MXPA04012974A

MXPA04012974A - Composicion medicinal para regular la liberacion y proceso para producir la misma.

Info

Publication number: MXPA04012974A
Application number: MXPA04012974A
Authority: MX
Inventors: Sawada Toyohiro
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2005-05-16
Also published as: CN1691965B; PL375153A1; AR043239A1; RU2004137118A; GB2402063A; EP1523994A4; KR101061394B1; BR0311908A; WO2004078212A1; CA2490299A1; PL209908B1; CA2490299C; DE202004003404U1; JP3755532B2; JP2005232185A; EP1523994A1; KR20050107298A; AU2003292756A1; US20090035372A1; US7442387B2

Abstract

Se puede proporcionar una sustancia para control de tamano de particula que contiene un farmaco, oxido de polietileno que tiene un peso molecular de 2,000,000 o mas y un agente de control de tamano de particula (una sustancia que tiene propiedades de plasticidad apropiadas y fuerza de aglutinacion) para el oxido de polietileno en donde por lo menos el agente de control de tamano de particula como se especifica antes esta disperso uniformemente en el oxido de polietileno; una composicion medicinal para regular la liberacion que contiene la sustancia de control de tamano de particula; y un proceso para producir la composicion medicinal para regular la liberacion que contiene la sustancia de control de tamano de particula. Usando polvo/granos de oxido de polietileno en el cual el agente especifico de control de tamano de particula para oxido de polietileno esta disperso uniformemente y que tiene caracteristicas de polvo apropiadas para tabletear, una composicion medicinal para regular la liberacion que muestra uniformidad de contenido favorable.

Description

COM POSI CIÓN ME DICINAL PARA REG ULAR LA LI BERACIÓ N Y PROCESO PARA PRODUCI R LA MISMA CAMPO DE LA I NVENCION La presente invención pertenece a una composición farmacéutica para liberación controlada, la cual comprende un fármaco, óxido de polietileno con un peso molecular de 2,000,000 o más, y un agente de control de tamaño específico para el óxido de polietileno antes mencionado y en donde el fármaco antes mencionado y el agente de control de tamaño específico antes mencionado están dispersos uniformemente en el óxido de polietileno antes mencionado. Además, la presente invención pertenece a un método de fabricación de esta composición farmacéutica de liberación controlada así como también una preparación farmacéutica de liberación controlada que comprende partículas de esta composición farmacéutica de liberación controlada.

ANTECEDENTES DE LA I NVENCI ON Las preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada se desarrollan para el propósito de mejorar la conformación como resultado de reducir el número de veces que se administran o evitar la reacción adversa haciendo más pequeñas las fluctuaciones de concentración en sangre (pico/depresión) y realizar así resultados terapéuticos estables, y se han desarrollado en años recientes varias preparaciones farmacéuticas. Se han creado varias preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada por el presente solicitante también. De éstas, las preparaciones farmacéuticas de hidrogel de liberación prolongada q ue comprenden una base hidrofílica (también mejorador de gelación en lo sucesivo) y polímero formador de hidrogel se pueden fabricar fácilmente porque la composición y los componentes son simples. Esta preparación farmacéutica de liberación prolongada puede liberar un fármaco en el tracto digestivo superior, incluyendo el estómago y el intestino delgado, así como también en el tracto digestivo inferior, incluyendo el colon. En otras palabras, se puede usar el tracto digestivo entero como el sitio de absorción. Por lo tanto, es altamente práctico y muy útil como una preparación farmacéutica con variación pequeña entre sujetos en término de absorción de fármacos en h umanos (por ejemplo, ver la Referencia de Patente 1 : Folleto de Publicación Internacional No. 94/06414). Los inventores de invenciones relativas a las preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada antes mencionadas propusieron varios polímeros como polímeros formadores de hidrogel, pero de éstos, el óxido de polietileno es capaz de impartir comportamiento de liberación controlada particularmente bueno a la preparación farmacéutica y, por lo tanto, el óxido de polietileno se selecciona usualmente como el polímero de primera selección para el polímero formador de hidrogel. Sin embargo, el óxido de polietileno es una resina termoplástica soluble en agua en la forma de un polvo o gránulos blancos cuyo peso molecular alcanza 1 00,000 varias veces a 1 ,000,000 varias veces que se obtiene mediante polimerización de óxido de etileno, y óxido de polietileno con un peso molecular de 2,000,000 o más se vuelve muy pegajoso cuando se expone a la humedad. Por lo tanto, cuando se agrega agua al óxido de polietileno o se maneja óxido de polietileno bajo humedad elevada, muestra una viscosidad muy alta, y, por lo tanto, el óxido de polietileno se puede percibir como una substancia que es difícil de manejar durante cada proceso de pulverización, granulación, tableteado y similares, particularmente durante la granulación . Por lo tanto, en el pasado se han presentado métodos, que incluyen granulación en h úmedo, por lo que, por ejemplo, un solvente de cloruro tal como un diclorometano o tetracloruro de carbono o un alcohol solvente tal como metanol, etanol o propanol se usa solo o como una mezcla con el tableteado directo con agua, y granulación en seco cuando las preparaciones farmacéuticas de liberación prolongada que usan óxido de polietileno, particularmente preparaciones farmacéuticas de liberación controlada de tipo matriz que contienen óxido de polietileno como la base de liberación controlada, contiene una alta concentración de óxido de polietileno con una alta viscosidad , (por ejemplo, ver la Referencia de Patente 1 : Folleto de Publicación Internacional No. 94/06414, Referencia de Patente 2: Folleto de Publicación I nternacional No. 01 /10466, Referencia de Patente 3: Especificación de Patente de E.U . No. 5,273,758) . Además, hay también un método para producir una preparación farmacéutica mediante granulación por rocío de materiales de partida de tableta que comprenden óxido de polietileno con un peso molecular de 100,000 usando una solución acuosa de hidroxi-propil-metil celulosa (Referencia de Patente 4: Especificación de Patente de E. U. No. 4,662 ,880, Referencia de Patente 5: Especificación de Patente de E. U . No. 4,81 0,502 (que corresponde a Patente Kokai Japonesa No. Hei 7-215869)). Aunque las condiciones de granulación en húmedo y similares, no están incorporadas hasta tal grado que la granulación pueda ser conducida por personas en el campo, el óxido de polietileno con un peso molecular de 2,000,000 o más tiene una viscosidad de 2,000 mPa's o más (milipascal segundo: solución acuosa al 2% p/v, 25°C) y esta viscosidad es dramáticamente mayor que la viscosidad del óxido de polietileno con un peso molecular de 100,000 de 30 a 50 mPa's (solución acuosa al 5% p/v 25°C). Por lo tanto, parece que cuando se usa el mismo método de granulación en húmedo, la granulación avanza muy rápido o se produce un polvo de partículas las cuales se vuelven como hebra en apariencia y no se puede hacer un polvo que sea apropiado para tableteado porque se producen partículas de polvo con fluidez pobre y similares. Además, sucede sin mencionar que cuando se hace una preparación farmacéutica de liberación controlada que contiene una dosis baja de fármaco, se debe hacer de manera que el ingrediente activo esté contenido de manera uniforme por unidad de la preparación farmacéutica. Sin embargo, también hay problemas con el tableteado directo y la granulación en seco porque el fármaco se dispersa y se reduce el contenido de fármaco, o la uniformidad del contenido del fármaco se disminuye, y además la productividad es pobre porque el proceso de granulación/pulverización se repite, y similares. Además, se indica una variedad de problemas con la granulación en húmedo usando un solvente orgánico, incluyendo contaminación ambiental, seguridad durante la fabricación (riesgo de explosión y similares), y gastos en instalaciones de fabricación (eq uipo a prueba de explosión , uso de solventes orgánicos e instalaciones para recuperación) , y similares (por ejemplo, ver Referencia de Patente 3) .

Referencia de Patente 1 : Folleto de Publicación Internacional No. 94/06414 Referencia de Patente 2: Folleto de Publicación Internacional No. 01 /10466 Referencia de Patente 3: Especificación de Patente de E.U . No. 5,273,758 Referencia de Patente 4: Especificación de Patente de E. U . No. 4,6623,880 Referencia de Patente 5: Especificación de Patente de E. U. No. 4,81 0,502 (corresponde a Patente Kokai Japonesa No. Hei 7

[1995]-215869). En consecuencia, existe la necesidad hoy día para la presentación de un polvo que sea apropiado para tabletear con el fin de fabricar una composición farmacéutica para liberación controlada de sustancias activas que contiene óxido de polietileno con un peso molecular de 2,000,000 o más y q ue tiene buena uniformidad de contenido de fármaco, la presentación de una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene este polvo y la presentación de un método para fabricar este polvo o una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene este polvo.

DESCRI PCION DE LA I NVENC I ON Los presentes inventores sabían que se encuentran muchos problemas y que en realidad la fabricación es difícil durante la fabricación de un polvo para liberación controlada mediante un sistema acuoso mediante el uso de partículas de óxido de polietileno cuando se emplea el método de granulación en húmedo usando un aglutinante convencional. Es decir, por ejemplo, un polvo que sea apropiado para tabletear no se puede fabricar porque se encuentran varios problemas diversos. Por ejemplo, cuando se usa un aglutinante que tiene una fuerza de aglutinación, pero muestra una plasticidad pobre, tal como PVP, la gran ulación avanza muy rápido y se obtienen partículas de polvo con un alto volumen específico y fluidez pobre, cuando se usa un sacárido que tiene poder de viscosidad creciente y fuerza de aglutinación, pero que se vuelve como hebra durante el secado por rocío, tal como sorbitol, o un tensoactivo que tiene plasticidad , pero que muestra fuerza de aglutinación pobre, tal como polisorbato, se produce un polvo con un diámetro pequeño de partícula (el polvo se rompe además en partículas muy finas) y se vuelve un polvo que tiene una fuerte tendencia hacia ser dispersado y por lo tanto, se obstruye el tableteado y similares.

