TWI307632B - Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TWI307632B TWI307632B TW092137503A TW92137503A TWI307632B TW I307632 B TWI307632 B TW I307632B TW 092137503 A TW092137503 A TW 092137503A TW 92137503 A TW92137503 A TW 92137503A TW I307632 B TWI307632 B TW I307632B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- controlled release
- pharmaceutical composition
- amount
- granule
- patent application
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 136
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 115
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 78
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 67
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 54
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 32
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 83
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 56
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 47
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 47
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 43
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 9
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 6
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FTDBIGNROSSDTJ-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FTDBIGNROSSDTJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 2
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 2
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N (5z,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one;(5e,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C/CCC(C)=O.CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=O DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-carbamoyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(Br)C(=O)NC(N)=O CMCCHHWTTBEZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- GPMAYRRCJXNWJI-UHFFFAOYSA-N CCCN(S(=O)=O)CCC Chemical compound CCCN(S(=O)=O)CCC GPMAYRRCJXNWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000999373 Homo sapiens Interferon-related developmental regulator 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004233 Indanthrene blue RS Substances 0.000 description 1
- MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N Indeloxazine Chemical compound C=1C=CC=2C=CCC=2C=1OCC1CNCCO1 MADRVGBADLFHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036480 Interferon-related developmental regulator 2 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000003228 Lactuca sativa Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-para-amino-phenol Natural products CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014459 Sorbus Nutrition 0.000 description 1
- 241001092391 Sorbus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M butylscopolamine bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CCCC)=CC=CC=C1 HOZOZZFCZRXYEK-GSWUYBTGSA-M 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JBNULYRBVMNPIS-OWJCAWTQSA-L calcium;4-[[(2r)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]butanoate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCC([O-])=O JBNULYRBVMNPIS-OWJCAWTQSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 235000006279 cobamamide Nutrition 0.000 description 1
- ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M cobamamide Chemical compound C1(/[C@](C)(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC2[C@H]([C@H](O[C@@H]2CO)N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O)[C@@H](CC(N)=O)[C@]2(N1[Co+]C[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C3=NC=NC(N)=C3N=C1)O)[H])=C(C)\C([C@H](C/1(C)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C/C([C@H]([C@@]\1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C(C)\C1=N[C@]2(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]1CCC(N)=O ZIHHMGTYZOSFRC-UWWAPWIJSA-M 0.000 description 1
- 229960005452 cobamamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011789 cobamamide Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 229940070818 glycyrrhizate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N guanethidine monosulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.NC(=N)NCCN1CCCCCCC1 YUFWAVFNITUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004848 guanethidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 229950001260 hopantenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 229960004333 indeloxazine Drugs 0.000 description 1
- MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N indenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CC2 MPGBPFMOOXKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008838 indenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019223 lemon-lime Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHNABIDCTLHW-UHFFFAOYSA-N moperone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 AGAHNABIDCTLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000758 moperone Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N narcotine Natural products COc1ccc2C(OC(=O)c2c1OC)C3Cc4c(CN3C)cc5OCOc5c4OC PLPRGLOFPNJOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011108 nemonapride Drugs 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004708 noscapine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940066366 other cough suppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N plaunotol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(CO)=C\CC\C(C)=C\CO SUWYPNNPLSRNPS-UNTSEYQFSA-N 0.000 description 1
- 229950009291 plaunotol Drugs 0.000 description 1
- SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N plaunotol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(CO)=CCCC(C)=CCO SUWYPNNPLSRNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- 229960001495 pravastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009846 scopolamine butylbromide Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950006156 teprenone Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1307632 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關含有藥物、分子量2 00萬以上之聚氧化乙 烯(poly ethylene oxide),以及特定之前述聚氧化乙稀 之製粒劑,而對前述聚氧化乙烯均勻分散有前述藥物及前 述特定之製粒劑所成的使用於控制釋放之醫藥組成物。又 ’本發明有關該使用於控制釋放之醫藥組成物以及含有該 粒體所成的控制釋放之製劑之製造方法。 【先前技術】 徐緩釋放性製劑,係以改善隨著給藥次數之減少所引 起的順從性(c 〇 m p 1 i a n c e )或減少血中濃度之變動幅度( Peak/ Trough,頂光/溝槽)藉以防止副作用,並期待安 定的治療效果爲目的所開發者,而每年均有種種製劑之開 發。本發明申請人亦曾創製有種種徐緩釋放性製劑,其中 ,由親水性基質(以下,簡稱凝膠化增強劑(gelation enhancer))及水凝膠(hydrogel)形成性聚合物所成的 水凝膠徐緩釋放性製劑,係由於組成成分單純之故容易製 造,又此種徐緩釋放性製劑不僅能在含有胃及小腸的消化 管上部,在包括結腸的消化管下部亦能釋放藥物之故,換 言之,可將消化管全部作爲吸收部利用之故,在人體之藥 物吸收上作爲個人差少的製劑,其實用性高,且極爲有用 (例如,參考專利文獻1 :國際公開第94/ 0641 4號小冊子 1307632 (2) 有關前述徐緩釋放性製劑的發明之發明人,作爲水凝 膠形成性聚合物而提案有各種高分子物質,其中,由於聚 氧化乙烯特別能賦與製劑良好的徐緩釋放性之故,可作爲 水凝膠形成性聚合物之第一候補而選擇聚氧化乙烯。然而 ,聚氧化乙烯,係將氧化乙烯加以聚合所製得之分子量會 達到數十萬至數百萬之白色粉末或顆粒狀之水溶性熱塑性 樹脂’而由於分子量200萬以上之聚氧化乙烯會因潤濕而 具有強粘接性之故,如對聚氧化乙烯添加水、或在濕度高 的環境下處理聚氧化乙烯時,則由於聚氧化乙烯會顯示高 粘性之故,在粉碎、造粒、或製錠等各過程中,特別在造 粒過程中,可謂係一種難於處理的物質。因此,在採用聚 氧化乙烯的徐緩釋放性製劑中,特別是作爲控制釋放之基 質而含有聚氧化乙烯的母質(matrix )型控制釋放之製劑 中,如高量含有高粘度之聚氧化乙烯時,在來提案有例如 將雙環甲烷、四氯化碳等之氯化系溶媒、或甲醇、乙醇、 丙醇等之醇系溶劑以單獨或與水混合使用的濕式造粒法及 直接壓錠法、或者乾式造粒法等方法(例如參考專利文獻 1 ··國際公開第94 / 064 1 4號小冊子、專利文獻2 :國際公 開第01 / 1 0466號小冊子、專利文獻3 :美國專利第 5273 75 8號說明者)。 又,亦有就含有分子量10萬之聚氧化乙烯的錠劑原料 而使用羥基丙基甲基纖維素水溶液加以噴霧造粒的製劑化 方法(專利文獻4 :美國專利第4 6 6 2 8 8 0號說明書、專利文 獻5 :美國專利第48 1 05 02號說明書(對應日本專利申請公 (3) 1307632 開一特開平7 — 2 1 5 8 6 9號公報)。雖然未就濕式造粒之條 件詳細記載爲該業者能實施的程度,惟由於分子量20 0萬 以上之聚氧化乙烯之粘度爲2 00 0 mPa . s (毫帕斯卡秒:2 %w/v (重量/容積)水溶液、25°C )以上,而與分子 量10萬之聚氧化乙烯粘度爲30至50 mPa· s ( 水溶 液、2 5 °C )相比較時,由於其粘性之程度會急激增高之故 ,當採用同樣之濕式造粒法時,可能會有造粒過度進展、 或製出曳成系狀之粉體而成爲流動性差的粉粒體等情況’ 以致不能製造適合於壓錠的粉體。 再者,在製造含有低用量藥物的控制釋放之製劑時’ 當然需要製造爲活性成分能均勻含在製劑之每單元中之方 式。然而,在直接壓錠法或乾式造粒法中’又被指摘有因 藥物飛散而藥物之含量値降低’或藥物含量均勻性降低’ 甚至需要重複造粒/粉碎之過程之故生產性降低等問題。 另外,在使用有機溶劑的濕式造粒方法中’被指摘有 環境污染,製造時之安全性(粉爆等之危險)、對製造設 備的投資繁重(防爆裝置、有機溶劑使用以及回收設備) 等各種問題(例如,參考專利文獻3 )。 專利文獻1 : 國際公開第94/06414號小冊子 專利文獻2 : 國際公開第01 / 1 0466號小冊子 專利文獻3 : 美國專利第5273758號說明書 1307632 (4) 專利文獻4 : 美國專利第4662 8 80號說明書 專利文獻5 : 美國專利第4 8 1 05 02號說明書(對應日本專利申請公 開:特開平7 — 2 1 5 8 6 9公報) 因而,業界盼望:開發一種適合於製造有分子量200 萬以上之聚氧化乙烯而藥物含量均勻性良好的使用於控制 釋放之醫藥組成物用的壓錠的粉體;開發一種含有該粉體 的使用於控制釋放之醫藥組成物;以及開發一種該粉體或 含有該粉體的使用於控制釋放之醫藥組成物之製造方法。 【發明內容】 發明之揭示 本發明人等發現,當使用聚氧化乙烯粒子,藉由水系 以製造使用於控制釋放之粉體時,如採用使用在來之結合 劑的濕式造粒方法時則會有很多問題,而現實上有製造困 難的事實。亦即,例如採用PVP (聚乙烯基吡咯烷酮)等 雖具有結合力惟可塑性不佳的結合劑時,造粒過於進展而 成爲比容(specific volume )高且流動性差的粉粒體,例 如採用山梨糖醇等雖具有增粘作用或結合力惟在噴霧乾燥 時會有曳系性的糖類、或採用聚山梨酸酯等雖具有可塑性 惟結合力不佳的表面活性劑時,由於粒度上成爲小粒體( 粒子進一步解離爲微細粒子的狀態)而成爲飛散性高的粉 體之故,會產生壓錠障礙等的種種問題,以致未能製得適 (5) 1307632 合於壓錠的粉體。 於是,本發明人等發現,如將前述水凝 製劑之組成成分之在凝膠化增強劑(親水性 的聚乙二醇(poly ethylene glgcohol)(公 )之一部分,添加於藥物之懸浮液,並將該 化乙烯噴霧之結果,具有高粘性的聚氧化乙 系狀之形狀而能整粒爲顯示更適合於壓錠的 )的粉體。更驚人者,本發明人等發現,雖 藥物之懸浮液,由該噴霧乾燥物所成的控制 然能成爲含量均勻性優異的製劑。 本發明人等,於是著眼於聚氧化乙烯並 果發,如於流動層與高粘性之聚氧化乙烯一 態之PEG,並對此噴霧藥物水溶液,即能與 同樣,作成顯示適合於壓錠的特性的聚氧化 以及經壓錠該整粒物的控制釋放之製劑能顯 均勻性。 再者,本發明人等發現,如使用特定粘 丙基甲基纖維素(以下,簡稱HPMC )或羥 (以下,簡稱HPC )、或者甲基纖維素(上 ),能與PEG同樣,作成顯示適合於壓錠的 性的粉粒體、以及經壓錠該聚氧化乙烯粉粒 之製劑能顯示優異的含量均勻性。 另外,對本機構之內容雖尙未詳細明瞭 :由於聚氧化乙烯製品本身係成爲微小粒子 膠形成徐緩性 基質)所使用 下,簡稱PEG 懸浮液對聚氧 嫌並未顯示曳 特性(比容等 然噴霧低用量 釋放之製劑仍 專心硏究之結 起形成固態狀 上述使用方法 乙烯整粒物、 示優異的含量 度等級之羥基 基丙基纖維素 义下,簡稱MC 聚氧化乙烯特 體的控制釋放 ,惟可推論爲 之凝集體的粉 -9- 1307632 (7) ,其量爲對每製劑單元含有0.5至60重量%。 5 .如上述1之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中( b )之聚氧化乙烯之量’係對每製劑單元爲1〇至95重量% c. 6. 如上述1之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中( b )之聚氧化乙烯之調配量,係對每製劑單元爲70 mg以上 〇 7. 如上述1之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中( b)之聚氧化乙烯,係粘度平均分子量在5 00萬以上者。 8 .如上述1之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中再 含有親水性基質。 9 .如上述8之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中親 水性基質能溶解該基質1 g所需要的水量,係在5 ml以下 (20±5。(:)者。 10. 如上述9之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中 親水性基質,係聚乙二醇、白糖、或聚乙烯基吡烙烷酮。 11. 如上述8之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中 親水性基質之量,係對每製劑單元爲5至80重量%。 1 2 .如上述1或8之使用於控制釋放之醫藥組成物,其 中再含有黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵。 1 3 .如上述1 2之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中 黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵之量,係對聚氧化 乙烯爲0.3至20重量%。 14.如上述1之使用於控制釋放之醫藥組成物,其中 -11 - 1307632 Ο) 量’係對每製劑單元爲10至95重量%。 23. 如上述18之整粒物’其中(b)之聚氧化乙嫌之 調配量,係對每製劑單元爲70 mg以上。 24. 如上述18之整粒物’其中(b)之聚氧化乙稀’ 係粘度平均分子量在5〇〇萬以上。 2 5 _如上述1 8之整粒物,其中再含有親水性基質。 2 6 ·如上述2 5之整粒物’其中親水性基質能溶解該基 質1 g所需要的水量’係在5 ml以下(20±5°C )者。 27.如上述2 6之整粒物’其中親水性基質’係聚乙二 醇、白糖、或聚乙烯基吡咯烷酮。 2 8 ·如上述2 5之整粒物,其中親水性基質之量’係對 每製劑單元爲5至80重量%。 2 9.如上述18至25之任一項之整粒物,其中再含有黃 色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵。 30.如上述29之整粒物,其中黃色三氧化二鐵及/或 紅色三氧化二鐵之量’係對聚氧化乙烯爲〇·3至20重量% 〇 3 1 ·如上述1 8之整粒物,其中再含有藥物所成者。 32.如上述18或31之整粒物,其中藥物之量,係對每 製劑單元爲8 5重量%以下。 3 3 .如上述3 2之整粒物,其中藥物之量,係對每製劑 單元爲10重量%以下。 3 4 .如上述1 8至3 3之任一項之整粒物,其中藥物,係 鹽酸他姆斯羅辛(Tamsulosin Hydrochloride)。 -13- (10) 1307632 35. 如上述18之整粒物,其中實質上不含有機溶劑。 36. —種使用,係將上述18至35之任一項之整粒物作 爲使用於控制釋放之醫藥組成物之基質使用者。 另外,國際公開第92 / 1 0 1 6 9號小冊子(對應日本專 利第3 23 93 1 9號公報)中記載有:凝膠形成成分係具有種 種等級之粘度的羥基丙基甲基纖維素(HPMC ),而濕潤 顆粒化係使用含有在顆粒化過程當中會阻礙HPMC之凝膠 化,惟當按口服式給藥於人類等之哺乳動物時能生成凝膠 的1種以上之選自多元醇及聚乙烯基吡咯烷酮之溶質20至 5 0 %的水溶液所進行的以親水性母質凝膠成分作爲基質之 有關口服用徐緩釋放性給藥形態之製造法的發明。該文獻 中,作爲HPMC之顆粒化之方法,爲作成能進行造粒後之 顆粒之粉碎起見,記載有採用造粒的濕潤顆粒化方法者。 然而,本發明申請案,則並非有關濕潤顆粒法之技術,而 係揭示一種曳系性高,係因水之噴霧而解體的聚氧化乙烯 之微小粒子再結合的整粒化方法者。 本說明書中「整粒」,係與該技術領域中,業者通常 所實施之稱爲「造粒」的單元操作不相同,亦與藉由過篩 操作等而抽出一定尺寸之部分的過程不相同。 本說明書中「造粒」,係指爲改善微粉末狀者之附著 性或飛散性起見,藉由粒子互相之結合以製造流動性良好 的造粒物的一連串之單元操作之意。特別是在低用量藥物 中,如製造含量均勻性良好的製劑時,以單獨粉碎藥物、 或與添加劑之一部分混合粉碎,藉由粒子之微粉化而達成 -14- (11) 1307632 含量均勻性之確保,然後通常使用流動層造粒機以進行造 粒操作。因而,在「造粒」’由於能促進粒·子之成長之故 ,可製得粒徑大的,或比容大的粒體。 相對於此’ 「整粒(s i z i n g )」’係對本發明所使用 高粘度之聚氧化乙烯(亦可簡稱PEO )粉末(市售品)’ 藉由水之噴霧以製造顯示特定粒度及特定比容的粉粒體( 整粒物)的一連串之單元操作之意。詳細而言’ 「聚氧化 乙烯整粒物(亦可簡稱P E 0整粒物」)中’包含有例如對 本發明所使用的PEO粉末(市售品)噴霧水時’其一部分 或全部解體爲微小粒子,乾燥後成爲經不定形方式所結合 的粉粒體,惟相對地,藉由本發明所使用的聚氧化乙稀之 整粒劑而抑制Ρ Ε Ο粉末解體爲微小粒子的結果’及/或乾 燥時再結合爲球狀的結果,經整粒爲顯示特定粒度及特$ 比容的粉粒體等。亦即,本說明書中,「整粒」’並非使 PEO粒子成長,而係指使因水之噴霧而解體的PEO之微小 粒子在乾燥時再結合,再形成爲適合於壓錠的大小及比容 之粉體的一連串之單元操作之意。 本說明書中,「粒度」,係代表粉末之累積50%平均 粉徑的平均粒徑(// m )及7 5 m以下之微粉量(% )所 表示。比容可由粉末對每單位重量之容積(ml/g)所表 示。 本說明書中,「實質上不含有機溶劑」或「實質上不 使用有機溶劑」,係除完全僅使用水爲溶劑之外’製藥學 上所容許的範圍內之殘留及/或使用,或環保基準之範圍 -15- 1307632 (12) 之殘留及/或使用之意。因而’該範圍中並不排除在製藥 學上所容許的範圍或不超過環保基準値的範圍內含有有機 溶劑者。 茲就本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物以及整粒 物加以詳述如下。 本發明中可使用的藥物而言,祇要是治療上或預防上 有效的活性成分,則並不特別限定。