KR101061394B1

KR101061394B1 - 방출 제어용 의약 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR101061394B1
Application number: KR1020047019905A
Authority: KR
Inventors: 아키오 스기하라; 가즈히로 사코; 도요히로 사와다
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-03-06
Filing date: 2003-12-24
Publication date: 2011-09-02
Also published as: EP1523994A1; MXPA04012974A; GB2402063B; JP3755532B2; US20090035372A1; GB0416309D0; CA2490299C; PL209908B1; JP4626357B2; CZ14386U1; ZA200410386B; TW200509991A; BR0311908A; CA2490299A1; CN1691965A; AU2003292756B2; CN1691965B; KR20050107298A; GB2402063A; ES2432354T3

Abstract

본 발명은 약물, 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 옥사이드의 정립제(적합한 가소성 및 결합력을 갖는 물질)를 함유하며, 상기 폴리에틸렌 옥사이드에 대해 적어도 상기 특정한 정립제가 균일하게 분산되어 이루어진 정립물, 당해 정립물을 함유하여 이루어진 방출 제어용 의약 조성물 및 당해 정립물을 함유하여 이루어진 방출 제어용 의약 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정한 폴리에틸렌 옥사이드의 정립제가 균일하게 분산되어 이루어진 타정에 적합한 분체 특성을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 분립체를 사용함으로써, 함량 균일성이 양호한 방출 제어용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

폴리에틸렌 옥사이드, 정립제, 가소성, 결합력, 방출 제어용 의약 조성물, 정립물, 친수성 기제

Description

방출 제어용 의약 조성물 및 이의 제조방법{Medicinal composition for regulating release and process for producing the same}

본 발명은 약물, 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드 및 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 특정한 정립제(整粒劑; size controlling agent)를 함유하며, 상기 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여, 상기 약물 및 상기 특정한 정립제가 균일하게 분산되어 이루어진 방출 제어용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 당해 방출 제어용 의약 조성물 및 당해 조성물 입자를 함유하여 이루어진 방출 제어 제제의 제조방법에 관한 것이다.

서방성 제제는 투여 회수의 감소에 따른 편의를 향상시키거나, 혈중 농도의 변동폭(피크(peak)/파곡(trough))을 작게 함으로써 부작용을 방지하며 안정된 치료 효과를 기대할 목적으로 개발이 이루어지고 있으며, 최근 여러 가지 제제가 개발되고 있다. 본 출원인에 의해서도 다양한 서방성 제제가 창제되어 왔지만, 이 중에서도 친수성 기제(이하, 겔화 촉진제(gelation enhancer)라고 하는 경우도 있다) 및 하이드로겔 형성성 중합체로 이루어진 하이드로겔 서방성 제제는, 조성 성분이 단순하기 때문에 제조하기 쉬우며, 또한 이러한 서방성 제제는 위 및 소장을 포함하는 소화관 상부뿐만 아니라, 결장을 포함하는 소화관 하부에서도 약물을 방출할 수 있기 때문에, 바꿔 말하자면 소화관 전체를 흡수부위로서 이용할 수 있기 때문에, 인간의 약물흡수에 있어서 개체차가 적은 제제로서 실용성이 높아 매우 유용하다(참조: 특허문헌 1: 국제 공개공보 제94/06414호).

상기 서방성 제제에 관한 발명의 발명자들은 하이드로겔 형성성 중합체로서 각종 고분자 물질을 제안하고 있지만, 이 중에서도 폴리에틸렌 옥사이드가 특히 양호한 서방성을 제제에 부여할 수 있는 점에서, 하이드로겔 형성성 중합체의 첫번째 후보로서 폴리에틸렌 옥사이드가 선택된다. 그러나, 폴리에틸렌 옥사이드는 에틸렌 옥사이드를 중합하여 수득되는 분자량이 수십만 내지 수백만에 달하는 백색 분말 내지 과립형의 수용성 열가소성 수지이고, 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드에서는 습윤에 의해 강한 점착성을 갖기 때문에, 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여 물이 첨가되거나, 습도가 높은 환경하에서 폴리에틸렌 옥사이드가 취급되는 경우에는, 폴리에틸렌 옥사이드는 대단히 높은 점성을 나타내기 때문에, 분쇄, 제립 또는 타정 등의 각 공정에서, 특히 제립 공정에 있어서, 취급이 어려운 물질이라고 할 수 있다. 이로 인해, 폴리에틸렌 옥사이드를 사용한 서방성 제제에 있어서, 특히 폴리에틸렌 옥사이드를 방출 제어 기제로서 함유하는 매트릭스형 방출 제어 제제에 있어서, 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드를 고함량으로 함유하는 경우에는, 종래에는, 예를 들면, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 염화계 용매 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜계 용매가 단독으로 또는 물과 혼합하여 사용되는 습식 제립법이나 직접 타정법 또는 건식 제립법 등의 방법이 제안되어 왔다(참조: 특허문헌 1: 국제 공개공보 제94/06414호, 특허문헌 2: 국제 공개공보 제01/10466호, 특허문헌 3: 미국 특허 제5,273,758호)

또한, 분자량 100,000의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 정제 원료에 관해서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 수용액에 의해 분무 제립하는 제제화 방법도 있다(참조: 특허문헌 4: 미국 특허 제4,662,880호, 특허문헌 5: 미국 특허 제4,810,502호(대응 일본 공개특허출원-일본 공개특허공보 제(평)7-215869호). 습식 제립의 조건 등에 관해서 당업자가 실시할 수 있을 정도로 기재되어 있지 않지만, 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드는 점도가 2,000mPa·s 이상(밀리파스칼 초: 2%W/V 수용액, 25℃)이고, 분자량 100,000의 폴리에틸렌 옥사이드의 점도가 30 내지 50mPa·s(5%W/V수용액, 25℃)인 데 비하여, 이의 점성의 정도가 급격히 높아지기 때문에, 동일한 습식 제립법을 채용한 경우, 제립이 지나치게 진행되거나, 트레드(thread)형의 분체가 제조되어 유동성이 나쁜 분립체가 되는 등, 타정에 적합한 분체를 제조할 수 없는 것을 생각할 수 있다.

또한, 저용량 약물을 함유한 방출 제어 제제가 제조되는 경우, 활성 성분은 제제 1단위당 균일하게 함유되도록 제조되어야 하는 것은 말할 필요도 없다. 그러나, 직접 타정법이나 건식 제립법에서는 약물이 비산하여 약물의 함량치가 저하되거나, 약물 함량 균일성이 저하되기도 하며, 제립/분쇄의 공정을 반복하기 때문에 생산성이 떨어지는 등의 문제도 지적되고 있다.

또한, 유기 용매를 사용한 습식 제립 방법에서는 환경오염, 제조시의 안전성(폭발 등의 위험), 제조 설비에 대한 투자(방폭 장치, 유기 용매 사용 및 회수 설비) 등의 각종 문제가 지적되고 있다(참조: 특허문헌 3: 미국 특허 제5,273,758호).

따라서, 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하며, 약물 함량 균일성이 양호한 방출 제어용 의약 조성물을 제조하기 위한 타정에 적합한 분체의 제공, 당해 분체를 함유하는 방출 제어용 의약 조성물의 제공, 및 당해 분체 또는 당해 분체를 함유한 방출 제어용 의약 조성물의 제조방법의 제공은 지금 더욱 요망되고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 폴리에틸렌 옥사이드 입자를 사용하며, 수계에 의해 방출 제어용 분체를 제조함에 있어서, 종래의 결합제를 사용한 습식 제립 방법을 채용하는 경우, 문제가 많아 현실적으로 제조하기 곤란한 것을 알았다. 즉, 예를 들면, PVP 등 결합력은 있지만 가소성이 부족한 결합제를 사용한 경우에는, 제립이 지나치게 진행되어 비용적이 높고 유동성이 떨어지는 분립체가 되거나, 예를 들면, 소르비톨 등 점성 제조 작용이나 결합력은 있지만 분무 건조시에 트레드형으로 되는 당류, 또는 폴리소르베이트 등 가소성은 있지만 결합력이 부족한 계면활성제를 사용한 경우에는, 입도(粒度)적으로 작은 분체(입자가 더욱 미세한 입자로 해리된 상태)가 되며 비산성이 높은 분체가 되어 버리기 때문에, 타정 장애가 발생하는 등, 문제는 다방면에 걸쳐 있어 타정에 적합한 분체는 제조할 수 없었다.

그래서, 본 발명자들은 상기 하이드로겔 형성 서방성 제제의 조성 성분의, 겔화 촉진제(친수성 기제)로 사용하는 폴리에틸렌 글리콜(이하, PEG라는 경우도 있다)의 일부를 약물의 현탁액에 첨가하고, 당해 현탁액을 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여 분무한 결과, 고점성을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드가 트레드형 형상을 나타내지 않으며, 또한 타정에 적합한 특성(비용적 등)을 나타내는 분체로 정립할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 또한 놀랍게도, 저용량 약물의 현탁액을 분무했음에도 불구하고, 당해 분무 건조물로 이루어진 방출 제어 제제는 함량 균일성이 우수한 제제가 되는 것을 알았다.