Por lo tanto, los presentes inventores descubrieron que cuando una porción del polietilenglicol (también PEG en lo sucesivo) que se usa como un mejorador de gelación (base hidrofílica) de los componentes de la preparación farmacéutica de liberación prolongada formadora de hidrogel antes mencionada se agrega a una suspensión del fármaco y esta suspensión se rocía en el óxido de polietileno, el óxido de polietileno con una alta viscosidad no se vuelve como hebra y se puede dimensionar en polvo que tiene propiedades (volumen específico, y similares) adecuadas para tabletear. De manera sorprendente, los inventores descubrieron que aún si se rocía una suspensión que contiene una dosis baja del fármaco, la preparación farmacéutica de liberación controlada que consiste de este producto secado por rocío es una preparación farmacéutica con uniformidad superior de contenido. Como resultado de estudios intensos adicionales enfocados en el óxido de polietileno, los inventores descubrieron que cuando se usan óxido de polietileno de una viscosidad alta y PEG en forma sólida para el granulador de cama fluidizada y se rocía una solución acuosa del fármaco en éste, se puede producir un producto dimensionado de óxido de polietileno que muestra propiedades adecuadas para tabletear, como con el método antes mencionado, y que se exhibe una uniformidad superior de contenido por la preparación farmacéutica de liberación controlada obtenida por el tableteo de este producto dimensionado. Además, los inventores descubrieron también que partículas de polvo con propiedades de óxido de polietileno que son apropiadas para tabletear, y una preparación farmacéutica con liberación controlada con excelente uniformidad de contenido q ue se obtiene mediante el tableteo de estas partículas de polvo de óxido de polietileno se obtienen cuando se usa hidroxi-propil-metil celulosa (también HPMC en lo sucesivo), hidroxi-propil celulosa (también HPC en lo sucesivo) o metil celulosa (también MC en lo sucesivo) de un grado específico de viscosidad con PEG. Los detalles de este mecan ismo no son claros todavía. El producto mismo de óxido de polietileno es un polvo que es un agregado de partículas muy finas y cuando se usa agua, este se rompe en partículas finas, o por otra parte, procederá la granulación marcada. Sin embargo, se tiene la hipótesis de que mediante la selección y uso de una substancia específica con la plasticidad y la fuerza de aglutinación apropiadas, las partículas de óxido de polietileno por sí mismas se volverán a unir con las partículas de polvo de óxido de polietileno que tienen propiedades apropiadas para tabletear y por lo cual ser dimensionadas. El polvo de óxido de polietileno de la presente invención se alude también en lo sucesivo como el producto dimensionado de óxido de polietileno o simplemente el producto dimensionado. La presente invención se basa en esta serie de descubrimientos, presentando: 1 . U na composición farmacéutica para liberación controlada que comprende u n producto dimensionado, el cual comprende (a) un fármaco, (b) óxido de polietileno con un promedio de viscosidad peso molecular de 2,000 ,000 o más, y (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno y en donde de los dichos tres componentes, por lo menos el agente de control de tamaño (c) está disperso uniformemente en óxido de polietileno (b), 2. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde el agente de control de tamaño (c) para óxido de polietileno (b) es uno o dos o más seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol que es sólido a temperatura ambiente, hidroxi-propil-metil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v) , hidroxi-propil-metil celulosa de 2 a 10 mPa's (2% p/v), y metil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v), 3. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde la cantidad de agente de control de tamaño (c) para óxido de polietileno (b) es de 0.5 a 60% en peso de óxido de polietileno (b), 4. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde cuando se selecciona polietilenglicol como agente de control de tamaño (c) para óxido de polietileno (b) , la cantidad es de 0.5 a 60% por unidad en la preparación farmacéutica, 5. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde la cantidad de óxido de polietileno (b) es de 1 0 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 6. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde la cantidad de óxido de polietileno (b) ag regada es de por lo menos 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica. 7. U na composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde el peso molecular promedio de viscosidad de óxido de polietileno (b) es de 5,000,000 o más, 8. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, que comprende además una base hidrofílica, 9. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 8 antes mencionado, en donde la cantidad de ag ua requerida para disolver 1 g de la base antes mencionada es de 5 mi o menos (20 ± 5°C) , 10. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 9 antes mencionado, en donde la base hidrofílica es polietilenglicol, sacarosa o polivinil pirrolidona, 1 1 . Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 8 antes mencionado, en donde la cantidad de base hidrofílica es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica, 12. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 u 8 antes mencionados, que comprende además óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo, 13. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 12 antes mencionado, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0.3 a 20% en peso por óxido de polietileno, 14. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, en donde la cantidad de fármaco es de 85% en peso o menos por unidad de preparación farmacéutica, 15. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 14 antes mencionado, en donde la cantidad de fármaco es de 0% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica, 16. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con cualquiera de 1 a 15 antes mencionados, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosin, 17. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con 1 antes mencionado, que comprende esencialmente solvente no orgánico, y 18. Un polvo que contiene óxido de polietileno para composiciones farmacéuticas de liberación prolongada, las cuales contienen óxido de polietileno (b) con una viscosidad promedio de peso molecular de 2,000,000 o más y (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno y en donde por lo menos el agente (c) de control de tamaño está disperso uniformemente en óxido de polietileno (b). 19. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno es u no o dos o más seleccionado del grupo q ue consiste de polietilenglicol que es sólido a la temperatura ordinaria, hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v), hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 10 mPa's (2% p/v), y metil celulosa de 2 a 1 5 mPa's (2% p/v) , 20. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 , en donde (c) la cantidad de (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno es de 0.5 a 60% en peso por óxido de polietileno (b), 21 . Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde cuando se selecciona polietilenglicol como (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno, la cantidad es de 0.5 a 60% en peso por unidad de la preparación farmacéutica, 22. Un producto d imensionado de acuerdo con la reivindicación 18 , en donde la cantidad de (b) óxido de polietileno es de 1 0 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica, 23. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de (b) óxido de polietileno agregada es por lo menos de 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica, 24. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el peso molecular para la viscosidad promedio de óxido de polietileno (b) es de 5,000,000 o más, 25. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende además una base hidrofílica, 26. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de agua req uerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 mi o menos (20 ± 5o C) , 27. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la base hidrofílica es polietllenglicol, sacarosa, o polivinil pirrolidona, 28. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de base hid rofílica es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica, 29. Un producto dimensionado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, que comprende además óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo, 30. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0.3 a 20% en peso por óxido de polietileno, 31 . Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, q ue comprende además un fármaco, 32. U n producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 o 31 , en donde la cantidad de fármaco es de 85% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica, 33. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la cantidad de fármaco es de 10% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica, 34. Un producto dimensionado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 33, en donde el fármaco es hidrocloru ro de tamsulosin, 35. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende esencialmente solvente no orgánico, 36. Un uso de u n producto dimensionado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8 a 35 como una base para la preparación de liberación controlada. El Folleto de Publicación Internacional No. 92/1 0169 (que corresponde a la Patente Japonesa No. 323931 9) describe que la invención relacionada con un método de fabricación para una forma de liberación sostenida para uso oral , que utiliza un componente de gel de matriz hidrofílica como una base, que se realiza usando una solución acuosa que contiene de 20 a 50% de soluto, que se selecciona de uno o más de un poli-alcohol o polivinil pirrolidona, que es capaz de volverse gel cuando se administra oralmente a un mamífero tal como un ser humano, en donde el componente formador de gel es hid roxipropilmetil celulosa que tiene varios tipos de grado de viscosidad, en donde la fabricación de gránulos húmedos evita la gelación de la hidroxipropilmetil celulosa d urante el proceso de gran ulación. Dicho folleto describe también que la gran ulación húmeda mediante la utilización de g ranulación con el fin de hacer gránulos obtenidos mediante granulación triturable como un método de granulación para H PMC. Sin embargo, la presente invención no es una tecnolog ía relacionada con un método de granulación en húmedo, sino describe un método para redimensionar la granulación mediante la reaglutinación de partículas microscópicas de óxido de polietileno que se rompe por rociado de agua, el cual se vuelve como hebra en apariencia. El "dimensionado" en la presente especificación es diferente de la operación unitaria de "granulación" que se conduce normalmente por personas de este campo, y es diferente también del proceso por el cual una porción de tamaño específico se extrae mediante una operación de tamizado, y similares. La "granulación" en la presente especificación significa una serie de operaciones unitarias mediante las cuales se fabrica un prod ucto granulado de bueno uniformidad mediante la aglutinación de partículas entre ellas con el fin de mejorar la adhesión y dispersión del polvo fino. En particular, cuado se va a preparar una preparación farmacéutica con una dosis baja de fármaco y buena uniformidad de contenido, el fármaco se pulveriza por separado por si mismo, o se pulveriza después de mezclar con alg unos de los aditivos para hacer partículas finas con el fin de garantizar la uniformidad del contenido. Después se conduce generalmente un proceso de gran ulación usando un granulador de cama fluidizada. En consecuencia, el crecimiento de las partículas es promovido por "granulación" y, por lo tanto, se fabrica un polvo con un diámetro grande de partícula y un volumen específico grande. En contraste con esto, el "dimensionado" es una serie de procedimientos unitarios por los que se rocía ag ua sobre el polvo de óxido de polietileno (también PEO en lo sucesivo) con una viscosidad elevada (producto comercial) que se usa en la presente invención para fabricar partículas de polvo (producto dimensionado) que tienen un diámetro de partícula predeterminado y un volumen específico predeterminado. En detalle, los "productos dimensionados de óxido de polietileno (también productos dimensionados de PEO en lo sucesivo)", por ejemplo, en contraste con el caso de que parte o todas las partículas se rompen en partículas muy finas cuando se rocía agua sobre un polvo de PEO (productos comerciales) usados en la presente invención y se vuelven productos en polvo que están irregularmente delimitados después de secar, el caso usando el agente de dimensionado de óxido de polietileno usado en la presente invención, el polvo de PEO se dimensiona a la partícula de polvo que muestra un rango específico de tamaño de partícula y están contenidos un rango específico de volumen como resultado de evitar que el polvo de PEO se rompa en partículas muy finas y/o como resultado de re-aglutínamiento en forma esférica durante el secado, y similares. Es decir, el "dimensionado" en la presente especificación significa una serie de operaciones sencillas, no mediante las cuales crecen las partículas de PEO, sino por las cuales se reaglutinan partículas muy finas de PEO que se han roto mediante el rociado con agua durante el secado y reforman un polvo de un tamaño y volumen específicos apropiados para tableteo. El "diámetro de partícula" en la presente especificación está representado por el diámetro promedio de partícula definido como el diámetro promedio de partícula de 50% acumulativo del polvo (µ??) y la cantidad de polvo fino (%) de 75 µ?t? o más pequeño. El volumen específico está representado por el volumen por unidad en peso del polvo (ml/g). En la presente especificación "comprende esencialmente solvente no orgánico" o "usa esencialmente solvente no orgánico" significa además del hecho de que se usa siempre agua solamente como el solvente, el solvente orgánico permanece y/o se usa en un rango que es farmacéuticamente aceptable, o solvente orgánico permanece y/o se usa en el rango de normas ambientales. Hasta este punto, no excluye composiciones que comprenden solventes orgán icos en un rango que es farmacéuticamente aceptable o en un rango que no excede las normas ambientales. La composición farmacéutica de liberación controlada o el producto dimensionado de la presente invención será descrita ahora en detalle: No hay restricciones particulares para el fármaco usado en la presente invención siempre que sea un ingrediente activo que sea efectivo en términos de tratamiento o en términos de prevención. Ejemplos de este fármaco son fármacos anti-inflamatorios, antipiréticos, anticonvulsivos o analgésicos tales como indometacina, diclofenaco, diclofenaco de sodio, codeína, ibuprofen, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizol, aspirina, etenzamida, acetaminofen, aminopirina, fenacetin, bromu ro de butilo, escopolamina, morfina, etomidrina, pentazocina, fenoprofen calcio, naproxen, celecoxib, valdecoxib, y tramadol , antirreumáticos tales como etodolac, fármacos anti-tuberculosis tales como isoniazida y hidrocloruro de etambutol, fármacos para tratamiento de insuficiencias circulatorias tales como nitrato de isosorbide, n itrog licerina, nifedipina, hidrocloruro de barn idepina, hidrocloruro de nicardipina, dipiridamol, amrinona, hidrocloruro de indenolol, hidrocloru ro de hidralazina, metil dopa, furosemida, espironolactona, nitrato de guanetidina, reserpina, hidrocloruro de amotrolol, lisinopril, metoprolol , pirocarbina y talsaltan, neurolépticos tales como hidrocloruro de cloropromazina, hidrocloruro de amitripilina, nemonaprida, haloperidol, hidrocloruro de moperon, perfenazina, diazepam , clordiazepóxido, azinazolam, metilfenidato, milnasipran, peroxetina, risperidona y valproato de sodio, antieméticos tales como metoclopramida, hidrocloruro de ramosetron, hidrocloruro de granisetron , hidrocloru ro de ondansetron e hidrocloruro de azasetron, antihistamínicos tales como maleato de clorfeniramina e hidrocloruro de difenidramina, vitaminas tales como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, fosfato de piridoxal, cobamamida, ácido ascórbico y nicotinamida, fármacos para gota tales como alopurinol, colquicina y probenecida, fármacos para enfermedad de Parkinson tales como levodopa y selegilina, sedantes hipnóticos tales como amobarbitol, urea bromovaleril, midazolam e hidrato de doral, fármacos antitumorales malignos tales como fluorouracil, carmofur, hidrocloruro de acralvidina, ciclofosfamida y tiodepa, fármacos antialergia tales como pseudoefedrina y terfenadina, fármacos usados para tratar descongestionante tales como fenilpropanolamina y efedrinas, fármacos para usados para diabetes tales como acetohexamida, insulina, torbutamida, desmopresin y glipizina, diuréticos tales como hidroclorotiazida, politiazida y triamuteren, broncodilatadores tales como aminofilina, furmato de formoterol y teofilina, antitusivos tales como fosfato de codeína, noscapina, fosfato de dimemorfan y dextrometorfan , fármacos anti-arritmia tales como nitrato de quinidina, digitoxina, hidrocloruro de propafenona y procainamida, anestésicos tópicos tales como aminobenzoato de etilo, lidocaína e hidrocloruro de dibucaína, fármacos anti-epilepsia tales como fenitoína, etosuximida y primidona, corticosteroides sintéticos tales como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona y betametazona, fármacos para el tracto digestivo tales como famotidina, hidrocloruro de ranitidina, cimetidina, sucralfato, sulpirida, tepreson , pravatol, ácido 5-aminosalicílico, sulfatalazin , omeprazol y lansoprazol, fa'rmacos para el sistema nervioso central tales como indeloxazina, idepenon, hidrocloru ro de tiaprid, hidrocloruro de bifemelan y homopantotenato de calcio, fármacos para tratamiento de hiperlipidemia tales como pravastatin de sodio, simvastatin , lovastatin y atorvastatin, antibióticos tales como hidrocloruro de ftalidil ampicilina, cefotetan y josamicina, fármacos de BPH tales como tamsulosin , mesilato de doxazosin e hidrocloruro de terazosin, fármacos anti-asma tales como pranlukast, albuterol, ambroxol, budesonida y reperbutenol , fármacos usados para mejorar la circulación periférica de derivados de prostaglandina I tales como beraprost de sodio, anticoagulantes, fármacos para la hipotensión, fármacos usados para tratar deficiencias del corazón, fármacos usados para tratar las varias complicaciones de la diabetes, fármacos usados para tratar úlceras gástricas, fármacos usados para tratar úlceras de la piel, fármacos usados para tratar hiperlipidemia, fármacos antiasma, y los similares. El fármaco se puede usar en forma libre o como una sal que sea farmacéuticamente aceptable. Además, se pueden usar una o más combinaciones de dos o más fármacos. Además, se obtienen aun mejores resultados de la presente invención cuando se usa una cantidad muy pequeña de ingrediente activo que es efectiva en términos de tratamiento o prevención o un fármaco que es efectivo en dosis bajas y es ligeramente soluble en ag ua como el fármaco en la presente invención . De los fármacos antes mencionados, el tamsulin es particularmente preferido como el fármaco. El nombre q uímico para tamsulin es (R)(-)-5-[2-[[2-(o-etoxifenoxi) etil]amino]propil]-2-metoxibencensulfonamida y se representa por la siguiente fórmula estructural. Se describió primero junto con sus sales farmacéuticamente aceptables en la Patente Japonesa Kokai No. Sho 56(1981 )-1 10665. + +++ ++++ + Se sabe que el tamsulosin y sus sales tienen actividad de bloqueo de receptor a-|A de adrenalina, en otras palabras, el mismo hidrocloruro (hidrocloruro de tamsulosin) tiene la habilidad de bloquear el receptor CII A de la uretra y la próstata y por lo tanto es un fármaco popular para reducir la presión aplicada a la próstata a lo largo de la curvatura dentro de la uretra y para mejoramiento de la disuria que acompaña la prostatomegalia. El hidrocloruro de tamsulosin es también un fármaco que es muy útil clínicamente porque ha sido reconocido como clínicamente efectivo para el tratamiento de deficiencias del tracto urinario inferior.