此種藥物可例舉:吲 哚美洒辛(Indometacin)、雙氯法納克(Diclofenac)、 雙氯法納克鈉(Diclofenac Sodium)、可待因(Codein) 、異布洛分(Ibuprofen)、苯丁卩比哩嗣(Phenylbutazone )、經基酣吼哩酮(Oxyphenbutazone)、遇比利π坐( Meprizol)、阿司比林(Aspirin)、乙氧基苯醯胺( Etenzamide)、乙醯胺酣(Acetaminophen)、胺基比林 (Aminopyrine)、非那西汀(Phenacetin)、溴化 丁基萇 菩胺(Butyl Scopolamine Bromide)、嗎啡(Morphine) 、埃土 咪妥林(E t o m i d ο 1 i n e ) ' 潘他哩新(P e n t a z o c i n e )、苯基普洛芬ίξ (Phenoprophen Calcium)、那普洛辛 (Naproxen)、硒康西芙(Serecoxive) '巴得康西芙( Buldecoxive)、托拉嗎D朵(Tramadol)等之消炎、解熱、 鎭痙或鎭痛藥;埃土妥拉克(Etodolac )等之抗風濕病藥 :異薛驗醒肼(Isoniazid)、鹽酸乙胺丁醇(Ethambutol HC1 )等之抗結核藥;二硝酸異山梨酯(Isosorbide Dinitrate )、硝化甘油(Nitroglycerin)、尼菲迪平( Nifedipine)、鹽酸巴米迪平(Balnidipine HC1)、鹽酸 -16- 1307632 (13) 尼卡迪平(Nicardipine HC1)、二 D比待摩(Dipyridamole )、亞姆里濃(Amrinon)、鹽酸咽得諾(Indenolol HC1 )、鹽酸海卓拉肼(Hydralazine HC1 )、甲羥苯丙胺酸( Methyldopa)、弗西邁(Furosemide)、螺環固醇丙酮、 硫酸呱尼西汀 (Guanethidine Sulfate)、利血平 ( Reserpine)、鹽酸阿摩斯拉樂(Amosulalol HC1)、利西 諾普里爾(Lisinopril)、美多普樂(Metoprolol)、比多 卡并(Pilocarpine)、塔爾沙旦(Talusultan)等之循環 系統藥物;鹽酸氯苯噻哄(Chlorpromaxine HC1)、鹽酸 二苯環庚丙胺(Amitriptyline HC1 )、耐摩拿補來特( Nemonapride )、哈泊度(Haloperidol)、鹽酸摩泊隆( Moperone HC1)、泊爾費拿辛(Perphenazine) ' 二氯平 (Diazepam ) '樂耐平(Lorazepam ) '氯二氮平( Chlordiazepoxide )、亞吉二氮平(Azinazolam )、亞布 拉二氮平(Alprazolam)、甲基苯尼得(Methylphenidate )、美爾納西布欄(Milnasiplan)、普樂洒汀(Peroxetin )、利斯泊隆(Risperidone)、凡爾羅酸鈉(Valproate Sodium )等之精神神經安定劑;美多普胺 ( Metoclopramide )、鹽酸拉姆色托隆(L a m o s e t r ο η H C1 ) 、鹽酸克朗尼色托隆(Granisetron HC1)、鹽酸翁旦色特 隆(Ondansetron HC1 )、鹽酸重氮色托隆(Ondansetron HC1 )、鹽酸重氮色托隆(Azasetron HC1 )等之鎭吐劑; 縮蘋果酸氯菲安明(Chlorpheniramine Maleate )、鹽酸 二苯安明(Diphenhydramine HC1)等之抗組織類藥物; -17- 1307632 (14) 硝酸硫胺素 (Thiamine NH〇3)、醋酸生育酌( Tocopherol Acetate)、細胞硫胺素(Cytotiamine)、磷 酸吼π多醒 (Pyridoxal Phosphate )、鈷胺酿胺 ( Cobamamide )、抗壞血酸(Ascorbic Acid)、烟醯胺( Nicacinamide)等之維他命劑;異嘌呤醇(Allopurinol) 、秋水仙驗 (Colchicine )、二丙磺胺苯甲酸 ( Probenecid)等之痛風藥;異嘌吟醇(Allopurinol)、秋 水仙驗(Colchicine )、二丙磺胺苯甲酸(Probenecid ) 等之痛風藥;左旋多巴(Levodopa)、硒列吉寧( Seleginine)等之帕金森氏症藥;異戊巴比妥( Amobarbitol)、溴戊醯基脲素(Bromvalerylurea)、美 達速拉姆 (Midazolam )、水合三氯乙醛 (Chloral Hydvate )等之睡眠鎭靜劑;氟嘧啶二酮(Fluoro Uracil )、卡摩福爾(Carmofur)、鹽酸亞克拉路比辛( Aclarubicin HC1)、沙奧特帕(Thio ΤΕΡΑ)等之抗腫瘍 劑:鹽酸假麻黃驗(Pseudoephedrine HC1)、透非納丁( Tevfenadine)等之抗過敏性症藥;苯基丙醇胺( Phenylpropanolamine )、麻黃驗(Ephedrin )類等之解除 血劑;乙磺己胺(Acetohexamide)、胰島素(Insulin) 、甲苯擴醯丁脲(Tolbutamide)、得西摩布利辛( Desmopressin)、葛里比西得(Glipizide)等之糖尿病治 療劑;氣氯苯噻(Hydro — Chlorothiazide)、多苯 _ ( Polythiazide)、三胺蝶素(Triamterene)等之利尿劑; 胺非林(Aminophylline)、富馬酸甲醛醇酯(F〇rmoter〇i -18- (15) 1307632
Fumarate )、茶驗(Theophylline )等之支氣管擴張劑; 碟酸可待因(Codein Phosphate)、諾司卡品(Noscapine )、磷酸二美摩芳(Dimemorfan Phosphate)、氣溴酸右 旋美索芳(Dextromethorphan)等之鎭咳劑;硫酸奎尼丁 (Quinidine Sulfate )、毛地黃毒符(Digitoxin)、鹽酸 丙基苯酮(Propafenone HC1) '普魯卡因醯胺(Procaine amide )等之抗心律不整劑;胺基安息香酸乙酯( Etylaminobenzoate)、利多卡因(Lidocaine)、鹽酸待 卡因(Dibucaine HC1 )等之局部麻醉藥;二苯妥因( Phenytoin)、甲乙琥拍亞胺(Ethosuximide)、乙苯嚼D定 二嗣(Primidone)等之抗癲癎劑;氫可的松( Hydrocortisone)、培尼皮質醇(Prednisolone)、特安皮 質醇(Triamcinolone) '貝皮質醇(Betamethasone)等 之合成腎上腺皮質類固醇類;啡莫替定(Famotidine )、 鹽酸雷尼替定(Ratinidine HC1)、希美替定(Cimetidine )、速克拉法特(Scralfate )、速爾比利特(S u 1 p i r i d e ) 、替布里濃(Teprenone)、布拉屋諾多(Plaunotol) 、5 —胺基水楊酸(5 — Amino salicylic Acid)、磺沙拉辛( Sulfasalazine)、歐美帕拉哩(Omeprazole)、藍索帕拉 唑(Lansoprazole )等之消化系統藥物;印得羅克沙辛( Indeloxazine) '伊得培能(Idebenone)、奇亞而利得( Tiapride )、比費美藍(Bife 1 ane )、荷潘替拿特鈣( Calcium Hopantenate)等之腦代謝•精神症狀改善劑;布 拉拔速達定鈉(Pravastatin Sodium )、辛姆拔速達定( -19- (16) 1307632
Simvastatin )、羅拔速達定(L o v a s t at i η )、亞托拔速達 定(Atolvastatin)等之高血脂症治療劑;鹽酸故酮基胺 卡青黴素(Ampicillin Phthalidyl HC1)、頭孢替旦( Cefotetan)、交沙黴素(Josamycin)等之抗生素:他姆 斯羅辛(Tamsulosin)、甲磺酸多克沙哩辛(Doxazosin Mesyl Acid)、替拉唑辛(Terazosin HC1)等之 BPH (良 性前列腺肥大症)治療劑;布朗盧卡斯特(Planlukast ) 、沙費盧卡斯特(Zafirlukast )、亞布得羅爾(A 1 b u t e r ο 1 )、安布羅吉索(Ambroxol)、布得索尼得(Budesonide )、列別布得羅爾(Reberbuterol )等之氣喘治療劑、維 拉前列腺素鈉(Veraprost Sodium )等前列腺素( P r 〇 s t a g 1 a n d i η ) I衍生物之末梢循環改善劑;抗血栓劑; 降壓劑;心不全治療劑;糖尿病之各種合倂症之治療劑; 消化性潰瘍治療劑;皮膚潰瘍治療劑;高血脂症治療劑; 抗氣喘劑等。藥物可使用自由態或製藥上所容許的鹽之任 —種。又,藥物,可以1種或組合2種以上使用。另外,如 作爲藥物而將極爲微量之給藥量即在治療上或預防上有效 的活性成分,或低用量即有效,且難水溶性之藥物適用於 本發明時’可更進一步獲得本發明所預期之效果。藥物而 言,在上述例示中,特佳爲他姆斯羅辛。 他姆斯羅辛,係稱爲(R) (-) - 5- (2- ( (2- (鄰一乙氧苯氧基)乙基〕胺基〕丙基〕一 2—甲氧苯磺 醯胺’而可以下列之構造式表示。該化合物,係與其製藥 學上所容許的鹽一起,最先經揭示於日本專利特開昭 -20- (17) 1307632 5 6 - 1 1 0665 號中。
他姆斯羅辛或其鹽,一般周知’係具有腎上腺素a i A 受容體遮斷作用者,尤其是其鹽酸鹽(鹽酸他姆斯羅辛) ,由於具有尿道及前列腺部之感受體遮斷作用之故, 廣用爲降低尿道內壓曲線之前列腺部壓以改善前列腺肥大 症所引起的排尿障礙的藥劑。又,鹽酸他姆斯羅辛,在臨 床上經確認爲下部尿路症之治療上有效,故臨床學上極爲 有用的藥物。 他姆斯羅辛及其製藥上所許容的鹽,如依日本專利特 開昭56 — 1 1 0665號公報及特開昭62 - 1 1 4952號公報所記載 的製造或準照其製法加以製造時,即可容易製得。 他姆斯羅辛,可與廣範圍之無機及有機之酸或鹼而形 成製藥與上所容許的加成酸及鹼之鹽。此種鹽,亦形成本 發明之一部分。可例舉:與鹽酸、硫酸、磷酸等之無機酸 的鹽,與富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、琥珀酸等的鹽,其鈉 、鉀等之鹼金屬的鹽、與鈣、鎂等之鹼土類的鹽等。本發 明中最佳爲鹽酸鹽。此等種可依常法製造。 藥物之調配量’通常係視藥物之種類或醫藥用途(適 應症)適宜選擇並適宜使用者,祇要是治療上或預防上有 效的量則並不特別限定。本發明中,從能獲得本發明之預 期之效果的觀點來看’藥物特佳爲極微量即有效者(低用 -21 - (18) 1307632 量藥物),惟由於即使高用量始有效者(高用量藥物), 仍可容易預期達成含量之均勻性之故,藥物之調配量上並 不特別限定。此種調配量,係從後述水凝膠徐緩釋放性製 劑之觀點加以例示者,惟較佳爲對製劑全體之8 5重量%以 下’更佳爲80重量%以下,再更佳爲50重量%以下,特佳 爲1〇重量%以下。如藥物係鹽酸他姆斯羅辛時,爲1重量 %以下。他姆斯羅辛或其製藥學上所容許的鹽之給藥量, 係考慮給藥過程、疾病之症狀,給藥對象之年齡、性別等 ’視各種情況加以適宜決定。鹽酸他姆斯羅辛,通常口服 之情形對成人每一個人則有效成分約0 . 1 m g /日至1 . 6 m g /日’將此按1天口服給藥1次。
本發明所使用的聚氧化乙烯(以下簡稱PEO )而言, 祇要是作爲控制釋放之基質而能控制來自含有PEO的使用 於控制釋放之醫藥組成物的藥物之釋放者,則並不特別限 制。此種PEO而言,可例舉:p〇LYOX®WAR — 303 (粘度 平均分子量:700萬、粘度:7500至10000 mP a· s (毫帕 斯卡秒:水溶液、25t ) ) ' POLYOX®WSR
Coagulant (凝膠結劑(粘度平均分子量:500萬、粘度: 5500 至 7500 mPa. s ( 1%W/V 水溶液、25°C ))、 POLYOX®WSR— 301 (粘度平均分子量:400萬、粘度: 1650 至 5500 mPa. s ( 1%W/V 水溶液、25。(:))POLYOX ®WSRN-60K (粘度平均分子量:200萬、粘度:2000至 4000 mPa. s (2%w/v水溶液、25t:)(均爲陶氏化學品 (Dow Chemical)社製)、ALKOX®E - 75(粘度平均分 -22- 1307632 (19) 子量:200萬至 250萬、粘度· 40至 70 mPa. s(0.5%w/v 水溶液、25°C) ) 、ALK〇X®E—l〇〇 (粘度平均分子量 :250萬至 300萬、粘度:90至 110 mPa. s(0_5%w/v 水 溶液、25°C) ) 、ALKOX®E— 130(粘度平均分子量: 300萬至 350萬 '粘度:130 至 140 mPa. s(〇.5%w/v 水溶 液、25°C ) ) 、ALKOX ®E — 160(粘度平均分子量:360 萬至400萬、粘度:150至160 mPa· s(〇.5%w/v水溶液 、25°C ) ) 、ALKOX ®E— 240 (粘度平均分子量:400萬 至 500萬、粘度:200至 240 mPa· s(〇.5%w/v水溶液、 2 5〇C ))(均爲明成化學工業社製)、PEO_ 8 (粘度平 均分子重.170萬至220萬、粘度.20至70 mPa· s ( 0.5% w/v水溶液、25°C) ) 、PEO - 15(粘度平均分子量: 330萬至 380萬、粘度:130至 250 mPa. s(0.5%w/v 水溶 液、25°C)) 、PEO—18(粘度平均分子量:430萬至480 萬、粘度:250 至 480 mPa. s(0.5%w/v 水溶液、25t ) )(均爲住友精化社製)等。其中,較佳爲凝膠化時之粘 度高者,或粘度平均分子量大者。此種EPO而言,較佳爲 例如在2%水溶液(25°C )中顯示2000 mPa · s以上之粘度 者’或粘度平均分子量在200萬以上]〇〇〇萬以下者。更佳 爲粘度平均分子量在400以上1〇〇〇萬以下者,再更佳爲粘 度平均分子量在500萬以上1〇〇〇萬以下者,而最佳爲粘度 平均分子量在700萬者(例如,商品名POLYOX WSR - 303 )° PEO可以將分子量、等級等不相同者以1種或組合2種 以上使用。 -23- 1307632 (20) 聚氧化乙烯之調配量’通常祇要是能控制來自水凝膠 徐緩釋放性製劑的藥物之釋出的量則並不特別限定,惟較 佳爲對製劑全部在1 0至9 5重量% ’而更佳爲對製劑全部在 15至90重量%。又’ PEO之添加量’較佳爲對製劑每1單 元在70 mg以上’更佳爲1〇〇 mg以上,再更佳爲150 mg以 上。如藥物係鹽酸他姆羅辛時’ PEO之調配量亦較佳爲 100 mg至300 mg’更佳爲150 mg至250 mg,再更佳爲200 mg。其中粘度平均分子量在700萬者(例如,商品名 POLYOX W S R _ 3 0 3 )如使用該調配量所製造的控制釋放 之製劑(錠劑),則可顯著發揮作爲控制釋放之製劑之效 果。 本發明中所使用的聚氧化乙烯之整粒劑而言,祇要是 屬於水系且可將高粘度之PEO作成適合於壓錠的粉粒體者 則並不特別限定。此種整粒劑,係具有適度的可塑性及結 合作用的物質。此種整粒劑而言’可舉:固體狀之聚乙二 醇(以下,簡稱PEG ),均爲低粘度等級之羥基丙基甲基 纖維素(以下,簡稱HPMC )、羥基丙基纖維素(以下, 簡稱爲HPC ) '或甲基纖維素(以下,簡稱MC )等。此 種整粒劑,可使用其溶解及/或懸浮於水中後使用。又, 在PEG,因所噴霧的水將溶解水溶解性高的固態狀態之 PEG之一部分而能顯現上述作用之故,即使以固態狀態添 加,仍能作爲本發明之PEO整粒劑使用。 PEG而言,在常溫下固態之PEG ( PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000)很適用。具體可舉:麥克歌爾400 (曰 -24- 1307632 (21) 本藥局、分子量2600至3800、商品名:麥克歌爾4000 /三 洋化成工業 '日本油脂、獅子油脂等)、麥克歌爾6000 ( 日本藥局、分子量7 3 00至9 3 00、商品名:麥克歌爾6000/ 三洋化成工業、日本油脂、獅子油脂等)、麥克歌爾 20000 (日本藥局、分子量15000至25000、商品名:麥克 歌爾20000 /三洋化成工業、日本油脂、獅子油脂等)、 聚乙二醇8000 ( USP/NF、分子量7000至9000、商品名: 聚乙二醇(polyethylene glycol 8000 / 陶氏化學品(Dow Chemical )等)等。