본 발명자들은 폴리에틸렌 옥사이드에 착목하고 더욱 예의 검토한 결과, 유동층에 고점성의 폴리에틸렌 옥사이드와 함께 고체 상태의 PEG를 취하고, 여기에 약물 수용액을 분무한 결과, 상기 사용 방법과 동일하게 타정에 적합한 특성을 나타내는 폴리에틸렌 옥사이드 정립물(sized product)로 할 수 있는 점, 또한 당해 정립물을 타정한 방출 제어 제제가 우수한 함량 균일성을 나타내는 점을 밝혀냈다.

또한, 본 발명자들은 특정 점도 등급의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(이하, HPMC라고 약칭하는 경우도 있다), 하이드록시프로필 셀룰로스(이하, HPC라고 약칭하는 경우도 있다) 또는 메틸 셀룰로스(이하, MC라고 약칭하는 경우도 있다)를 사용하더라도, PEG와 동일하게 타정에 적합한 폴리에틸렌 옥사이드 특성을 나타내는 분립체, 및 당해 폴리에틸렌 옥사이드 분립체를 타정한 방출 제어 제제가 우수한 함량 균일성을 나타내는 것을 알았다.

또한, 본 기전에 관해서는 아직 상세하게는 해명되어 있지 않지만, 폴리에틸렌 옥사이드 제품 자체가 미소 입자의 집합체인 분말이기 때문에, 물을 사용함으로써 작은 입자로 해체되어 버리거나, 반대로 현저하게 제립이 진행되어 버리지만, 적절한 가소성과 결합력을 갖는 특정 물질을 선택하여 사용함으로써, 폴리에틸렌 옥사이드 입자끼리를 타정에 적합한 특성을 나타내는 폴리에틸렌 옥사이드 분립체로 재결합시킨 다음, 정립하는 것으로 추측된다. 이하, 본 발명의 폴리에틸렌 옥사이드 분립체를 폴리에틸렌 옥사이드 정립물 또는 단순하게 정립물이라고 하는 경우도 있다.

본 발명은 이러한 일련의 지견에 근거하여 이루어진 것이며,

1. (a) 약물, (b) 점도 평균 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드 및 (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제를 함유하며, 당해 3성분 중 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여, 적어도 정립제(c)가 균일하게 분산되어 이루어진 정립물을 함유하는 방출 제어용 의약 조성물,

2. (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제가 상온에서 고형인 폴리에틸렌 글리콜, 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 2 내지 10mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

3. (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여, 0.5 내지 60중량%인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

4. (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제로서 폴리에틸렌 글리콜이 선택될 때, 이의 양은 제제 단위당 0.5 내지 60중량% 포함되는, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

5. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 양이 제제 단위당 10 내지 95중량%인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

6. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 배합량이 제제 단위당 70mg 이상인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

7. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 점도 평균 분자량이 5,000,000 이상인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

8. 친수성 기제가 추가로 포함되는, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

9. 친수성 기제 1g을 용해시키기 위해서 필요한 물의 양이 5ml 이하(20±5℃)인, 상기 제8항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

10. 친수성 기제가 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 또는 폴리비닐 피롤리돈인, 상기 제9항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

11. 친수성 기제의 양이 제제 단위당 5 내지 80중량%인, 상기 제8항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

12. 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철이 추가로 포함되는, 상기 제1항 또는 제8항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

13. 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여, 0.3 내지 20중량%인, 상기 제12항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

14. 약물의 양이 제제 단위당 85중량% 이하인, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

15. 약물의 양이 제제 단위당 10중량% 이하인, 상기 제14항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

16. 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인, 상기 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

17. 실질적으로 유기 용매를 포함하지 않는, 상기 제1항에 기재된 방출 제어용 의약 조성물,

18. (b) 점도 평균 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드, 및 (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제를 함유하며, 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여 적어도 정립제(c)가 균일하게 분산되어 이루어진, 방출 제어용 의약 조성물용 폴리에틸렌 옥사이드 함유 정립물,

19. (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제가, 상온에서 고형인 폴리에틸렌 글리콜, 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 2 내지 10mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필 셀룰로스 및 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 제18항에 기재된 정립물,

20. 정립제(c)의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여, 0.5 내지 60중량%인, 상기 제18항에 기재된 정립물,

21. (c) 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제로서 폴리에틸렌 글리콜이 선택될 때, 이의 양은 제제 단위당 0.5 내지 60중량%로 포함되는, 상기 제18항에 기재된 정립물,

22. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 양이 제제 단위당 10 내지 95중량%인, 상기 제18항에 기재된 정립물,

23. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 배합량이 제제 단위당 70mg 이상인, 상기 제18항에 기재된 정립물,

24. 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 점도 평균 분자량이 5,000,000 이상인, 상기 제18항에 기재된 정립물,

25. 친수성 기제가 추가로 포함되는, 상기 제18항에 기재된 정립물,

26. 친수성 기제 1g을 용해시키기 위해서 필요한 물의 양이 5ml 이하(20±5℃)인, 상기 제25항에 기재된 정립물,

27. 친수성 기제가 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 또는 폴리비닐 피롤리돈인, 상기 제26항에 기재된 정립물,

28. 친수성 기제의 양이 제제 단위당 5 내지 80중량%인, 상기 제25항에 기재된 정립물,

29. 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철이 추가로 포함되는, 상기 제18항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 기재된 정립물,

30. 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여, 0.3 내지 20중량%인, 상기 제29항에 기재된 정립물,

31. 약물을 추가로 함유하여 이루어진, 상기 제18항에 기재된 정립물,

32. 약물의 양이 제제 단위당 85중량% 이하인, 상기 제18항 또는 제31항에 기재된 정립물,

33. 약물의 양이 제제 단위당 10중량% 이하인, 상기 제32항에 기재된 정립물,

34. 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인, 상기 제18항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 기재된 정립물,

35. 실질적으로 유기 용매를 포함하지 않는, 상기 제18항에 기재된 정립물,

36. 상기 제18항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 기재된 정립물의 방출 제어용 의약 조성물의 기제로서의 용도를 제공하는 것이다.

또한, 국제 공개공보 제92/10169호(상응하는 일본 특허 제3239319호)에는 겔 형성 성분이 다양한 등급의 점도를 갖는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)이고, 습윤 과립화가 과립화 공정 동안 HPMC의 겔화를 저해하지만 인간 등의 포유동물에게 경구적으로 투여되었을 때에 겔의 생성을 가능하게 하는 다가 알콜 및 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상의 용질을 20 내지 50% 함유하는 수용액을 사용하여 실시되는, 친수성 매트릭스 겔 성분을 기제로 하는 경구용 서방성 투여형태의 제조법에 관한 발명이 기재되어 있다. 당해 문헌에는 HPMC의 과립화 방법으로서, 제립후의 과립이 분쇄될 수 있도록 하기 위해서, 제립을 사용한 습윤 과립화 방법은 기재되어 있다. 그러나, 본원 발명은 습윤 과립화법에 관한 기술이 아니라, 고도의 트레드형이고, 물의 분무에 의해 해체된 폴리에틸렌 옥사이드의 미소입자를 재결합시키는 정립화 방법을 개시하는 것이다.

본 명세서에 있어서「정립」은, 당해 기술분야에서 당업자가 통상적으로 실시하는 「제립」되는 단위조작과는 상위하며, 또한 당해 체 여과 조작 등에 의한 일정 사이즈의 부분을 추출하는 공정과도 상위하다.

본 명세서에 있어서「제립」이란, 미세 분말인 것의 부착성이나 비산성을 개선하기 위해서, 입자끼리 결합함으로써 유동성이 양호한 제립물을 제조하는 일련의 단위조작을 의미한다. 특히 저용량 약물에 있어서, 함량 균일성이 양호한 제제를 제조하는 경우, 약물을 단독으로 분쇄하거나, 첨가제의 일부와 혼합 분쇄하여, 입자의 미세 분말화에 의해 함량 균일성의 확보를 도모하고, 그 후 통상적으로 유동층 제립기가 사용되어 제립조작이 이루어진다. 따라서, 「제립」에서는 입자의 성장이 촉진되기 때문에, 입자 직경이 크고 비용적이 큰 분체가 제조된다.

이에 대하여, 「정립(sizing)」이란, 본 발명에 사용되는 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드(단순히 PEO라고도 한다) 분말(시판품)에 대하여, 물을 분무함으로써, 특정 입자 크기 및 특정 비용적을 나타내는 분립체(정립물)를 제조하는 일련의 단위조작을 말한다. 상세하게는, 「폴리에틸렌 옥사이드 정립물(단지 PEO 정립물이라고도 한다)」에는, 예를 들면, 본 발명에 사용되는 PEO 분말(시판품)에 대하여 물을 분무할 때, 이의 일부 내지 전체가 미소입자로 해체되고, 건조후에 부정형으로 결합된 분립체가 되는 데 대하여, 본 발명에 사용되는 폴리에틸렌 옥사이드의 정립제에 의해서, PEO 분말이 미소입자로 해체되는 것을 억제한 결과, 및/또는 건조시에 구상으로 재결합한 결과, 특정 입자 크기 및 특정 비용적을 나타내는 분립체로 정립된 것 등이 포함된다. 즉, 본 명세서에 있어서「정립」이란, PEO 입자를 성장시키는 것이 아니라, 물의 분무에 의해서 해체된 PEO의 미소입자를 건조시에 재결합시켜 타정에 적합한 크기 및 비용적의 분체로 재형성시키는 일련의 단일조작을 의미하는 것이다.