El tamsulosin y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser procuradas fácilmente mediante el. método de fabricación incorporado en las Patentes Japonesas Kokai No. Sho 56-1 1 0665 y No. Sho 62-1 14952, o por fabricación de acuerdo con este método. Tamsulosin puede formar una sal de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable con una amplia variedad de sales y bases inorgánicas y orgánicas. Tales sales son también una parte de la presente invención . Ejemplos son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, sales de ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico y ácido succínico, sales de metales alcalinos tales como sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio. Los hidrocloruros son los más preferidos en la presente invención y estas sales pueden fabricarse mediante métodos convencionales. La cantidad de fármaco que se ag rega se selecciona usualmente como se necesite y se usa como se necesite con base en el tipo de fármaco y uso médico (indicaciones) , y no hay restricciones especiales siempre que sea la cantidad que es efectiva en términos de tratamiento o prevención. Un fármaco que es efectivo en dosis muy pequeñas (fármaco de dosis baja) es particularmente preferido porque los efectos deseados de la presente invención son aún mejores. Sin embargo, se puede suponer fácilmente que la uniformidad del contenido puede ser lograda aún con fármacos que son efectivos en dosis elevadas (fármacos de dosis alta) y por lo tanto, no hay restricciones en particular para la cantidad de fármaco que se ag rega. Esta cantidad que se agrega se ilustra posteriormente usando una preparación farmacéutica de hidrogel de liberación sostenida. Sin embargo, es de preferencia 85% en peso o menos, más preferiblemente 80% en peso o menos, más preferible de 50% en peso y más preferible aún de 1 0% en peso o menos, de la preparación farmacéutica total. Es de 1 % en peso o menos cuando el fármaco es tamsulosin . La dosis de tamsulosin o sus sales farmacéuticamente aceptables se determina como sea necesario de acuerdo con el caso individual tomando en consideración la vía de administración , los síntomas de la enfermedad, la edad y sexo del sujeto para administración y similares. La dosis de hidrocloruros de tamsulosin es normalmente de alrededor de 0.1 mg a 1 .6 mg/día de ingrediente activo para un adulto mediante administración oral y se administra oralmente una vez al día. No hay restricciones especiales para el óxido de polietileno (también PEO en lo sucesivo) que se usa en la presente invención siempre que sea uno con el cual se pueda controlar la liberación de fármaco de la preparación farmacéutica de liberación controlada que contiene PEO como la base de liberación sostenida. Ejemplos de este PEO son POLIOX® WSR-303 (peso molecu lar promedio para viscosidad de 7,000,000, viscosidad de 7,500 a 10,000 mPa's (milipascal segundo: en una solución acuosa al 1 % p/v a 25° C), POLIOX® WSR coagulante (peso molecular promedio de viscosidad de 5,000,000, viscosidad de 5,500 a 7,500 mPa's (en una solución acuosa al 1 % p/v a 25° C)) , POLIOX® WSR-301 (peso molecular promedio para viscosidad de 4,000,000, viscosidad de 1 ,650 a 5,500 mPa's (en una solución acuosa al 1 % p/v a 25° C)) y POLIOX® WSR N-60K (peso molecular promedio para viscosidad de 2,000,000 , viscosidad de 2,000 a 4,000 mPa's (en una solución acuosa al 2% p/v de a 25° C) (todos fabricados por The Dow Chemical Corporation), ALKOX® E-75 (peso molecular promedio de viscosidad de 2,000,000 a 2,500,000, viscosidad de 40 a 70 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C)), ALKOX® E-100 (peso molecular promedio de viscosidad de 2,500,000 a 3,000,000, viscosidad de 90 a 1 1 0 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% de/de a 25° c)), ALKOX® E-130 (peso molecular promedio de viscosidad de 3,000,000 a 3,500,000, viscosidad de 130 a 140 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C)) , ALKOX® E-160 (peso molecular promedio de viscosidad de 3,600,000 a 4,000,000, viscosidad de 150 a 1 60 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C) y ALKOX® E-240 (peso molecular promedio de viscosidad de 4,000,000 a 5,000,000, viscosidad de 200 a 240 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C) (todos fabricados por esei Chemical Works, Ltd.) y PEO-8 (peso molecular promedio de viscosidad de 1 ,700,000 a 2,200,000, viscosidad de 20 a 70 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C)), PEO-15 (peso molecular promedio de viscosidad de 3,300,000 a 3,800,000, viscosidad de 130 a 250 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C)) , y PEO-1 8 (peso molecu lar promedio de viscosidad de 4,300,000 a 4,800,000, viscosidad de 250 a 480 mPa's (en una solución acuosa al 0.5% p/v a 25° C)) (todos fabricados por Sumitomo Seika Chemicals Co. , Ltd .). De estos, se prefiere el PEO con una viscosidad elevada en el momento de gelado o con un peso molecular promedio para viscosidad elevada. Se prefiere el PEO con una viscosidad de 2,000 mPa's o más en una solución acuosa al 2% (25° C) o con un peso molecular promedio de viscosidad de 2,000,000 a 10,000,000. Es más preferido el PEO con un peso molecular promedio de viscosidad de 4,000,000 a 10,000,000 y es más preferido aun el de peso molecular promedio de viscosidad de 5,000,000 a 1 0,000,000. El PEO con un peso molecular promedio de viscosidad de 7,000,000 (por ejemplo, POLIOX® WSR-303 es óptimo. Se puede usar una combinación de dos o más PEO's de diferentes pesos moleculares, g rados y similares. No hay restricciones especiales para la cantidad de óxido de polietileno agregado siempre que sea la cantidad con la cual se pueda controlar usualmente la liberación del fármaco de la preparación farmacéutica de liberación sostenida formadora de hidrogel. Sin embargo, se prefiere que sea de 1 0 a 95% en peso por la preparación farmacéutica total y aun más preferido de 1 5 a 90% en peso por la preparación farmacéutica total. Además, la cantidad de PEO que se agrega es de preferencia de 70 mg o más, más preferible de 1 00 mg o más, más preferible aun de 1 50 mg o más, por unidad de la preparación farmacéutica. Si el fármaco es hidrocloruro de tamsulosin, la cantidad de PEO agregada es de preferencia de 1 00 mg a 300 mg, más preferible de 1 50 a 250 mg, aun más preferible de 200 mg. Una preparación farmacéutica (tableta) de liberación controlada que se fabrica usando esta cantidad de PEO con un peso molecular promedio de viscosidad de 7,000,000 (por ejemplo , PEO con la marca registrada POLIOx® WSR-303) de entre los tipos antes mencionados de PEO proporcionará efectos marcados como una preparación farmacéutica de liberación controlada. No hay restricciones especiales para el agente de control de tamaño para el óxido de polietileno que se usa la presente invención siempre que sean partículas de polvo que son adecuadas para tabletear PEO de una viscosidad alta con un sistema acuoso. Este agente de control de tamaño es una sustancia que tiene la plasticidad apropiada y habilidad de aglutinamiento. Polietilenglicol sólido (PEG en lo sucesivo), grados bajos de viscosidad de hidroxipropil celulosa (H PMC en lo sucesivo) , hidroxipropil celulosa (H PC en lo sucesivo) , y metil celulosa (MC en lo sucesivo), y similares se dan como este agente de control de tamaño. Este agente de control de tamaño se puede usar disuelto y/o suspendido en agua. Además, porque los efectos antes mencionados se pueden realizar con PEG disolviendo parte del PEG en forma sólida con alta solubilidad en agua usando agua rociada , se puede usar como el agente de control de tamaño de PEO de la presente invención, aun si se agrega en forma sólida. El PEG que es sólido a temperatura ambiente (PEG 4,000, PEG 6,000, PEG 8,000) es preferido como el PEG. Macrogol 4,000 (Japanese Pharmacopoiea, peso molecular de 2,600 a 3,800, marca registrada: Macrogol 4,000/Sanyo Chemical Industries, Ltd . , NOF Corporation , Lyon Corporation y similares), Macrogol 6,000 (Japan Pharmacopoiea, peso molecular de 7,300 a 9,300, marca registrada: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Ind ustries, Ltd. , NOF Corporation , Lyon Corporation y similares), Macrogol 20000 (Japan Pharmacopoiea, peso molecular de 15,000 a 25,000, marca registrada : Macrogol 20000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd. , NOF Corporation , Lyon Corporation y similares), polietilenglicol 8000 (USP/N F, peso molecular de 7,000 a 9,000, marca registrada: polietilenglicol 8000/The Dow Chemical Company, y similares) , y similares se dan específicamente. Se prefieren g rados de baja viscosidad de H PCM (viscosidad de 2 a 15 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C). Se dan específicamente las marcas comerciales de TC-5E (viscosidad de 3 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.) , TC-5R (viscosidad de 6 m Pa 's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.) , TC-5S (viscosidad de 15 mPa 's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd .), Methocel E3 (viscosidad de 3 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, The Dow Chemical Company), Methocel E15 (viscosidad de 15 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, The Dow Chemical Company) , y los similares. Se prefieren grados bajos de viscosidad (viscosidad de 2 a 10 mPa 's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C) como el HPC. Se dan específicamente las marcas comerciales de H PC-SSL (viscosidad de 3.0 a 5.9 mPa 's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, N ippon Soda Co. , Ltd.) , HPC-SL (viscosidad de 2.0 a 2.9 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Nippon Soda Co. , Ltd.) , H PC-L (viscosidad de 6.0 a 1 0.0 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Nippon Soda Co. , Ltd.), y los similares. Se prefieren grados bajos de viscosidad (viscosidad de 2 a 15 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C) como el MC. Se dan específicamente las marcas comerciales de Methocel A15-LV (viscosidad de 15 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, The Dow Chemical Company), Metolose SM4 (viscosidad de 4 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metolose SM15 (viscosidad de 15 mPa's, solución acuosa al 2% p/v, 20° C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), y los similares. Se prefieren además PEG y/o HPMC como el agente de control de tamaño para óxido de polietileno, y PEG es el agente de control de tamaño ideal de la presente invención, aun si se agrega en forma de polvo. Se puede usar uno o una combinación de dos o más agentes de control de tamaño de la presente invención. El método por el cual agua o una solución acuosa que contiene un aglutinante se rocía después del mezclado físico, el método por el cual una solución acuosa que contiene un agente de control de tamaño es rociada, y los similares se dan como el estado en el cual se usa el agente de control de tamaño. No hay restricciones especiales para la cantidad de agente de control de tamaño para el óxido de polietileno que se usa siempre que sea la cantidad que puede dimensionar el PEO con un sistema acuoso. Es usualmente de 0.5 a 60% en peso por unidad de preparación farmacéutica. Cuando se rocía PEG como el agente de control de tamaño de la presente invención en la forma de una solución acuosa, la cantidad es de preferencia de 0.5 a 3% en peso, más preferible de 1 a 2% en peso, por unidad de preparación farmacéutica. Cuando se rocía una sustancia diferente a PEG como el agente de control de tamaño de la presente invención en la forma de una solución acuosa, la cantidad es de preferencia de 0.5 a 3% en peso, más preferible de 1 a 2% en peso por unidad de preparación farmacéutica. Además, cuando se usa PEG cono un agente sólido de control de tamaño, la cantidad es de preferencia de 5 a 60% en peso, más preferible de 1 0 a 30% en peso. La cantidad de sustancia diferente a PEG como el agente de control de tamaño que se usa en la forma de una solución acuosa es pequeña en comparación con la cantidad que se usa de manera acostumbrada como un aglutinante (3 a 5% en peso). Si se usa menos de 0.5% en peso, habrá problemas porque el dimensionado deseado no será realizado y habrá una gran cantidad de polvo fino, habrá una reducción en la u niformidad del contenido de fármaco, un polvo de fluidez pobre se producirá además, y los similares. Si la cantidad es más de 3% en peso, la granulación procederá hasta un grado muy grande y como resultado disminuirá la fluidez del polvo, el polvo será muy grande, será necesaria la re-pulverización después de secar, y los similares y como resultado hay preocupación de que permanezcan los problemas con la uniformidad del contenido de fármaco. No hay restricciones especiales para la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención siempre que sea una composición farmacéutica, particularmente una preparación farmacéutica, con la cual se controla la liberación del fármaco. La preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel en el Folleto de Publicación Internacional No. 94/06414 es un ejemplo de esta composición farmacéutica de liberación controlada (particularmente una preparación farmacéutica de liberación controlada). La preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel antes mencionada consiste de un fármaco, un mejorador de gelado con una solubilidad específica (base hidrofílica), y PEO de un peso molecular específico como los componentes estructurales básicos. Además, cuando se usa PEO como la preparación farmacéutica de liberación controlada, se agregan óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo como estabilizadores de PEO, como se informa en el Folleto de Publicación Internacional No. 01 /10466. El mecanismo de liberación del fármaco es como se informa en el Folleto de Publicación I nternacional No. 94/06414 con cualquier preparación farmacéutica. Es decir, la preparación farmacéutica de liberación controlada absorbe agua durante su permanencia en el tracto digestivo superior para sufrir un gelado substancialmente completo (70% o más, de preferencia 80% o más) y después se mueve al tracto digestivo inferior conforme la superficie de la preparación farmacéutica es erosionada y el fármaco continúa siendo liberado con la erosión. Por lo tanto, se realizan liberación y absorción buenas y continuas del fármaco, aún en el colon con un pequeño contenido de agua. La composición farmacéutica de liberación controlada o preparación farmacéutica de liberación sostenida de hidrogel puede contener también cargas farmacéuticas según sea necesario.