HPMC而言,低粘度等級(粘度2至1 5 mPa· s 2%w/v水溶液、20t:)者很適用。具體可舉:商 品名TC - 5E (粘度3 mPa · s、2% w / v水溶液、20°C、信 越化學工業)、商品名TC— 5R (粘度6 mPa· s、2%w/v 水溶液、20°C、信越化學工業)、商品名TC — 5S (粘度 15 mPa. s、2%w/ v水溶液、20°C、信越化學工業)、或 商品名美多色爾E3 (粘度3 mPa· s、2%w/v水溶液、20 °C、陶氏化學品)、商品名美多色爾E5 (粘度5 mPa · s、 2 % w / v水溶液' 2 0 °C、陶氏化學品)、商品名美多色爾 E15 (粘度15 mPa · s、2% w/ v水溶液、20°C、陶氏化學 品)等。HPC而言,低粘度等級(粘度2至1 0 mPa . s、2 %w/v水溶液、20°C )者很適用。具體可舉:商品名 —SSL (粘度 3_0 至 5.9 mPa. s、2%w/v 水溶液、20°C、 日本曹達)、商品名HPC— SL (粘度2.0至2.9 mPa· s、2 %w/v水溶液、20°C、曰本曹達)、商品名HPC—L (粘 度6.0至10.0 mPa· s、2%w/v水溶液、20°C、曰本曹達 -25- 1307632 (22) )。MC而言,低粘度等級(粘度2至15 mPa · s、2% w/ v 水溶液' 20 °C )者很適用。具體例可舉:商品名美多色爾 A15— LV (粘度 15 mPa· s、2%w/v水溶液、20°C、陶氏 化學品社)、美多羅斯SM 4 (粘度4 mPa . s、2% w/ v水 溶液、20°C、信越化學工業)、或美多羅斯SM15(粘度 15 mPa . s、2% w/ v水溶液、20°C '信越化學工業)等。 聚氧化乙烯之整粒劑而言,更佳爲PEG及/或HPMC 、最佳爲即使在粉末狀態下的添加仍能成爲本發明之整粒 劑的P E G。本發明之整粒劑,可以1種或組合2種以上使用 。使用形態而言,可舉:物理式混合後噴霧水或含有結合 劑的方法,或作成含有整粒劑的水溶液後噴霧的方法等。 聚氧化乙烯之整粒劑之使用量而言,祇要是能以水系 將PEO加以整粒的量則並不特別限定,惟通常係對製劑每 單元爲0.5至60重量%。如作爲本發明之整粒劑而將PEG作 成水溶液噴霧時,較佳爲對製劑每單元在0.5至3重量%, 更佳爲1至2重量%,如作爲本發明之整粒劑而將PEG以外 之物質作成水溶液噴霧時,較佳爲對製劑每單元在0.5至3 重量%,更佳爲1至2重量%。又,如PEG作爲固態整粒劑 使用時,較佳爲5至60重量%,更佳爲10至30重量%。 如作爲整粒劑而將PEG以外之物質作成水溶液所使用 的量’係較作爲通常之結合劑的使用量(3至5重量%)爲 少。如較0.5重量%爲少時,則有未能達成預期之整粒而 增多微粉末,或藥物含量均勻性會降低,更成爲流動性不 佳的粉體等之問題。如較3重量%爲多時,則造粒會過於 -26- 1307632 (23) 進展,其結果粉體之流動性會降低,或粉體過大,乾燥後 需要再度粉碎等,結果可能在藥物含量均勻性上有問題。 本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物,祇要是經控 制藥物之釋出的醫藥組成物,特別是製劑則並不特別限定 。此種使用於控制釋放之醫藥組成物(特別是,使用於控 制釋放之製劑)而言,可例舉:國際公開第94 / 064 1 4號 小冊子所記載的水凝膠徐緩釋放性製劑。前述水凝膠徐緩 釋放性製劑,作爲基本構成成分,係由藥物、顯示特定溶 解性的凝膠化促進劑(親水性基質)、以及特定重量分子 量之PEO而成者。又,如作爲控制釋放之製劑而使用PEO 時,按照國際公開第〇 1 / 1 0466號小冊子所記載,將作爲 PEO之安定化劑而添加黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化 二鐵。在任一種製劑中,藥物釋放機構係按照國際公開第 94/ 0 64 1 4號小冊子中所記載者。亦即,控制釋放之製劑 ,係在消化器管上部滯溜中吸收水分,幾乎完全凝膠化( 70%以上,較佳爲80%上),在製劑表面遭受浸蝕中往消 化器管下部移動,再因浸蝕而繼續釋放藥物之故,在水分 較小的結腸仍然可進行良好且持續性的藥物之釋放•吸收 者。使用於控制釋放之醫藥組成物或水凝膠徐緩釋放性製 劑中,需要時可再含有醫藥賦形劑。 本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物中,作成再含 有親水性基質的醫藥組成物時,本發明中所使用的親水性 基質(凝膠促進劑)而言,祇要是能在本發明所使用的 PEO將凝膠化前溶解者,則並不特別限定。此種親水性基 -27- (24) 1307632 質’較佳爲溶解該基質1 g所需水量在5 ml(20±5°C )以 下者,更佳爲同樣4 m 1以下(同樣溫度)者。此種親水性 基質而言’可例舉:聚乙二醇(例如麥克歌爾400、麥克 歌爾1 5 00、麥克歌爾4000、麥克歌爾6000 '麥克歌爾 2〇000 (均爲日本油脂社製)、聚乙烯基吡咯烷酮(例如 PVP®K30(BASF社製)等之水溶性高分子、右旋山梨糖 醇、木糖醇等之糖醇、白糖、麥芽糖、萵苣二糖、右旋果 糖、聚葡萄糖(例如聚葡萄糖40)、葡萄糖等之糖類、聚 環氧乙烷硬化箆蔴子油(例如,Cremophor®RH40( BASF社製)、HCO-40、HCO— 60 (日光化學品社製) '聚環氧乙烷聚環氧丙烷二醇(例如普爾多尼克®F68 ( 旭電化社製)等)或聚環氧乙烷山梨糖醇酐高級脂肪酸酯 (例如T ween 8 0 (關東化學社製)等)等之表面活性劑、 氯化鈉、氯化鎂等之鹽類、檸檬酸、酒石酸等之有機酸、 胺基乙酸、/5 —丙胺酸、鹽酸篦蔴蛋白(ricin)、梅克盧 明(meglumine )等之胺醣類等。較佳爲聚乙二醇、白糖 、聚乙烯基吡咯烷酮,而更佳爲聚乙二醇(特別是麥克歌 爾6000、麥克歌爾8000)。本發明中所使用的親水性基質 ,亦可以1種或組合2種以上使用。 親水性基質(凝膠化增強劑)之調配量,較佳爲對製 劑全體之5至80重量%,更佳爲對製劑之5至60重量%。在 此,如凝膠化促進劑兼作本發明中之整粒劑時,凝膠化促 進劑之調配量則作爲經合計後之量加以計算。 本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物中,較佳爲作 -28- 1307632 (25) 爲PEO之安定化劑而調配有黃色三氧化二鐵及/或紅色三 氧化二鐵(參考USPSNO 9/629,405,對應國際公開第 0 1 / 1 0466號小冊子)。作爲該安定化劑之量,母質中的 物理式混合,較佳爲對製劑全量之1至2 0重量%,而更佳 爲3至1 5重量%。例如,在紅色三氧化二鐵,較佳爲對製 劑全量之5至20重量%,更佳爲1〇至15重量%在黃色三氧 化二鐵則較佳爲1至20重量%,更佳爲3至10重量%。如依 塗膜(film coating )方式調配時,較佳爲對錠劑重量之 0.3至2%,更佳爲0.5至1.5%。又此時,薄膜中所存在的 黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵之濃度而言,較佳爲5 至50%,而更佳爲10至20%。在此所稱「在母質中的物理 式混合」係指例如將藥物、聚氧化乙烯以及前述三氧化二 鐵均勻分散,以使藥物及前述三氧化二鐵均勻分散於成爲 控制釋放之製劑之主要基質的PE0中的手段之意。又「塗 膜」係指例如將前述三氧化二鐵溶解或懸浮於羥基丙基甲 基纖維素等之水溶性高分子溶液中,並按薄膜之方式被覆 於另外所調製的錠劑上之意。本發明之黃色三氧化二鐵及 /或紅色三氧化二鐵,通常可存在於製劑中之任一處。可 例舉:塗膜等之薄膜中,造粒等之造粒中,或等母質中( 例如在聚氧化乙烯之近旁)等。 本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物中,可再適當 使用各種醫藥賦形劑並使其製劑化。此種醫藥賦形劑而言 ’祇要是製藥上所容許且藥理上所容許者,則並不特別限 定。例如,可使用結合劑、衰變劑、酸味料、發泡劑、人 -29- 1307632 (26) 工甘味料、香料、滑亮劑、著色劑 '安定化劑、緩衝劑、 抗氧化劑等。例如結合劑而言,可例舉:羥基丙基甲基纖 維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯基醇、甲基纖維素、亞拉 伯樹膠等。衰變劑而言,可例舉:玉米澱粉、澱粉 '羧甲 基纖維鈣、羧甲纖維素鈉、低取代度羥基丙基纖維素等。 酸味料而言’可例舉:檸檬酸、蘋果酸等。發泡劑而言, 可例舉:碳酸氫鈉等。人工甘味料而言,可例舉:糖精鈉 (Sacharin Sodium )、甘草酸二鈣(Dicalcium Glycyrrhizate )、阿斯巴特糖精(Aspartame )、斯特維 亞菊(Stevia)、蘇摩汀(Som at in)等。香料而言,可例 舉:檸檬、檸檬萊姆、橙橘、薄膜腦等。滑亮劑而言,可 例舉:硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、 滑石、硬脂酸等。著色劑而言,可例舉:黃色三氧化二鐵 、紅色三氧化二鐵、食用黃色4號' 5號、食用紅色3號、 102號、食用藍色3號等。特別是配調有鹽酸他姆斯羅辛的 控制釋放之製劑中,如使用黃色三氧化二鐵或紅色三氧化 二鐵時,經確認會發揮顯著的鹽酸他姆斯羅辛之光安定效 果之事實’而此等著色劑亦會作爲光安定化劑作用。著色 劑之量,通常係極爲微量(極微量至0.1重量% ),惟作 爲安定化劑而添加時,通常祇要是能作爲光安定化劑發揮 安定化效果的量,則並不特別限定,惟通常爲〇. ;!至2重量 %,較佳爲0.5至1重量%。緩衝劑而言,可例舉:檸檬酸 、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞石酸或其鹽類 '氧化鎂 、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。抗氧化劑 -30- (27) 1307632 而言’可例舉:抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙 酯等。醫藥賦形劑而言,可以1種或組合2種以上並適當適 量添加。 以下,就本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物以及 整粒物之製造方法加以詳述。 本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物之製造過程, 實質上係由下列過程而成: (1 )成分之粉碎•混合過程 (2 ) PEO整粒劑之懸浮及/或溶解過程(整粒劑溶 液之調整過程) (3 )對分子量200萬以上之高粘度之PEO,將上述( 2 )之過程所調製的整粒劑溶液進行噴霧的整粒·乾燥過 程(PEO整粒物(粉粒體)之調製過程) (4 )將上述(3 )之過程所得的PEO整粒物與藥製學 上所容許的醫藥賦形劑加以均勻調配的過程 (5 )成形過程 (1 )成分之粉碎•混合過程 該過程,祇要是通常製藥學上能粉碎的方法,則裝置 、手段均不特別限定。後續粉碎的各成分之混合過程,祇 要是通常製藥學上能均勻混合各成分的方法,則裝置、手 段均不特別限定。 粉碎裝置而言,可例舉:鎚碎機、球磨、噴射粉碎機 、膠體磨等。粉碎條件,祇要是能適當選擇則並不特別限 -31 - (28) 1307632 定。例如,在鎚碎機之情形、節板之穿孔徑通常爲〇. 5至5 nm,較佳爲0.8至2 mm。粉碎供給速度通常50至500 g /分 鐘,較佳爲1〇〇至200 g/分鐘。混合裝置而言,可例舉: V型混合機、螺旋型混合機、容器混合機、高速攪拌混合 機等。混合條件,祇要是能適當選擇,則並不特別限定。 例如,在2 0 1容量之容器混合機之情形,通常旋轉速度爲 10至40 rpm,較佳爲20至30 rpm。爲各成分之混合前前述 ,例如使用42篩目(篩孔3 5 5 /2 m )等篩子,預先將各成 分加以分級爲宜。 (2 ) PEO整粒劑之懸浮及/或溶解過程(整粒劑溶液之 調製過程) 該過程,祇要是能將整粒劑均勻溶解及/或懸浮的方 法,則裝置,手段均不特別限定。 懸浮(溶解)裝置而言,可例舉:磁力混合攪拌器、 螺旋槳混合器等。整粒劑溶液之調製條件,祇要是能適當 選擇,則並不特別限定,整粒劑溶液之濃度,祇要是能在 流動層造粒時噴霧的整粒劑之濃度,則並不特別限定。該 濃度,通常爲1至50%w/w,較佳爲2至30%w/w。在 PEO,爲1至50%w/w,較佳爲5至30%w/w。在HPMC時 ,爲1至20%w/w,較佳爲2至10%w/w。在MC時,爲1 至20%w/ w,較佳爲2至10%w/w。 (3 )對分子量200萬以上之高粘度之PEO,將上述(2 ) -32- 1307632 (29) 之過程所調製的整粒劑溶液進行噴霧的整粒•乾燥過程( Ρ Ε Ο整粒物(粉粒體)之調製過程) 該過程而言,祇要是能使用PEO整粒劑之水溶液而將 高粘度之PEO濕式整粒的方法,則裝置、手段均不特別限 定。 噴霧裝置(方法)而言,可例舉:高速攪拌造粒法、 撕碎(粉碎)造粒法、流動層造粒法、擠壓造粒法、轉動 造粒法、噴霧造粒方法或此等方法所用的裝置。較佳爲流 動層造粒法。裝置,而更佳爲能將低用量藥物與親水性基 質均勻調配於高粘度之PEO上的容易轉動之流動層造粒法 .裝置。 整粒裝置而言,可例舉:流動層造粒機(例如流塗機 (flow coater)、沸羅硬塗產業社製、GPCG、Glatt社製 ),具備具有平滑的接粉部的水平旋轉圓盤的造粒塗佈裝 置(例如,遠心流動造粉裝置(例如CF (離心力)粒化 器(granulator)、佛羅硬塗產業社製)),具有通氣部 且於流動層下部設置有表面平滑的旋轉圓盤的造粒塗佈裝 置(例如,螺旋流動器、附有旋轉容器之流塗機,均爲佛 羅硬塗產業社製)等。 整粒時之水量而言,祇要是能將整粒劑(較佳爲進一 步藥物)均勻溶解及/或懸浮(分散)的量,則並不特別 限定。如PEG係以固態狀態使用時,能進行PEO之整粒的 量則並不特別限定。 如以液態狀態使用時,對PE0通常爲1 〇重量%以下, -33- 1307632 (30) 較佳爲8重量%以下,更佳爲5重量%以下。整粒時之添加 水之方法而言,祇要是不會成爲由通常粉狀之凝聚團與未 處理狀態之粉末而成的不均勻者的方法,則並不特別限定 。可例舉:進行連續添加之連續噴霧法、在造粒過程當中 設置乾燥過程或再設置振動過程的間歇噴霧法等。 