본 명세서에 있어서「입자 크기」는, 분체의 누적 50% 평균 입자 직경을 의미하는 평균 입자 직경(㎛) 및 75㎛ 이하의 미세 분말량(%)에 의해서 나타내어진다. 비용적은, 분체의 단위중량당의 용적(mL/g)에 의해서 나타내어진다.

본 명세서에 있어서「실질적으로 유기 용매를 포함하지 않는다」또는「실질적으로 유기 용매를 사용하지 않는다」란, 완전하게 물만을 용매로 사용하는 것 외에, 약제학적으로 허용되는 범위내의 잔류 및/또는 사용이나, 또는 환경기준 범위내의 잔류 및/또는 사용을 의미한다. 따라서, 당해 범위에는 약제학적으로 허용되는 범위 또는 환경 기준치를 넘지 않는 범위내에서 유기 용매를 포함하는 것을 배제하는 것은 아니다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물 및 정립물에 관해서, 이하에 상세하게 기재한다.

본 발명에 사용되는 약물로서는, 치료상 또는 예방상 효과적인 활성 성분이면, 특별히 제한되지 않는다. 이러한 약물로서, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 코데인, 이부프로펜, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 메피리졸, 아스피린, 에텐자미드, 아세트아미노펜, 아미노피린, 페나세틴, 브롬화부틸스코폴아민, 모르핀, 에토미드린, 펜타족신, 페노프로펜 칼슘, 나프록센, 셀레콕시브, 발데콕시브, 트라마돌 등의 소염제, 해열제, 진경제 또는 진통제; 에토돌락 등의 항류머티즘약; 이소니아지드, 에탄부톨 하이드로클로라이드 등의 항결핵약; 이소솔비드 니트레이트, 니트로글리신, 니페디핀, 바르니테핀 하이드로클로라이드, 니카디핀 하이드로클로라이드, 디피리다몰, 암리논, 인데놀롤 하이드로클로라이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 메틸도파, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 구아네티딘 니트레이트, 레세르핀, 아모트롤롤 하이드로클로라이드, 리시노프릴, 메토프롤롤, 피로카빈, 탈살탄 등의 순환 기관용약; 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 네모나프리드, 할로페리돌, 모페론 하이드로클로라이드, 페르페나딘, 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭사이드, 아지나졸람, 알프라졸람, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 퍼옥세틴, 리스페리돈, 발프로산나트륨 등의 항정신약; 메토클로프라미드, 라모세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 온단세트론 하이드로클로라이드, 아자세트론 하이드로클로라이드 등의 제토제; 말레산클로르페니라민, 디펜하이드라민 하이드로클로라이드 등의 항히스타민약; 티아민 니트레이트, 토코페놀 아세테이트, 시코티아민, 인산피리독살, 코바마미드, 아스코르브산, 니코틴아미드 등의 비타민약; 알로푸리놀, 콜치신, 프로베네시드 등의 통풍약; 레보도파, 셀레길린 등의 파킨슨병약; 아모바르비톨, 브로모발레릴 우레아, 미다졸람, 클로랄 수화물 등의 최면 진정약; 플루오로우라실, 카모푸르, 아크랄비딘 하이드로클로라이드, 사이클로포스파미드, 티오데파 등의 항악성 종양약; 슈도에페드린, 테르페나딘 등의 항알레르기약; 페닐프로판올아민, 에페드린류 등의 항울혈약; 아세토헥사미드, 인슐린, 토르부타미드, 데스모프레신, 글리피진 등의 당뇨병약; 하이드로클로로티아지드, 폴리티아지드, 트리아무테렌 등의 이뇨약; 아미노필린, 푸마르산포르모테롤, 테오필린 등의 기관지 확장약, 인산코데인, 노스카핀, 인산디메모르판, 덱스트로메토르판 등의 진해약; 키니딘 니트레이트, 디지톡신, 프로파페논 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 등의 항부정맥약; 아미노벤조산에틸, 리도카인, 디부카인 하이드로클로라이드 등의 국소 마취약; 페니토인, 에토석시미드, 프리미돈 등의 항간질약; 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타존 등의 합성부신피질 스테로이드류; 파모티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드, 시메티딘, 수크랄페이트, 설피리드, 테프레존, 프라바톨, 5-아미노살리실산, 설파탈라딘, 오메프라졸, 란소프라졸 등의 소화관용 약; 인델록사진, 이데베논, 티아프리드 하이드로클로라이드, 비페멜란 하이드로클로라이드, 호모판토텐산 칼슘 등의 중추신경계용약; 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴 등의 고지혈증 치료제; 암피실린프탈리딜 하이드로클로라이드, 세포테탄, 조사마이신 등의 항생 물질; 탐술로신, 메실산독사조신, 테라조신 하이드로클로라이드 등의 BPH 치료제; 푸란루카스트, 자피르루카스트, 알부테롤, 암브록솔, 부데소니드, 레페르부테놀 등의 항천식제; 베라프로스트나트륨 등 프로스타글란딘 I 유도체의 말초순환 개선제; 항혈전제; 강압제; 심부전 치료제; 당뇨병의 각종 합병증의 치료제; 소화성 궤양 치료제; 피부 궤양 치료제; 고지혈증 치료제; 항천식제 등을 들 수 있다. 약물은 유리체 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 염 중 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 또한, 약물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 약물로서, 극미량의 투여량으로 치료상 또는 예방상 효과적인 활성 성분, 또는 저용량으로 효과적이면서 또한 난수용성인 약물을 본 발명에 적용한 경우, 본 발명의 목적하는 효과를 보다 한층 더 나타낼 수 있다. 약물로서는, 상기 예시한 것 중에서도, 특히 탐술로신이 적합하다.

탐술로신은 (R)(-)-5-[2-[[2-(o-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드라고 칭하며, 화학식

로 나타내어진다. 당해 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께, 일본 공개특허공보 제(소)56-110665호에 최초로 개시되었다.

탐술로신 또는 이의 염은 아드레날린 α_1A 수용체 차단작용을 갖는 것이 공지되어 있고, 특히 이의 염산염(탐술로신 하이드로클로라이드)은 요도 및 전립선부의 α₁ 수용체 차단작용을 가지며, 요도 내압곡선의 전립선부압을 저하시켜 전립선 비대증에 따르는 배뇨 장애를 개선하는 약제로서 범용되고 있다. 또한, 탐술로신 하이드로클로라이드는 하부 요로증의 치료에 효과적인 것이 임상에서 확인되고 있는 등, 임상학적으로 매우 유용한 약물이다.

탐술로신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일본 공개특허공보 제(소)56-110665호 및 일본 공개특허공보 제(소)62-114952호에 기재된 제법에 의해 또는 이에 준하여 제조함으로써 용이하게 입수 가능하다.

탐술로신은 광범위한 무기 및 유기 산 또는 염기와의 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염도 본 발명의 일부를 이룬다. 예 를 들면, 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 푸마르산, 말산, 시트르산, 석신산 등의 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 가장 바람직하게는, 염산염이다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

약물의 배합량은 통상적으로 약물의 종류 또는 의약 용도(적응증)에 따라 적절하게 선택하여 적절하게 사용되는 것이며, 치료상 또는 예방상 효과적인 양이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 있어서, 약물은 극미량으로 효과적인 것(저용량 약물)이 본 발명의 목적하는 효과를 한층 더 나타낼 수 있다는 관점에서 특히 바람직하지만, 고용량이면서 효과적인 것(고용량 약물)이라도, 함량 균일성을 달성할 수 있는 것은 용이하게 예상할 수 있기 때문에 약물의 배합량에는 특별히 제한이 없다. 이러한 배합량으로서는, 후기 하이드로겔 서방성 제제의 관점에서 예시하는 것이지만, 적합하게는 제제 전체의 85중량% 이하이고, 더욱 적합하게는 80중량% 이하이고, 보다 적합하게는 50중량% 이하이고, 더욱 보다 적합하게는 10중량% 이하이다. 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인 경우, 1중량% 이하이다. 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다. 탐술로신 하이드로클로라이드에서는 통상적으로 경구 투여의 경우 성인 1인당 유효 성분 약 0.1 내지 1.6mg/1일이고, 이것을 1일 1회 경구투여한다.