Cuando la preparación farmacéutica de liberación controlada de la presente invención contiene además una base hidrofílica, no hay restricciones especiales para la base hidrofílica (mejorador de gelado.) requerida en la presente invención siempre que pueda ser disuelta antes que el PEO que se requiere en los geles de la presente invención . La cantidad de agua necesaria para disolver 1 g de esta base hidrofílica es de preferencia 5 mi o menos (20 ± 5° C), más preferible 4 mi o menos (misma temperatura) . Polímeros hidrofílicos tales como polietilenglicol (por ejemplo, acrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 y Macrogol 20000 (todos fabricados por NOF Corporation)) y polivinil pirrolidona (por ejemplo, PVP® K30 (BASF)) alcoholes de azúcar tales como D-sorbitol y xilitol, sacáridos tales como sacarosa, maltosa, lactulosa, D-fructosa, dextrán (por ejemplo, Dextran 40) , y glucosa, tensoactivos tales como aceite de ricino de polioxietilén-hidrogenado , (por ejemplo, Cremofor® RH40 (BASF) , HCO-40, HCO-60, (Nikko Chemicals), polioxietilén polioxipropilen glicol (por ejemplo, Pluronic® F68 (Asahi Denka Co. , Ltd.) y esteres de ácidos grasos superiores de polioxietilén sorbitán (por ejemplo, Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.), sales tales como cloruro de sodio y cloruro de magnesio, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico y ácido tartárico, aminoácidos tales como glicina, ß-alan ina e hidrocloruro de lisina, y aminosacáridos tales como meglumina se dan como ejemplos de la base hidrofílica. Se prefieren polietilenglicol , sacarosa y polivinil pirrolidona y se prefiere más polietilenglicol (particularmente Macrogol 6000 y Macrogol 8000). Se puede usar una o una combinación de dos o más bases hidrofílicas en la presente invención . La cantidad de base hidrofílica (mejorador de gelado) que se usa es de preferencia de 5 a 80% en peso por preparación farmacéutica total, más preferible de 5 a 60% en peso por preparación farmacéutica total. Además, cuando el mejorador de gelado sirve como lo que se llama un agente de control de tamaño en la presente invención , la cantidad de mejorador de gelado se calcula como la cantidad combinada. Se prefiere que el óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo se agregue como el estabilizador de PEO para la preparación farmacéutica de liberación controlada de la presente invención (USPS No. 9,629,405 (ver el Folleto de Publicación de Patentes I nternacional correspondiente No . 01 /1 0466)). La cantidad de este estabilizador es de preferencia de 1 a 20% en peso, más preferible de 3 a 1 5% en peso, por cantidad total de preparación farmacéutica cuando es una mezcla física en una matriz. Por ejemplo, la cantidad de óxido férrico rojo es de preferencia de 5 a 20% en peso, más preferible de 10 a 15% en peso, por cantidad total de preparación farmacéutica. La cantidad de óxido férrico amarillo es de preferencia de 1 a 20% en peso, más preferible de 3 a 10% en peso. Cuando se agrega con un recubrimiento de película, la cantidad es de preferencia de 0.3 a 2% , más preferible de 0.5 a 1 .5% , por peso de tableta. La concentración de óxido férrico amarillo u óxido férrico rojo que está presente en la película en este caso es de preferencia de 5 a 50% , más preferible de 10 a 20% . La "mezcla física en una matriz" usada aquí se define como un medio con el cual, por ejemplo, el fármaco, el óxido de polietileno y el óxido férrico antes mencionados se dispersan uniformemente de manera que el fármaco y el óxido férrico antes mencionados se dispersan uniformemente en el PEO que se vuelve la base principal de la preparación farmacéutica de liberación controlada. Además, el "recubrimiento de película" se define aquí como, por ejemplo, disolución o suspensión del óxido férrico antes mencionado en una solución de polímero soluble en agua tal como hidroxipropilmetil celulosa y recubrir tabletas que han sido preparadas por separado con ésta en la forma de una película delgada. El óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo de la presente invención se pueden encontrar usualmente en cualquier parte en la preparación farmacéutica. Por ejemplo, el óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo puede estar presente en la película de recubrimiento de película, en el producto de granulación de g ranulación , o en la matriz (por ejemplo, cerca del óxido de polietileno). U na variedad de cargas farmacéuticas se usa además según se necesite con la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención para hacer una preparación farmacéutica. No hay restricciones especiales para estas cargas de fármaco siempre que sean farmacéutica y farmacológicamente aceptables. Por ejemplo, se usan aglutinantes, agentes de desintegración, saborizantes ácidos, agentes de espumarlo, edulcorantes artificiales, fragancias, lubricantes, agentes de coloración, estabilizadores, agentes de amortiguación y antioxidantes. La hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol polivinílico, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, alcohol polivinílico, metil celulosa y goma arábiga son ejemplos de aglutinantes. El almidón de maíz, almidones, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, e hidroxipropil celulosa con un bajo grado de substitución son ejemplos del agente de desintegración . El ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico son ejemplos del saborizante ácido, . El bicarbonato de sodio es un ejemplo del agente de espumado. El sacarinato sodio, g liciricinato de dispotasio, aspartame, estevia y somatin son ejemplos de edulcorantes artificiales. El limón, lima limón , naranja y mentol son ejemplos de fragancias. El estearato de magnesio, estearato de calcio, éster de ácido graso de sacarosa, polietilenglicol , talco y ácido esteárico son ejemplos de lubricantes. El óxido férrico amarillo, óxido férrico rojo, colorantes alimenticios amarillos No. 4 y No. 5, colorantes alimenticios rojos No. 3 y número 102, y colorante alimenticio azul No. 3 son ejemplos de agentes colorantes. Se confirma que el óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo tienen un efecto fotoestabilizador particularmente marcado en el hidrocloruro de tamsulosin cuando se usa en preparaciones farmacéuticas de liberación controlada a las cuales se han agregado hidrocloruros de tamsulosin, y estos agentes colorantes se dan también como fotoestabilizadores. La cantidad de agente colorante es usualmente una traza (una traza hasta 0.1 % en peso). Sin embargo, cuando se agrega como el estabilizador, no hay restricciones especiales para la cantidad siempre que proporcione usualmente efectos estabilizadores como un fotoestabilizador, pero normalmente es de 0.1 a 2% en peso, de preferencia 0.5 a 1 % en peso. Se dan como agentes de amortiguación ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico y sus sales, ácido glutámico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina y sus sales, óxido de magnesio, óxido de zinc, hidróxido de magnesio, ácido fosfórico, ácido bórico y sus sales y similares se dan como agentes de amortiguación. Se dan como ejemplos de antioxidantes ácido ascórbico, dibutil hidroxitolueno y galato de propilo. Se pueden agregar según se necesite cantidades apropiadas de una o una combinación de dos o más cargas farmacéuticas. El método de fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada o el producto dimensionado de la presente invención será descrito ahora en detalle: Los procesos involucrados en la fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención son esencialmente como sigue: (1 ) Proceso de pulverización y mezclado de componentes, (2) Proceso de suspensión y/o disolución de agente de control de tamaño de PEO (proceso de preparación de solución de agente de control de tamaño) (3) Proceso de dimensionado y secado por lo que la solución de agente de control de tamaño que se preparó en el proceso (2) antes mencionado se rocía sobre el PEO de una alta viscosidad con un peso molecular de 2,000,000 o más (proceso de preparación de producto dimensionado de PEO (partículas de polvo)) , (4) Proceso de mezclado uniforme de producto dimensionado de PEO obtenido mediante el proceso (3) antes mencionado y una carga farmacéuticamente aceptable, (5) Proceso de moldeo, (1 ) Proceso de pulverización y mezclado de componentes. No hay restricciones especiales para el equipo y medios de este proceso siempre que sea un método por el cual sea posible farmacéuticamente de manera usual la pulverización . No hay restricciones especiales para el eq uipo o medios del proceso de mezclado de cada componente que sigue a la pulverización siempre que sea un método por el cual usualmente cada componente puede ser mezclado de manera uniforme farmacéuticamente. Un molino de martillos, molino de bolas, dispositivo de pulverización por chorro y molino de coloides son ejemplos de del dispositivo de pulverización . No hay restricciones especiales para las condiciones de pulverización siempre que se seleccionen como sea necesario. Por ejemplo, en el caso del molino de martillos, el diámetro de golpe de la criba es usualmente de 0.5 a 5 mm , de preferencia de 0.8 a 2 mm. La velocidad de alimentación del polvo es usualmente de 50 a 500 g/minuto, de preferencia de 1 00 a 200 g/minuto. U n mezclador tipo V, mezclador de listones, mezclador de contenedor y mezclador con agitación de alto corte son ejemplos del dispositivo de mezclado. No hay restricciones especiales para las condiciones de mezclado siempre que se seleccionen como se necesiten. Por ejemplo, en el caso de un mezclador de contenedor con u na capacidad de 20 L, la velocidad de rotación es usualmente de 1 0 a 40 rpm , de preferencia de 20 a 30 rpm. Se prefiere q ue cada componente se mezcle previamente usando una criba de, por ejemplo, malla 42 (abertura de 355 µ??) para pulverización previa al tratamiento de cada componente. (2) Proceso de suspensión y/o disolución de agente de control de tamaño de PEO (proceso de preparación de solución de agente de control de tamaño). No hay restricciones particulares para el equipo o medios de este proceso siempre que sea un método por el cual el agente de control de tamaño pueda ser uniformemente disuelto y/o suspendido. El agitador magnético y mezclador con propulsor son ejemplos de del dispositivo de suspensión (disolución). No hay restricciones especiales para las condiciones para preparar la solución de agente de control de tamaño siempre que se seleccionen como se necesiten . No hay restricciones especiales para la concentración de la solución de agente de control de tamaño siempre que sea la concentración de agente de control de tamaño que se rocíe mediante granulación de cama fluidizada. Esta concentración es usualmente de 1 a 50% p/p, de preferencia de 2 a 30% p/p. Con PEG es de 1 a 50% p/p, de preferencia de 5 a 30% p/p. Con H PMC es de 1 a 20% p/p, de preferencia de 2 a 10% p/p. Con H PC es de 1 a 20% p/p, de preferencia de 2 a 10% p/p. Con MC es de 1 a 20% p/p, de preferencia de 2 a 10% p/p. (3) Proceso de dimensionado y secado por el que se rocía la solución de agente de control de tamaño preparada en el proceso (2) antes mencionado sobre el PEO de alta viscosidad con un peso molecular de 2,000,000 o más (proceso de preparación de producto dimensionado de PEO (partículas de polvo). No hay restricciones especiales para el equipo o medios de este proceso siempre que sea un método mediante el cual se pueda dimensionar en húmedo PEO con una alta viscosidad usando una solución acuosa de un agente de control de tamaño de PEO. Ejemplos del dispositivo de rociado (método) son el método de granulación con agitación con alto corte, método de trituración (pu lverización) granulación , método de granulación en cama fluidizada, método de granulación por extrusión , método de granu lación por voltereta y método de granulación por rociado o dispositivo para usar su método del mismo. Se prefiere el método o dispositivo de granulación con cama fluidizada y la granulación o dispositivo de cama fluidizada de voltereta es particularmente preferido porque es posible mezclar fácil y uniformemente un fármaco de dosis baja y base hidrofílica con PEO de una alta viscosidad. Ejemplos del dispositivo de dimensionado son el granulador de cama fluidizada (por ejemplo, el revestidor de flujo, Freund I ndustry Co. , Ltd. , el GPCG , Glant Co., Ltd.), un dispositivo de granulación de recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una parte de contacto de polvo plana (por ejemplo, una fluidización y granulador centrífugos (por ejemplo, el granulador CF de Freund I ndustry Co. , Ltd .)), y un dispositivo de granulación y recubrimiento que tiene una parte de aeración y en donde se coloca un disco giratorio con una superficie plana en el fondo de la cama fluidizada (por ejemplo, el flujo en espiral o revestidor de flujo con contenedor de rotor, ambos hechos por Freund Industry Co. , Ltd .). No hay restricciones especiales para la cantidad de agua durante el dimensionado siempre q ue sea la cantidad con la cual se puede disolver y/o suspender (dispersar) uniformemente el agente de control de tamaño (y el fármaco de preferencia). Cuando se usa PEG en forma sólida, no hay restricciones especiales siempre que sea la cantidad que puede dimensionar el PEO. Cuando se usa en forma líquida, es usualmente de 10% en peso o menos, de preferencia 8% en peso o menos, más preferible de 5% en peso o menos, por PEO . No hay restricciones especiales para el método de ag regar agua durante el dimensionado siempre que sea un método mediante cual no se prod uce usualmente u n producto no uniforme que consiste de masa de agregado de polvo y polvo no tratado. Ejemplos son el método de rociado continuo por cual se agrega continuamente agua y el método de rociado intermitente por el cual se establece un proceso de secado y después, un proceso de sacudido en alg ún momento en el proceso de granulación. No hay restricciones especiales para la velocidad con la cual se agrega agua durante la gran ulación siempre que sea una velocidad con la cual no se produce usualmente un producto no uniforme que consiste de masas de agregado de polvo y polvo sin tratar. Por ejemplo, es usualmente de 0.1 a 1 % en peso/minuto, de preferencia 0.2 a 0.8% en peso/minuto, más preferible de 0.4 a 0.6% en peso/minuto, por PEO en el caso de g ranulación con cama fluidizada. No hay restricciones especiales para la temperatura del polvo durante el dimensionado siempre que sea una temperatura que no induzca la desnaturalización térmica del PEO . Por ejemplo, es de 20° C hasta el punto de fusión del PEO (62 a 67° C) , de preferencia de 20° C a 50° C, más preferible de 20° C a 35° C, idealmente de 25° C a 30° C. No hay restricciones especiales para el equipo y medios del proceso de secado siempre que sea un método por cual se seque el producto dimensionado. Ejemplos del dispositivo de secado son el gran ulador de cama fluidizada (por ejemplo, el revestidor de flujo, Freund I ndustry Co. , Ltd , el G PCG , Glatt Co. , Ltd.) un d ispositivo de granulación y recubrimiento equipado con un disco giratorio horizontal que tiene una parte de contacto con polvo plana (por ejemplo, una fluidización y granulador centrífugos (por ejemplo, el granulador CF de Freund Industry Co. , Ltd .), y un dispositivo de granulación y recubrimiento que tiene una parte de aireación y en donde se coloca un disco giratorio con una superficie plana en el fondo de la cama fluidizada (por ejemplo, el flujo en espiral o revestido de flujo con contenedor de rotor, ambos hechos por Freu nd I nd ustry Co. , Ltd .). No hay restricciones especiales para las condiciones de secado siempre que sean condiciones bajo las cuales se seca usualmente un artículo dimensionado en la cama fluidizada. Por ejemplo, cuando la temperatura de entrada de secado se fija en 50° y se realiza el secado hasta que la temperatu ra del artículo dimensionado llegue a 40° C, el secado del artículo dimensionado es casi completo. El método de secado por aireación y método de secado por presión reducida se pueden usar también como el método de secado. Las partículas de polvo (producto dimensionado) que se obtienen pueden ser evaluadas mediante los sig uientes métodos: [Diámetro promedio de partícula] El "diámetro promedio de partícula" significa el diámetro promedio de partícula de 50% acumulativo. El diámetro de partícula puede ser determinado con un dispositivo de determinación de distribución de diámetro de partícula automático (marca registrada: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co. , Ltd .), y los similares. Usualmente es de aproximadamente 50 a 500 µ?t?, de preferencia aproximadamente 60 a 300 µ?? , más preferible de 80 a 200 µ?t?. [Cantidad de polvo muy fino] La "cantidad de polvo muy fino" significa la cantidad de partículas que son de 75 µp? o más pequeñas. El tamaño de partícula se puede determinar con un dispositivo de determinación de distribución de diámetro de partícula automático (marca registrada: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co. , Ltd .) , y los similares. Como un criterio de evaluación, la cantidad de partículas que son de 75 µ?t? o más pequeñas es de preferencia de 20% o menos, más preferible de 15% o menos.