整粒時之添加水之速度而言,祇要是不會成爲由通常 粉狀之凝聚團與未處理狀態之粉末而成的不均勻者的速度 ,則並不特別限定。例如,在流動層造粒之情形,對PEO 通常爲0.1至1重量% /分鐘,較佳爲0.2至8重量% /分鐘 ,更佳爲0.4至0.6重量% /分鐘。 整粒時之粉體之溫度而言,祇要不會引起PEO之熱變 性的溫度,則並不特別限定。例如,20°C至PEO之溶點( 62至67°C )以下,較佳爲20°C至50°C,更佳爲20t:至35°C ,最佳爲2 5 °C至3 0 °C。 乾燥過程而言,祇要是能乾燥整粒物的方法,則裝置 、手段均並不特別限定。乾燥裝置而言,可例舉:流動層 造粒機(例如,流塗機、佛羅硬塗產業社製、GPCG、 Glatt社製),具備具有平滑的接粉部的水平旋轉圓盤的 造粒塗佈裝置(例如,CF粒化器、佛羅硬塗產業社製) ),具有通氣部,且於流動層下部設置有表面平滑的旋轉 圓盤的造粒塗佈裝置(例如,螺旋流動器、附有旋轉容器 之塗流機,均爲佛羅硬塗產業社製)等。乾燥條件,祇要 是通常製粒品能在流動層內乾燥的條件則並不特別限定。 例如,將乾燥吸氣溫度設爲50°C,而進行乾燥至製粒品溫 -34- 1307632 (31) 度成爲4 0 °C止,則整粒品之乾燥將幾乎完成。乾燥方法有 通風乾燥方法,而亦可適用減壓乾燥法。 如此所得粉粒體(整流體)’可依下列方法加以詳估 〔平均粒徑〕: 此係指累積5 0 %平均粒徑之意。平均粒徑,可依例如 自動粒度分佈測定裝置(製品名,機器人移位器、色伊新 企業製)等進行測定。平均粒徑,通常爲約50至5 00 v m ’較佳爲約6 0至3 0 0 // m程度,更佳爲8 0至2 0 0 // m。 〔微粉量〕: 此係指7 5 ν m以下之粒子量。粒度,可依例如,自動 粒度測定裝置(製品名’機器人移位器、色伊新企業製) 等進行測定。作爲該評估基準,微粉量較佳爲75 V m以下 之粒子量在20%以下’更佳爲15%以下。 〔比谷〕(Specific Volume): 使用粉體特性測定器(粉末測試器、P T 一 D、細川微 米社製)’將所定量之試料裝入20篩目之篩子上後,藉由 控動使試料通過漏斗並連續性地自然落下於內容積丨〇〇 W 之接受器中。從接受器使用平坦的金屬板將裝滿在接受器 上的試料刮掉後,測量裝有試料的接受器之質量並算出比 容。較佳爲1.5至3_5ml/g、更佳爲2〇至3()111丨/g。 -35- 1307632 (32) 〔靜止角〕(AngleofRep0se): 使用粉體特性測定器(粉末測定器、PT - D、細川微 米社製)’藉由振動將所定量之試料置入圓盤狀之測定用 平台上,繼續振動至試料從平台周圍溢出爲止以使試料形 成圓錐狀之堆積’並使用分度器讀取其傾斜角。作爲該評 估基準’較佳爲45 °C以下,更佳爲42 t以下。 〔流動性〕(壓縮度): 使用粉體特性測定器(粉末測試器、PT - D、細川微 米社製)’將所定量之試料裝上20篩目之篩子上後,藉由 振動使試料通過漏斗並連續性自然落下於內容積! 00…之 接受器中。從接受器使用平坦的金屬板將裝滿在接受器上 的試料磨碎後’測量裝有試料的接受器之質量並算出鬆體 積密度。再裝上上部容器’添加過多的粉體並使用振動器 加以捏動,拆卸上部容器並從接受器使用平坦的金屬板將 裝滿在接受器上的試料刮掉後,測量裝有試料的接受器之 質量並算出緊體積密度。從鬆體積密度與緊體積密度之値 ’由下列之式算出粉體之壓縮度。壓縮度較佳爲15%以下 ’更佳爲1 0 %以下。
壓縮度(%) = (T-M) / TxlOO T ; Tapped density (緊體積比重) Μ ; Minimum density (鬆體積比重) (4 )將上述(3 )之過程所得的pE〇整粒物與製藥學上所 -36- 1307632 (33) 容許的醫藥賦形劑加以均句調配的過程 該過程而言,祇要是能將前述(3 )之過程所得的 Ρ Ε Ο製粒物與製藥學上所容許的醫藥賦形劑均勻調配的方 法,則裝置、手段均不特別限定。可例舉:1種或2種選自 (1 )之噴霧液中溶解及/或懸浮的過程、(2 )調製粉粒 體的過程、以及(3 )與製藥學上所容許的醫藥賦形劑一 起均勻調配的過程而成的群中的過程進行調配的方法。 (5 )成形過程 該過程而言,祇要是通常製藥學上能製造壓縮成型物 (較佳爲錠劑)的方法,則裝置、手段均不特別限定。 壓錠裝置而言,可例舉:旋轉(rotary)壓錠機(例 如HTP — 22、烟鐵工所製)、單粒製錠機(例如KM - 2、 岡田精工製)等。壓錠條件而言,例如轉動盤之旋轉數在 20至3 0 rpm,壓錠壓力在200至600 kgf/搗棒。 醫藥組成物(製劑)而言,製粒物本身,或由本身周 知之方法所製的錠劑、細粒劑、顆粒劑、或將整粒物塡充 於例如明膠(gelatin)硬膠囊(hard capsule)中的膠囊 劑等。本發明之使用於控制釋放之醫藥組成物或其醫藥製 劑之製造方法而言,祇要是能適當組合上述所記載之方法 或本身周知之方法以製造預期之醫藥製劑的方法,則並不 特別限定。 爲實施發明之最佳形態 -37- 1307632 (34) 以下’列舉比較例、實施例以及試驗例以更詳細本發 明’惟本發明並不因此等例子而所限定解釋者。 在此’本發明實施例中,雖有不含藥物的實施例,惟 該實施例,係指本發明製劑中適用極少用量的藥物,亦即 本發明製劑中適用不致對ρ Ε Ο整粒體之特性產生影響的程 度之極微量之藥物量(在疾病之治療或預防上有效的極微 的量)之意。 【實施方式】 〔實施例1〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000 4份攪拌溶解於水 36份中以調製噴霧液(濃度10%w/v)。接著,將pE〇( POLYOX ® WSR - 3 03、陶氏化學品社製)400份飼給流動 層造粒機(FLOWCOATER (流塗機)、佛羅硬塗社製) ’在吸氣溫度30 °C、噴霧速度5 g /分鐘下,將噴霧/乾 燥/振動之循環按2 0秒/ 3 0秒/ I 〇秒之方式噴霧前述噴霧 液’以進行整粒。整粒後,將此整粒物在吸氣溫度40°C下 乾燥3 0分鐘,製得本發明之整粒物。 〔實施例2〕 作成麥克歌爾6000 2份、水38份,而依實施例1所記 之方法以製得本發明之整粒物。 〔實施例3〕 -38- (35) 1307632 結合劑不用PEG而使用HPMC(6 mPa· s),而依與 實施例1同樣之製造方法以製得本發明之整粒物。 〔參考例1、比較例1至4〕 將PEO市售品(未經整粒者之粉體特性:參考例)之 粉體特性作爲參考例1。 將水(比較例1 ) 、PVP (比較例2 )、山梨糖醇(比 較例3 )、或T w e e η 8 0 (比較例4 )作爲整粒劑,依與實施 例1同樣方法’製得本發明之比較例整粒物。表〗中表示該 整粒物之特性値。
表1 實施例1 實施例 實施例3 比較例 比較例 比較例 比較例 參考例 2 1 2 3 4 1 整粒劑 PEG PEG HPMC 無 PVP 山梨糖 Tween 80 市售品 (水) 醇 未經整 對ΡΕΟ之重量比(%) 1.0 0.5 1.0 姐 VI、、 1.0 1.0 1.0 粒 液濃度(%) 10 5 ]〇 10 10 10 10 平均粒徑(%) 136 142 134 176 201 110 114 122 »*(%)(>75^m) 13.3 11.2 14.6 2,8 0.2 37.7 26.6 21.0 比容(inL/g) 2.72 2.92 2.75 3.42 3.19 2.42 2.26 2.27 靜止角(。) 40 39 37 40 42 39 38 39 壓縮度(%) 8.0 12.5 10.6 20.0 15.2 7.0 10.5 11.4 -39- 1307632 (36) <結果及考祭〉 茲就PEO在水系整粒上的各種製粒化劑加以檢討。 使用電子顯微鏡觀察PEO之市售品之結果,發現1 0 y m程度之微細粒子在凝聚,而成爲凝聚爲50至200 v m 程度之粒子。測定粉體特性之結果,比容爲2.3 ml/ g、 7 5 β m以下之微粉爲約2 1 %,作爲流動性之指標的壓縮度 爲 11.4%。 對PEO,完全不使用整粒劑而僅以水噴霧.整粒時, 造粒即進展而7 5 // m以下之微粉係減少爲約3 %。但,體 積則較大(比容爲3.4 ml / g )、壓縮度高壓20.2%,流動 性亦不佳。電子顯微鏡照片中,觀察到係爲按解開而不能 匯集的狀態結合於微細粒子的粒子(未附添電子顯微鏡照 片)。 如作爲整粒劑而使用PVP的情形,僅使用水時之粒子 較爲成長(造粒有進展)之結果,75/im以下之微粉量爲 約〇%,比容高至3.2 ml/ g、壓縮度爲15.2%、流動性亦 差。電子顯鏡照片中,觀察到係爲經解開的粒子在無匯集 狀態之造粒物(未附添電子顯微鏡照片)。 在山梨糖醇、聚山梨酸酯之水溶液的情形’ 7 5 # m以 下之微粉量各增爲38 %、27%。電子顯微鏡照片中’觀察 到係爲解開的狀態之微粒子(未附添電子顯微鏡照片)° 在P E G ' Η P M C之水溶液的情形,平均粒徑並未增大 而75// m以下之微粉量各爲13%、15%之程度造粒有適當 大小的微粉。壓縮度亦各爲7.7%、Ι〇·6%之程度較原來 -40 - 1307632 (37) 之PEO粒子更爲改善流動性。電子顯微鏡照 係爲微粒子減少而形成有100至200 " m程度 粒子(未附添電子顯微鏡照片)。 <評估> 通常,造粒係指爲避免壓錠時之附著於 之問題起見,促成粒粒之成長並減少微粉的 操作之意。 如作爲PEO整粒劑而使用山梨糖醇或聚 由於會增加微粉量之故,該物質並不適合。 如作爲PEO整粒劑而使用山梨糖醇或聚 由於該物質雖然可塑性高,惟結合力較低之 之噴霧所解開的PEO粒子在乾燥時不能匯集 能整粒。 如作爲Ρ Ε Ο整粒劑而使用P V P時,雖然 粉量,惟由於會成爲比容較高的流動性差的 上述者同樣,會成爲壓錠障礙及重量均勻性 不宜。 如作爲Ρ Ε Ο整粒劑而使用Ρ V P時,由於 合力較高之故,微細的PEO粒子在解開的狀 ’並可能進一步進展造粒而成爲大粒子。 如作爲PEO整粒劑而使用PEG或HPMC時 微粉量,且流動性良好的整粒物。 如作爲PE0整粒劑而使用PEG或HPMC時 片中,觀察到 之表面光滑的 搗棒、或飛散 一連串之單元 山梨酸酯時, 山梨酸酯時, 故,因水溶液 ,以致可能不 P V P會減少微 粉體,以致與 上的問題之故 可塑性低而結 態下進行乾燥 ’能製得減少 ’由於可能具 -41 - (38) 1307632 有適度的可塑性及結合力之故,能使經解開的微細的PEO 粒子再行結合,且流動性良好的表面在光滑的狀態下進行 乾燥。 〔實施例4〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000 4份攪拌溶解於水 14.4份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中使預 先經鎚碎機(使用樣品磨AP — S、1 mm篩網、細川微米社 製)所粉碎的鹽酸他姆斯羅辛〇· 8份懸浮(部分溶解), 以調製噴霧液。接著,將麥克歌爾6000 75.2份、PEO ( POLYOX ® WSR— 3 03、陶氏化學品)4 0 0份飼給流動層造 粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗社製),在吸氣溫度25 °C、噴霧速度5 g/分鐘,將噴霧/乾燥之循環按20秒/ 4 0秋之方式噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒後,將此 整粒物在吸氣溫度40 °C下乾燥30分鐘,製得本發明之整粒 物。整粒物爲平均粒徑:94 v m、比容2.27 ml/ g '靜止 角:39°。整粒物中之藥物混合均勻性爲藥物含量:97.3 %、標準偏差:1.2 %,而係良好者。對此經乾燥後的整 粒物4 8 0.8份中添加混合硬脂酸鎂2.4份後,使用旋轉壓錠 機(HTP _ 22、哈塔鐵工所製)、以9 mm 0之搗棒按壓錠 壓400 kgf/搗棒、錠劑重量241.6 mg將此混合物加以壓錠 ,製得本發明之控制釋放之製劑(錠劑)。所得錠劑之重 量標準偏差爲0.2% ’而係分佈差很小者。 -42 · 1307632 (39) 〔實施例5〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000 4.8份攪拌溶解於 水14.2份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中使 預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP_ S ' 1 mm篩網、細川微 米社製)所粉碎的鹽酸他姆斯羅辛1.0份懸浮(部分溶解 ),以調製噴霧液。接著,將麥克歌爾6000 70份、PEO ( POLYOX ® WR - 3 03、陶氏化學品)3 7 5份飼給流動層造 粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗社製),在吹氣溫度25 °C、噴霧速度5 g/分鐘下,將噴霧/乾燥之循環按20秒 / 4 0秒之方式噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒後,將 此整粒物在吸氣溫度4〇°C下乾燥30分鐘,製得本發明之整 粒物。整粒物爲平均粒徑:93 m、比容:2.22 ml / g、 靜止角:39°。整粒物中之藥物混合均勻性爲藥物含量: 9 7.7 %、標準偏差:〇 . 7 % ’而係良好者。對此經乾燥後 的整粒物4 5 1份中添加混合硬脂酸鎂2.2 4份後,使用旋轉 壓錠機(HTP — 22、哈塔鐵工所製),以75 mm0之搗棒 按壓壓400 kgf/搗棒、錠劑181.3 mg將此混合物加以壓錠 ,製得本發明之控制釋放之製劑(錠劑)。所得錠劑之重 量標準偏差爲0.4%,而係分佈差很小者。 〔實施例6〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000 3.84份攪拌溶解 於水9.76份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中 使預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP - S、1 mm篩網、細川 -43- (40) 1307632 微米社製)所粉碎的鹽酸他姆斯羅辛2 · 4份懸浮,以調製 噴霧液。接著,將麥克歌爾6000 76.16份、PEO ( POLYOX ® WSR— 3 03、陶氏化學品)400份飼給流動層造 粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗社製),在吹氣溫度25 °C、噴霧速度5 g /分鐘下’將噴霧/乾燥之循環按20秒 / 40秒之方式噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒後,將 此整粒物在吸氣溫度4(TC下乾燥30分鐘,製得本發明之整 粒物。