본 발명에 사용되는 폴리에틸렌 옥사이드(이하, PEO라고도 한다)로서는, 방출 제어 기제로서 PEO를 포함하는 방출 제어용 의약 조성물로부터의 약물의 방출을 제어할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 PEO로서는, 예를 들면, 폴리옥스(POLYOX^R) WSR-303[점도 평균 분자량: 7,000,000, 점도: 7,500 내지 10,000mPa·s(밀리파스칼 초: 1%W/V 수용액, 25℃)], 폴리옥스 WSR 응고제[점도 평균 분자량: 5,000,000, 점도: 5,500 내지 7,500mPa·s(1%W/V 수용액, 25℃)], 폴리옥스 WSR-301[점도 평균 분자량 4,000,000, 점도: 1,650 내지 5,500mPa·s(1%W/V 수용액, 25℃)], 폴리옥스 WSR N-60K(점도 평균 분자량: 2,000,000, 점도: 2,000 내지 4,000mPa·s(2%W/V 수용액, 25℃)(모두 다우 케미칼(Dow Chemical)사 제조), 알콕스(ALKOX^R)E-75(점도 평균 분자량: 2,000,000 내지 2,500,000, 점도: 40 내지 70mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)), 알콕스 E-100[점도 평균 분자량: 2,500,000 내지 3,000,000, 점도: 90 내지 110mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)], 알콕스 E-130[점도 평균 분자량: 3,000,000 내지 3,500,000, 점도: 130 내지 140mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)], 알콕스 E-160[점도 평균 분자량: 3,600,000 내지 4,000,000, 점도: 150 내지 160mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)], 알콕스 E-240[점도 평균 분자량: 4,000,000 내지 5,000,000, 점도: 200 내지 240mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)](모두 메이세이카가쿠고교사(Meisei Chemical Works, Ltd.) 제조), PEO-8[점도 평균 분자량: 1,700,000 내지 2,200,000, 점도: 20 내지 70mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)], PEO-15[점도 평균 분자량: 3,300,000 내지 3,800,000, 점도: 130 내지 250mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)], PEO-18[점도 평균 분자량: 4,300,000 내지 4,800,000, 점도: 250 내지 480mPa·s(0.5%W/V 수용액, 25℃)](모두 스미토모세이카사(Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.) 제조) 등을 들 수 있다. 이 중에서도 PEO는 겔화시의 점도가 높은 것 또는 점도 평균 분자량이 큰 것이 바람직하다. 이러한 PEO로서는, 예를 들면, 2% 수용액(25℃)에서 2,000mPa·s 이상의 점도를 나타내는 것 또는 점도 평균 분자량이 2,000,000 내지 10,000,000인 것이 바람직하다. 더욱 적합하게는, 점도 평균 분자량이 4,000,000 내지 10,000,000의 것이고, 더욱 보다 적합하게는, 점도 평균 분자량이 5,000,000 내지 10,000,000의 것이고, 가장 적합하게는 점도 평균 분자량이 7,000,000인 것(예를 들면, 상품명 폴리옥스 WSR-303)이다. PEO는 분자량, 등급 등이 다른 것을 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

폴리에틸렌 옥사이드의 배합량은 통상적으로 하이드로겔 서방성 제제로부터의 약물의 방출을 제어할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 적합하게는 제제 전체에 대하여, 10 내지 95중량%이고, 더욱 적합하게는, 제제 전체에 대하여, 15 내지 90중량%이다. 또한, PEO의 첨가량은 적합하게는 제제 1단위당 70mg 이상이며, 더욱 적합하게는 100mg 이상, 보다 적합하게는 150mg 이상이다. 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인 경우라도, PEO의 배합량은 적합하게는 100 내지 300mg이고, 더욱 적합하게는 150 내지 250mg이고, 더욱 보다 적합하게는 200mg이다. 이 중에서도, 점도 평균 분자량이 7,000,000인 것(예를 들면, 상품명 폴리옥 스 WSR-303)이 해당 배합량을 사용하여 제조되는 방출 제어 제제(정제)가 방출 제어 제제로서의 효과가 현저하게 발휘된다.

본 발명에 사용되는 폴리에틸렌 옥사이드의 정립제로서는, 수계에서 고점도인 PEO를 타정에 적합한 분립체로 하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 정립제는 적절한 가소성 및 결합작용을 갖는 물질이다. 이러한 정립제로서는, 고체형의 폴리에틸렌 글리콜(이하, PEG), 모두 저점도 등급의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(이하, HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(이하, HPC) 또는 메틸 셀룰로스(이하, MC) 등을 들 수 있다. 이러한 정립제는 물에 용해 및/또는 현탁시켜 사용할 수 있다. 또한, PEG에서는 분무된 물이 수용해성이 높은 고체 상태의 PEG의 일부를 용해함으로써 상기 작용을 나타낼 수 있기 때문에, 고체 상태로 첨가하더라도 본 발명의 PEO 정립제로서 사용할 수 있다.

PEG로서는, 상온에서 고형인 PEG(PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000)가 적합하다. 구체적으로는, 마크로골 4000(일국(Japanese Pharmacopoiea), 분자량 2,600 내지 3,800, 상품명: 마크로골 4000/산요카세이고교(Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 니혼유시(NOF Corporation), 라이온(Lion Corporation) 등), 마크로골 6000(일국, 분자량 7,300 내지 9,300, 상품명: 마크로골 6000/산요카세이고교, 니혼유시, 라이온 등), 마크로골 20000(일국, 분자량 15,000 내지 25,000, 상품명: 마크로골 20000/산요카세이고교, 니혼유시, 라이온 등), 폴리에틸렌 글리콜 8000(USP/NF, 분자량 7,000 내지 9,000, 상품명: 폴리에틸렌 글리콜 8000/다우 케미칼 등) 등을 들 수 있다. HPMC로서는, 저점도 등급(점도 2 내지 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃)의 것이 적합하다. 구체적으로는, 상품명 TC-5E(점도 3mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 신에츠카가쿠고교(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 상품명 TC-5R(점도 6mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 신에츠카가쿠고교), 상품명 TC-5S(점도 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 신에츠카가쿠고교), 또는 상품명 메토셀 E3(점도 3mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 다우 케미칼, 상품명 메토셀 E5(점도 5mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 다우 케미칼), 상품명 메토셀 E15(점도 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 다우 케미칼) 등을 들 수 있다. HPC로서는, 저점도 등급(점도 2 내지 10mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃)의 것이 적합하다. 구체적으로는, 상품명 HPC-SSL(점도 3.0 내지 5.9mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 니혼소다(Nippon Soda Co., Ltd.)), 상품명 HPC-SL(점도 2.0 내지 2.9mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 니혼소다), 상품명 HPC-L(점도 6.0 내지 10.0mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 니혼소다) 등을 들 수 있다. MC로서는, 저점도 등급(점도 2 내지 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃)의 것이 적합하다. 구체적인 예로는, 상품명 메토셀 A15-LV(점도 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 다우 케미칼사), 메톨로즈 SM4(점도 4mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 신에츠카가쿠고교), 또는 메톨로즈 SM15(점도 15mPa·s, 2%W/V 수용액, 20℃, 신에츠카가쿠고교) 등을 들 수 있다.

폴리에틸렌 옥사이드의 정립제로서는, 더욱 적합하게는 PEG 및/또는 HPMC이고, 가장 적합하게는 분말 상태로의 첨가라도 본 발명의 정립제가 되는 PEG이다. 본 발명의 정립제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 사용 형태로서는, 물리 혼합 후에 물 또는 결합제를 포함하는 수용액을 분무하는 방법 또는 정립 제를 포함하는 수용액으로서 분무하는 방법 등을 들 수 있다.

폴리에틸렌 옥사이드의 정립제의 사용량으로서는, PEO를 수계에서 정립할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 제제 단위당 0.5 내지 60중량%이다. 본 발명의 정립제로서 PEG가 수용액으로서 분무되는 경우, 적합하게는 제제 단위당 0.5 내지 3중량%이고, 더욱 적합하게는 1 내지 2중량%이다. 본 발명의 정립제로서 PEG 이외의 물질이 수용액으로서 분무되는 경우, 적합하게는 제제 단위당 0.5 내지 3중량%이고, 더욱 적합하게는 1 내지 2중량%이다. 또한, PEG가 고체 정립제로서 사용되는 경우, 적합하게는 5 내지 60중량%이고, 더욱 적합하게는 10 내지 30중량%이다.