[Volumen Específico] Usando un dispositivo de determinación de propiedades de polvo (Powder Tester PT-D , Hosokawa Micron Corporation) , se coloca una cantidad específica de muestra en una criba de malla 20 y se permite continuamente que caiga naturalmente a través de un embudo en un receptáculo con una capacidad interna de 1 00 mi mientras se hace vibrar. Después que se raspa la pila de muestra del receptáculo con una placa de metal plana, la masa del receptáculo en el cual se ha introducido la muestra se pesa y se calcula el volumen específico. Es de preferencia de 1 .5 a 3.5 mL/g , más preferible de 2.0 a 3.0 mL/g . [Angulo de reposo] Usando un dispositivo de determinación de propiedades de polvo (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), el "ángulo de reposo" se encuentra permitiendo que caiga continuamente una cantidad específica de muestra sobre una mesa de determinación en forma de disco conforme se hace vibrar hasta que la muestra empieza a derramarse desde el borde de la mesa, formando una pila en forma de cono, y leyendo el ángulo de inclinación de esta pila con un transportador. Como un criterio de evaluación , el ángulo de reposo es de preferencia de 45° o menos, más preferible de 42° o menos. [Fluidez] (grado de compresión) Usando un dispositivo de determinación de propiedades de polvo (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), se coloca una cantidad específica de muestra en una criba de malla 20 y se permite que caiga continuamente de manera natural a través de un embudo en un receptáculo con una capacidad interna de 1 00 mi mientras se hace vibrar. Después que se raspa la pila de muestra del receptáculo con una placa de metal plana, la masa del receptáculo en el cual se ha introducido la muestra se pesa y se calcula la densidad mínima aparente. Un recipiente superior se une adicionalmente y se agrega polvo en exceso y se golpea con un vibrador. El recipiente superior se remueve y se raspa la pila de muestra del receptáculo con una placa plana de metal . Entonces la masa del receptáculo en el cual se ha introducido la muestra se pesa y se determina la densidad aparente golpeada. El grado de compresión del polvo se calcula a partir de la densidad mínima y la densidad golpeada usando la siguiente fórmula. Es de preferencia de 15% o menos, más preferiblemente de 10% o menos. Grado de compresión (%) = (T-M)/T x 1 00 T: densidad golpeada M : densidad mínima (4) Proceso de mezclado uniforme de producto dimensionado de PEO obtenido mediante el proceso (3) antes mencionado y una carga farmacéuticamente aceptable. No hay restricciones especiales para el equipo o medios de este proceso siempre que sea un método por el cual se mezclen uniformemente el producto dimensionado de PEO obtenido mediante el proceso (3) antes mencionado y carga farmacéuticamente aceptable. El método por el cual se mezclan uniformemente en uno o dos procesos seleccionados del grupo que consiste de (1 ) el proceso de disolver y/o suspender en el líquido de rociado, (2) el proceso mediante el cual se preparan las partículas de polvo, y (3) el proceso de ser mezclado uniformemente con una carga farmacéuticamente aceptable es un ejemplo. (5) Proceso de moldeo No hay restricciones especiales para el equipo o medios de este proceso siempre q ue sea un método con el cual se hace usualmente un artículo farmacéutico (de preferencia tabletas) modeado por compresión . Ejemplos del dispositivo de tableteo son máquinas tableteadoras giratorias (por ejemplo, HT P-22, Hata I ron Works, Ltd.) y una máq uina tableteadora sencilla (por ejemplo, KM-2, Osaka Seiko Co., Ltd.). Ejemplos de las condiciones de tableteo son de 20 a 30 rpm como el número de rotaciones de la mesa giratoria y una presión de tableteo de 200 a 600 kgf/golpe. El producto mismo dimensionado, o tabletas, partículas finas, cápsulas de producto dimensionado empacado en, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, que se hacen por métodos convencionales y los similares se dan como la composición farmacéutica preparación farmacéutica). No hay restricciones especiales para el método de fabricación de la composición farmacéutica de liberación controlada de la presente invención o su preparación farmacéutica siempre que sea un método por el cual se fabrique la preparación farmacéutica deseada usando combinaciones de los métodos antes mencionados o métodos convencionales como sea necesario.

Modalidades Preferidas de la Invención Ahora será explicada la presente invención con mayor detallé con ejemplos comparativos, ejemplos y experimentos, pero esto no significa que la presente invención esté limitada a estos ejemplos y experimentos. Además, aunque los ejemplos de la presente invención incluyen un ejemplo en el cual la composición no comprende un fármaco, este ejemplo es uno donde se usa una dosis muy pequeña de fármaco en la preparación farmacéutica de la presente invención , que es una traza de fármaco (una dosis de traza que es efectiva en términos de tratar o prevenir enfermedad) que es tan pequeña que no afectará las propiedades del producto dimensionado de PEO que se usa en la preparación farmacéutica de al presente invención. [Ejemplo 1 ] Se disolvieron cuatro partes de Macrogol 6000 en 36 partes de agua mientras que se mezclaban con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado (concentración de 1 0% p/p) . Enseguida, se introdujeron 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluida (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd .) y se dimensionaron rociando el líquido para rociado antes mencionado con una temperatura de entrada de 30° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto, y ciclo de rociado/secado/agitado durante 20 seg undos/30 segundos/10 segundos. Después de la gran ulación , el producto dimensionado se secó durante 30 min utos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . [Ejemplo 2] El prod ucto dimensionado de la presente invención se obtuvo mediante el método en el Ejemplo 1 usando 2 partes de Macrogol 60000 y 38 partes de agua. [Ejemplo 3] El producto dimensionado de la presente invención se obtuvo mediante el mismo método de fabricación que en el Ejemplo 1 siendo cambiado el PEG a HP C (6 mPa's) como el aglutinante. [Referencia 1 , Ejemplos Comparativos 1 a 4] Las propiedades del polvo de PEO comercial (propiedades del polvo de producto no dimensionado: Referencia) servirán como Referencia 1 . Se obtuvo un producto dimensionado de ejemplo comparativo mediante el mismo método que en el Ejemplo 1 usando agua (Ejemplo Comparativo 1 ), PVP (Ejemplo Comparativo 2) , sorbitol (Ejemplo Comparativo 3) , y Tween 80 (Ejemplo Comparativo 4), como el agente de control de tamaño. Las propiedades de los productos dimensionados se muestran en la Tabla 1 .

Tabla 1 <Resultados y Discusión> Se estudiaron los efectos de cada tipo de agente de control de tamaño durante el dimensionado acuoso de PEO. Cuando se observó el producto de PEO comercial con un microscopio electrónico, las partículas finas de aproximadamente 10 µ?? se habían agregado para formar partículas agregadas de 50 a 200 µ?t?. Cuando se determinaron las propiedades del polvo, el volumen específico fue de 2.3 mL/g, había aproximadamente 21 % de polvo fino de 75 µ?? o menor, y el grado de compresión, que es un indicador de flu idez, fue de 1 1 .4%.

Cuando el PEO fue dimensionado siendo rociado con agua solamente sin usar ningún agente de control de tamaño cualquiera que fuera, procedió la granulación y la cantidad de polvo fino de 75 µ?t? o menor disminuyó hasta aproximadamente 3% . Sin embargo, el producto fue voluminoso (volumen específico de 3.4 ml/g) y la fluidez fue pobre con el grado de compresión siendo de 20.2%. Lass micrográficas de electrón revelaron partículas que se habían pegado sin haberse roto en partículas finas de tamaño uniforme (no se adjuntaron micrografías de electrón) . Cuando se usó PVP como el agente de control de tamaño, las partículas crecieron (la granulación avanzó) más que cuando se usó solamente ag ua y como resultado, la cantidad de polvo fino de 75 µ?? o menor fue de aproximadamente 0%, el volumen específico fue de 3.2 ml/g, y la fluidez fue pobre con el grado de compresión siendo de 15.2% . Se observó u n producto de granulación en micrografias electrónicas en donde las partículas que se habían roto eran de un tamaño uniforme (no se adjuntaron micrografías electrónicas). La cantidad de polvo fino de 75 µ?? o menor aumentó hasta 38% y 27% con soluciones acuosas de sorbitol y acuosas de polisorbato, respectivamente. Se observaron partículas que se habían roto en partículas finas en las micrografías electrónicas (no se adjuntaron micrografías electrónicas) . Se granuló polvo fino del tamaño apropiado que contenía 13% y 15% de polvo fino de 75 µ?? o menor usando soluciones acuosas de PEG y H PMC, respectivamente, sin aumentar el diámetro promedio de partícula. La fluidez se mejoró también sobre aquella de las partículas originales de PEO con el grado de compresión siendo de 7.7% y 1 0.6% respectivamente. Se observó una reducción de partículas finas y la formación de partículas con una superficie lisa de 1 00 a 200 µ?t? en las micrografías electrónicas (no se adjuntaron las micrografías electrónicas) . <Evaluaciones> Granulación significa usualmente una serie de procesos unitarios mediante los cuales se promueve el crecimiento de partículas y disminuye el polvo fino con el fin de eliminar los problemas de adhesión con el pu nzón y dispersión de polvo durante el tableteado. Cuando se usan sorbitol y polisorbato como el agente de control de tamaño de PEO, hay una gran cantidad de polvo fino y, por lo tanto, estas sustancias no son apropiadas. El sorbitol y el polisorbato tienen una alta plasticidad y pobre fuerza de aglutinación y por lo tanto, cuando se usan como un agente de control de tamaño de PEO , se piensa que las partículas de PEO que han sido rotas mediante rociado con una solución acuosa no se re-aglutinan durante el secado y no pueden ser dimensionadas. Cuando se usa PVP como el agente de control tamaño de PEO , hay una producción en polvo fino, pero se produce un polvo de alto volumen específico y pobre fluidez y hay problemas en términos de la obstrucción de tableteo antes mencionada y uniformidad de peso. Por lo tanto, el PVP es indeseable. El PVP tiene pobre plasticidad y gran fuerza de aglutinación y por lo tanto, cuando se usa como un agente de control de tamaño de PEO , se piensa que las partículas de PEO que se han roto en partículas finas se secan , y procede la granulación de partículas más grandes. Cuando se usa PEG o H PMC como el agente de control de tamaño de PEO , hay una reducción en la cantidad de polvo fino y se obtiene un producto dimensionado de buena fluidez. El PVP y el HPMC tienen la plasticidad apropiada y fuerza de aglutinación y por lo tanto, parece que cuando se usan como un agente de control de tamaño de PEO, es posible que las partículas finas de PEO que se han roto se re-aglutinen y sequen en un estado de buena fluidez y con una superficie lisa. ( [Ejemplo 4] Primero, se mezclaron 4.8 partes de Macrogol 6000 y se disolvieron en 14.4 partes de agua usando un agitador magnético. Después 0.8 partes de hidrocloruro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm , Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disueltas) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 75.2 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund Industry Co. , Ltd.) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 25° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segu ndos/40 segundos. Después del dimensionado , el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 94 µ?p, un volumen específico de 2.27 mL/g y un ángulo de reposo de 39° . La un iformidad de mezclado del fármaco en el producto dimensionado fue buena con el contenido de fármaco siendo de 97.3% a una desviación estándar de 1 .2% . Después de agregar y mezclar 2.4 partes de estearato de magnesio con 480.8 partes de este prod ucto dimensionado seco, esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 241 .6 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de F de 9 mm usando una máq uina giratoria de tabletas (HT-P22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica (tabletas) de liberación controlada de la presente invención . Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.2%. [Ejemplo 5] Primero, se mezclaron 4.8 partes de Macrogol 6000 y se disolvieron en 14.2 partes de ag ua usando un agitador magnético. Después 1 .0 partes de hidrocloruro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm , Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disueltas) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 70.2 partes de Macrogol 6000 y 375 partes de PEO (PO LIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund I ndustry Co. , Ltd .) y se realizó el dimensionado rociando el líq uido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 25° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tuvo u n diámetro promedio de partícula de 93 µ??, un volumen específico de 2.22 mL/g y un ángulo de reposo de 39°. La uniformidad de mezclado del fármaco en el producto dimensionado fue buena con el contenido de fármaco siendo de 97.7% a una desviación estándar de 0.7% . Después de agregar y mezclar 2.25 partes de estearato de magnesio con 451 partes de este prod ucto dimensionado seco, esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 1 81 .3 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de de 7.5 mm usando una máquina giratoria de tabletas (HT-P22, Hata I ron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica (tabletas) de liberación controlada de la presente invención. Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.2% . [Ejemplo 6] Primero, se mezclaron 3.84 partes de Macrogol 6000 y se disolvieron en 9.76 partes de agua usando un agitador magnético.

Después 2.4 partes de hidrocloruro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con u n molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 76.1 6 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un gran ulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund I ndustry Co. , Ltd.) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatu ra de entrada de 25° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 100 µ??, un volumen específico de 2.38 mL/g y un ángulo de reposo de 38°. Después de ag regar y mezclar 2.4 partes de estearato de magnesio con 482.4 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 242.4 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de F de 9 mm usando una máquina giratoria de tabletas (HT P-22, Hata I ron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica (tabletas) de liberación controlada de la presente invención. Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.6%, y la uniformidad de contenido fue buena también a una desviación estándar de 1 .0% . [Ejemplo 7] Primero, se mezclaron 4.8 partes de Macrogol 6000 y se disolvieron en 14.4 partes de agua usando un agitador magnético. Después 0.8 partes de hidrocloru ro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm , Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 75.2 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund Industry Co. , Ltd.) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatu ra de entrada de 30° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 seg undos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 1 06 µ??, un volumen específico de 2.33 mL/g y un ángulo de reposo de 36° . Después de agregar y mezclar 2.4 partes de estearato de magnesio con 480.8 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 241 .6 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de F de 9 mm usando una máquina giratoria de tabletas (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.). Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.5%. Las tabletas se recubrieron adicionalmente con rociado con un líquido en el cual 5.04 partes de hidroxipropilmetil celulosa (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd .) 0.95 partes de Macrogol 6000 y 1 .26 partes de óxido férrico amarillo que había sido disuelto/dispersado a una temperatura de entrada de 60° C, velocidad de rotación de charola de 13 rpm, y velocidad de alimentación de líquido de recubrimiento de 5 g/minuto usando un dispositivo de recubrimiento tipo aeración (Hi-Coater HCT-30, Freund Industry Co. , Ltd.) hasta q ue el componente de recubrimiento fue de 3% del peso de la tableta para obtener la preparación farmacéutica (tabletas recubiertas con película) de liberación controlada de la presente invención . Cuando se observaron al microscopio las tabletas recubiertas con película que se obtuvieron, había una distribución uniforme de la materia colorante y la superficie era lisa y no se vio el gelado del PEO. [Ejemplo 8] Primero, 1 .2 partes de hidrocloruro de tamsulosin se disolvieron en 148.8 partes de agua para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 60 partes de Macrogol 6000 y 300 partes de PEO (POLI OX® WSR, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund I ndustry Co. , Ltd .) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 30° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 min utos a u na temperatu ra de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 108 µ?? , un volumen específico de 2.66 mL/g y un ángulo de reposo de 40°. Después de ag regar y mezclar 1 .8 partes de estearato de magnesio con este producto dimensionado seco , esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 121 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de F de 7 mm usando una máq uina giratoria de tabletas (HT P-22, Hata I ron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica (tabletas) de liberación controlada de la presente invención . Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.6% . Además, el contenido de fármaco de las tabletas fue de 97.8% y la uniformidad del contenido fue buena a una desviación estándar de 1 .4% . [Ejemplo 9] Primero, 2.0 partes de hidroxipropilmetil celulosa (6 mPa's) se disolvieron en 1 8.0 partes de agua usando un agitador magnético. Después 0.8 partes de hidrocloru ro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron (parcialmente disueltos) en este líquido mientras se mezclaba con un agitador mag nético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 78.0 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de PEO (POLI OX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluid izada (FLOW COATER, Freund I ndustry Co. , Ltd.) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 30° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 seg undos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a u na temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 95 µ?t?, un volumen específico de 2.53 mL/g y un ángulo de reposo de 36°. La uniformidad del mezclado del fármaco en el producto dimensionado fue buena con un contenido de fármaco siendo de 101 .6% a una desviación estándar de 1 .4% . [Ejemplo 10] Primero, se mezclaron 3.84 partes de Macrogol 6000 y se disolvieron en 1 0.56 partes de agua usando un agitador magnético. Después 1 .6 partes de hidrocloruro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con u n molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líq uido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseg uida, se introdujeron 76.1 6 partes de Macrogol 6000 y 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un granulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund I ndustry Co. , Ltd .) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 25° C, velocidad de rociado de 5 g/min uto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 seg undos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatu ra de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención . El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 96 µ??, un volumen específico de 2.27 mL/g y un ángulo de reposo de 37° . Después de ag regar y mezclar 2.4 partes de estearato de magnesio con 481 .6 partes de este producto dimensionado seco, esta mezcla se hizo en tabletas con un peso de tableta de 242 mg bajo una presión de tableteo de 400 kgf/golpe de un punzón de F de 9 mm usando una máquina g iratoria de tabletas (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.) para obtener la preparación farmacéutica (tabletas) de liberación controlada de la presente invención . Las tabletas que se obtuvieron tuvieron pocas variaciones con la desviación estándar de peso que es de 0.6% y la uniformidad de contenido fue buena también a u na desviación estándar de 1 .8% . [Ejemplo Comparativo 5] Después de mezclar burdamente 10 partes de hidrocloruro de tamsulosin y 190 partes de Macrogol 6000 con poli bolsa, la mezcla se pulverizó con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) . Después se agregaron 84.8 partes de Macrogol 6000 y 500 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a 16 partes del producto mezclado y pulverizado y esto se mezcló d urante 1 0 minutos a 25 rpm usando un mezclador de tipo cono doble (5 L-tipo, Tokuju Corporation). Después se agregaron además 3.0 partes de estearato de magnesio y se mezclaron para obtener una preparación farmacéutica comparativa de la presente invención . Cuando se confirmó la uniformidad de contenido de fármaco del producto mezclado que se obtuvo, hubo una red ucción de contenido de fármaco en 91 .5% y una desviación estándar de 1 .4%. [Ejemplo Comparativo 6] Primero, se disolvieron 3.84 partes de sorbitol en 1 1 .36 partes de agua mientras se mezclaba con un agitador magnético. Después 0.8 partes de hidrocloruro de tamsulosin que se había pulverizado previamente con un molino de martillos (Sample Mili AP-S, usando una criba de 1 mm, Hosokawa Micron Corporation) se suspendieron en este líquido mientras se mezclaba con un agitador magnético para preparar el líquido de rociado. Enseguida, se introdujeron 76.16 partes de sorbitol y 400 partes de PEO (POLIOX® WSR-303, The Dow Chemical Company) a un g ranulador de cama fluidizada (FLOW COATER, Freund Industry Co. , Ltd.) y se realizó el dimensionado rociando el líquido de rociado antes mencionado a una temperatura de entrada de 30° C, velocidad de rociado de 5 g/minuto y ciclo de rociado/secado de 20 segundos/40 segundos. Después del dimensionado, el producto dimensionado se secó durante 30 minutos a una temperatura de entrada de 40° C para obtener el producto dimensionado de la presente invención. El producto dimensionado tuvo un diámetro promedio de partícula de 1 1 0 µ?tp , un volumen específico de 2.04 mL/g y un ángulo de reposo de 38° . La uniformidad del mezclado del fármaco en el producto dimensionado reveló una uniformidad reducida de contenido a un contenido de fármaco de 98.2% y una desviación estándar de 5.4% . Aplicabilidad Industrial La presente invención presenta una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene un producto dimensionado, q ue contiene un fármaco, óxido de polietileno de alta viscosidad y agente específico de control de tamaño de PEO y en donde de estos tres componentes, por lo menos el agente de control de tamaño está uniformemente disperso en el óxido de polietileno. Por medio de la presente invención, es posible presentar una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral con buena u niformidad de contenido, particularmente para fármacos de dosis bajas y, por lo tanto, se puede usar como tecnología de preparación farmacéutica que es extremadamente popular, particularmente para composiciones que contienen farmacéuticas de liberación controlada que comprenden óxido de polietileno de una viscosidad elevada como la base de liberación controlada.

Claims

REIVIN DI CACIO NES 1 . Una composición farmacéutica para liberación controlada que comprende un producto dimensionado, que comprende (a) un fármaco, (b) óxido de polietileno con un peso molecular promedio-viscosidad de 2,000,000 o más, y (c) un agente de control de tamaño y en donde de los dichos tres componentes, por lo menos el agente de control de tamaño (c) está disperso uniformemente en óxido de polietileno (b). 2. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente de control de tamaño (c) es uno o dos o más seleccionado del grupo q ue consiste de polietilenglicol que es sólido a temperatura ambiente, hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v), hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 10 mPa's (2% p/v), y metil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v) . 3. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de agente de control de tamaño (c) es de 0.5 a 60% en peso por óxido de polietileno (b) . 4. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde cuando se selecciona polietilenglicol como agente de control de tamaño (c) , la cantidad es de 0.5 a 60% por unidad de la preparación farmacéutica. 5. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de óxido de polietileno (b) es de 1 0 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 6. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de óxido de polietileno (b) agregada es de por lo menos de 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica. 7. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el peso molecular promedio de viscosidad de óxido de polietileno (b) es de 5, 000,000 o más. 8. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende además una base hidrofílica. 9. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad de agua requerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 mi o menos (20 ± 5°C). 10. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la base hidrofílica es polietilenglicol, sacarosa o polivinil pirrolidona. 1 1 . Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad de base hidrofílica es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 1 2. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 u 8 , que comprende además óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo. 13. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0.3 a 20% en peso por óxido de polietileno. 14. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la cantidad de fármaco es de 85% en peso o menos por unidad de preparación farmacéutica. 15. U na composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la cantidad de fármaco es de 1 0% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica, 16. U na composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el fármaco es h idrocloruró de tamsulosin, 17. Una composición farmacéutica para liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende esencialmente solvente no orgánico. 18. Un producto dimensionado que contiene óxido de polietileno para composiciones farmacéuticas de liberación controlada, que contiene óxido de polietileno (b) con un peso molecular viscosidad promedio de 2,000,000 o más y (c) un agente de control de tamaño y en donde por lo menos el agente (c) de control de tamaño está disperso uniformemente en óxido de polietileno (b). 19. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno es u no o dos o más seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol que es sólido a la temperatura ordinaria, hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v), hidroxipropilmetil celulosa de 2 a 1 0 mPa's (2% p/v) , y metil celulosa de 2 a 15 mPa's (2% p/v) . 20. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 , en donde la cantidad de (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno es de 0.5 a 60% en peso por óxido de polietileno (b) . 21 . Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 1 8 , en donde cuando se selecciona polietilenglicol como (c) un agente de control de tamaño para (b) óxido de polietileno, la cantidad es de 0.5 a 60% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 22. U n producto d imensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la cantidad de (b) óxido de polietileno es de 1 0 a 95% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 23. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 1 8, en donde la cantidad de (b) óxido de polietileno agregada es por lo menos de 70 mg por unidad de la preparación farmacéutica. 24. U n producto d imensionado de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el peso molecular para la viscosidad promedio de óxido de polietileno (b) es de 5,000,000 o más. 25. Un producto dimensionado de acuerdo con ia reivindicación 18, que comprende además una base hidrofílica. 26. Un producto d imensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de agua req uerida para disolver 1 g de dicha base es de 5 mi o menos (20 ± 5o C) . 27. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la base hidrofílica es polietilenglicol, sacarosa, o polivinil pirrolidona. 28. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la cantidad de base hidrofílica es de 5 a 80% en peso por unidad de la preparación farmacéutica. 29. Un producto dimensionado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, que comprende además óxido férrico amarillo y/u óxido férrico rojo. 30. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la cantidad de óxido férrico amarillo y/u óxido férrico es de 0.3 a 20% en peso por óxido de polietileno. 31 . Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 , que comprende además un fármaco. 32. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18 o 31 , en donde la cantidad de fármaco es de 85% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica. 33. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la cantidad de fármaco es de 1 0% en peso o menos por unidad de la preparación farmacéutica. 34. Un producto dimensionado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8 a 33, en donde el fármaco es hidrocloruro de tamsulosin . 35. Un producto dimensionado de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende esencialmente solvente no orgánico. 36. Un uso de un producto dimensionado de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 8 a 35 como una base para preparación de liberación controlada.