整粒物爲平均粒徑:1 0 0 V m、比容:2.3 8 m 1 / g 、靜止角:38°。對此經乾燥後的整粒物4 82.4份中添加 混合硬脂酸鎂2.4份,使用旋轉壓錠機(HTP- 22、哈塔鐵 工所製),以9 mm 0之搗棒按壓錠壓400 kgf /搗棒、錠 劑242.4 mg將此混合物加以壓錠,製得本發明之控制釋放 之製劑(錠劑)。所得錠劑之重量標準偏差爲0.6%,而 係分佈差很小,且含量均勻性之標準偏差亦爲1 . 〇 %之良 好者。 〔實施例7〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000 4· 8份攪拌溶解於 水1 4 · 4份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中使 預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP - S、1 mm舖網' 細川微 米社製)所粉碎的鹽酸他姆羅辛0 · 8份懸浮’以調製噴霧 液。接著,將麥克歌爾6000 75.2份、PEO ( POLYOX ® W S R - 3 0 3、陶氏化學品)4 0 〇份飼給流動層造粒機( FLOW COATER、佛羅硬塗社製)’在吹氣溫度3 0 °C '噴 -44 - 1307632 (41) 霧速度5 g/分鐘下,將噴霧/乾燥之循環按2〇秒/ 4〇秒 之方式噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒後,將此整粒 物在吸氣溫度4〇°C下乾燥30分鐘,製得本發明之整粒物。 整粒物爲平均粒徑:1 0 6 // m、比容:2 _ 3 3 m 1 / g、靜止 角:3 6 °。對此經乾燥後的整粒物4 8 0 · 8份中添加混合硬 脂酸鎂2.4份後,使用旋轉壓錠機(HTP — 22、哈塔鐵工所 製),以9 mm 0之搗棒按壓錠壓400 kgf/搗棒、錠劑 2 4 1 · 6 m g將此混合物加以壓錠。所得錠劑之重量標準偏差 爲〇. 5 %,而係分佈差很小者。再者,以溶解/分散有羥 基丙基甲基纖維素(1:(:—5尺、信越化學社製)5.04部、 麥克歌爾6000 0.95份、黃色三氧化二鐵1.26份的液,使用 通氣式塗佈機(海伊塗佈機H C T - 3 0、佛羅硬塗產業社製 ),按吸氣溫度60°C、盤旋轉數13 rpm、塗佈液供給速度 5 g /分鐘將錠劑加以噴霧塗佈至塗佈成分能成爲錠劑重 量之3%爲止,製得本發明之控制釋放之製劑(塗膜錠) 。觀察所得塗膜錠之顯微鏡之結果,色素經以均勻分佈, 表面光滑而未發現PEO之凝膠化。 〔實施例8〕 將鹽酸他姆羅辛1 . 2份溶解於水1 4 8 · 8份’以調製噴霧 液。接著,將麥克歌爾6000 60份、PEO (POLYOX®WSR —3 0 3、陶氏化學品)3 0 0份飼給流動層造粒機(F L Ο W COATER、佛羅硬塗社製),在吹氣溫度30 °C、噴霧速度 5 g /分鐘下,將噴霧/乾燥之循環按20秒/ 4〇秒之方式 -45 - (42) 1307632 噴霧前述噴霧液,以進行整粒。 整粒後’將此整粒物在吸氣溫度40。(:下乾燥30分鐘,製得 本發明之整粒物。整粒物爲平均粒徑:1 〇 8 y m、比容: 2 · 6 6 m 1 / g、靜止角:4 0。。對此經乾燥後的整粒物中添 加混合硬脂酸鎂1.8份後,使用旋轉壓錠機(HTP— 22、哈 塔鐵工所製),以7.0 mm0之搗棒按壓壓400 kgf /搗棒 、錠劑重量1 2 1 mg將此混合物加以壓錠,製得本發明之控 制釋放之製劑(錠劑)。所得錠劑之重量標準偏差爲〇. 6 %,而係分佈差很小者。又,錠劑之含量爲9 7 · 8 %,含量 均勻性之標準偏差爲1.4 %而良好者。 〔實施例9〕 使用磁力攪拌器,將羥基丙基甲基纖維素(6 mPa . s )2.0份攪拌溶解於水18.0份中。在使用磁力攪拌器進行 攪拌下,對此液中使預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP - S 、:I mm篩網、細川微米社製)所粉碎的鹽酸他姆斯羅辛 0.8份懸浮(部分溶解),以調製噴霧液。接著,將麥克 歌爾 6000 78.0份、PEO (POLYOX®WSR- 303、陶氏化學 品)400份飼給流動層造粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗 社製),在吹氣溫度3(TC、噴霧速度5 g /分鐘下,將噴 霧/乾燥之循環按20秒/ 40秒之方式噴霧前述噴霧液,以 進行整粒。整粒後,將此整粒物在吸氣溫度40°C下乾燥30 分鐘,製得本發明之整粒物。整粒物爲平均粒徑:95 // m 、比容:2.5 3 ml / g、靜止角:3 6 °。整粒中之藥物之混 -46 - (43) 1307632 合均勻性爲藥物含量:1 〇 1 · 6 %、標準偏差爲1 . 4 %,而係 良好者。 〔實施例1 〇〕 使用磁力攪拌器,將麥克歌爾6000攪拌溶解於水 1 〇 · 5 6份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中使 預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP — S、1 mm篩網、細川微 米社製)所粉碎的鹽酸他姆斯羅辛1.6份懸浮,以調製噴 霧液。接著,將麥克歌爾6000 76.16份、PEO ( POLYOX®WSR — 303、陶氏化學品)400份飼給流動層造 粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗社製),在吹氣溫度25 t、噴霧速度5 g/分鐘下,將噴霧/乾燥之循環按20秒 / 40秒之方式噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒後,將 此整粒物在吸氣溫度4 0 °C下乾燥3 0分鐘,製得本發明之整 粒物。整粒物爲平均粒徑:96#m、比容:2.27 ml/g、 靜止角:3 7 °。對此經乾燥後的整粒物4 8 1.6份中添加混 合硬脂酸鎂2.4份後,使用旋轉壓錠機(HTP - 22 '哈塔鐵 工所製),以9 mm 0之搗棒按壓壓400 kgf/搗棒、錠劑 2 4 2 m g將此混合物加以壓錠,製得本發明之控制釋放之製 劑(錠劑)。所得錠劑之重量標準偏差爲0.6% ’而係分 佈差很小,且含量均勻性之標準偏差亦爲1 . 8 %之良好者 〔比較例5〕 -47- 1307632 (44) 使用聚乙烯袋將鹽酸他姆斯羅辛10份及麥克歌爾6000 1 90份加以粗混合後,使用鎚碎機(使用樣品磨AP — S、1 mm篩網、細川微米社製)進行粉碎。對混合粉碎品〗6份 中添加麥克歌爾6000 84.8份及?£0(?01^0乂©'^/811-303 、陶氏化學品)5 0 0份,並使用雙錐型混合機(5 L型、德 壽工作所製)以25 rpm之混合10分鐘。再者,添加混合硬 脂酸鎂3.0份,製得本發明之比較例製劑。就所得混合物 確認藥物之混合均勻性之結果,含量爲9 1 . 5 %,標準偏差 爲1.4%而確認有藥物含量之低落。 〔比較例6〕 使用磁力攪拌器,將山梨糖醇3.84份攪拌溶解於水 1 1 . 3 6份中。在使用磁力攪拌器進行攪拌下,對此液中使 預先經以鎚碎機(使用樣品磨AP - S、1 mm舗網、細川微 米社製)所粉碎的鹽酸他姆羅辛〇 . 8份懸浮,以調製噴霧 液。接著,將山梨糖醇76.16份、?£0(?0!^0又©\\^11 — 3 03、陶氏化學品)400份份飼給流動層造粒機(FLOW COATER、佛羅硬塗社製),在吹氣溫度30 °C、噴霧速度 5 g /分鐘下,將噴霧/乾燥之循環按20秒/ 40秒之方式 噴霧前述噴霧液,以進行整粒。整粒物爲平均粒徑:1 1 0 //m、比容:2.04 ml/g、靜止角:38°。整粒物中之藥 物混合均句性爲藥物含量98.2%、標準偏差5.4%,而確 認有含量均勻性之低落。 -48- 1307632 (45) 產業上利用之可能性 本發明提供一種使用於控制釋放之醫藥組成物,係含 有藥物、高粘度之聚氧化乙烯、以及特定之 PEO整粒劑 ,而該三成分中對該聚氧化乙烯至少含有該整粒劑經均勻 分散所成整粒物者。 如採用本發明,則由於特別就低用量藥量,能提供含 量均勻性良好的使用於口服的控制釋放之醫藥組成物之故 ,特別是對作爲控制釋放之基質而含有高粘度之聚氧化乙 烯的使用於控制釋放之醫藥組成物’可作爲廣用性高且有 用的製劑技術利用。 -49-
Claims (1)
- ww 拾、申請專利範圍 第9213 75 03號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國97年7月3丨日修正1· 一種使用於控制釋放之醫藥組成物,其特徵爲含 有(a)藥物、(b)粘度平均分子量200萬以上之聚氧化 乙烯、以及(c) 1種或2種以上選自常溫下爲固態之聚乙 二醇、2至15 mPa· s(2%w/v)之羥丙基甲基纖維素、2 至10 mPa· s(2%w/v)之羥丙基纖維素、2至15 mPa. s (2% w/v)之甲基纖維素所成群之(b)之聚氧化乙烯 之整粒劑,相對於該三成分之中(b)之聚氧化乙烯,至 少(c )之整粒劑爲經均勻分散所成的整粒物者。 2 .如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中(c) (b)之聚氧化乙烯之整粒劑之量,係對 (b)之聚氧化乙烯爲0.5至60重量%。3. 如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中作爲(c) (b)之聚氧化乙烯之整粒劑而選擇 聚乙二醇時,其量爲對每製劑單元含有0.5至60重量%。 4. 如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中(b)之聚氧化乙烯之量,係對每製劑單元爲 1 0至95重量%。 5 .如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中(b )之聚氧化乙烯之調配量,係對每製劑單 元爲70 mg以上。 1307632 6. 如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中(b)之聚氧化乙烯,係粘度平均分子量在5 00 萬以上者。 7. 如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其再含有親水性基質。 8 .如申請專利範圍第7項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中親水性基質,係爲溶解該基劑1 g所需要的水 量,在5 ml以下(20±5°C )者。 9.如申請專利範圍第8項之使用於控制釋放之醫藥組 成物,其中親水性基質,係聚乙二醇、白糖、或聚乙烯基 吡烙烷酮。 1 〇·如申請專利範圍第7項之使用於控制釋放之醫藥 組成物,其中親水性基質之量,係對每製劑單元爲5至8 0 重量% ^ 11.如申請專利範圍第1項或第7項之使用於控制釋放 之醫藥組成物,其再含有黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧 化二鐵。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之使用於控制釋放之醫藥 組成物,其中黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵之量 ,係對聚氧化乙烯爲0.3至20重量%。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥 組成物,其中藥物之量,係對每製劑單元爲8 5重量%以下 〇 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之使用於控制釋放之醫藥 -2- 1307632 組成物,其中藥物之量,係對每製劑單元爲ίο重量%以下 〇 1 5.如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥 組成物,其中藥物,係鹽酸他姆斯羅辛(Tamsulosin Hydrochloride ) ° 1 6.如申請專利範圍第1項之使用於控制釋放之醫藥 組成物,其實質上不含有機溶劑。 1 7. —種使用於控制釋放之醫藥組成物之含有聚氧化 鲁 乙烯之整粒物,其特徵爲含有(b)粘度平均分子量2 0 0萬 以上之聚氧化乙烯、及(c) 1種或2種以上之選自常溫爲 固態之聚乙二醇、2至fmPa· s(2%w/v)之羥基丙基甲 基纖維素、2至10 mPa· s(2%w/v)之經基丙基纖維素 、以及2至15 mPa· s(2%w/v)之甲基纖維所成群之(b )之聚氧化乙烯之整粒劑,對(b)之聚氧化乙烯,至少 (c )之整粒劑經均勻分散所成者。 1 8.如申請專利範圍第1 7項之整粒物,其中(c )之 鲁 整粒劑之量,係對(b)之聚氧化乙嫌爲〇·5至60重量%。 1 9.如申請專利範圍第1 7項之整粒物,其中(c )( b )之聚氧化乙烯整粒劑而選擇聚乙二醇時’其量係對每製 劑單元含有〇.5至60重量% ° 2〇.如申請專利範圍第17項之整粒物,其中(b)之 聚氧化乙烯之量’係對每製劑單元爲10至9 5重量%。 2 i .如申請專利範圍第1 7項之整粒物,其中(b )之 聚氧化乙烯之調配量,係對每製劑單元爲70 mg以上。 -3- 1307632 22. 如申請專利範圍第17項之整粒物,其中(b )之 聚氧化乙烯,係粘度平均分子量在500萬以上。 23. 如申請專利範圍第17項之整粒物,其中再含有親 水性基質。 24·如申請專利範圍第23項之整粒物,其中親水性基 質能溶解該基質1 g所需要的水量,係在5 ml以下(20±5 V )者。 25. 如申請專利範圍第24項之整粒物,其中親水性基 0 質,係聚乙二醇、白糖、或聚乙烯基吡咯烷酮。 26. 如申請專利範圍第23項之整粒物,其中親水性基 質之量,係對每製劑單元爲5至80重量%。 27. 如申請專利範圍第17項至第23項之任一項之整粒 物,其中再含有黃色三氧化二鐵及/或紅色三氧化二鐵。 2 8.如申請專利範圍第27項之整粒物,其中黃色三氧 化二鐵及/或紅色三氧化二鐵之量,係對聚氧化乙烯爲 0.3至20重量%。 籲 2 9.如申請專利範圍第17項之整粒物,其再含有藥物 所成者。 3 0.如申請專利範圍第17項或第29項之整粒物,其中 藥物之量,係對每製劑單元爲8 5重量%以下。 3 1 .如申請專利範圍第3 〇項之整粒物,其中藥物之量 ,係對每製劑單元爲1 0重量%以下。 32.如申請專利範圍第1 7項之整粒物,其中藥物,係 鹽酸他姆斯羅辛。 -4- 1307632 33. 如申請專利範圍第1 7項之整粒物,其中實質上不 含有機溶劑。 34. 一種使用,其特徵爲將如申請專利範圍第1 7項至 第3 3項之任一項之整粒物作爲使用於控制釋放之醫藥組成 物之基質使用者。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45304603P | 2003-03-06 | 2003-03-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200509991A TW200509991A (en) | 2005-03-16 |