정립제로서 PEG 이외의 물질이 수용액으로서 사용되는 양은, 통상적인 결합제로서의 사용량(3 내지 5중량%)에 비해 적다. 0.5중량%보다 적은 경우, 목적하는 정립이 이루어지지 않고 미세 분말이 많아지거나, 약물 함량 균일성이 저하되거나, 유동성이 불량한 분체가 되는 등의 문제가 있다. 3중량%보다 많은 경우, 제립이 지나치게 진행되고, 그 결과 분체의 유동성이 저하되거나, 분체가 지나치게 커져, 건조 후에 다시 분쇄가 필요하게 되는 등, 결과적으로 약물 함량 균일성에 문제가 남는 것이 우려된다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물로서는, 약물의 방출을 제어한 의약 조성물, 특히 제제이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 방출 제어용 의약 조성물(특히, 방출 제어용 제제)로서는, 예를 들면, 국제 공개공보 제94/06414호에 기재된 하이드로겔 서방성 제제를 들 수 있다. 상기 하이드로겔 서방성 제제는 기본 구성 성분으로서, 약물, 특정 용해성을 나타내는 겔화 촉진제(친수성 기제) 및 특정 중량분자량의 PEO로 이루어진 것이다. 또한, 방출 제어 제제로서 PEO가 사용되는 경우, 국제 공개공보 제01/10466호에 기재된 바와 같이, PEO의 안정화제로서 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철이 첨가된다. 어느 제제에 있어서도, 약물 방출 기전은 국제 공개공보 제94/06414호에 기재된 바와 같다. 즉, 방출 제어 제제는 소화관 상부 체류중에 수분을 흡수하여 거의 완전하게 겔화(70% 이상, 바람직하게는 80% 이상)되며, 제제 표면이 침식되면서 소화관 하부로 이행되고, 또한 침식에 의해 약물을 계속 방출하기 때문에, 수분이 적은 결장에 있어서도, 양호하면서 지속적인 약물의 방출·흡수가 이루어진 것이다. 방출 제어용 의약 조성물 또는 하이드로겔 서방성 제제에는 목적하는 바에 따라 추가로 의약 부형제가 포함될 수도 있다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물에 있어서, 추가로 친수성 기제를 함유시킨 의약 조성물로 한 경우, 본 발명에 사용되는 친수성 기제(겔화 촉진제)로서는, 본 발명에 사용되는 PEO가 겔화되기 전에 용해시킬 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 친수성 기제는, 바람직하게는 당해 기제 1g을 용해시키기 위해 필요한 물의 양이 5ml 이하(20±5℃)인 것이며, 더욱 바람직하게는 4ml 이하(동일 온도)인 것이다. 이러한 친수성 기제로서, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜[예를 들면, 마크로골 400, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000(모두 니혼유시사 제조)], 폴리비닐 피롤리돈(예: PVP^RK30(바스프(BASF)사 제 조) 등의 수용성 중합체, D-소르비톨, 크실리톨 등의 당 알콜, 수크로스, 말토스, 락툴로스, D-프럭토스, 덱스트란(예: 덱스트란 40), 포도당 등의 당류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(예: 크레모포르(Cremophor^R) RH40(바스프사 제조), HCO-40, HCO-60(닛코케미칼즈(Nikko Chemicals)사 제조), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜[예: 플루로닉(Pluronic^R) F68(아사히덴카사(Asahi Denka Co., Ltd.) 제조) 등] 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 고급 지방산 에스테르[예: 트윈(Tween) 80(칸토카가쿠사(Kanto Kagaku Co., Ltd.) 제조) 등] 등의 계면활성제, 염화나트륨, 염화마그네슘 등의 염류, 시트르산, 타르타르산 등의 유기산, 글리신, β-알라닌, 염산리신 등의 아미노산류, 메글루민 등의 아미노당류 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스, 폴리비닐 피롤리돈이고, 더욱 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜(특히, 마크로골 6000, 마크로골 8000)이다. 본 발명에 사용되는 친수성 기제는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

친수성 기제(겔화 촉진제)의 배합량은, 바람직하게는 제제 전체에 대하여, 5 내지 80중량%이고, 더욱 바람직하게는 제제 전체에 대하여, 5 내지 60중량%이다. 또한, 겔화 촉진제가 본 발명에서 말하는 정립제를 겸하는 경우, 겔화 촉진제의 배합량은 합산한 양으로서 계산된다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물에는, PEO의 안정화제로서, 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철이 배합되는 것이 바람직하다[참조: USPS 제09/629,405호(상응하는 국제 공개공보 제01/10466호]. 당해 안정화제의 양으로서, 매트릭스 중에서의 물리 혼합에서는 적합하게는, 제제 전량에 대하여 1 내지 20중량%이고, 더욱 적합하게는 3 내지 15중량%이다. 예를 들면, 적색 산화제이철은 적합하게는, 제제 전량에 대하여, 5 내지 20중량%이고, 더욱 적합하게는 10 내지 15중량%이다. 황색 산화제이철은 적합하게는 1 내지 20중량%이고, 더욱 적합하게는 3 내지 10중량%이다. 필름 피복에 의해 배합되는 경우, 정제 중량에 대하여 0.3 내지 2%가 바람직하고, 0.5 내지 1.5%가 더욱 바람직하다. 또한, 이때 황색 산화제이철 또는 적색 산화제이철이 필름 중에 존재하는 농도로서는 5 내지 50%가 바람직하고, 10 내지 20%가 더욱 바람직하다. 여기서, 말하는 「매트릭스 중에서의 물리 혼합」이란, 예를 들면, 약물, 폴리에틸렌 옥사이드 및 상기 산화제이철을 균일하게 분산하여, 방출 제어 제제의 주된 기제가 되는 PEO 중에 약물 및 상기 산화제이철을 균일하게 분산시키는 수단을 의미한다. 또한, 「필름 피복」이란, 예를 들면, 상기 산화제이철을 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 등의 수용성 중합체 용액에 용해 또는 현탁시키고, 별도 제조한 정제에 박막으로 피복하는 것을 의미한다. 본 발명의 황색 산화제이철 및/또는 적색 산화제이철은 통상적으로 제제 중 어느 곳에 존재하더라도 양호하다. 예를 들면, 필름 피복 등의 필름 중, 제립 등의 제립물 중 또는 매트릭스 중(예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드의 근방) 등을 들 수 있다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물에는 또한 각종 의약 부형제가 적절하게 사용되어 제제화된다. 이러한 의약 부형제로서는 약제학적으로 허용되며, 또한 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 결합제, 붕해제, 산미료, 발포제, 인공감미료, 향료, 활탁제, 착색제, 안정화제, 완충제, 항산화제 등이 사용된다. 예를 들면, 결합제로서는, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로스, 아라비아고무 등을 들 수 있다. 붕해제로서는, 예를 들면, 옥수수 전분, 전분, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 나트륨, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스 등을 들 수 있다. 산미료로서는, 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다. 발포제로서는, 예를 들면, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 인공 감미료로서는, 예를 들면, 사카린 나트륨, 글리틸리틴이칼륨, 아스파템, 스테비아, 소마틴 등을 들 수 있다. 향료로서는, 예를 들면, 레몬, 레몬라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다. 활탁제로서는, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다. 착색제로서는, 예를 들면, 황색 산화제이철, 적색 산화제이철, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 특히, 탐술로신 하이드로클로라이드를 배합한 방출 제어 제제에 있어서, 황색 산화제이철이나 적색 산화제이철을 사용할 때에는, 현저한 탐술로신 하이드로클로라이드의 광안정화 효과를 나타내는 것이 확인되고 있으며, 이러한 착색제는 광안정화제로서도 거동한다. 착색제의 양은 통상적으로 극미량(극미량 내지 0.1중량%)이지만, 안정화제로서 첨가되는 경우, 통상적으로 광안정화제로서 안정화 효과를 나타내는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 0.1 내지 2중량%이고, 적합하게는 O.5 내지 1중량%이다. 완충제로서는, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 이의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 이의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 이의 염류 등을 들 수 있다. 항산화제로서는, 예를 들면, 아스코르브산, 디부틸하이드록시톨루엔, 몰식자산프로필 등을 들 수 있다. 의약 부형제로서는 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절량으로 첨가할 수 있다.

이하, 본 발명의 방출 제어용 의약 조성물 및 정립물의 제조방법에 관해서, 상세하게 기재한다.

본 발명의 방출 제어용 의약 조성물의 제조 공정은 실질적으로 다음 공정으로 이루어진다.

(1) 성분의 분쇄·혼합 공정

(2) PEO 정립제의 현탁 및/또는 용해 공정(정립제 용액의 제조 공정)

(3) 분자량 2,000,000 이상의 고점도 PEO에 대하여 상기 (2)의 공정에서 제조된 정립제 용액을 분무하는 정립·건조 공정(PEO 정립물(분립체)의 제조 공정)

(4) 상기 (3)의 공정에서 수득된 PEO 정립물과 약제학적으로 허용되는 의약 부형제를 균일하게 배합하는 공정

(5) 성형 공정

(1) 성분의 분쇄·혼합 공정

당해 공정은 통상적으로 약제학적으로 분쇄할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 분쇄에 연속한 각 성분의 혼합 공정은 통상적으로 약제학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별 히 제한되지 않는다.

분쇄 장치로서는, 예를 들면, 해머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀 등을 들 수 있다. 분쇄 조건은 적절하게 선택되면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 해머 밀의 경우, 스크린의 펀치 직경은 통상적으로 0.5 내지 5mm이고, 적합하게는 0.8 내지 2mm이다. 분체 공급 속도는 통상적으로 50 내지 500g/min이고, 적합하게는 100 내지 200g/min이다. 혼합 장치로서는, 예를 들면, V형 혼합기, 리본형 혼합기, 콘테이너 혼합기, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있다. 혼합 조건은 적절하게 선택되면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 20L 용량의 콘테이너 혼합기의 경우, 통상적으로 회전 속도는 10 내지 40rpm이고, 적합하게는 20 내지 30rpm이다. 각 성분의 혼합 전처리에는, 예를 들면, 42메쉬(눈금 간격 355㎛) 등의 체를 사용하여 각 성분을 미리 분급하는 것이 바람직하다.

당해 공정은 정립제를 균일하게 용해 및/또는 현탁할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

현탁(용해) 장치로서는, 예를 들면, 자기 교반기, 프로펠러 혼합기 등을 들 수 있다. 정립제 용액의 제조 조건은 적절하게 선택되면 특별히 제한되지 않는다. 정립제 용액의 농도로서는, 유동층 제립으로 분무되는 정립제의 농도이면 특별히 제한되지 않는다. 당해 농도는 통상적으로 1 내지 50%W/W이고, 적합하게는 2 내지 30%W/W이다. PEG에서는 1 내지 50%W/W이고, 적합하게는 5 내지 30%W/W이다. HPMC 에서는 1 내지 20%W/W이고, 적합하게는 2 내지 10%W/W이다. HPC에서는 1 내지 20%W/W이고, 적합하게는 2 내지 10%W/W이다. MC에서는 1 내지 20%W/W이고, 적합하게는 2 내지 10%W/W이다.

당해 공정으로서는, PEO 정립제의 수용액을 사용하여 고점도 PEO를 습식 정립할 수 있는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

분무 장치(방법)로서는, 예를 들면, 고속 교반 제립법, 파쇄(분쇄) 제립법, 유동층 제립법, 압출 제립법, 전동 제립법, 분무 제립법 또는 이러한 방법에 의해 사용되는 장치 등을 들 수 있다. 적합하게는 유동층 제립법·장치이며, 더욱 적합하게는, 저용량 약물과 친수성 기제를 고점도 PEO에 균일하고 용이하게 배합하는 것이 가능한 전동유동층 제립법·장치이다.

정립 장치로서는, 예를 들면, 유동층 제립기(예: 유동 피복기, 프로인트산교사(Freund Industry Co., Ltd.) 제조, GPCG, 글라트사(Glatt Co., Ltd.) 제조), 평활한 접분부(接粉部)를 갖는 수평 회전 원반을 구비한 제립 피복 장치(예: 원심유동 제립 장치[예: CF 제립화기, 프로인트산교사 제조)], 통기부를 가지며 표면이 평활한 회전원반을 유동층의 하부에 설치한 제립 피복 장치(예: 나선형 유동 또는 로터 콘테이너 부착 유동 피복기, 모두 프로인트산교사 제조) 등을 들 수 있다.

정립시의 물의 양으로서는, 정립제(적합하게는 추가로 약물)를 균일하게 용 해 및/또는 현탁(분산)시킬 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다. PEG가 고체 상태로 사용되는 경우, PEO를 정립할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않는다.

액체 상태로서 사용하는 경우, PEO에 대하여 통상적으로 10중량% 이하이고, 적합하게는 8중량% 이하이고, 더욱 적합하게는 5중량% 이하이다. 정립시의 물 첨가 방법으로서는, 통상적으로 분말상의 응집 괴상과 미처리 상태의 분말로 이루어진 변동한 것으로 되지 않는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 연속 첨가하는 연속 분무법, 제립 공정 도중에 건조 공정이나 추가로 교반 공정을 구비하는 간헐 분무법 등을 들 수 있다.

정립시의 물 첨가 속도로서는, 통상적으로 분말상의 응집 괴상과 미처리 상태의 분말로 이루어진 변동한 것으로 되지 않는 속도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 유동층 제립의 경우, PEO에 대하여 통상적으로 0.1 내지 1중량%/min이고, 적합하게는 0.2 내지 0.8중량%/min이고, 더욱 적합하게는 0.4 내지 0.6중량%/min이다.

정립시의 분체의 온도로서는, PEO의 열변성을 야기하지 않는 온도이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 20℃ 내지 PEO의 융점(62 내지 67℃), 적합하게는 20 내지 50℃이고, 더욱 적합하게는 20 내지 35℃이고, 가장 적합하게는 25 내지 30℃이다.

건조 공정으로서는, 정립물이 건조되는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 건조 장치로서는, 예를 들면, 유동층 제립기(예: 유동 피복기, 프로인트산교사 제조, GPCG, 글라트사 제조), 평활한 접분부를 갖는 수평 회전 원 반을 구비한 제립 피복 장치[예: 원심 유동 제립장치(예: CF 제립화기, 프로인트산교사 제조)], 통기부를 가지며 표면이 평활한 회전 원반을 유동층의 하부에 설치한 제립 피복 장치(예: 나선형 유동 또는 로터 콘테이너 부착 유동 피복기, 모두 프로인트산교사 제조) 등을 들 수 있다. 건조 조건은 통상적으로 정립품이 유동층 내에서 건조되는 조건이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 건조 흡기 온도를 50℃로 하여 정립품 온도가 40℃가 될 때까지 건조시키면, 정립품의 건조는 거의 종료된다. 건조 방법에는 통기 건조법, 감압 건조법도 적용할 수 있다.

이렇게 하여 수득되는 분립체(정립물)는 이하의 방법에 의해서 평가할 수 있다.

「평균 입자 직경」:

누적 50% 평균 입자 직경을 의미한다. 평균 입자 직경은, 예를 들면, 자동 입도 분포 측정 장치(제품명: 로보트 시프터(Robot Sifter), 세이신키교(Seishin Enterprise Co., Ltd.) 제조) 등에 의해서 측정할 수 있다. 통상적으로, 약 50 내지 500㎛이고, 적합하게는 약 60 내지 300㎛ 정도이고, 더욱 적합하게는 80 내지 200㎛이다.

「미세 분말량」:

75㎛ 이하의 입자량을 의미한다. 입자 크기는, 예를 들면, 자동 입도 분포 측정 장치(제품명: 로보트 시프터, 세이신키교 제조) 등에 의해서 측정할 수 있다. 당해 평가 기준으로서, 적합하게는 75㎛ 이하의 입자량이 20% 이하이고, 더욱 적합하게는 15% 이하이다.

「비용적」:

분체 특성 측정기(파우더 테스터(Powder Tester) PT-D, 호소카와미크론사(Hosokawa Micron Corporation) 제조)를 사용하여, 소정량의 시료를 20메쉬의 체 위에 넣은 후, 진동에 의해 깔때기를 통해서 내부 용적 100ml의 수용기에 연속적으로 자연 낙하시킨다. 수용기로부터 시료 적층물을 평평한 금속판으로 긁어낸 후 후, 시료가 들어간 수용기의 질량을 측정하여 비용적을 산출한다. 적합하게는 1.5 내지 3.5mL/g이고, 더욱 적합하게는 2.0 내지 3.0mL/g이다.

「안식각(Angle of repose)」:

분체 특성 측정기(파우더 테스터 PT-D, 호소카와미크론사 제조)를 사용하여, 소정량의 시료를 진동에 의해 원반형의 측정용 테이블에 떨어뜨리고, 테이블의 주위에서 시료가 넘치기 시작할 때까지 계속하며, 원추형의 퇴적을 형성시키고 이의 경사각을 분도기로 독해한다. 당해 평가 기준으로서, 적합하게는 45°이하이고, 더욱 적합하게는 42°이하이다.

「유동성」(압축도):

분체 특성 측정기(파우더 테스터 PT-D, 호소카와미크론사 제조)를 사용하여, 소정량의 시료를 20메쉬의 체 위에 넣은 후, 진동에 의해 깔때기를 통해서 내부 용적 100ml의 수용기에 연속적으로 자연낙하시킨다. 수용기로부터 시료 적층물을 평평한 금속판으로 긁어낸 후, 시료가 들어 간 수용기의 질량을 측정하여 최소 겉보기 밀도를 산출한다. 또한, 상부 용기를 장착하고, 여분의 분체를 가하고 진동기로 진동시키고, 상부 용기를 분리하여 수용기로부터 시료 적층물을 평평한 금속판으로 긁어낸 후, 시료가 들어 간 수용기의 질량을 측정하여 태핑 겉보기 밀도를 측정한다. 최소 겉보기 밀도 값과 태핑 겉보기 밀도 값으로부터 이하의 수학식에 의해 분체의 압축도를 산출한다. 적합하게는 15% 이하이고, 더욱 적합하게는 10% 이하이다.

상기식에서,

T는 태핑 겉보기 밀도이고,

M은 최소 겉보기 밀도이다.

당해 공정으로서는, 상기 (3)의 공정에서 수득된 PEO 정립물과 약제학적으로 허용되는 의약 부형제를 균일하게 배합시키는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, (1)의 분무액에 용해 및/또는 현탁시키는 공정, (2) 분립체를 제조하는 공정 및 (3) 약제학적으로 허용되는 의약 부형제와 함께 균일하 게 배합하는 공정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 공정으로 배합되는 방법을 들 수 있다.

(5) 성형 공정

당해 공정으로서는, 통상적으로 약제학적으로 압축성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이면, 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

타정 장치로서는, 예를 들면, 회전 타정기(예: HT P-22, 하타케텟코쇼(Hata Iron Works, Ltd.) 제조), 단발 타정기(예: KM-2, 오카다세이코우(Okada Seiko Co., Ltd.) 제조) 등을 들 수 있다. 타정 조건으로서는, 예를 들면, 회전 테이블의 회전수가 20 내지 30rpm이고, 타정압이 200 내지 600kgf/펀치이다.

의약 조성물(제제)로서는, 정립물 그 자체 또는 자체 공지된 방법에 의해 제조한 정제, 세립제, 과립제 또는 정립물을, 예를 들면, 젤라틴 경질 캡슐에 충전한 캡슐제 등을 들 수 있다. 본 발명의 방출 제어용 의약 조성물 또는 이의 의약 제제의 제조방법으로서는, 상기에 기재된 방법 또는 자체 공지된 방법을 적절하게 조합하여 목적하는 의약 제제를 제조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다.

이하, 비교예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정 해석되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 실시예에는 약물을 함유하지 않는 실시예도 포함되고 있지 만, 당해 실시예는 본 발명 제제에 매우 용량이 작은 약물, 즉, 본 발명의 제제에서 PEO 정립체의 특성에 영향을 미치지 않을 정도의 극미량의 약물량(질병의 치료 또는 예방에 효과적인 극미량)이 적용된 것을 의미한다.

[실시예 1]

마크로골 6000 4부를 물 36부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켜 분무액(농도 10%W/V)을 제조하였다. 다음에, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 30℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조/교반 사이클을 20초/30초/10초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 제립후, 이러한 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다.

[실시예 2]

마크로골 6000을 2부, 물 38부로 하여 실시예 1에 기재된 방법에 의해 본 발명의 정립물을 수득하였다.

[실시예 3]

결합제로서 PEG를 HPMC(6mPa·s)로 바꾸어, 실시예 1과 동일한 제조방법에 의해 본 발명의 정립물을 수득하였다.

[참고예 1 및 비교예 1 내지 4]

PEO 시판품(정립하지 않은 것의 분체 특성: 참고예)의 분체 특성을 참고예 1로 한다.

물(비교예 1), PVP(비교예 2), 소르비톨(비교예 3), 또는 트윈 80(비교예 4)을 정립제로 하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 본 발명의 비교예 정립물을 수득하였다. 당해 정립물의 특성치를 표 1에 기재하였다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	참고예 1
정립제	PEG	PEG	HPMC	없음(물)	PVP	소르비톨	트윈 80	시판품 정립 없음
PEO에 대한 중량비(%)	1.0	0.5	1.0	없음	1.0	1.0	1.0
용액 농도(%)	10	5	10	10	10	10	10
평균 입자 직경(%)	136	142	134	176	201	110	114	122
미세분말량 (%) (<75㎛)	13.3	11.2	14.6	2.8	0.2	37.7	26.6	21.0
비용적 (ml/g)	2.72	2.92	2.75	3.42	3.19	2.42	2.26	2.27
안식각 (°)	40	39	37	40	42	39	38	39
압축도(%)	8.0	12.5	10.6	20.2	15.2	7.0	10.5	11.4

<결과 및 고찰>

PEO의 수계 정립에 있어서의 각종 정립화제의 영향에 관해서 검토하였다.

PEO의 시판품을 전자현미경으로 관찰한 결과, 10㎛ 정도의 미세 입자가 응집 되고, 50 내지 200㎛ 정도가 응집된 입자였다. 분체 특성을 측정한 결과, 비용적은 2.3mL/g, 75㎛ 이하의 미세 분말은 약 21%, 유동성의 지표인 압축도는 11.4%였다.

PEO에 대하여, 정립제를 전혀 사용하지 않고 물만으로 분무·정립한 경우, 제립이 진행되어 75㎛ 이하의 미세 분말은 약 3%로 감소하였다. 그러나, 부피가 커지고(비용적 3.4ml/g), 압축도는 20.2%로 유동성도 나빴다. 전자현미경 사진에서는 균일한 크기의 미세 입자로 파쇄되지 않은 상태로 함께 결합한 입자인 것이 관찰되었다(전자현미경 사진은 첨부 생략).

정립제로서 PVP를 사용한 경우에는, 물만으로 분무·정립한 경우보다도 입자가 성장(제립이 진행)한 결과, 75㎛ 이하의 미세 분말량은 약 0%이고, 비용적은 3.2mL/g, 압축도는 15.2%로 유동성도 나빴다. 전자현미경 사진에서는 파쇄된 입자가 균일한 크기 상태의 큰 제립물인 것이 관찰되었다(전자현미경 사진은 첨부 생략).

소르비톨, 폴리소르베이트의 수용액은 75㎛ 이하의 미세 분말량이 각각 38%, 27%로 증가하였다. 전자현미경 사진에서는 파쇄된 상태의 미립자인 것이 관찰되었다(전자현미경 사진은 첨부 생략).

PEG, HPMC의 수용액에서는, 평균 입자 직경이 커지지 않고 75㎛ 이하의 미세 분말량이 각각 13%, 15%로 적당한 크기의 미세 분말이 제립되었다. 압축도도 각각 7.7%, 10.6%로 원래의 PEO 입자보다도 더욱 유동성이 개선되었다. 전자현미경 사진에서는 미립자가 감소하여 100 내지 200㎛ 정도의 표면이 매끄러운 입자가 형성 된 것이 관찰되었다(전자현미경 사진은 첨부 생략).

<평가>

통상적으로 제립이란, 타정시의 펀치 부착, 비산의 문제를 회피하기 위해서, 입자의 성장을 촉진시켜 미세 분말을 적게 하는 일련의 단위조작을 의미한다.

PEO 정립제로서 소르비톨, 폴리소르베이트를 사용한 경우에는, 미세 분말량을 많게 하기 때문에, 당해 물질은 적당하지 않다.

PEO 정립제로서 소르비톨이나 폴리소르베이트를 사용한 경우에는, 당해 물질은 가소성은 높지만 결합력이 작기 때문에, 수용액의 분무에 의해 분해된 PEO 입자가 건조시에 결착되지 않아 정립할 수 없다고 생각된다.

PEO 정립제로서 PVP를 사용한 경우, PVP에서는 미세 분말량을 감소시키지만 비용적이 높고, 유동성이 떨어지는 분체가 되어, 상기 동일한 타정 장애 및 중량 균일성의 문제로 되기 때문에 바람직하지 못하다.

PEO 정립제로서 PVP를 사용한 경우, 가소성이 낮고 결합력이 높기 때문에, 미세한 PEO 입자를 파쇄된 상태로서 건조시켜, 더욱 큰 입자로 제립이 진행되는 것으로 생각된다.

PEO 정립제로서 PEG나 HPMC를 사용한 경우에는, 미세 분말량을 감소시키고, 또한 유동성이 양호한 정립물이 수득되었다.

PEO 정립제로서 PEG나 HPMC를 사용하는 경우, 적절한 가소성과 결합력을 가지고 있기 때문에, 파쇄된 미세한 PEO 입자를 재결합시키고, 또한 유동성이 양호한 표면이 매끄러운 상태로 건조시키는 것이 가능하다고 생각된다.

[실시예 4]

마크로골 6000 4.8부를 물 14.4부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 0.8부를 현탁(일부 용해)시켜 분무액을 제조하였다. 다음에, 마크로골 6000 75.2부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 25℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 94㎛이고, 비용적이 2.27mL/g이고, 안식각이 39°였다. 정립물 중의 약물의 혼합 균일성은 약물 함량 97.3%, 표준편차 1.2%로 양호하였다. 이러한 건조시킨 정립물 480.8부에 스테아르산마그네슘 2.4부를 첨가하여 혼합한 후, 당해 혼합물을 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하여 9mmΦ 펀치에 의해 타정압 400kgf/펀치, 정제 중량 241.6mg로 타정하여, 본 발명의 방출 제어 제제(정제)를 수득하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.2%로 변동이 적었다.

[실시예 5]

마크로골 6000 4.8부를 물 14.2부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 1.0부를 현탁(일부 용해)시켜, 분무액을 제조하였다. 다음에, 마크로골 6000 70.2부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 375부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 25℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 93㎛이고, 비용적이 2.22mL/g이고, 안식각이 39°였다. 정립물 중의 약물의 혼합 균일성은 약물 함량 97.7%, 표준편차 0.7%로 양호하였다. 이러한 건조시킨 정립물 451부에 스테아르산마그네슘 2.25부를 첨가하여 혼합한 후, 당해 혼합물을 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하여, 7.5mmΦ의 펀치에 의해 타정압 400kgf/펀치, 정제 중량 181.3mg으로 타정하여, 본 발명의 방출 제어 제제(정제)를 수득하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.4%로 변동이 적었다.

[실시예 6]

마크로골 6000 3.84부를 물 9.76부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 2.4부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 마크로골 6000 76.16부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 25℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 100㎛이고, 비용적이 2.38mL/g이고, 안식각이 38°였다. 이러한 건조시킨 정립물 482.4부에 스테아르산마그네슘 2.4부를 첨가하여 혼합한 후, 당해 혼합물을 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하여, 9mmΦ의 펀치에 의해 타정압 400kgf/펀치, 정제 중량 242.4mg으로 타정하여, 본 발명의 방출 제어 제제(정제)를 수득하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.6%로 변동이 적고, 함량 균일성도 표준편차 1.0%로 양호하였다.

[실시예 7]

마크로골 6000 4.8부를 물 14.4부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 0.8부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 다음에, 마크로골 6000 75.2부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 30℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 106㎛이고, 비용적이 2.33mL/g이고, 안식각이 36°였다. 이러한 건조시킨 정립물 480.8부에 스테아르산마그네슘 2.4부를 첨가하여 혼합한 후, 이러한 혼합물을 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하고, 9mmΦ의 펀치에 의해 타정압 400kgf/펀치, 정제 중량 241.6mg으로 타정하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.5%로 변동이 적었다. 추가로 정제를 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(TC-5R, 신에츠카가쿠사 제조) 5.04부, 마크로골 6000 0.95부, 황색 산화제이철 1.26부를 용해/분산시킨 용액으로 통기식 피복기(하이-피복기 HCT-30, 프로인트산교사 제조)를 사용하여, 흡기 온도 60℃, 팬 회전수 13rpm, 피복액 공급 속도 5g/min으로 피복 성분이 정제 중량의 3%가 될 때까지 분무 피복하여, 본 발명의 방출 제어 제제(필름 피복정)를 수득하였다. 수득된 필름 피복정을 현미경 관찰한 결과, 색소가 균일하게 분포되어 있고, 표면이 매끄러워 PEO의 겔화는 확인되지 않았다.

[실시예 8]

탐술로신 하이드로클로라이드 1.2부를 물 148.8부에 용해시켜, 분무액을 제조하였다. 다음에, 마크로골 6000 60부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 300부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 30℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 이러한 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 108㎛이고, 비용적이 2.66mL/g이고, 안식각이 40°였다. 이러한 건조시킨 정립물에 스테아르산마그네슘 1.8부를 첨가하여 혼합한 후, 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하고, 7.0mmΦ의 펀치에 의해 타정압 약 400kgf/펀치, 정제 중량 121mg으로 타정하여, 본 발명의 방출 제어 제제(정제)를 수득하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.6%로 변동이 적었다. 또한, 정제의 함량이 97.8%, 함량 균일성이 표준편차 1.4%로 양호하였다.

[실시예 9]

하이드록시프로필메틸 셀룰로스(6mPa·s) 2.0부를 물 18.0부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)를 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 0.8부를 현탁(일부 용해)시켜 분무액을 제조하였다. 다음에, 마크로골 6000 78.0부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 30℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 95㎛이고, 비용적이 2.53mL/g이고, 안식각이 36°였다. 정립물 중의 약물의 혼합 균일성은 약물 함량 101.6%, 표준편차 1.4%로 양호하였다.

[실시예 10]

마크로골 6000 3.84부를 물 10.56부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 1.6부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 마크로골 6000 76.16부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 25℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 96㎛이고, 비용적이 2.27mL/g이고, 안식각이 37°였다. 이러한 건조시킨 정립물 481.6부에 스테아르산마그네슘 2.4부를 첨가하여 혼합한 후, 당해 혼합물을 회전 타정기(HT P-22, 하타케텟코쇼 제조)를 사용하여, 9mmΦ의 펀치에 의해 타정압 400kgf/펀치, 정제 중량 242mg로 타정하여, 본 발명의 방출 제어 제제(정제)를 수득하였다. 수득된 정제는 중량의 표준편차가 0.6%로 변동이 적고, 함량 균일성도 표준편차 1.8%로 양호하였다.

[비교예 5]

탐술로신 하이드로클로라이드 10부 및 마크로골 6000 190부를 폴리 백에서 조(粗)혼합후, 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄하였다. 혼합 분쇄품 16부에 마크로골 6000 84.8부 및 PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 500부를 첨가하여 이중 원뿔형 혼합기(5L 타입, 토쿠쥬코사쿠쇼(Tokuju Corporation) 제조)로 25rpm으로 10분 동안 혼합하였다. 또한, 스테아르산마그네슘 3.0부를 첨가하고 혼합하여, 본 발명의 비교예 제제를 수득하였다. 수득된 혼합품에 있어서 약물의 혼합 균일성을 확인한 결과, 함량 91.5%, 표준편차 1.4%로 약물 함량의 저하가 확인되었다.

[비교예 6]

소르비톨 3.84부를 물 11.36부에 자기 교반기를 사용하여 교반 용해시켰다. 자기 교반기로 교반하면서, 당해 용액에, 미리 해머 밀(샘플 밀 AP-S, 1mm 스크린 사용, 호소카와미크론사 제조)을 사용하여 분쇄한 탐술로신 하이드로클로라이드 0.8부를 현탁시켜 분무액을 제조하였다. 소르비톨 76.16부, PEO(폴리옥스 WSR-303, 다우 케미칼) 400부를 유동층 제립기(유동 피복기, 프로인트사 제조)에 주입하고, 흡기 온도 30℃, 분무 속도 5g/min, 분무/건조 사이클을 20초/40초로, 상기 분무액을 분무함으로써 정립시켰다. 정립 후, 당해 정립물을 흡기 온도 40℃에서 30분 동안 건조시켜 본 발명의 정립물을 수득하였다. 정립물은 평균 입자 직경이 110㎛이고, 비용적이 2.04mL/g이고, 안식각이 38°였다. 정립물 중의 약물의 혼합 균일성은 약물 함량 98.2%, 표준편차 5.4%로 함량 균일성의 저하가 확인되었다.

본 발명은 약물, 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드 및 특정한 PEO 정립제를 함유하며, 당해 3성분 중 당해 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여 적어도 당해 정립제가 균일하게 분산되어 이루어진 정립물을 함유하는 방출 제어용 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 특히 저용량 약물에 관해서, 함량 균일성이 양호한 경구 방출 제어용 의약 조성물을 제공할 수 있는 점에서, 특히 고점도의 폴리에틸렌 옥사이드를 방출 제어 기제로서 포함하는 방출 제어용 의약 조성물에 있어서, 범용성이 높은 유용한 제제 기술로서 이용할 수 있다.

Claims

(a) 약물, (b) 점도 평균 분자량 2,000,000 이상의 폴리에틸렌 옥사이드 및 (c) 상온에서 고형인, 분자량 2,600 내지 25,000, 또는 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000, 또는 폴리에틸렌글리콜 8000인 폴리에틸렌 글리콜; 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 2 내지 10mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제를 함유하며, 제제 단위당 0.5 내지 3중량%의 양의 당해 정립제를 수용액으로 하여 분무함으로써, 당해 3성분 중 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여, 정립제(c)가 균일하게 분산되어 이루어진, 평균 입자 직경이 60 내지 300㎛인 정립물을 함유하는 방출 제어용 의약 조성물.
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제1항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 양이 제제 단위당 10 내지 95중량%인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 배합량이 제제 단위당 70mg 이상인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 점도 평균 분자량이 5,000,000 이상인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 친수성 기제가 추가로 포함되는 방출 제어용 의약 조성물.
제8항에 있어서, 친수성 기제 1g을 용해시키 위해서 필요한 물의 양이 5ml 이하(20±5℃)인 방출 제어용 의약 조성물.
제9항에 있어서, 친수성 기제가 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 또는 폴리비닐 피롤리돈인 방출 제어용 의약 조성물.
제8항에 있어서, 친수성 기제의 양이 제제 단위당 5 내지 80중량%인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항 또는 제8항에 있어서, 황색 산화제이철, 적색 산화제이철 또는 이들 둘 다가 추가로 포함되는 방출 제어용 의약 조성물.
제12항에 있어서, 황색 산화제이철, 적색 산화제이철 또는 이들 둘 다의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여, 0.3 내지 20중량%인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 약물의 양이 제제 단위당 85중량% 이하인 방출 제어용 의약 조성물.
제14항에 있어서, 약물의 양이 제제 단위당 10중량% 이하인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항, 제5항 내지 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인 방출 제어용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 유기 용매를 포함하지 않는 방출 제어용 의약 조성물.
(b) 점도 평균 분자량이 2,000,000 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 및 (c) 상온에서 고형인, 분자량 2,600 내지 25,000, 또는 마크로골 4000, 마크로골 6000, 마크로골 20000, 또는 폴리에틸렌글리콜 8000인 폴리에틸렌 글리콜; 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 2 내지 10mPa·s(2%W/V)의 하이드록시프로필 셀룰로스; 및 2 내지 15mPa·s(2%W/V)의 메틸 셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 정립제를 함유하며, 제제 단위당 0.5 내지 3중량%의 양의 당해 정립제를 수용액으로 하여 분무함으로써, 폴리에틸렌 옥사이드(b)에 대하여, 정립제(c)가 균일하게 분산되어 이루어진, 평균 입자 직경이 60 내지 300㎛인 방출 제어용 의약 조성물용 폴리에틸렌 옥사이드 함유 정립물.
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제18항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 양이 제제 단위당 10 내지 95중량%인 정립물.
제18항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 배합량이 제제 단위당 70mg 이상인 정립물.
제18항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드(b)의 점도 평균 분자량이 5,000,000 이상인 정립물.
제18항에 있어서, 친수성 기제가 추가로 포함되는 정립물.
제25항에 있어서, 친수성 기제 1g을 용해시키기 위해서 필요한 물의 양이 5ml 이하(20±5℃)인 정립물.
제26항에 있어서, 친수성 기제가 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 또는 폴리비닐 피롤리돈인 정립물.
제25항에 있어서, 친수성 기제의 양이 제제 단위당 5 내지 80중량%인 정립물.
제18항 및 제22항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 황색 산화제이철, 적색 산화제이철 또는 이들 둘 다가 추가로 포함되는 정립물.
제29항에 있어서, 황색 산화제이철, 적색 산화제이철 또는 이들 둘 다의 양이, 폴리에틸렌 옥사이드에 대하여, 0.3 내지 20중량%인 정립물.
제18항에 있어서, 약물을 추가로 함유하여 이루어진 정립물.
제18항 또는 제31항에 있어서, 약물의 양이 제제 단위당 85중량% 이하인 정립물.
제32항에 있어서, 약물의 양이 제제 단위당 10중량% 이하인 정립물.
제18항, 제22항 내지 제28항 및 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 약물이 탐술로신 하이드로클로라이드인 정립물.
제18항에 있어서, 유기 용매를 포함하지 않는 정립물.
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