("sustained") que forma um hidrogele pode também conter diluentes farmacêuticos conforme necessário.

Quando a preparação farmacêutica de libertação controlada da presente invenção contém ainda uma base hidrófila, não há restrições especiais em relação a essa base hidrófila (intensificador de gelificação) necessária na presente invenção contanto que a mesma se possa dissolver antes do PEO que é necessário nos geles da presente invenção. A quantidade de água necessária para dissolver 1 g dessa base hidrófila é preferivelmente 5 ml ou menos (20 ± 5 °C) , ainda mais preferível 4 ml ou menos (a mesma temperatura) . Os polímeros hidrófilos tais como polietilenoglicol (por exemplo, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4 000, 30

Macrogol 6 000, e Macrogol 20 000 (todos fabricados por NOF Corporation)) e polivinilpirrolidona (por exemplo, PVP® K30 (BASF)), álcoois derivados de açúcares como D-sorbitol e xilitol, sacáridos como sacarose, maltose, lactulose, D-fru-tose, dextrano (por exemplo, Dextrano 40), e glucose, agentes tensioactivos como óleo de rícino hidrogenado polioxietilenado (por exemplo, Cremophor® RH40 (BASF)), HCO--40, HCO-60 (Nikko Chemicals), polioxietileno polioxipropilenoglicol (por exemplo, Pluronic® F68 (Asahi Denka Co., Ltd.) e ésteres de polioxietileno sorbitano e de ácidos gordos superiores (por exemplo, Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.), sais como cloreto de sódio e cloreto de magnésio, ácidos orgânicos como ácido cítrico e ácido tartárico, aminoácidos como glicina, β-alanina, e cloridrato de lisina, e aminosacáridos como meglumina são indicados como exemplos da base hidrófila. Preferem-se polietilenoglicol, sacarose, e polivinilpirrolidona e preferem-se ainda mais polietilenoglicóis (em especial Macrogol 6000 e Macrogol 8000). Na presente invenção podem utilizar-se uma ou uma associação de duas ou mais bases hidrófilas. A quantidade de base hidrófila (intensificador de gelificação) que se utiliza é de preferência 5 a 80% em peso total por preparação farmacêutica total, mais preferencialmente 5 a 60% em peso por preparação farmacêutica total. Além disso, quando na presente invenção o intensificador de gelificação serve como o que se designa um agente de controlo do tamanho ("size controlling agent") , a quantidade de intensificador de gelificação calcula-se como a quantidade misturada.

Prefere-se adicionar óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho como o estabilizador do PEO na preparação 31 farmacêutica de libertação controlada da presente invenção (USPS N° 9 629 405 (em relação ao Panfleto da Patente de invenção Internacional com o número de Publicação N° 01/10466)). A quantidade desse estabilizador é de preferência 1 a 20% em peso, mais preferivelmente 3 a 15 % em peso, por quantidade total da preparação farmacêutica quando consta de uma mistura fisica em uma matriz. Por exemplo, a quantidade de óxido férrico vermelho é preferivelmente 5 a 20% em peso, ainda mais preferivelmente 10 a 15% em peso, por quantidade total de preparação farmacêutica. A quantidade de óxido férrico amarelo é preferivelmente 1 a 20 % em peso, ainda mais preferivelmente 3 a 10% em peso. Quando adicionada a um revestimento por película, a quantidade é de preferência 0,3 a 2%, ainda mais preferivelmente 0,5 a 1,5%, por peso do comprimido. A concentração de óxido férrico amarelo ou óxido férrico vermelho que está presente na película nesse caso é de preferência 5 a 50%, ainda mais preferivelmente 10 a 20%. A "mistura física em uma matriz" que se utiliza seguidamente define-se como um meio no qual se dispersam uniformemente, por exemplo, fármaco, óxido de polietileno e óxido férrico mencionados antes de modo que o fármaco e o óxido férrico mencionados antes se dispersem de um modo uniforme no PEO que se torna a base principal da preparação farmacêutica de libertação controlada. Além disso, o "revestimento por película" define-se seguidamente como, por exemplo, dissolução ou suspensão do óxido férrico mencionado antes em uma solução de um polímero solúvel em água como hidroxipropilmetilcelulose e comprimidos para revestimento que se prepararam separadamente com esses produtos sob a forma de uma película fina. O óxido férrico amarelo e/ou o óxido férrico vermelho da presente invenção pode encontrar-se normalmente em qualquer lugar da preparação farmacêutica. Por exemplo, o óxido férrico amarelo e/ou o óxido férrico 32 vermelho pode estar presente na película do revestimento por película, no produto de granulação proveniente da granulação, ou na matriz (por exemplo, na proximidade do óxido de polietileno).

Uma variedade de diluentes farmacêuticos utilizam-se ainda quando necessários na composição farmacêutica de libertação controlada da presente invenção para realizar uma preparação farmacêutica. Não há restrições especiais para esses diluentes de fármacos desde que os mesmos sejam aceitáveis sob os pontos de vista farmacêutico e farmacológico. Por exemplo, utilizam-se aglutinantes, agentes desagregantes, aromatizantes eventualmente ácidos (fragrances e sour flavoring), agentes formadores de espuma, edulcorantes artificiais, lubrificantes, agentes corantes, estabilizantes, agentes tampão e antioxidantes. Hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, álcool polivinílico, metilcelulose, e goma arábica são exemplos de aglutinantes. Amido de milho, amidos, carmelose cálcica, carmelose sódica, e hidroxipropil celulose com baixo grau de substituição são exemplos do agente desagregante. Ácido cítrico, ácido tartárico, e ácido málico são exemplos do aromatizante ácido. 0 bicarbonato de sódio é um exemplo do agente formador de espuma. Sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, aspartame, e stevia são exemplos de adoçantes artificiais. Limão, lima limão, laranja e mentol são exemplos de aromas ("fragrances"). Estearato de magnésio, estearato de cálcio, éster de sacarose e de um ácido gordo, polietilenoglicol, talco e ácido esteárico são exemplos de lubrificantes. Óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho, corantes alimentares amarelos N° 4 e N° 5, corantes alimentares vermelho N° 3 e N° 102, e corante alimentar azul N° 3 são exemplos de agentes corantes. Confirma-se que o óxido férrico amarelo e o óxido férrico 33 vermelho têm um especialmente acentuado efeito de fotoestabilização sobre o cloridrato de tansulosina quando utilizados em preparações farmacêuticas de libertação controlada às quais se tem adicionado o cloridrato de tansulosina, indicando-se também esses agentes corantes como agentes fotoestabilizadores. 0 agente corante utiliza-se normalmente em quantidades ínfimas [um traço ("a trace") até 0,1% em peso] . No entanto, quando adicionado como o estabilizador, não existem restrições especiais quanto à quantidade desde que proporcione normalmente efeitos como um estabilizador, mas esta é normalmente 0,1 a 2% em peso, de preferência 0,5 a 1% em peso. Ácido cítrico, ácido succínico, fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico e seus sais, ácido glutâmico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina e os seus sais, óxido de magnésio, óxido de zinco, hidróxido de magnésio, ácido fosfórico, ácido bórico e seus sais, e similares são indicados como agentes tampão. Ácido ascórbico, dibutil-hidroxitolueno e galhato de propilo são indicados como exemplos de antioxidantes. Quando necessário podem adicionar-se quantidades apropriadas de um ou de uma associação de dois ou mais diluentes farmacêuticos. 0 método de fabrico da composição farmacêutica de libertação controlada ou do produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção descrever-se-á seguidamente em pormenor:

Os processos que permitem o fabrico da composição farmacêutica de libertação controlada da presente invenção são essencialmente os seguintes: (1) Processo de pulverização e mistura de componentes, 34 (2) Processo de suspensão e/ou de dissolução do agente de controlo do tamanho ("size controlling agent”) para PEO (processo de preparação da solução do agente de controlo do tamanho) (3) Processo de estabelecimento do tamanho ("sizing") e de secagem através do qual se pulveriza a solução do agente de controlo do tamanho que se preparou no processo (2) mencionado antes sobre um PEO de elevada viscosidade com um peso molecular de 2.000.000 ou mais (processo de preparação do produto de estabelecimento do tamanho ("sizing") para PEO (partículas de pó) (4) Processo de mistura de um modo uniforme do produto de estabelecimento do tamanho ("sizing") para PEO obtido pelo processo (3) mencionado antes, e um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (5) Processo de moldagem (1) Processo de pulverização e de mistura dos componentes Não existem restrições especiais quanto ao equipamento e meios desse processo desde que seja um método através do qual a pulverização seja normalmente possível sob o ponto de vista farmacêutico. Não há restrições especiais quanto ao equipamento ou meios do processo de mistura de cada componente submetido a pulverização desde que seja um método através do qual se possa normalmente misturar cada componente de um modo uniforme sob o ponto de vista farmacêutico.

Moinho de martelos, moinho de bolas, dispositivo de pulverização a jacto, e moinho coloidal são exemplos do 35 dispositivo de pulverização. Não há restrições especiais quanto às condições de pulverização desde que as mesmas se escolham de acordo com as necessidades. Por exemplo, no caso do moinho de martelos, o diâmetro da abertura da rede é geralmente 0, 5 a 5 mm, de preferência 0,8 a 2 mm. A velocidade de alimentação do pó é geralmente de 50 a 500 g/minuto, de preferência de 100 a 200 g/minuto. Misturador em V, misturador do tipo "ribbon blender" (serpentinas ou hélices), misturador de recipiente, e misturador de cisalhamento de alta velocidade com agitação são exemplos do dispositivo de mistura. Não há restrições especiais quanto às condições de mistura desde que se escolham as mesmas conforme necessário. Por exemplo, no caso de um misturador de recipiente com uma capacidade de 2 0 1, a velocidade de rotação é geralmente de 10 a 40 rpm, de preferência de 20 a 30 rpm. Prefere-se que cada um dos componentes seja previamente misturado utilizando um peneiro de, por exemplo, malha 42 (abertura de 355 μιη) para pré-tratamento por pulverização de cada componente. (2) Processo de suspensão e/ou de dissolução do agente de controlo do tamanho ("size controlling agent") para o PEO (processo de preparação da solução do agente de controlo do tamanho) Não há restrições especificas quanto ao equipamento ou meios desse processo desde que seja um método através do qual se possa dissolver e/ou suspender de um modo uniforme o agente de controlo do tamanho. O misturador magnético e o misturador de hélice são exemplos do dispositivo de suspensão (dissolução). Não há restrições especiais quanto às condições de preparação da 36 solução do agente de controlo do tamanho desde que se escolham as mesmas conforme necessário. Não existem restrições especiais quanto à concentração da solução do agente de controlo do tamanho desde que essa seja a concentração do agente de controlo do tamanho que é pulverizado por granulação em leito fluidizado. Essa concentração é geralmente de 1 até 50% p/p, preferencialmente 2 até 30% p/p. Com o PEG é de 1 até 50% p/p, de preferência de 5 a 30% p/p. Com a HPMC, isto é de 1 até 20% p/p, de preferência de 2 a 10% p/p. Com a HPC é de 1 até 20% p/p, de preferência de 2 até 10% p/p. Com a MC é de 1 até 20% p/p, de preferência de 2 até 10% p/p. (3) O processo de estabelecimento do tamanho ("sizing") e de secagem através do qual a solução do agente de controlo do tamanho que se preparou no processo mencionado antes (2) pulveriza-se sobre o PEO de elevada viscosidade, com um peso molecular de 2.000.000 ou mais (processo de preparação do produto de tamanho estabelecido ("sized product") de PEO (partículas de pó)) Não há restrições especiais quanto ao equipamento ou meios deste processo desde que o mesmo seja um método pelo qual se possa estabelecer a húmido o tamanho de um PEO com uma viscosidade elevada utilizando uma solução aquosa de um agente de controlo do tamanho do PEO.

Exemplos do dispositivo de pulverização ("spraying device") (método) são o método de granulação de alto corte com agitação; o método de granulação por esmagamento ("crushing") (pulverização), o método de granulação em leito fluidizado, o método de granulação por extrusão, o método de granulação em moinho de tambor, e o método de granulação por 37 pulverização, ou o dispositivo para utilização do método da presente invenção. Prefere-se o método ou o dispositivo de/para granulação em leito fluidizado, preferindo-se especialmente a granulação ou o dispositivo de leito fluidizado e em tambor porque é possível de um modo fácil e uniforme misturar um fármaco de dose baixa e uma base hidrófila com um PEO de uma elevada viscosidade.

Exemplos do dispositivo para estabelecer o tamanho ("sizing") são o granulador de leito fluidizado (por exemplo, o dispositivo de revestimento de fluxo, Freund Industrial Co., Ltd., The GPCG, Glatt Co., Ltd.), um dispositivo de granulação e de revestimento equipado com um disco rotativo horizontal que comporta uma parte de contacto com o pó plana (por exemplo, um granulador de leito fluidizado com aspersão ou pulverização centrífuga (por exemplo, o granulador CF de Freund Industry Co., Ltd.)), e um dispositivo de granulação e de revestimento que possui uma unidade de ventilação e em que se coloca no fundo do leito fluidizado um disco rotativo com uma superfície plana (por exemplo, uma espiral em fluxo ou um recipiente revestidor de fluxo com recipiente do rotor, ambos fabricados por Freund Industry Co., Ltd.). Não existem restrições especiais quanto à quantidade de água durante o estabelecimento do tamanho {"sizing") desde que seja a quantidade com a qual se pode dissolver e/ou suspender (dispersar) de um modo uniforme o agente de controlo do tamanho ("size controlling agent") (e de preferência o fármaco). Quando se utiliza o PEG no estado sólido, não há restrições especiais desde que seja a quantidade que pode estabelecer o tamanho ("size") do PEO. 38

Quando utilizado na forma liquida, é geralmente 10% em peso ou menos, de preferência 8% em peso ou menos, ainda mais preferivelmente 5% em peso ou menos, por PEO. Não existem restrições especiais quanto ao método de adição de água durante o estabelecimento do tamanho ("sizing") desde que seja um método através do qual não se produza habitualmente um produto não uniforme constituído por massa de agregados de pó e pó não tratado. Exemplos são o método de pulverização contínua em que se adiciona água de um modo contínuo e o método de pulverização intermitente por meio dos quais um processo de secagem e ainda um processo de agitação se realizam algures no processo de granulação. Não existem restrições especiais quanto à velocidade com a qual se adiciona água durante a granulação desde que seja uma velocidade com a qual não se produza habitualmente um produto não uniforme constituído por massas de agregados de pó e pó não tratado. Por exemplo, é normalmente de 0,1 até 1% em peso/minuto, de preferência 0,2 até 0,8% em peso/minuto, ainda preferivelmente 0,4 até 0,6% em peso/minuto, por PEO no caso de granulação em leito fluidizado. Não existem restrições especiais quanto à temperatura do pó durante o estabelecimento do tamanho (“sizing") desde que seja uma temperatura que não vá induzir a desnaturação térmica do PEO. Por exemplo, é de 20 °C até ao ponto de fusão do PEO (62 a 67 °C), de preferência de 20 °C até 50 °C, ainda mais preferível de 20 °C até 35 °C, idealmente de 25 °C até 30 °C. Não há restrições especiais quanto ao equipamento e meios do processo de secagem desde que seja um método através do qual se seca o produto de tamanho estabelecido ("sized 39 product"). Exemplos do dispositivo de secagem são o granulador de leito fluidizado (por exemplo, o revestidor de fluxo, Freund Industry Co., Ltd., The GPCG, Glatt Co., Ltd.), um dispositivo de granulação e de revestimento equipado com um disco rotativo horizontal que tem uma parte plana que contacta com o pó (por exemplo, um granulador de leito fluidizado com aspersão ou pulverização centrífuga (por exemplo, o granulador CF de Freund Industry Co., Ltd. ), e um dispositivo de granulação e de revestimento com uma unidade de ventilação e em que se coloca um disco rotativo com uma superfície plana na parte inferior do leito fluidizado (por exemplo, o fluxo de espiral ou o revestidor de fluxo com recipiente do rotor, ambos fabricados por Freund Industry Co., Ltd.). Não há restrições especiais quanto às condições de secagem desde que essas condições sejam condições sob as quais um produto de tamanho estabelecido ("article sized") será geralmente seco no leito fluidizado. Por exemplo, quando se fixa a temperatura de secagem de entrada como 50 °C e se realiza a secagem até que a temperatura do produto de tamanho estabelecido {"sized article") fique em 40 °C, a secagem do produto de tamanho estabelecido ("sized article") está quase completa. Como método de secagem pode também utilizar-se o método de secagem por ventilação e o método de secagem sob pressão reduzida.

As partículas de pó [produto de tamanho estabelecido ("sized product")] que se obtêm podem avaliar-se através dos seguintes métodos: [Diâmetro médio das partículas] O "diâmetro médio das partículas" significa o diâmetro da partícula de valor mediano em 50% da distribuição 40 acumulada. O diâmetro médio das partículas pode determinar-se com um dispositivo de determinação automática de distribuição de diâmetro de partículas (marca registada: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.), e similares. Normalmente é cerca de 50 até 500 pm, de preferência cerca de 60 até 300 pm, ainda mais preferivelmente 80 até 200 pm.

[Quantidade de pó muito fino] A "quantidade de pó muito fino" significa a quantidade de partículas cujo tamanho é 75 pm ou menos. O tamanho das partículas pode determinar-se com um dispositivo de determinação automática da distribuição do diâmetro das partículas (marca registada: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.), e similares. Como critério de avaliação, a quantidade de partículas cujo tamanho é 75 pm ou menos é de preferência 20% ou menos, ainda mais preferivelmente 15% ou menos.

[Volume Específico]

Utilizando um dispositivo de determinação de características ("property") do pó (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation) coloca-se uma quantidade específica da amostra sobre um peneiro de malha 20 e submetendo-a todo o tempo a vibração deixa-se de um modo contínuo escoar naturalmente através de um funil para um recipiente com uma capacidade interna de 100 ml. Após remoção da amostra empilhada do recipiente com uma placa de metal plana, pesa-se a massa do recipiente no qual a amostra foi introduzida e calcula-se o volume específico. O valor encontrado é de preferência de 1,5 até 3,5 ml/g, ainda mais preferivelmente de 2,0 até 3,0 ml/g. 41 [Ângulo de repouso]

Utilizando um dispositivo de determinação de caracteristicas do pó (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), obteve-se o "ângulo de repouso" ao permitir a queda continua de uma quantidade especifica da amostra sobre uma base para ensaio em forma de disco que vibra até a amostra começar a espalhar-se a partir da extremidade da mesa, formando uma pilha em forma de cone, e lendo o ângulo de inclinação dessa pilha com um transferidor. Como um critério de avaliação, o ângulo de repouso é preferivelmente de 45° ou menos, ainda mais preferivelmente de 42° ou menos.

[Fluidez] (grau de compressão)

Utilizando um dispositivo de determinação de caracteristicas do pó (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation) , coloca-se uma quantidade especifica da amostra sobre um peneiro de malha 20 e deixa-se de um modo continuo cair naturalmente através de um funil para um recipiente com uma capacidade interna de 100 ml, submetendo-o todo o tempo a vibração. Após remoção da amostra empilhada do recipiente com uma placa de metal plana, pesa-se a massa do recipiente no qual a amostra foi introduzida e calcula-se a densidade aparente mínima. Adapta-se ainda um recipiente à parte superior e adiciona-se pó em excesso e faz-se escoar com um vibrador. Remove-se o recipiente do topo e remove-se a amostra empilhada no recipiente com uma placa de metal plana. Em seguida pesa-se a massa do recipiente no qual se introduziu a amostra e determina-se a densidade aparente acamada ("tapped") . O grau de compressão do pó calcula-se a partir da densidade mínima e da densidade acamada ("tapped") 42 utilizando a fórmula seguinte. Trata-se preferivelmente de 15 % ou menos, ainda mais preferivelmente 10 % ou menos.

Grau de compressão (%)=(T-M)/T x 100 T: densidade acamada {"tapped") M: densidade mínima (4) Processo de mistura uniforme do produto para estabelecimento do tamanho ("sizing") do PEO obtido pelo processo (3) mencionado antes e de um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico Não há restrições especiais quanto ao equipamento ou meios desse processo desde que seja um método pelo qual se misturam de um modo uniforme o produto de tamanho estabelecido ("sized”) de PEO obtido pelo processo (3) mencionado antes e o diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 método através do qual eles são uniformemente misturados em um ou dois processos escolhidos no grupo constituído por (1) o processo de dissolução e/ou de suspensão no líquido de pulverização, (2) o processo pelo qual se preparam as partículas de pó, e (3) o processo de mistura uniforme com um diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico constitui um exemplo. (5) Processo de moldagem Não há restrições especiais quanto ao equipamento ou meios desse processo desde que seja um método com o qual se prepara geralmente um produto farmacêutico moldado por compressão (preferivelmente comprimidos). 43

Exemplos do equipamento para compressão ("tableting") são uma máquina de compressão rotativa (por exemplo HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) e uma máquina de compressão alternativa (um só punção) (por exemplo, KM-2, Okada Seiko Co., Ltd.)· Exemplos das condições de compressão são 20 a 30 rpm como o número de rotações da plataforme giratória e uma pressão de compressão de 200 a 600 kgf/punção. O próprio produto de tamanho estabelecido ("sized product") , ou comprimidos, partículas finas, grânulos, cápsulas do produto de tamanho estabelecido {"sized product") acondicionado em, por exemplo, cápsulas de gelatina dura, que se preparam por métodos convencionais, e similares são indicados como a composição farmacêutica (preparação farmacêutica). Não existem restrições especiais quanto ao método de fabrico da composição farmacêutica de libertação controlada da presente invenção ou da sua preparação farmacêutica desde que seja um método através do qual se fabrica a preparação farmacêutica desejada utilizando associações dos métodos mencionados antes ou métodos convencionais conforme necessário.

Formas de Realização Preferidas da Invenção A presente invenção será agora explicada em maior detalhe com exemplos comparativos, exemplos e experiências, mas isso não quer dizer que a presente invenção se limite a esses exemplos e experiências.

Além disso, embora os exemplos da presente invenção incluam um exemplo em que a composição não contém um fármaco, esse exemplo é aquele em que se utiliza uma muito pequena dose de fármaco na preparação farmacêutica da presente 44 invenção, isto é, uma quantidade ínfima de fármaco [uma dose ínfima {"trace dose") que é eficaz em termos de tratamento ou de prevenção de doença] que é tão pequena que não vai afectar as propriedades do produto de tamanho estabelecido ("sized product") de PEO que se utiliza na preparação farmacêutica da presente invenção.

[Exemplo 1]

Dissolveram-se quatro partes de Macrogol 6 000 em 36 partes de água submetendo a solução todo o tempo a agitação com um agitador magnético para preparar o líquido de pulverização (concentração de 10% p/v) . Em seguida, introduziram-se 400 partes de PEO (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) em um granulador de leito fluidizado (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) e procedeu-se ao estabelecimento do tamanho ("were sized") por pulverização do líquido de pulverização mencionado antes com uma temperatura de entrada de 30 °C, velocidade de pulverização de 5 g/minuto, e ciclo de pulverização/secagem/agitação de 20 segundos/30 segundos/10 segundos. Após granulação, secou-se o produto de tamanho estabelecido ("sized product") durante 30 minutos a uma temperatura de entrada de 40 °C para se obter o produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção.

[Exemplo 2] O produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção obteve-se pelo método do Exemplo 1 utilizando 2 partes de Macrogol 60 000 e 38 partes de água. 45 [Exemplo 3] 0 produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção obteve-se pelo mesmo método de fabrico descrito no Exemplo 1 substituindo o PEG pela HPMC (6 mPa*s) como aglutinante.

[Referência 1, Exemplos Comparativos de 1 a 4]

As propriedades dos pós de PEOs comerciais (propriedades do pó do produto de tamanho não estabelecido ("unsized product"): Referência) servirão como Referência 1.

Um exemplo comparativo de produto de tamanho estabelecido ("sized product") obteve-se através do mesmo método que no Exemplo 1 utilizando água (Exemplo Comparativo 1), PVP (Exemplo Comparativo 2), sorbitol (Exemplo

Comparativo 3), e Tween 80 (Exemplo Comparativo 4) como o agente de controlo do tamanho. As propriedades dos produtos de tamanhos estabelecidos ("sized products") estão apresentadas no Quadro 1. 46

Quadro 1

Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo Exemplo Comparativol Exemplo Comparativo2 Exemplo Comparativo3 Exemplo Comparativo4 Referencia 1 Agente de estabelecimento do tamanho ("size controlling agent") PEG PEG HPMC Nenhum (água) PVP Sorbitol Tween 80 Produto comercial de tamanho não estabelecido ("unsized") Proporção em peso (%) em relação ao PEO 1, 0 0,5 1/ o Nada 1, 0 1, 0 1/ o Concentração em líquido (%) 10 5 10 10 10 10 10 Diâmetro médio das partículas (%) 136 142 134 176 201 110 114 122 Quantidade de pó fino (%) (<75 pm) 13,3 11, 2 14,6 2,8 0, 2 37, 7 26,6 21,0 Volume específico (ml/g) 2, 72 2,92 2, 75 3, 42 3, 19 2,42 2,26 2,27 Angulo de repouso (°) 40 39 37 40 42 39 38 39 Grau de compressão (%) o co 12, 5 10, 6 20,2 15, 2 7, 0 10,5 11,4 <Resultados e Discussão

Estudaram-se os efeitos de cada tipo de agente de controlo do tamanho durante o estabelecimento do tamanho ("sizing") do PEO utilizando água.

Quando se observou o produto comercial PEO com um microscópio electrónico, as partículas finas de cerca de 10 pm tinham agregado para formar partículas agregadas de 50 a 200 pm. Quando se determinaram as propriedades do pó, o volume específico foi de 2,3 ml/g, houve aproximadamente 21% de pó fino de 75p ou menos, e o grau de compressão, o qual é um indicador de fluidez, foi de 11,4%.

Quando se procedeu ao estabelecimento do tamanho {‘‘was sized") do PEO por pulverização apenas com água sem utilizar qualquer outro agente de controlo do tamanho, a granulação ocorreu e a quantidade de pó fino de 75 pm ou menos diminuiu 47 para aproximadamente 3%. No entanto, o produto era volumoso (volume específico de 3,4 ml/g) e de fluidez deficiente com um grau de compressão de 20,2%. A micrografia electrónica revelou partículas que se tinham unido sem quebrarem em partículas finas de tamanho uniforme (não se juntaram micrografias electrónicas).

Quando se utilizou PVP como agente de controlo do tamanho, as partículas cresceram (a granulação ocorreu) mais do que quando se utilizou apenas água e como resultado, a quantidade de pó fino de 75 pm ou menos foi de aproximadamente 0%, o volume específico foi de 3,2 ml/g, e a fluidez foi deficiente com o grau de compressão de 15,2%. Em micrografias electrónicas observou-se um produto de granulação em que as partículas que quebraram eram de um tamanho uniforme (não se anexaram as micrografias electrónicas). A quantidade de pó fino de 75 pm ou menos aumentou de 38% e de 27% com soluções aquosas de sorbitol e de polissorbato, respectivamente. Nas micrografias electrónicas observaram-se partículas que tinham quebrado originando partículas finas (as micrografias electrónicas não se anexaram). O pó fino do tamanho adequado que continha 13% e 15% de pó fino de 75 pm ou menos granulou-se utilizando soluções aquosas de PEG e de HPMC, respectivamente, sem aumentar o diâmetro médio das partículas. A fluidez também melhorou em relação à das partículas originais de PEO com o grau de compressão entre 7,7% e 10,6%, respectivamente. Uma redução de partículas finas e a formação de partículas com uma 48 superfície lisa de 100 a 200 μπι observaram-se em micrografias electrónicas (as micrografias electrónicas não se anexaram). <Avaliações>

Granulação significa normalmente uma série de processos unitários em que se promove o crescimento da partícula e diminui o pó fino a fim de eliminar os problemas de aderência ao punção e espalhamento do pó durante a compressão.

Quando se utilizam o sorbitol e o polissorbato como o agente de controlo do tamanho do PEO, existe uma grande quantidade de pó fino e por conseguinte, essas substâncias não são apropriadas. O sorbitol e o polissorbato apresentam uma elevada plasticidade e uma força de ligação fraca e portanto, quando se utilizam como um agente de controlo do tamanho de PEO, pensa-se que as partículas de PEO que quebraram por pulverização com uma solução aquosa não se reassociam durante a secagem e não se pode proceder ao estabelecimento do seu tamanho.

Quando se utiliza PVP como o agente de controlo do tamanho do PEO, existe uma redução em pó fino, mas produz-se um pó de elevado volume específico e de deficiente fluidez ocorrendo problemas em termos de impedimento da compressão mencionada antes e uniformidade de peso. Assim, a PVP é indesejável.

A PVP apresenta deficiente plasticidade e forte força de ligação e portanto, quando se utiliza como um agente de controlo do tamanho do PEO, pensa-se que as partículas de PEO 49 que se dividiram em partículas finas secam, ocorrendo a granulação em partículas maiores.

Quando se utiliza o PEG ou a HPMC como agente de controlo do tamanho do PEO, observa-se uma redução na quantidade de pó fino obtendo-se um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de boa fluidez. 0 PEG e a HPMC têm a plasticidade e a força de ligação adequadas e portanto, parece que quando se utilizam como um agente de controlo do tamanho de PEO, é possível que as partículas finas de PEO que foram quebradas se reassociem e sequem em uma condição de boa fluidez e com uma superfície lisa.

[Exemplo 4]

Primeiro, misturaram-se e dissolveram-se 4, 8 partes de Macrogol 6 000 em 14,4 partes de água utilizando um agitador magnético. Em seguida suspendeu-se (parcialmente dissolvido) nesse líquido 0,8 parte de cloridrato de tansulosina que se tinha pulverizado previamente com um moinho de martelos (Sample Mill AP-S, utilizando-se uma rede de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) agitando-se todo o tempo com um agitador magnético para se preparar o líquido de pulverização. Seguidamente, introduziram-se 75,2 partes de Macrogol 6 000 e 400 partes de PEO (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) em um granulador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund Industrial Co., Ltd.) e p. rocedeu-se ao e s t a beiecimento do t a m a. n h o (" s i zi n g") por pulverização do líquido de pulverização mencionado antes a uma temperatura de entrada de 25 °C, uma velocidade de pulverização de 5 g/minuto e um ciclo de pulverização/secagem de 20 segundos/40 segundos. 50

Após o estabelecimento do tamanho (“sizing") , secou-se o produto de tamanho estabelecido (“sized product") durante 30 minutos a uma temperatura de entrada de 40 °C para se obter o produto de tamanho estabelecido {“sized product”) da presente invenção. O produto de tamanho estabelecido {“sized product") apresentou um diâmetro médio das partículas de 94 μιη, um volume específico de 2,27 ml/g, e ângulo de repouso de 39°. A uniformidade do fármaco no lote correspondente a uma mistura homogénea (“blending”) no produto de tamanho estabelecido (“sized product") foi excelente sendo a concentração em fármaco 97,3% para um desvio padrão de 1,2%. Depois de se adicionarem e misturarem 2,4 partes de estearato de magnésio com 480,8 partes desse produto de tamanho estabelecido 50 ('

o -L zi ei U product1 seco, comprimiu-se essa mistura em comprimidos com um peso individual de 241,6 mg sob uma pressão de compressão de 400 kgf/punção proveniente de um punção com um diâmetro de 9 mm utilizando uma máquina de compressão rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para se obter a preparação farmacêutica de libertação controlada (comprimidos) da presente invenção. Os comprimidos que se obtiveram apresentavam poucas variações sendo o desvio padrão do peso 0,2%.

[Exemplo 5]

Primeiro, misturaram-se 4,8 partes de Macrogol 6 000 com 14,2 partes de água e dissolveram-se utilizando um agitador magnético. Em seguida suspendeu-se (dissolveu-se parcialmente) 1,0 parte de cloridrato de tansulosina, que se tinha pulverizado previamente com um moinho de martelos (Sample Mill AP-S, utilizando-se uma rede de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) nesse líquido agitando-se todo o tempo com um agitador magnético para se preparar o líquido de 51 pulverização. Seguidamente, introduziram-se 70,2 partes de Macrogol 6 000 e 375 partes de PEO (POLYOX® WSR- 303, The Dow Chemical Company) em um granulador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund Industrial Co., Ltd.) e procedeu-se ao estabelecimento do tamanho ("sizing") mediante pulverização do liquido de pulverização mencionado antes a uma temperatura de entrada de 25 °C, uma velocidade de pulverização de 5 g/minuto e um ciclo de pulverização/secagem de 20 segundosde/40 segundos. Após o estabelecimento do tamanho ("sizing”), secou-se o produto de tamanho estabelecido ("sized product") durante 30 minutos a uma temperatura de entrada de 40 °C para se obter o produto de tamanho estabelecido ("sized product") da presente invenção. O produto de tamanho estabelecido ("sized product") apresentou um diâmetro médio das partículas de 93 μιη, um volume específico de 2,22 ml/g, e ângulo de repouso de 39°. A uniformidade do fármaco no lote correspondente a uma mistura homogénea ("blending") do produto de tamanho estabelecido ("sized product") foi excelente sendo a concentração em fármaco 97,7% para um desvio padrão de 0,7%. Depois de se adicionarem e misturarem 2,25 partes de estearato de magnésio com 451 partes desse produto de tamanho estabelecido ("sized product") seco, comprimiu-se a mistura resultante em comprimidos com um peso de 181,3 mg por comprimido sob uma pressão de compressão de 400 kgf/punção proveniente de um punção com um diâmetro de 7,5 mm utilizando uma máquina de compressão rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para se obter a preparação farmacêutica de libertação controlada (comprimidos) da presente invenção. Os comprimidos que se obtiveram apresentavam poucas variações sendo o desvio padrão do peso 0,4%. 52 [Exemplo 6]

Primeiro, misturaram-se 3,84 partes de Macrogol 6 000 com 9,76 partes de água e dissolveram-se utilizando um agitador magnético. Em seguida suspenderam-se 2,4 partes de cloridrato de tansulosina que tinha sido pulverizada previamente com um moinho de martelos (Sample Mill AP-S, utilizando uma rede de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) nesse líquido agitando-se todo o tempo com. um agitador magnético para preparar o líquido de pulverização. Seguidamente, introduziram-se 76,16 partes de Macrogol 6 000 e 400 partes de PEO (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) em um granulador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) e procedeu-se ao estabelecimento do tamanho ("sizing”) mediante pulverização do líquido para pulverização mencionado antes a uma temperatura de entrada de 25 °C, uma velocidade de pulverização de 5 g/minuto e um ciclo de pulverização/secagem de 20 segundos/40 segundos. Após o estabelecimento do tamanho ("sizing"}, secou-se o produto de tamanho estabelecido ("sized product") durante 30 minutos a uma temperatura de entrada de 40 °C para se obter o produto de tamanho estabelecido {"sized product") da presente invenção. O produto de tamanho estabelecido {"sized product") apresentou um diâmetro médio das partícula de 100 pm, um volume específico de 2,38 ml/g, e ângulo de repouso de 38°. Após adicionarem-se e misturarem-se 2,4 partes de estearato de magnésio com 482,4 partes desse produto de tamanho estabelecido {"sized product") seco, comprimiu-se essa mistura em comprimidos com um peso de 242,4 mg por comprimido sob uma pressão de compressão de 400 kgf/punção proveniente de um punção de 9 milímetros de diâmetro utilizando uma máquina de compressão rotativa (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para se obter a preparação farmacêutica de libertação 53 controlada (comprimidos) da presente invenção. Os comprimidos que se obtiveram apresentavam poucas variações sendo o desvio padrão do peso 0,6%, e a uniformidade do teor também era excelente para um desvio padrão de 1,0%.

[Exemplo 7]

Primeiro, misturaram-se e dissolveram-se 4,8 partes de Macrogol 6 000 em 14,4 partes de água utilizando-se um agitador magnético. Em seguida suspendeu-se 0,8 parte de cloridrato de tansulosina que se tinha pulverizado previamente com um moinho de martelos (Sarnple Mill AP-S, utilizando-se uma rede de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) nesse liquido agitando-se todo o tempo com um agitador magnético para se preparar o líquido de pulverização. Seguidamente, introduziram-se 75,2 partes de Macrogol 6000 e 400 partes de PEO (POLYGX® WSR-303, The Dow Chemical Company) em um granulador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) e procedeu-se ao estabelecimento do tamanho ("sizing") mediante pulverização do líquido para pulverização mencionado antes a uma temperatura de entrada de 30 °C, velocidade de pulverização de 5 g/minutos e ciclo de pulverização/secagem de 20 segundos/40 segundos. Após o estabelecimento do tamanho ("sizing") , secou-se o produto de tamanho estabelecido ("sized product") durante 30 minutos a produto uma temperatura de entrada de 40 °C para se obt. de tamanho estabelecido ("sized product") da presente O γ f\ oduto de tar uanho estabelecid< o (“sized pr< oduct") diâmetro m édio das partícu las de 106 um, um :ico de 2,33 ml/g» e ângulo de repouso c ie 36°.

Após adicionarem-se e misturarem-se 2,4 partes de estearato de magnésio com 480,8 partes desse produto de tamanho estabelecido (“sized product") seco, comprimiu-se a mistura 54 resultante em comprimido sok comprimidos com um pego de 241,6 uma pre proveniente de ,,r mg por de compressã0 de 400 kgf/punção m punção ae 9 mm de diâmetro utilizando uma máquina de compressão rotativa (Hl P. 22, Hata Iron Works, *,'-mprimÍQOS que *e ^ativeram apresentavam, poucas VarÍaÇÕeS SencÍG o desvio padrão do peso 0,5%. Revestiram-se cl -o.apj.ixnidos por puxver.i.Zcição com um líquido em que 36 tinham dispersado/dissolvido 5f04 partes de hxdroxipropiltnetiicelulose (TC--5R, shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), u,9o parte de Macrogol 6 Qí ouO e 1,26 partes de óxido fernco amarelo a uma temperatura

Ce entrada de 60 .., uma velocidade da rnt-rão da Paci a d^ , . η ~ -J·- revestimento de lo rpm, e •quido de revestimento de 5 de revestimento do tipo Industrial Co., Ltd.) e a.1 imentação d ° ··6qU; indo um disposi Ltivo d. loat< ~r HCT-30, Freund rei g/minuto utilizando ventilador (Hi-í até o componente de revestim comprimido para se obter a preparação farmacêutica de libertação controlada (comprimidos revestidos Com uma película) da presente invenção. Ap4s a obtenção dos comprimidos revestido» observaram-se ao microscópio, verificando-se distribuição ^ - j _ *XJ-orme da matéria corante, apresentando-se a superfície liSa ~ i rr „_„3 e ausência ae geiiricaçao do PEO. «presentar Q % '•d ρ, γη o r-\ ri r' *_.> o up s · · · ' · · ' · ' í ' ‘ i ‘ i [Exemplo 8]

Primeiro, dissolveram-se i j partes cloridrato de tansulosina em 148,8 partes de r 9ua para preparar o líquido de pulverização. Em seguida, i „ . , llltroduz iram-se 60 partes de Macrogol 6 000 e 300 partes Qe peo (POLYOX -WSR, The Dow Chemical Company) em um granuiag

IOATER, Freund Industrial cQ °r de leito fluidizado (FLOW r Ltd) e p r ocedeu—se ao estabelecimento do tamanho ("<>,· _ . , . "Zíng") mediante pulverização 55 55 j/min uto e ci cio 0 3 , Após 0 e£ se o produto de e -3 minutos a i ,er o produto de 0-0 i.iQuido para puivei ização mencionado antes a. uma temperatura de entrada de 30 °c, velocidade de pulverização de 5 g/minuto e cicio de puxverização/secagem 20 segundos/40 1 e c i m e n t o d o t am a. n h o (11 s i z i n g") , anho estabelecido ("sized product") emperatura de entrada de 40 °C para anto estabelecido ("sized product”) da presente invenção. 0 produto de tamanho estabelecido ("sized product") apresentou um diâmetro médio das partículas de 10 8 pm, um vol ume e repouso de O O Após partes cio í asteara; :o de specítico cie 2,66 ml./g, e angulo de adxcxonarem-se e misturarem-se 1,8 magnésio com o produto de tamanho estabelecido ("sized product") seco, comprimiu-se essa mistura em comprimidos de peso de 121 mg sob uma pressão de compressão de 400 kgf./punção proveniente de um punção de 7,0 mm ae dxâmetro uixlizanao uma máquina de compressão rotativa (nT P-22, Ha ca Iron Works, ttd.) para se obter a preparaçao farmacêutica de libertação controlada (comprimidos) da presente invenção. Os comprimidos que se obtiveram apresentavam poucas variações sendo o desvio padrão do peso 0,6%. Além disso, a concentração do fármaco nos comprimidos foi 97,8% e a uniformidade do teor foi excelente para um de s v i o p adr ã o de 1,4%.

[Exemplo 9] st ura r am-s e 2,0 partes de ilose (6 mPa-s) e ci.isso.lv· eram-se em 18,0 ando um agitador magnéti co. Em. se guiei a e de cloridrato de tans ulosina que se

Primeiro, suspendeu-se 0,8 pari tinha pulverizado previamente em um moinho de martelos (Sample Mi 11 AP-S, utilizando uma rede de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) (parcialmente dissolvida) nesse líquido 56 agitando toco o tempo com um agitador magnético para se preparar o líquido de pulverização. Seguidamente, irn.roauzi.ram-se 78,0 partes de Macrogol 6 000 e 400 partes de PEo (ΡοΙΛΟΧ WSR-303, The Dow Chemical Company) em ura granuiador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund industrial Co. > Ltd.) e procedeu-se ao estabelecimento do taiUaxmo ( oxzxng") mediante pulverização do líquido para pulverização mencionado antes a uma temperatura de entrada de 'jyj w vrelocrdade de pulverização de 5 g/minuto e ciclo de pulverização/secagem de 20 segundos/40 segundos. Após o 0ΰ-abeleczmento do tamanho ("sizing"), secou-se o produto de udmctnno estabexecido ("sized product") durante 3 0 minutos a uma temperatura de entrada de 40 °C para se obter o produto de tamanho esta.oelec.ido ("sized product"} da presente invenção. O produto de tamanho estabelecido ("sized product") apresentou um diâmetro médio das partículas de 95 um, um volume específico de 2,53 ml/g, e ângulo de repouso de 36°. A unifui.mj.dade uo fármaco no lote correspondente a uma mistura nomogénea ( bxending") do produto de tamanho estabelecido ( 6j.zed product ) roi excelente sendo a uniformidade do teor do fármaco 101,6 % para um desvio padrão de 1,4%.

[Exemplo 10]

Primeiro, irusturaram-se 3,84 partes de Macrogol 6 000 e dissoiveram-se em lu,56 partes de água utilizando um agitador magnético. r,m seguida suspenderam-se nesse líquido 1,6 partes to de tansa1 o s i n em ura moinho de ma rede G6 1 mm, que se tmna pul ver i z ado martelos (Sample Mill AP-S, Hosokawa Micron Corporation) agitando toao o cempo com um agitador magnético para se preparar o introduziram-s e •iquiao de pulverização '®Partes de Macrogo1 6

Seguidamente, 00 e 400 partes 57 57 Chemical Company ) em um í COATER, Freund Indus try a b e 1 e c i me n t o d o tama nho ]. í qu i d o par a. p u 1 v e r i z a ção !. de entrada de 25 °c, g/minuto e ci .cio de as/ 40 segundos . Após o ) , secou-se o pr oduto de de PiiiO (POtYOX WSR-3 03, Tne Dow Chemical granulador de leito fluidizado (Fj Co., Ltd.) e procedeu-se ao e dura nte 3 0 minuto; :a se i obter o prod' jdlJCt ") da prese: ido ("sized produc ícuias de S iG um, velocidade de pulverização 5 pulverização/secagem de 20 segu estabelecimento do tamanho ("sizing"), secou-sí tamanho estabelecido ("sized product") durante 3 0 uma temperatura de entrada de 40 °c p; de tamanho estabelecido ("sized p, invenção, O produto de tamanho estabele apresentou um diâmetro médio das partícul volume específico de 2,2 7 m 1/g, e ângulo de repouso de 37 Depois de se adicione arem e de se misturarem 2,4 partes C10 esteara to de magnésio com 481,6 partes desse produto de tamanho estabelecido ("sized product") seco, comprimiu- se essa mi stura em compri Lmidos de peso de 2 42 mg sob uma press ão de compressão de 400 kgf/punção proveniente de um punção de 9 mm de diâmetro utilizando uma máquina de compressão rotativa (HTP-22, Hata Iron Works, Ltd.) para se obter a preparação farmacêutica de libertação controlada (comprimidos) da presente invenção. Os comprimidos que se obtiveram apresentaram poucas variações sendo o desvio padrão do peso 0,6%, e a uniformidade de teor foi também excelente para um desvio padrão de 1,8%.

[Exemplo Comparativo 5]

Após mistura grosseira de 10 partes de cloridrato de tansulosina e 190 partes de Macrogol 6 000 em um saco de polietileno, pulverizou-se a mistura com um moinho de martelos (Sample Mill AP-S, utilizando uma rede de 1 mm, 58

Hosokawa Micron Corporation). Em seguida, adicionaram-se 84,8 partes de Macrogol 6 000 e 500 partes de PEO (POLYOX® WSR--303, The Dow Chemical Company) a 16 partes do produto misturado e pulverizado e misturou-se o produto resultante durante 10 minutos a 25 rpm utilizando um misturador de cone duplo (5L-type, Tokuju Corporation). Em seguida adicionaram--se ainda 3,0 partes de estearato de magnésio e misturaram-se para se obter uma preparação farmacêutica comparativa da presente invenção. Quando se confirmou a uniformidade do teor do fármaco no produto misturado que se obteve, procedeu-se a uma redução na concentração do fármaco para 91,5% e um desvio padrão de 1,4%.

[Exemplo Comparativo 6] P rimeir 0, dl ssol .ver; am- -se CO fw p a r t e s d e S O Xy J. L Ο X em 11 ,36 partes de á .gua agi f- ^ ndo j- λί r\ L· '-_y \Á \J o tempo com um a g 1.1 a dor ma .gnét ico. E m segu iida sus; pe: ndeu- -se 0,8 parte de c. Ί ,-*\ A drato de ta .nsul osina que se tinha pul .veri zado previamente com um mo 'inho de me irteloí 3 (S. amp 1 .0 Mi 11 . AP- S, utilizando uma rede de -i mm, Hosokc 5wa Mi ' cron Corporal, i on) nesse liquido agi tando -se todo o tempo com um agitador magnético para preparar o líquido de pulverização. Em seguida, introduziram-se em um granulador de leito fluidizado (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) 76,16 partes de sorbitol e 400 partes de PEO (POLYOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) e procedeu-se ao estabelecimento do tamanho ("sizing") mediante pulverização do líquido para pulverização mencionado antes a uma. temperatura de entrada de 30 °C, velocidade de pulverização de 5 g/minutos e ciclo atomização/secagem de 20 segundos/40

Após o estabeleci mento do tamanho ( "sizing") , o produto de tamanho estabe iecido ("sized prcduct"} 30 mi matos a uma tempe matura de entrada de 4 0 c C para 59 se obter da pres ("sized de 110 i repouso o produro de tamanno estabelecido ("sized enr,e invenção. O produto de tamanho es product") apresentou um diâmetro médio das ou, um volume específico de 2,04 mi/g, e o de 38°. A uniformidade do fármaco product") tabelecido partículas ângulo de no lote ("blending") do corre sponc :e produto de tamanho est abelecido reduzid a uniformic i s cl Θ de teor fármaco de 98,2% e des vio padrão ("sized. product") revelou uma para uma concentração do \_Λ \_· ·_/ f κ O · uma mistura homocérm

Aplicabilidade Industrial A presente invenção apresenta uma composição farmacêutica de libertação controlada composta por um produto de tamanho estabelecido ("sized product"), que contém um fármaco, óxido de poiietileno de elevada viscosidade e um agente específico de controlo do tamanho do PEO e em que desses três componentes, se dispersa de um modo uniforme pelo menos o agente de controlo do tamanho no óxido de poiietileno.

Por meio da presente invenção, é possível apresentar uma composição farmacêutica de libertação controlada para administração oral com excelente uniformidade de teor, especialmente para fármacos em doses baixas, e portanto, a mesma pode utilizar-se como importante tecnologia para preparações farmacêuticas que é extremamente popular, especialmente para composições farmacêuticas de libertação controlada que contêm óxido de poiietileno de elevada viscosidade como base da libertação controlada.

Lis .o o a, 12 de Dezembro de 2 013 .

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para libertação controlada que contém um produto de tamanho estabelecido ("sized product") que apresenta um tamanho médio de partícula entre 60 e 300 pm, que inclui (a) um fármaco, (b) óxido de polietileno com um peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000 ou mais, e (c) um ou dois ou mais agente(s) de controlo do tamanho para o óxido de polietileno (b) escolhido(s) no grupo constituído por Macrogol 4 000, Macrogol 6 000, Macrogol 20 000 ou polietilenoglicol 8 000, em que os referidos três componentes, pelo menos o agente de controlo do tamanho (c) se dispersa de um modo uniforme no óxido de polietileno (b) , e que se obtém mediante pulverização ("spraying") do agente de controlo do tamanho em uma quantidade entre 0,5 e 3% em peso por unidade da preparação farmacêutica sob a forma de uma solução aquosa.

2. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade de óxido de polietileno (b) é 10 a 95% em peso por unidade da preparação farmacêutica.

3. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade adicionada de óxido de polietileno (b) é pelo menos 70 mg por unidade da preparação farmacêutica. 2

4. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que o peso molecular viscosimétrico médio do óxido de polietileno (b) é 5 000 000 ou mais.

5. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., que contém ainda uma base hidrófila.

6. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 5., em que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da referida base é 5 ml ou menos (20 ± 5 °C).

7. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 6., em que a base hidrófila é polietilenoglicol, sacarose, ou polivinilpirrolidona.

8. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 5., em que a quantidade de base hidrófila é 5 a 80% em peso por unidade da preparação farmacêutica.

9. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1. ou 5., que contém ainda óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho.

10. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 9., em que a quantidade de óxido férrico amarelo e/ou de óxido férrico vermelho é 0,3 a 20% em peso por óxido de polietileno. 3

11. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., em que a quantidade de fármaco é 85% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica.

12. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 11., em que a quantidade de fármaco é 10% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica.

13. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 12. , em que o fármaco é cloridrato de tansulosina.

14. Composição farmacêutica para libertação controlada de acordo com a reivindicação 1., que fundamentalmente não contém qualquer solvente orgânico.

15. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") que contém óxido de polietileno para composições farmacêuticas de libertação controlada que apresenta um tamanho médio de partícula entre 60 e 300 pm, que inclui um óxido de polietileno (b) com um peso molecular viscosimétrico médio de 2 000 000 ou mais, e um ou dois ou mais agente (s) de controlo do tamanho (c) para o óxido de polietileno (b) escolhido(s) no grupo constituído por Macrogol 4 000, Macrogol 6 000, Macrogol 20 000 ou polietilenoglicol 8 000, em que pelo menos o agente de controlo do tamanho (c) se dispersa de um modo uniforme no óxido de polietileno (b), e 4 que se obtém mediante pulverização ("spraying") do agente de controlo do tamanho em uma quantidade entre 0,5 e 3% em peso por unidade de preparação farmacêutica sob a forma de uma solução aquosa.

16. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15., em que a quantidade de óxido de polietileno (b) é 10 a 95% em peso por unidade da preparação farmacêutica.

17. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15., em que a quantidade adicionada de óxido de polietileno (b) é pelo menos 70 mg por unidade da preparação farmacêutica.

18. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15., em que o peso molecular viscosimétrico médio do óxido de polietileno (b) é 5 000 000 ou mais.

19. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15., que contém ainda uma base hidrófila.

20. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 19., em que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da referida base é 5 ml ou menos (20 ± 5 °C).

21. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 20., em que a base hidrófila é polietilenoglicol, sacarose, ou polivinilpirrolidona. 5

22. Produto de tamanho estabelecido ("sized product" ) de acordo com a reivindicação 19., em que a quantidade da base hidrófila é 5 a 80% em peso por unidade da preparação farmacêutica.

23. Produto de tamanho estabelecido ("sized product" ) de acordo com uma qualquer das reivindicações 15. a 20., que contém ainda óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho.

24. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 23., em que a quantidade de óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho é 0,3 a 20% em peso por óxido de polietileno.

25. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15., que contém ainda um fármaco.

26. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 15. ou 25., em que a quantidade de fármaco é 85% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica.

27. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com a reivindicação 26., em que a quantidade de fármaco é 10% em peso ou menos por unidade da preparação farmacêutica.

28. Produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com uma qualquer das reivindicações 15. a 27., em que o fármaco é o cloridrato de tansulosina. 6

29. Produto de tamanho estabelecido (“sized product") de acordo com a reivindicação 15., que fundamentalmente não contém qualquer solvente orgânico.

30. Utilização de um produto de tamanho estabelecido ("sized product") de acordo com uma qualquer das reivindicações 15. a 29., como base de uma preparação de libertação controlada. Lisboa, 12 de Dezembro de 2013.