TWI307632B true TWI307632B (en) | 2009-03-21 |
Family
ID=32772091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW092137503A TWI307632B (en) | 2003-03-06 | 2003-12-30 | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7442387B2 (zh) |
EP (1) | EP1523994B1 (zh) |
JP (2) | JP3755532B2 (zh) |
KR (1) | KR101061394B1 (zh) |
CN (1) | CN1691965B (zh) |
AR (1) | AR043239A1 (zh) |
AU (1) | AU2003292756B2 (zh) |
BR (1) | BR0311908A (zh) |
CA (1) | CA2490299C (zh) |
CZ (1) | CZ14386U1 (zh) |
DE (1) | DE202004003404U1 (zh) |
ES (1) | ES2432354T3 (zh) |
GB (1) | GB2402063B (zh) |
MX (1) | MXPA04012974A (zh) |
PL (1) | PL209908B1 (zh) |
PT (1) | PT1523994E (zh) |
RU (1) | RU2291711C2 (zh) |
TW (1) | TWI307632B (zh) |
WO (1) | WO2004078212A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200410386B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3100720A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-07 | ANXO Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition and preparation method thereof |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101476574B1 (ko) | 1999-10-29 | 2014-12-24 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
MXPA03003895A (es) | 2000-10-30 | 2003-07-28 | Euro Celtique Sa | Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
GB0217306D0 (en) * | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
US20060226234A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-10-12 | Kettinger Frederick R | Pharmaceutical dosage forms having overt and covert markings for identification and authentification |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US8197846B2 (en) * | 2003-11-10 | 2012-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
US8128958B2 (en) * | 2003-11-10 | 2012-03-06 | Astellas Pharma Inc. | Sustained release pharmaceutical composition |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102005005449A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
JP4841564B2 (ja) | 2005-12-06 | 2011-12-21 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 高速直接打錠による錠剤の製造方法 |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP2026766A1 (en) | 2006-05-17 | 2009-02-25 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
GEP20125420B (en) * | 2006-08-10 | 2012-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Solid pharmaceutical composition comprising benzimidazole compound |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
EP2042169A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them |
TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
SI2273983T1 (sl) | 2008-05-09 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
TWI478712B (zh) * | 2008-09-30 | 2015-04-01 | Astellas Pharma Inc | 釋控性醫藥組成物 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
US9198904B2 (en) | 2009-02-04 | 2015-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for oral administration |
JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2阻害剤、dpp−iv阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
EA024365B1 (ru) * | 2009-05-28 | 2016-09-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Фармацевтическая композиция, содержащая тамсулозин, и способ ее получения |
EP2255793A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising tamsulosin |
JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
JP2012533585A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形 |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
CN102106841B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-01-09 | 杭州康恩贝制药有限公司 | 一种盐酸坦洛新制剂及其制备方法 |
TW201130428A (en) | 2010-01-25 | 2011-09-16 | Japan Tobacco Inc | Method for making flavoring pellets |
US9579285B2 (en) | 2010-02-03 | 2017-02-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
JP5849946B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
JP5849947B2 (ja) | 2010-03-29 | 2016-02-03 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
KR101220829B1 (ko) * | 2010-07-16 | 2013-01-10 | 안국약품 주식회사 | 트리메부틴 함유 서방성 정제 |
ES2486791T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-19 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica |
US9636303B2 (en) | 2010-09-02 | 2017-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CA2991216C (en) | 2010-12-22 | 2020-04-28 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
KR102027912B1 (ko) | 2011-02-15 | 2019-10-02 | 지엘팜텍주식회사 | 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제 |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
KR101310099B1 (ko) * | 2011-04-13 | 2013-09-23 | 안국약품 주식회사 | 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제 |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
UY34403A (es) | 2011-10-21 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Preparación de liberación sostenida |
BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
CN103565769B (zh) * | 2012-07-18 | 2017-08-01 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种硝苯地平控释组合物及其制备方法 |
CN103565774B (zh) * | 2012-08-10 | 2017-11-03 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法 |
BR112015026549A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
WO2014191396A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
JP6243642B2 (ja) * | 2013-07-02 | 2017-12-06 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ピロロキノリンキノン類を含む分散液 |
CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
CA2931553C (en) | 2013-11-26 | 2022-01-18 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
CN105412975B (zh) * | 2014-09-18 | 2019-05-31 | 苏州安德佳生物科技有限公司 | 一种生物相容性止血制品及其制备方法 |
US10335374B2 (en) * | 2014-12-04 | 2019-07-02 | University System of Georgia, Valdosta State University | Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
CN108498879B (zh) | 2017-02-28 | 2021-12-28 | 苏州安德佳生物科技有限公司 | 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用 |
WO2019013583A2 (ko) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | 주식회사 대웅제약 | 약제학적 제제 및 그 제조방법 |
KR101937713B1 (ko) | 2017-07-14 | 2019-01-14 | 주식회사 대웅제약 | 약제학적 제제 및 그 제조방법 |
EP3697392B1 (en) | 2017-10-17 | 2023-11-15 | Synthon B.V. | Tablets comprising tamsulosin and solifenacin |
WO2021069944A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Alvogen Korea Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising mirabegron and process for manufacturing the same |
EP4255398A1 (en) | 2020-12-01 | 2023-10-11 | Adamed Pharma S.A. | Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin |
WO2023145867A1 (ja) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | 住友精化株式会社 | 製剤用ポリアルキレンオキシド粒子、医薬用組成物、製剤用組成物及び製剤 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
IE52911B1 (en) * | 1981-04-29 | 1988-04-13 | Richardson Vicks Inc | Denture adhesive composition |
NL8303905A (nl) * | 1983-11-15 | 1985-06-03 | Philips Nv | Werkwijze voor het vervaardigen van een geodetische component en geintegreerde optische inrichting die deze component bevat. |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4662880A (en) * | 1986-03-14 | 1987-05-05 | Alza Corporation | Pseudoephedrine, brompheniramine therapy |
US4810502A (en) | 1987-02-27 | 1989-03-07 | Alza Corporation | Pseudoephedrine brompheniramine therapy |
US5004601A (en) * | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5273758A (en) * | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
EP0616841B1 (en) | 1992-10-09 | 1998-12-23 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Production method for fine granulate |
US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
US6117453A (en) * | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
AU5652796A (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-30 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-am orphous active principle |
US6348469B1 (en) * | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US6048547A (en) * | 1996-04-15 | 2000-04-11 | Seth; Pawan | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
GB9609432D0 (en) * | 1996-05-04 | 1996-07-10 | Howgate Ian R M | Improved hockey stick |
PT1014941E (pt) * | 1996-06-26 | 2009-07-08 | Univ Texas | Formulação farmacêutica extrudível por termofusão |
EP0991409B1 (en) * | 1997-08-01 | 2002-01-30 | ELAN CORPORATION, Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
JPH11193230A (ja) | 1997-12-26 | 1999-07-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 放出制御製剤 |
JPH11335268A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Kowa Co | 有核錠 |
KR20010075676A (ko) * | 1998-11-02 | 2001-08-09 | 스톤 스티븐 에프. | 활성 제제의 제어 수송 |
US6423719B1 (en) * | 1999-02-16 | 2002-07-23 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Method for treating benign prostate hyperplasia |
US6562375B1 (en) * | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
JP3462490B2 (ja) * | 1999-08-04 | 2003-11-05 | 山之内製薬株式会社 | 安定な経口用医薬組成物 |
US6730320B2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-05-04 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof |
US20020028240A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-07 | Toyohiro Sawada | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
US6419954B1 (en) * | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
US6488962B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
AU7105501A (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
WO2003103659A1 (ja) * | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 山之内製薬株式会社 | 過活動膀胱治療剤 |
US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
-
2003
- 2003-12-23 US US10/746,562 patent/US7442387B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-24 RU RU2004137118/15A patent/RU2291711C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 WO PCT/JP2003/016581 patent/WO2004078212A1/ja active Application Filing
- 2003-12-24 PT PT37681699T patent/PT1523994E/pt unknown
- 2003-12-24 KR KR1020047019905A patent/KR101061394B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-24 CN CN2003801006908A patent/CN1691965B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-24 PL PL375153A patent/PL209908B1/pl unknown
- 2003-12-24 JP JP2004569118A patent/JP3755532B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 AU AU2003292756A patent/AU2003292756B2/en not_active Ceased
- 2003-12-24 MX MXPA04012974A patent/MXPA04012974A/es active IP Right Grant
- 2003-12-24 CA CA002490299A patent/CA2490299C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 ES ES03768169T patent/ES2432354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 BR BR0311908-4A patent/BR0311908A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-12-24 GB GB0416309A patent/GB2402063B/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-24 EP EP03768169.9A patent/EP1523994B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-30 TW TW092137503A patent/TWI307632B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 AR ARP040100527A patent/AR043239A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-25 CZ CZ200415118U patent/CZ14386U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2004-03-04 DE DE202004003404U patent/DE202004003404U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-23 ZA ZA200410386A patent/ZA200410386B/en unknown
-
2005
- 2005-03-28 JP JP2005090437A patent/JP4626357B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-02 US US12/244,719 patent/US20090035372A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3100720A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-07 | ANXO Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical composition and preparation method thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI307632B (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof | |
KR101524164B1 (ko) | 방출 제어 의약 조성물 | |
US9655851B2 (en) | Granular material for dosage forms | |
JP2010525082A (ja) | 固体投与形 | |
EP2303240A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
JP2013532651A (ja) | シロドシンと塩基性コポリマーとの混合物を含む経口投与用医薬品 | |
US20070269514A1 (en) | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin | |
KR20190137920A (ko) | 엔잘루타미드를 함유하는 경구 투여용 의약 조성물 | |
WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
CA2547939A1 (en) | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof | |
EP2808012A1 (en) | Method for producing dosage form comprising odanacatib | |
CZ20041054A3 (cs) | Analgetický perorální přípravek s kontrolovaným uvolňováním opioidu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |