CZ14386U1 - Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování účinných látek - Google Patents

Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování účinných látek Download PDF

Info

Publication number
CZ14386U1
CZ14386U1 CZ200415118U CZ200415118U CZ14386U1 CZ 14386 U1 CZ14386 U1 CZ 14386U1 CZ 200415118 U CZ200415118 U CZ 200415118U CZ 200415118 U CZ200415118 U CZ 200415118U CZ 14386 U1 CZ14386 U1 CZ 14386U1
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
particle size
controlled release
weight
release pharmaceutical
Prior art date
Application number
CZ200415118U
Other languages
English (en)
Inventor
Sugiharaáakio
Sakoákazuhiro
Sawadaátoyohiro
Original Assignee
Yamanouchiápharmaceuticaláco@Źáltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchiápharmaceuticaláco@Źáltd filed Critical Yamanouchiápharmaceuticaláco@Źáltd
Publication of CZ14386U1 publication Critical patent/CZ14386U1/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Technické řešení se týká farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním, která obsahuje účinnou složku, polyethylenoxid s molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší a specifické činidlo řídící velikost částic výše zmíněného polyethylenoxidu, přičemž uvedená účinná složka a uvedené specifické činidlo řídící velikost částic jsou rovnoměrně dispergované v uvedeném polyethylenoxidu. Technické řešení se dále týká kontrolované se uvolňujícího farmaceutického přípravku obsahujícího částice této kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky ío Dlouhodobě se uvolňující farmaceutické přípravky se vyvíjely s cílem lépe vyhovět požadavkům spotřebitelů, pokud jde o snížení počtu nutných podání, nebo s cílem předcházet nežádoucím reakcím v důsledku snížení fluktuace krevní koncentrace (pík/nej nižší bod křivky) a tedy dosažení stabilních terapeutických výsledků, přičemž v posledních letech byly vyvinuty různé farmaceutické přípravky. Různé dlouhodobě se uvolňující farmaceutické přípravky byly vyvinuty i současným přihlašovatelem. Vzhledem k jednoduchému složení lze z těchto výrobků snadno vyrobit hydrogelové dlouhodobě se uvolňující farmaceutické přípravky obsahující hydrofilní bázi (dále rovněž označovanou jako zesilovač gelace) a hydrogel tvořící polymer. Tento dlouhodobě se uvolňující farmaceutický přípravek může účinnou složku uvolňovat v horním trávicím traktu, včetně žaludku a tenkého střeva, a stejně tak ve spodní části trávicího traktu včetně střev.
Jinými slovy, celý trávicí trakt lze použít jako místo absorpce. Za velmi praktický a vysoce užitečný je tedy považován farmaceutický přípravek, který vyvolává malé odchylky uvnitř subjektu, ve smyslu absorpce účinné složky v těle člověka (například viz patentový odkaz 1: mezinárodní publikace WO 94/06 414).
V souvislosti s výše zmíněnými dlouhodobě se uvolňujícími farmaceutickými přípravky byly jako hydrogel tvořící polymery navrženy rozmanité polymery, nicméně z těchto polymerů je jediný polyethylenoxid schopen udílet farmaceutickému přípravku požadovaný výkon ve smyslu řízeného uvolňování a polyethylenoxid tedy zpravidla představuje první volbu při hledání polymeru vhodného pro hydrogel tvořící polymer. Nicméně polyethylenoxid je ve vodě rozpustnou termoplastickou pryskyřicí, která má formu bílého prášku nebo granulí, jejíž molekulová hmot30 nost dosahuje několika set tisíc až několika milionů a získá se polymerací ěthylenoxidu a polyethylenoxid s molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší se při vystavení vlhkosti stává vysoce lepivým. Takže při přidání vody k polyethylenoxidu nebo při manipulaci s polyethylenoxidem za vysoké vlhkosti vykazuje polyethylenoxid poměrně vysokou viskozitu, a lze jej tedy vnímat jako látku, se kterou se obtížně manipuluje během pulverizace, granulace, tabletace apod., ze35 jména během granulace. V minulosti byly navrženy různé metody, včetně granulace za mokra, při které se k přímé tabletaci používalo například chloridové rozpouštědlo, jakým je dichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo alkoholové rozpouštědlo, jakým je například methanol, ethanol nebo propanol, a to samotné nebo ve směsi s vodou, a granulace za sucha, při níž se připravovaly dlouhodobě se uvolňující farmaceutické přípravky, a to zejména kontrolované se uvolňující far40 maceutické přípravky matricového typu obsahující jako kontrolované se uvolňující bázi polyethylenoxid, které obsahují vysokou koncentraci vysoce viskózního polyethylenoxidu (viz například patentový odkaz 1; mezinárodní publikace WO 94/06 414, patentový odkaz 2: mezinárodní publikace WO 01/10 466 a patentový odkaz 3: popis patentu US 5 273 758).
Kromě toho existuje i způsob výroby farmaceutického přípravku granulací tabletových výcho45 zích materiálů obsahujících polyethylenoxid s molekulovou hmotností 100 000 rozstřikem ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy (patentový odkaz 4: popis patentu US 4 662 880, patentový odkaz 5: popis patentu US 4 810 502 (odpovídá japonskému Kokai patentu ě. Hei Ί215869)). Ačkoliv podmínky granulace za mokra apod. nejsou chápány do té míry, že by granuIaci nemohli provádět odborníci v daném oboru, má polyethylenoxid s molekulovou hmotností
-1 CZ 14386 Ul
000 000 nebo s vyšší molekulovou hmotností viskozitu 2000 mPa-s nebo vyšší (2% hmotn./obj. vodný roztok, 25 °C) a tato viskozita je výrazně vyšší než viskozita polyethylenoxidu s molekulovou hmotností 100 000, který dosahuje viskozity 30 mPa-s až 50 mPa-s (5% hmotn./obj. vodný roztok, 25 °C). Je tedy zjevné, že pokud by se použil stejný způsob granulace za mokra, potom by granulace probíhala příliš rychle nebo by se získaly práškové částice, které by získaly vláknitý (nitkovitý) vzhled a nebylo by možné vyrobit prášek, který by byl vhodný pro tabletaci, protože by vznikaly prachové částice se špatnou tekutostí apod.
Navíc je zcela zřejmé, že pokud se připraví kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek obsahující nízkou dávku účinné složky, potom musí být vyroben způsobem, který zajistí rovnoměrnou distribuci účinné složky v jednotlivých dávkových formách farmaceutického přípravku.
Nicméně rovněž existují problémy spojené s přímou tabletaci a granulací za sucha. Tyto problémy spočívají v rozptylu účinné složky, v důsledku kterého dochází k redukci obsahu účinné složky nebo ve zhoršení rovnoměrnosti obsahu účinné složky v jednotlivých tabletách. Kromě toho má přímá tabletace a granulace za sucha nízkou produktivitu, což je způsobeno nutností opakovat proces granulace a/nebo pulverizace apod.
Kromě toho byla naznačena celá řada problémů souvisejících s granulací za mokra v případech, kdy se používá organické rozpouštědlo. Mimo jiné lze zmínit znečišťování životního prostředí, bezpečnost během výroby (riziko exploze apod.), náklady na výrobní zařízení (protiexplozivní technické vybavení, použití organických rozpouštědel a přístroje potřebné k izolaci finálního produktu) apod. (například viz patentový odkaz 3).
Patentový odkaz 1:
Mezinárodní publikace WO 94/06 414.
Patentový odkaz 2:
Mezinárodní publikace WO 01/10 466.
Patentový odkaz 3:
Popisná část patentu US 5 273 758.
Patentový odkaz 4:
Popisná část patentu US 4 662 880.
Patentový odkaz 5:
Popisná část patentu US 4 810 502 (odpovídá japonskému Kokai patentu č. Hei 7[1995]-15869).
Z výše uvedeného tedy vyplývá, že v současné době existuje potřeba vyvinout prášek, který by byl vhodný pro tabletaci při výrobě farmaceutické kompozice pro řízené uvolňování účinných látek obsahující polyethylenoxid s molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší a mající dobrou rovnoměrnost obsahu účinné složky, a současně existuje potřeba vyvinout kontrolované se uvolňující farmaceutickou kompozici obsahující tento prášek a způsob výroby tohoto prášku nebo kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice obsahující tento prášek.
Podstata technického řešení
Autoři tohoto technického řešení si byli vědomi celé řady problémů, kterým je třeba čelit během výroby prášku pro kontrolované uvolňování za pomoci vodného systému používajícího polyethylenoxidové částice v případě, kdy se použije metoda granulace za mokra a konvenční pojivo, což znamená, že například prášek, který je vhodný pro tabletaci, nelze vyrábět z důvodu mnoha různých problémů. Pokud se například použije pojivo, které má sice vazebnou sílu, ale vykazuje slabou plasticitu, jako například PVP, potom granulace probíhá příliš rychle a získají se práškové částice s vysokým měrným objemem a špatnou tekutostí a pokud se použije sacharid, který má schopnost zvyšovat viskozitu a vazebnou sílu, ale během sušení rozprašováním získává nitkovitou strukturu, například sorbitol, nebo povrchově aktivní činidlo, které má plasticitu, ale vykazuje slabou vazebnou sílu, jako například polysorbát, potom se vyrobí prášek s malým prů-2CZ 14386 Ul měrem částic (prášek se dále drolí na velmi jemné částice) a stává se z něj velmi jemný prášek, který má silnou tendenci rozptylovat se, což výrazně zhoršuje proces tabletace apod.
Nyní se tedy zjistilo, že pokud se do suspenze účinné složky přidá polyethylenglykol (dále rovněž PEG), který se používá jako zesilovač gelace (hydrofilní báze), jako část složek výše zmíněného hydrogelu tvořícího postupně se uvolňující farmaceutický přípravek a tato suspenze se nastříká na polyethylenoxid, potom polyethylenoxid s vysokou viskozitou nezíská nitkovitou strukturu a může být zpracován na prášek požadované velikosti, který má vlastnosti (měrný objem apod.) vhodné pro tabletaci. Překvapivě se zjistilo, že i při nástřiku suspenze obsahující nízkou dávku účinné složky je kontrolované se uvolňujícím farmaceutickým přípravkem sestávajícím z tohoto produktu sušeného rozprašováním farmaceutický přípravek s vynikající rovnoměrností obsahu.
Výsledkem dalších intenzivních studií zaměřených na polyethylenoxid bylo zjištění, že pokud se polyethylenoxid s vysokou viskozitou a PEG v pevném stavu použije pro granulátor s fluidním ložem a nastříká se na něj vodný roztok účinné složky, potom lze vyrobit polyethylenoxidový produkt s požadovanou velikostí částic vykazující vlastnosti vhodné pro tabletaci, jako v případě výše zmiňované metody, a dále se zjistilo, že kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek získaný tabletaci tohoto produktu, který má požadovanou velikost, vykazuje vynikající rovnoměrnost obsahu.
Kromě toho se rovněž zjistilo, že práškové částice s vlastnostmi polyethylenoxidu, které jsou vhodné pro tabletaci, a kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek s vynikající rovnoměrností obsahu, který se získá tabletaci těchto polyethylenoxidových práškových částic se získají, pokud se jako PEG použije hydroxypropylmethylcelulóza (dále rovněž HPMC), hydroxypropylcelulóza (dále rovněž HPC) nebo methylcelulóza (dále rovněž MC) se specifickou viskozitou.
Podrobnosti týkající se tohoto mechanismu jsou stále nejasné. Samotný polyethylenoxidový produkt je prášek neboli agregát velmi jemných částic, který se při použití vody buď drolí na jemné částice nebo zde naopak probíhá významná granulace. Nicméně existují hypotézy, že volbou a použitím specifické látky s vhodnou plasticitou a vazebnou silou se samotné polyethylenoxidové částice budou znovu vázat s polyethylenoxidovými práškovými částicemi, které mají vlastnosti vhodné pro tabletaci, a tím se vhodně upraví jejich velikost. Polyethylenoxidový prášek podle technického řešení bude rovněž dále označován jako polyethylenoxidový produkt s požadovanou velikostí částic nebo jednoduše jako produkt s požadovanou velikostí částic. Podstatu technického řešení tvoří následující řada technických řešení:
1. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování obsahující produkt s požadovanou velikostí částic, jehož součástí je (a) účinná složka; (b) polyethylenoxid s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší; a (c) činidlo řídící velikost částic, přičemž alespoň činidlo řídící velikost částic (c) je rovnoměrně dispergováno v polyethylenoxidu (b);
2. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde je činidlem řídící velikost částic (c) jedno, dvě nebo více činidel zvolených z množiny sestávající z polyethylengly40 kolu, který se za běžných teplot nachází v pevném skupenství, hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 15 mPa-s (2% hmotn./obj.), hydroxypropylmethytcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 10 mPa-s (2% hmotn./obj.) a methylcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 15 mPa-s (2% hmotn./obj.);
3. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde se množství činidla řídí45 čího velikost částic (c) pohybuje od 0,5 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti polyethylenoxidu (b);
4. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde, pokud se polyethylenglykol zvolí jako činidlo řídící velikost částic (c), potom se jeho množství pohybuje od 0,5 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku;
-3CZ 14386 Ul
5. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde se množství polyethylenoxidu (b) pohybuje od 10 % hmota, do 95 % hmota., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku;
6. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde množství přidaného polyethylenoxidu (b) dosahuje alespoň 70 mg, vztaženo k jednotce farmaceutického přípravku;
7. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde je viskozitní průměrná molekulová hmotnost polyethylenoxidu (b) 5 000 000 nebo vyšší;
8. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, která dále zahrnuje hydrofilní bázi;
ío 9. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 8, kde dosahuje množství vody potřebné pro rozpuštění 1 g uvedené báze 5 ml nebo méně (20 °C ± 5 °C);
10. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 9, kde je hydrofilní bází polyethylenglykol, sacharóza nebo polyvinylpyrrolidon;
11. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 8, kde se množství hydrofilní báze pohybuje od 5 % hmota, do 80 % hmota., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku;
12. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1 nebo 8, která dále zahrnuje žlutý oxid železitý a/nebo červený oxid železitý;
13. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 12, kde se množství žlutého oxidu železitého a/nebo oxidu železitého pohybuje od 0,3 % hmota, do 20 % hmota., vztaženo ke hmotnosti polyethylenoxidu;
14. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, kde je množství účinné složky 85 % hmota, nebo méně, vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku;
15. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 14, kde je množství účinné složky 10 % hmota, nebo méně, vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku;
16. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle kteréhokoliv z bodů 1 až 15, kde je účinnou složkou tamsulosin hydrochlorid;
17. farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle bodu 1, jejíž součástí není v podstatě žádné organické rozpouštědlo; a
18. prášek obsahující polyethylenoxid určený pro řízené uvolňování farmaceutických kompozic, který obsahuje polyethylenoxid (b) s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 2 000 000 nebo více a činidlo řídící velikost částic (c), přičemž alespoň činidlo řídící velikost částic (c) je rovnoměrně dispergováno v polyethylenoxidu (b).
Výraz úprava velikosti částic, jak je v popisu technického řešení použit, označuje jinou opera35 ci, než jakou je operace granulace normálně prováděná odborníky v daném oboru, a odlišuje se navíc i tím, že se část částic s určitou specifickou velikostí extrahuje proséváním apod.
Výraz granulace, jak je v popisu technického řešení použit, označuje sérii jednotlivých operací, pomocí kterých se vyrábí granulovaný produkt s dobrou rovnoměrností tak, že sé jednotlivé částice vzájemně spojují, čímž zlepšují adhezi a omezují rozptyl jemného prášku, zejména, po40 kud se má vyrobit farmaceutický přípravek s nízkou dávkou účinné složky a dobrou rovnoměrností obsahu, kdy se účinná složka pulverizuje jako taková samostatně nebo se pulverizuje po smísení s určitými aditivy, jejichž úkolem je dodat těmto jemným částicím potřebnou rovnoměrnost obsahu. Granulační proces se následně zpravidla provádí za použití granulátoru s fluidním ložem. Granulace podporuje růst částic a tak se připravuje prášek s velkým průměrem částic a velkým měrným objemem.
-4CZ 14386 Ul
Na druhou stranu úprava velikosti částic představuje sérii jednotlivých postupů, kdy se voda stříká na polyethylenoxidový (dále rovněž PEO) prášek s vysokou viskozitou (komerční produkt), který se používá v rámci technického řešení pro výrobu práškových částic (produkt s požadovanou velikostí částic) majících předem stanovený průměr částic a předem stanovený měrný objem. Konkrétněji lze říci, že polyethylenoxidové produkty s požadovanou velikostí částic (dále rovněž PEO produkty s požadovanou velikostí částic) se získávají, na rozdíl od případu, kdy se při nastříkání vody na PEO prášek (komerční produkty), použitý v rámci technického řešení, část částic nebo všechny částice rozdrobí na velmi jemné částice a stanou se z nich práškové produkty, které jsou po vysušení nepravidelně spojeny, v případech, kdy se použije činidlo to upravující velikost částic polyethylenoxidu podle technického řešení, a kdy se tedy se velikost částic PEO prášku upraví tak, že práškové částice vykazují specifický rozsah velikosti částic a specifický rozsah měrného objemu v důsledku zabránění PEO prášku v rozpadu na velmi jemné částice a/nebo v důsledku zpětného navázání za vzniku částic majících sférický tvar během sušení apod. To znamená, že úprava velikosti částic v popisu technického řešení představuje sérii jednotlivých operací, při kterých nedochází k růstu PEO částic, ale při kterých se velmi jemné částice PEO, které se rozlámaly v důsledku postřiku vodou během sušení opět spojí a opět tak vytvoří prášek, jehož částice budou mít velikost a měrný objem vhodné pro tabletaci.
Výraz průměr částice v rámci technického řešení reprezentuje střední průměr částic definovaný jako kumulativní 50% střední průměr částic prášku (pm) a množství jemného prášku (%), jehož částice odpovídají 75 pm nebojsou menší. Měrný objem je reprezentován objemem na jednotku hmotnosti prášku (ml/g).
Výraz neobsahující v podstatě žádné organické rozpouštědlo nebo nepoužívající v podstatě žádné organické rozpouštědlo v popisu technického řešení znamená, kromě skutečnosti, že se vždy jako rozpouštědlo použije pouze voda, i ten fakt, že organické rozpouštědlo zbývá a/nebo je použito pouze v rozsahu, který je farmaceuticky přijatelný nebo že organické rozpouštědlo zbývá a/nebo je použito v rozmezí, které je dáno předpisy pro životní prostředí. Kompozice, které splňují tyto požadavky, spadají do rozsahu technického řešení.
Nyní bude detailněji popsána kontrolované se uvolňující farmaceutická kompozice nebo produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se účinné složky použité v rámci technického řešení, pokud je tato účinná složka efektivní ve smyslu léčby nebo ve smyslu prevence. Příklady této účinné složky jsou protizánětlivá činidla, antipyretika, antikonvulsiva nebo análgetika, jakými jsou indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, kodein, ibuprofen, fenylbutazon, oxyfenbutazon, mepyrizol, aspirin, etenzamid, acetaminofen, aminopyrin, fenacetin, butylbromid scopola35 min, morfin, ethomidrin, pentazocin, fenoprofen kalcium, naproxen, celecoxib, valdecoxib a tramadol, antirevmatické látky, jakou je etodolac, látky účinné proti tuberkulóze, jakými jsou isoniazid a ethambutol hydrochlorid, látky pro léčbu oběhových poruch, jakými jsou isosorbid nitrát, nitroglycerin, nifedipin, bamidepin hydrochlorid, nicardipin hydrochlorid, dipyridamol, amrinon, indenolol hydrochlorid, hydralazin hydrochlorid, methyl dopa, furosemid, spironolak40 ton, guanetidin nitrát, reserpin, amothrolol hydrochlorid, lisinopril, methoprolol, pyrokarbin a talsaltan, neuroleptika, jakými jsou chlorpromazin hydrochlorid, amitripitylin hydrochlorid, nemonaprid, haloperidol, moperon hydrochlorid, perfenazin, diazepam, lorazepam, chlordiazepoxid, azinazolam, alprazolam, methylfenidát, milnasipran, peroxetin, risperidon a sodium valproát, antiemetika, jakými jsou metoclopramid, ramosetron hydrochlorid, granisetron hydrochlo45 rid, ondansetron hydrochlorid a azasetron hydrochlorid, antihistaminy, jakými jsou chlorfeniramin maleát a difenhydramin hydrochlorid, vitaminy, jakými jsou thiamin nitrát, tokoferol acetát, cycothiamin, pyridoxal fosfát, cobamamid, kyselina askorbová a nikotinamid, léčiva pro léčení dyn, jakými jsou allopurinol, kolchicin a probenecid, léčiva pro léčbu Parkinsonovy choroby, jakými jsou levodopa a selegilin, hypnotická sedativa, jakými jsou amobarbitol, bromovaleryl močovina, midazolam a chloral hydrát, léčiva účinná proti maligním nádorům, jakými jsou fluorouracil, carmofur, acralvidin hydrochlorid, cyklofosfamid a thiodepa, léčiva proti alergiím, jakými jsou pseudoefedrin a terfenadin, léčiva snižující překrvení, jakými jsou fenylpropanola-5CZ 14386 Ul min a efedriny, léčiva používaná pro léčbu diabetes, jakými jsou acetohexamid, insulin, torbutamid, desmopressin a glypizin, diuretika, jakými jsou hydrochlorothiazid, polythiazid a triamuteren, bronchodilatátory, jakými jsou aminofyllin, formoterol furmát a theofyllin, antitusika, jakými jsou kodein fosfát, noscapin, dimemorfan fosfát a dextromethorfan, antiarytmika, jakými jsou chinidin nitrát, digitoxin, propafenon hydrochlorid a prokainamid, topická anestetika, jakými jsou ethylaminobenzoát, lidokain a dibukain hydrochlorid, antiepileptika, jakými jsou fenytoin, ethosuximid a primidon, syntetické kortikosteroidy, jakými jsou hydrokortison, prednisolon, triamcinolon a betamethazon, léčiva pro trávicí trakt, jakými jsou famotidin, ranitidin hydrochlorid, cimetidin, sucralfát, sulpirid, tepreson, pravatol, kyselina 5-aminosalicylová, sulfathalazin, omeprazol a lansoprazol, léčiva pro centrální nervový systém, jakými jsou indeloxazin, idepenon, thiaprid hydrochlorid, bifemelan hydrochlorid a kalcium homopantotenát, léčiva pro léčbu hyperlipidemie, jakými jsou pravastatin sodium, simvastatin, lovastatin a atorvastatin, antibiotika, jakými jsou ampicilin hydrochlorid ftalidyl, cefotetan a josamycin, BPH léčiva, jakými jsou tamsulosin, doxazosin mesylát a terazosin hydrochlorid, antiastmatika, jakými jsou pranlukast, zafirlukast, albuterol, ambroxol, budesonid a reperbutenol, léčiva používaná pro zlepšení periferního oběhu derivátů prostaglandinu I, jakým je beraprost sodium, léčiva působící proti srážlivosti krve, léčiva proti nízkému tlaku, léčiva používaná pro léčbu srdečních poruch, léčiva používaná pro léčbu různých komplikací souvisejících s diabetes, léčiva používaná pro léčbu žaludečních vředů, léčiva používaná pro léčbu vředů na kůži, léčiva používaná pro léčbu hyperlipidemie, antiastmatika apod. Léčiva lze používat ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Kromě toho lze použít jedno léčivo nebo kombinaci dvou nebo více léčiv. Ještě lepších výsledků se podle technického řešení dosáhne, pokud se jako účinná složka podle technického řešení použije velmi malé množství účinné složky, která je účinná ve smyslu léčby nebo prevence nebo léčiva, které je účinné při nízkých dávkách a které je mírně rozpustné ve vodě. Pokud jde o výše zmíněná léčiva, zvláště výhodný se jeví tamsulosin.
Chemické označení tamsulosinu je (Ji) (-)-5-[2-[[2-(o-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamid a je reprezentován následujícím chemickým vzorcem. Prvně byl popsán se svými farmaceuticky přijatelnými solemi v japonském Kokai patentu Sho 56(1981)-10665.
Je známo, že tamsulosin a jeho soli jsou schopné blokovat adrenalinový a)A receptor, jinými slovy, stejný hydrochlorid (tamsulosin hydrochlorid) má schopnost blokovat cti receptor močové trubice a prostaty, a je tedy populárním léčivem pro redukci tlaku působícího na prostatu podél tlakového zakřivení uvnitř močové trubice a pro zklidnění dysurie, která doprovází prostatomegalii. Tamsulosin hydrochlorid je rovněž léčivem, které je klinicky dobře využitelné při léčbě poruch spodního urinámího traktu.
Tamsulosin a jeho farmaceuticky přijatelné soli lze snadno vyrábět výrobním způsobem zmíněným v japonských Kokai patentech Sho 56-110665 a Sho 62-114952 způsobem.
Tamsulosin může tvořit farmaceuticky přijatelnou kyselinu nebo adiění sůl báze se širokou škálou anorganických a organických solí a bází. Tyto soli rovněž představují součást technického řešení. Jako příklady těchto solí anorganických kyselin lze zmínit sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny sírové a sůl kyseliny fosforečné, jako soli organických kyselin lze zmínit sůl kyseliny filmařové, sůl kyseliny jablečné, sůl kyseliny citrónové a sůl kyseliny sukcinové a dále lze zmínit soli alkalických kovů, jakými jsou sodná a draselná sůl, a soli kovů alkalických zemin,
-6CZ 14386 Ul jakými jsou vápenatá a horečnatá sůl. V rámci technického řešení jsou nej výhodnějšími solemi hydrochloridy, které lze připravit konvenčními metodami.
Množství účinné složky, které se přidá, se zpravidla zvolí a použije podle potřeby, v závislosti na typu účinné látky a na lékařském využití (indikace) a neexistují zde žádná specifická,omezení, pokud je toto množství účinné, ve smyslu léčby nebo prevence. Zvláště výhodná je účinná látka, která je účinná ve velmi malých dávkách (nízko-účinná látka), protože požadované účinky technického řešení jsou mnohem výraznější. Nicméně je zcela zřejmé, že rovnoměrnosti obsahu lze dosáhnout i u účinných látek, které jsou účinné ve vysokých dávkách (vysoko-dávkové účinné látky) a neexistuje zde tedy žádné konkrétní omezení, pokud jde o použité množství, účinné látky. Doporučená přidávaná množství budou ilustrována později na hydrogelovém dlouhodobě se uvolňujícím farmaceutickém přípravku. Nicméně je výhodné, pokud účinná složka tvoří 85 % hmotn. nebo méně, výhodněji 80 % hmotn. nebo méně, ještě výhodněji 50 % hmotn. a nejvýhodněji 10 % hmotn. nebo méně celkového farmaceutického přípravku. V případě, kdy se jako účinná složka použije tamsulosin, představuje toto množství 1 % hmotn. nebo méně. Dávka tamsulosinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se stanoví podle potřeby v konkrétních případech, kdy se bere v úvahu způsob podání, příznaky choroby, věk a pohlaví pacienta apod. Dávka tamsulosinu hydrochloridu představuje zpravidla přibližně 0,1 mg/den až 1,6 mg/den účinné složky pro dospělého při orálním podání, které se realizuje jednou denně.
Neexistují žádná konkrétní omezení, pokud jde o polyethylenoxid (dále rovněž PEO) použitý v rámci technického řešení, pokud jej lze použít ke kontrole uvolňování účinné složky z kontrolované se uvolňujícího farmaceutického přípravku obsahujícího PEO jako postupně se uvolňující bázi. Příklady tohoto PEO jsou POLYOX WSR-303 (viskozitní průměrná molekulová Hmotnost 7 000 000, viskozita 7500 mPa-s až 10 000 mPa-s (1% hmotn./obj. vodný roztok při ‘25 °C)), POLYOX WSR Coagulant (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 5 000 000, viskozita 5500 mPa-s až 7500 mPa-s (1% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)), POLYOX WSR-301 (viskozitní průměrní molekulová hmotnost 4 000 000, viskozita 1650 mPa-s až 5500 mPa-s (1% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) a POLYOX WSRN-60K (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 2 000 000, viskozita 2000 mPa-s až 4000 mPa-s (2% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) (všechny vyrobené společností Dow Chemical Company), ALKOX E-75 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 2 000 000 až 2 500 000, viskozita 40 mPa-s až 70 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)), ALKOX E-100 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 2 500 000 až 3 000 000, viskozita 90 mPas až 110 mPas (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)), ALKOX E-130 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 3 000 000 až 3 500 000, viskozita 130 mPa-s až 140 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)), ALKOX E-160 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 3 600 000 až 4 000 000, viskozita 150 mPa-s až 160 mPa s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) a ALKOX E-240 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 4 000 000 až 5 000 000, viskozita 200 mPa-s až 240 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) (všechny vyráběné společností Meisei Chemical Works, Ltd.) a PEO-8 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 1 700 000 až 2 200 000, viskozita 20 mPa-s až 70 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)), PEO-15 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 3 300 000 až 3 800 000, viskozita 130 mPa-s až 250 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) a PEO-18 (viskozitní průměrná molekulová hmotnost 4 300 000 až 4 800 000, viskozita 250 mPa-s až 480 mPa-s (0,5% hmotn./obj. vodný roztok při 25 °C)) (všechny vyráběné společností Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd.). Z výše uvedených je výhodný PEO s vysokou viskozitou v době gelace nebo s vysokou viskozitní průměrnou molekulovou hmotností. Výhodný je PEO s viskozitou 2000 mPa s nebo vyšší ve 2% vodném roztok (25 °C) nebo s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 2 000 000 až 10 000 000. Výhodnější je PEO s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 4 000 000 až 10 000 000 a ještě výhodnější je PEO s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 5 000 000 až 10 000 000. Optimální je PEO s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 7 000 000 (například POLYOX WSR-303). Lze použít jeden PEO nebo kombinaci dvou nebo více PEO s různými molekulovými hmotnostmi, viskozitami apod.
-7CZ 14386 Ul
Neexistují žádná konkrétní omezení, pokud jde o množství polyethylenoxidu přidaného do přípravku, pokud lze toto množství, které uvolňuje účinnou složku z hydrogel tvořícího dlouhodobě se uvolňujícího farmaceutického přípravku, kontrolovat. Nicméně je výhodné, pokud tvoří 10 % hmotn. až 95 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku a ještě výhodnější je, pokud toto množství dosahuje 15 % hmotn. až 90 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku. Kromě toho je výhodné, pokud množství přidaného PEO představuje 70 mg nebo více, výhodněji 100 mg nebo více nebo ještě výhodněji 150 mg nebo více, vztaženo na 1 jednotku farmaceutického přípravku. Pokud je účinnou složkou tamsulosin hydrochlorid, potom množství přidaného PEO výhodně dosahuje 100 mg až 300 mg, výhodněji 150 mg až 250 mg a ještě výhodněji 200 mg. Kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tableta), kteiý je vyroben za použití tohoto množství PEO s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 7 000 000 (například PEO s obchodním označením POLYOX WSR-303) zvoleného z výše zmíněných typů PEO budou velmi účinné jako kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se činidla řídícího velikost částic PEO použitého v rámci technického řešení, pokud se jedná o práškové částice, které jsou vhodné pro tabletaci PEO s vysokou viskozitou ve vodném systému. Toto činidlo řídící velikost částic je látkou, která má vhodnou plasticitu a vazebnou schopnost. Pevný polyethylenglykol (dále jen PEG), hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou viskozitou (dále jen HPMC), hydroxypropylcelulóza (dále jen HPC) a methylcelulóza (dále jen MC) apod. jsou sloučeniny, které lze vhodně použít jako činidlo řídící velikost částic. Toto činidlo řídící velikost částic lze použít rozpuštěné a/nebo suspendované ve vodě. Navíc lze výše popsaných účinků dosáhnout v případě PEG tak, že se část PEG rozpustí v pevné formě mající vysokou rozpustnost ve vodě za použití rozprašované vody a získaný produkt lze následně použít jako PEO činidlo řídící velikost částic podle technického řešení i v případě, že se přidá v pevné formě.
Za výhodný PEG se považuje PEG, který se za běžných teplot nachází v pevném skupenství (PEG4000, PEG6000, PEG8000). Konkrétně lze uvést například Macrogol 4000 (japonský lékopis, molekulová hmotnost 2600 až 3800, obchodní označení: Macrogol 4000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation apod.), Macrogol 6000 (japonský lékopis, molekulová hmotnost 7300 až 9300, obchodní označení: Macrogol 6000/Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation apod.), Macrogol 20000 (japonský lékopis, molekulová hmotnost 15 000 až 25 000, obchodní označení: Macrogol 20000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd., NOF Corporation, Lion Corporation apod.)), polyethylenglykol 8000 (USP/NF, molekulová hmotnost 7000 až 9000, obchodní označení: Polyethylene glycol 8000/The Dow Chemical Company apod.). Výhodná je HPCM s nízkou viskozitou (viskozita 2 mPa-s až 15 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C). Konkrétně lze uvést například obchodní označení TC-5E (viskozita 3 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5R (viskozita 6 mPa-s, 2 % hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), TC-5S (viskozita 15 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel E3 (viskozita 3 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, The Dow Chemical Company), Methocel E5 (viskozita 5 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, The Dow Chemical Company), Methocel El5 (viskozita 15 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, The Dow Chemical Company). Pokud jde o HPC, potom jsou výhodné produkty s nízkou viskozitou (viskozita 2 mPa-s až 10 mPa s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C). Konkrétně lze zmínit například produkty s obchodním označením HPC-SSL (viskozita 3,0 mPa s až 5,9 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-SL (viskozita 2,0 mPa-s až 2,9 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.), HPC-L (viskozita 6,0 mPa-s až 10,0 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Nippon Soda Co., Ltd.). V případě MC jsou rovněž výhodné produkty s nízkou viskozitou (viskozita 2 mPa-s až 15 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C). Konkrétně lze uvést například produkty s obchodním označením Methocel A15-LV (viskozita 15 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, The Dow Chemical Company), Metolose SM4 (viskozita 4 mPa-s, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C,
-8CZ 14386 Ul
Shín-Etsu Chemical Co., Ltd.), Metolose SM15 (viskozita 15mPas, 2% hmotn./obj. vodný roztok, 20 °C, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
Jako činidlo řídící velikost částic PEO je dále výhodný PEG a/nebo HPMC, přičemž PEG je ideální činidlo řídící velikost částic podle technického řešení i v případě, že se přidá v práškové formě. Lze použít jedno činidlo řídící velikost částic podle technického řešení nebo jejich kombinaci. Způsob, při kterém se voda nebo vodný roztok obsahující pojivo po fyzickém smísení rozprašují, způsob, při kterém se vodný roztok obsahující činidlo řídící velikost částic rozprašuje a podobné způsoby představují oblast, ve které se používá činidlo řídící velikost částic.
Neexistují žádná konkrétní omezení, pokud jde o použité množství činidla řídícího velikost čás10 tic PEO, pokud se jedná o množství, které je schopné dodat PEO požadovanou velikost částic ve vodném systému. Zpravidla toto množství odpovídá 0,5 % hmotn. až 60 % hmota., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku. Pokud se PEG rozprašuje jako činidlo řídící velikost částic podle technického řešení ve formě vodného roztoku, potom použité množství výhodně odpovídá 0,5 % hmotn. až 3 % hmotn. a dále výhodně 1 % hmota, až 2 % hmota., vztaženo ke hmot15 nosti farmaceutického přípravku. Pokud se jako činidlo řídící velikost částic podle technického řešení rozstřikuje ve formě vodného roztoku látka jiná než PEG, potom její množství výhodně odpovídá 0,5 % hmota, až 3 % hmotn. a výhodněji 1 % hmotn. až 2 % hmota., vztaženo ke hmotnosti-farmaceutického přípravku. Kromě toho, pokud se PEG použije jako pevné činidlo řídící velikost částic, potom jeho množství výhodně odpovídá 5 % hmota, až 60 % hmota, a výhodněji 10 % hmotn. až 30 % hmotn.
Množství látky jiné než PEG, která se použije jako činidlo řídící velikost částic ve formě vodného roztoku, je v porovnání s množstvím, které se zpravidla použije jako pojivo, malé (3 % hmotn. až 5 % hmota.). Pokud se použije množství menší než 0,5 % hmota., potom bude docházet ke problémům spočívajícím v tom, že se nezíská požadovaná velikost částic, ale naopak velké množství jemného prášku, sníží se rovnoměrnost obsahu účinné složky, bude se dále tvořit prášek mající špatnou tekutost apod. Pokud bude množství vyšší než 3 % hmota., potom bude granulace probíhat příliš vysokou měrou, v důsledku čehož se bude snižovat tekutost prášku, velikost částic prášku bude příliš velká, což si vyžádá opakovanou pulverizaci po sušení a pravděpodobně bude docházet i k nerovnoměrnosti obsahu účinné složky.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se kontrolované se uvolňující farmaceutickou kompozici podle technického řešení, pokud se jedná o farmaceutickou kompozici, zejména farmaceutický přípravek, který umožní řízené uvolňování účinné složky. Hydrogelový dlouhodobě se uvolňující farmaceutický přípravek popsaný v mezinárodní publikaci WO 94/06 414 je příkladem této kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice (zejména kontrolované se uvol35 ňujícího farmaceutického přípravku). Výše zmíněný hydrogelový dlouhodobě se uvolňující farmaceutický přípravek sestává z účinné složky, zesilovače gelace se specifickou rozpustností (hydrofilní báze) a PEO mající specifickou molekulovou hmotnost jako základních strukturních složek. Navíc pokud se PEO použije jako kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek, potom se jako PEO stabilizátory přidávají žlutý oxid železitý a/nebo červený oxid železitý, viz mezinárodní publikace WO 01/10 466. Mechanismus uvolňování účinné složky je zmíněn v mezinárodní publikaci WO 94/06 414, a to ve spojení s libovolným farmaceutickým přípravkem. To znamená, že kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek absorbuje vodu během doby, kterou stráví v horním trávicím traktu a v důsledku toho u něj proběhne v podstatě kompletní gelace (70 % nebo vyšší, výhodně 80 % nebo vyšší) a potom se posune do spodního trávi45 čího traktu za současné eroze povrchu farmaceutického přípravku, během které probíhá uvolňování účinné složky. K dobrému a kontinuálnímu uvolňování a k dobré a kontinuální absorpci účinné složky tedy dochází i ve střevech s malým obsahem vody. Kontrolované se uvolňující farmaceutická kompozice nebo hydrogelový dlouhodobě se uvolňující farmaceutický přípravek mohou v případě potřeby rovněž obsahovat farmaceutická plniva.
Pokud kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek podle technického řešení dále obsahuje hydrofilní bázi, potom neexistují žádná specifická omezení týkající se této hydrofilní báze
-9CZ 14386 Ul (zesilovač gelace) potřebné pro použití v rámci technického řešení, pokud se bude rozpouštět před PEO, který je žádoucí v gelech podle technického řešení. Množství vody potřebné pro rozpuštění 1 g této hydrofilní báze je výhodně 5 ml nebo menší (20 ± 5 °C), výhodněji 4 ml nebo menší (stejná teplota). Jako příklady hydrofilní báze lze uvést hydrofilní polymery, jakými jsou například polyethylenglykol (například Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 a Macrogol 20000 (všechny vyráběné společností NOF Corporation)) a polyvinylpyrrolidon (například PVP K30 (BASF)), cukrové alkoholy, jako například D-sorbitol a xylitol, sacharidy, jako například sacharóza, maltóza, laktulóza, D-fruktóza, dextran (například Dextran 40) a glukóza, povrchově aktivní činidla, jako například polyoxyethylenem hydrogenovaný rici10 nový olej (například Cremophor RH40 (BASF), HCO-40, HCO-60 (Nikko Chemicals), polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol (například Pluronic F68 (Asahi Denka Co., Ltd.) a estery vyšších mastných kyselin a polyoxyethylen sorbitanu (například Tween 80 (Kanto Kagaku Co., Ltd.)), soli, jakými jsou například chlorid sodný a chlorid hořečnatý, organické kyseliny, jakými jsou například kyselina citrónová a kyselina vinná, aminokyseliny, jakými jsou například glycin, β-alanin a lysinhydrochlorid, a aminosacharidy, jakým je například meglumin. Výhodný je polyethylenglykol, sacharóza a polyvinylpyrrolidon, přičemž nejvýhodnější je polyethylenglykol (zejména Macrogol 6000 a Macrogol 8000). V rámci technického řešení lze použít jednu hydrofilní bázi nebo kombinaci dvou nebo více hydrofilních bází.
Množství hydrofilní báze (zesilovač gelace), které se použije výhodně odpovídá 5 % hmota. až
80 % hmota., vztaženo k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku a výhodněji 5 % hmota, až 60 % hmota., vztaženo k celkové hmotnosti farmaceutického přípravku. Kromě toho, pokud zesilovač gelace současně slouží jako činidlo řídící velikost části podle technického řešení, potom se množství zesilovače gelace vypočte jako kombinované množství.
Přidání žlutého oxidu železitého a/nebo červeného oxidu železitého jako PEO stabilizátoru do kontrolované se uvolňujícího farmaceutického přípravku podle technického řešení, je výhodné (US 9 629 405 (odpovídá mezinárodní patentové publikaci WO 01/10 466)). Množství tohoto stabilizátoru výhodně odpovídá 1 % hmota, až 20% hmota., výhodněji 3 % hmota, až 15 % hmota., vztaženo k celkovému množství farmaceutického přípravku, pokud představuje fyzickou směs v matrici. Například množství červeného oxidu železitého výhodně dosahuje 5 % hmota, až
20 % hmota., výhodněji 10 % hmota, až 15 % hmota., vztaženo k celkovému množství farmaceutického přípravku. Množství žlutého oxidu železitého výhodně dosahuje 1 % hmota, až 20 % hmota., výhodněji 3 % hmota, až 10 % hmota. Pokud se přidá s fóliovým povlakem, potom jeho množství výhodně odpovídá 0,3 % hmota, až 2 % hmota., výhodněji 0,5 % hmota, až 1,5 % hmota., vztaženo ke hmotnosti tablety. Koncentrace žlutého oxidu železitého nebo červeného oxidu železitého, který je přítomen ve fólii, v tomto případě výhodně odpovídá 5 % až 50 %, výhodněji 10 % až 20 %. Výraz fyzická směs v matrici, jak je zde použit, označuje prostředek, se kterým se například účinná složka, polyethylenoxid a výše zmíněný oxid železitý, rovnoměrně dispergují tak, že jsou účinná složka a výše zmíněný oxid železitý rovnoměrně dispergovány v PEO, který se stává hlavní bází kontrolované se uvolňujícího farmaceutického přípravku. Kromě toho výraz nanášení fólie, jak je zde použit, definuje například rozpuštění nebo suspendaci výše zmíněného oxidu železitého v roztoku polymeru rozpustného ve vodě, jakým je například hydroxypropylmethylcelulóza, a potažení tablet, které se připravily samostatně tímto roztokem nebo suspenzí, které mají formu tenké fólie. Žlutý oxid železitý a/nebo červený oxid železitý podle technického řešení lze zpravidla nalézt kdekoliv ve farmaceutickém přípravku. Žlutý oxid železitý a/nebo červený oxid železitý se může například nacházet ve fólii fóliového povlaku, v produktu granulace nebo v matrici (například blízko polyethylenoxidu).
V případě potřeby lze při výrobě farmaceutického přípravku společně s kontrolované se uvolňující farmaceutickou kompozicí podle technického řešení použít celou řadu různých farmaceutických plniv. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se těchto plniv, pokud jsou farmaceutic50 ky a farmakologicky přijatelná. Lze například použít pojivá, dezintegrační činidla, kyselá ochucovadla, pěnící činidla, umělá sladidla, vůně, maziva, barvící činidla, stabilizátory, pufrovací činidla a antioxidanty. Jako příklady pojiv lze uvést hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypro-10CZ 14386 Ul pylcelulózu, polyvinylalkohol, methylcelulózu a arabskou gumu. Příklady desintegračních činidel jsou kukuřičný škrob, škroby, karmelóza vápenatá, karmelóza sodná a hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce. Příklady kyselých ochucovadel jsou kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina maleinová. Hydrogenuhličitan sodný lze uvést jako příklad pěnícího činidla.
Sacharin sodný, glycyrrhizinát didraselný, aspartam, stevia a somatin jsou příklady umělých sladidel. Příklady vůní jsou citrón, limetka, pomeranč a mentol. Příklady maziv jsou stearát hořečnatý, stearát vápenatý, ester mastné kyseliny a sacharózy, polyethylenglykol, mastek a* kyselina stearová. Žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, žluté potravinářské barvivo ě. 4 a č. 5, červené potravinářské barvivo ě. 3 a č. 102 a modré potravinářské barvivo č. 3 jsou příklady barvících činidel. Je potvrzeno, že žlutý oxid železitý a červený oxid železitý mají zvláště významný fotostabilizaění účinek na tamsulosin hydrochlorid, pokud se použijí v kontrolované se uvolňujících farmaceutických přípravcích, do kterých se tamsulosin hydrochlorid přidává a tato barvící činidla jsou rovněž uváděna jako fotostabilizátory. Množství barvícího činidla je zpravidla stopové (stopové množství až 0,1 % hmota.). Nicméně pokud se přidá jako stabilizátor, po15 tom neexistují žádná konkrétní omezení týkající se množství, pokud poskytne stabilizační účinky jako fotostabilizátor, nicméně zpravidla se pohybuje v rozmezí od 0,1 % hmota, do 2 % hmota, a výhodně od 0,5 % hmota, do 1 % hmota. Jako pufrovací činidla lze uvést kyselinu citrónovou, kyselinu sukcinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou a jejich soli, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, kyselinu aspartovou, alanin arginin a jejich soli, oxid hořečnatý, oxid zinečnatý, hydroxid hořečnatý, kyselinu fosforečnou, kyselinu boritou a jejich soli apod. Jako příklady antioxidantů lze uvést kyselinu askorbovou, dibutylhydroxytoluen a propylgallát. V případě potřeby lze přidat vhodná množství jednoho farmaceutického plniva nebo kombinace dvou nebo více farmaceutických plniv.
Nyní bude následovat podrobný popis způsobu výroby kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice podle technického řešení:
Procesy, které jsou součástí výroby kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice podle technického řešení j sou v podstatě následuj ící:
(1) proces pulverizace a míchání složek, (2) proces suspendace a/nebo rozpouštění činidla řídícího velikost částic PEO (příprava roztoku činidla řídícího velikost částic), (3) proces regulace částic a sušení, při kterém se roztok činidla řídícího velikost částic, který se připravil ve výše zmíněném procesu (2) nastříká na PEO s vysokou viskozitou a s molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší (příprava produktu řídícího velikost částic PEO (práškové částice)), (4) proces rovnoměrného míšení produktu řídícího velikost částic PEO, který se získal ve výše zmíněném procesu (3) s farmaceuticky přijatelným plnivem, a (5) proces mletí.
(1) Proces pulverizace a míšení složek
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení a prostředků používaných při tomto procesu, pokud je metoda, pomocí které se zpravidla pulverizace provádí, farmaceuticky přípustnou metodou. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení nebo prostředků používaných při procesu míšení jednotlivých složek po pulverizaci, pokud je tato metoda, pomocí které se jednotlivé složky rovnoměrně smísí, farmaceuticky přípustná.
Kladivový mlýn, kulový mlýn, tryskové pulverizační zařízení a koloidní mlýn jsou příklady pulverizačního zařízení. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se pulverizačních podmínek, pokud se zvolí podle potřeby. V případě kladivového mlýnu je například průměr oka síta zpravidla 0,5 mm až 5 mm, výhodně 0,8 mm až 2 mm. Rychlost dodávky prášku je zpravidla 50 g/min až 500 g/min, výhodně 100 g/min až 200 g/min. Příklady směšovacích zařízení jsou
-11 CZ 14386 Ul míchačka V-typu, pásové míchadlo, kontejnerová míchačka a vysokostřižné hnětači zařízení. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se podmínek míšení, pokud se zvolí podle potřeby. V případě kontejnerové míchačky s kapacitou 20 1 je například frekvence otáčení zpravidla 10 min'1 až 40 min'1, zpravidla 20 min1 až 30 min'1. Je výhodné, pokud se jednotlivé složky předem přesejí za použití síta, například s velikostí otvorů 355 pm.
(2) Proces suspendace a/nebo rozpouštění činidla řídícího velikost částic PEO (příprava roztoku činidla řídícího velikost částic)
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení nebo prostředků používaných v rámci tohoto způsobu, pokud lze tímto způsobem rovnoměrně rozpustit a/nebo suspendovat činidlo ío řídící velikost částic.
Magnetické míchadlo a vrtulové míchadlo jsou příklady suspendaěních (rozpouštěcích) zařízení. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se podmínek přípravy roztoku činidla řídícího velikost částic, pokud se zvolí podle potřeby. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se koncentrace roztoku činidla řídícího velikost částic, pokud se jedná o koncentraci činidla řídícího velikost částic, při které lze roztok rozprašovat granulací používající fluidní lože. Tato koncentrace se zpravidla pohybuje v rozmezí od 1 % hmotn./hmotn. do 50 % hmotn./hmotn., výhodně 2 % hmotn./hmotn. až 30 % hmotn./hmotn. Při použití PEG dosahuje 1 % hmotn./hmotn. až 50 % hmotn./hmotn., výhodně 5 % hmotn./hmotn. až 30 % hmotn./hmotn. V případě HPMC dosahuje 1 % hmotn./hmotn. až 20 % hmotn./hmotn., výhodně 2 % hmotn./hmotn. až 10 % hmotn./hmotn. V případě HPC dosahuje 1 % hmotn./hmotn. až 20 % hmotn./hmotn., výhodně 2 % hmotn./hmotn. až 10 % hmotn./hmotn. V případě MC dosahuje 1 % hmotn./hmotn. až 20 % hmotn./hmotn., výhodně 2 % hmotn./hmotn. až 10 % hmotn./hmotn.
(3) Proces řízení velikosti částic a sušení, při kterém se roztok činidla řídícího velikost částic, který se připravil ve výše zmíněném procesu (2) nastříká na PEO s vysokou viskozitou a s mole25 kulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší (příprava produktu majícího požadovanou velikost částic PEO (práškové částice))
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení nebo prostředků používaných v tomto procesu, pokud se jedná o metodu, pomocí které lze získat mokrým způsobem, který používá vodný roztok činidla řídícího velikost částic PEO, požadovanou velikost částic PEO s vysokou viskozitou.
Příklady rozprašovacích metod jsou způsob granulace vysokosmykovým hnětením, způsob granulace drcením (pulverizace), způsob granulace ve fluidním loži, způsob granulace vytlačováním, bubnový způsob granulace a způsob granulace rozprašováním. Způsob granulace ve fluidním loži je výhodný a bubnový způsob granulace ve fluidním loži je zvláště výhodný, protože umožňuje snadné a rovnoměrné míšení nízko-dávkové účinné látky a hydrofilní báze s PEO s vysokou viskozitou.
Příkladem zařízení používaného k dosažení požadované velikosti částic je granulátor s fluidním ložem (například průtokový potahovací stroj, Freund Industry Co., Ltd., GPCG, Glatt Co., Ltd.), granulační a potahovací zařízení vybavené horizontálním rotačním kotoučem, který má plochou část pro kontaktování prášku (například granulátor s odstředivou fluidizací (například CF granulátor, Freund Industry Co., Ltd.)) a granulační a potahovací zařízení mající provzdušňovací část, které má na dně fluidního lože umístěn rotační kotouč s plochým povrchem (například spirálový průtokový nebo průtokový potahovací stroj se zásobníkem rotoru, oba vyrobeny společností Freund Industry Co., Ltd.).
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se množství vody použité během procesu úpravy velikosti částic, pokud lze v tomto množství rovnoměrně rozpustit a/nebo suspendovat (dispergovat) činidlo řídící velikost částic (a výhodně účinnou složku). Pokud se použije PEG v pevné formě, potom neexistují žádná konkrétní omezení týkající se jeho množství, pokud toto množství umožní dosáhnout požadované velikosti PEO.
-12CZ 14386 Ul
Pokud se použije v kapalné formě, potom se použije v množství, které zpravidla odpovídá 10 % hmotn. nebo menšímu množství, výhodně 8 % hmotn. nebo menšímu množství a ještě výhodněji 5 % hmotn. nebo menšímu množství, vztaženo ke hmotnosti PEO. Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se způsobu přidávání vody během úpravy velikosti částic, pokud tento způsob neprodukuje nerovnoměrný produkt sestávající z hmoty práškového agregátu a néošetřeného prášku. Příkladem přidání jsou metoda kontinuálního vstřikování, kdy je voda dodávána kontinuálně a metoda přerušovaného vstřikování, kdy granulační proces dále zahrnuje proces'sušení a proces protřepávání.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se rychlosti přidávání vody během granulace, pokud při této rychlosti nevzniká nerovnoměrný produkt sestávající z hmoty práškového agregátu a neošetřeného prášku. V případě granulace ve fluidním loži se zpravidla použije rychlost 0,1 % hmotn./min až 1 % hmotn./min, výhodně 0,2 % hmotn./min až 0,8 % hmotn./min, výhodněji 0,4 % hmotn./min až 0,6 % hmotn./min, vztaženo na PEO.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se teploty prášku během úpravy velikosti částic, pokud tato teplota nevyvolává tepelnou denaturaci PEO. Například lze použít teplotu 20 °C až teplotu tání PEO (62 °C až 67 °C), výhodně 20 °C až 50 °C, výhodněji 20 °C až 35 °C a v ideálním případě 25 °C až 30 °C.
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení a prostředků pro proces sušení, pokud lze tímto způsobem sušit produkt s požadovanou velikostí částic. Příkladem sušicího zařízení je granulátor s fluidním ložem (například průtokový potahovací stroj, Freund Industry Co., Ltd., GPCG, Glatt Co., Ltd.), granulační a potahovací zařízení vybavené horizontálním rotačním kotoučem, který má plochou část pro kontaktování prášku (například granulátor s odstředivou fluidizací (například CF granulátor, Freund Industry Co., Ltd.) a granulační a potahovací zařízení mající provzdušňovací část, ve kterém je na dně fluidního lože umístěn rotační kotouč s plochým povrchem (například spirálový průtokový nebo průtokový potahovací stroj se zásobníkem rotoru, oba vyráběné společností Freund Industry Co., Ltd.). Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se podmínek sušení, pokud se jedná o podmínky, za kterých se částice s požadovanou velikostí zpravidla vysuší ve fluidním loži. Pokud se například teplota sušení na vstupu nastaví na 50 °C a sušení se provádí až do okamžiku, kdy částice požadované velikosti dosáhne teploty 40 °C, potom je sušení částice požadované velikosti téměř kompletní. Jako metody sušení lze rovněž použít metodu sušení provzdušňováním a metodu sušení za sníženého tlaku.
Práškové částice (produkt s požadovanou velikostí částic), které lze získat, lze hodnotit pomocí následujících metod:
Střední průměr částic
Výraz střední průměr částic označuje kumulativní 50% střední průměr částic. Střední průměr částic lze určit pomocí zařízení automaticky určujícího distribuci průměrů částic (obchodní označení: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) apod. Zpravidla se pohybuje přibližně od 50 pm do 500 pm, výhodně přibližně od 60 pm do 300 pm a výhodněji od 80 pm do 200 pm. Množství velmi jemného prášku
Výraz množství velmi jemného prášku označuje množství částic, jejichž průměr je 75 pm nebo menší. Velikost částic lze určit pomocí zařízení automaticky určujícího distribuci průměrů částic (obchodní označení: Robot Sifter, Seishin Enterprise Co., Ltd.) apod. Za hodnotící kritérium se považuje množství částic majících průměr 75 pm nebo menší dosahující 20 % nebo méně a výhodněji 15 % nebo méně.
Měrný objem
Měrný objem se určoval za použití zařízení určujícího vlastnosti prášku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), kdy se určité množství vzorku umístilo na síto s velikostí ok 20 mesh a za vibrace nechalo kontinuálně propadávat přes nálevku do sběrné nádoby s vnitřní kapacitou 100 ml. Po seškrábnutí množství vzorku přesahujícího přes okraj sběrné nádoby pomocí
-13 CZ 14386 Ul ploché kovové desky se sběrná nádoba zvážila a vypočetl se měrný objem. Měrný objem se výhodně pohybuje v rozmezí od 1,5 ml/g do 3,5 ml/g a výhodněji od 2,0 ml/g do 3,0 ml/g.
Násypný úhel
Za použití zařízení určujícího vlastnosti prášku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corpo5 ration) se stanovil násypný úhel tak, že se specifické množství vzorku nechalo kontinuálně padat na kotoučový stůl, který vibroval až do okamžiku, kdy vzorek začal přepadávat přes hranu stolu a tvořit kuželovitou hromadu, u které se pomocí úhloměru odečetl úhel náklonu. Za hodnotící kritérium je výhodně považován násypný úhel 45° nebo menší a výhodně 42° nebo menší. T ekutost (stupeň komprese) ío Minimální zjevná hustota se určovala za použití zařízení určujícího vlastnosti prášku (Powder Tester PT-D, Hosokawa Micron Corporation), kdy se určité množství vzorku umístilo na síto s velikostí ok 20 mesh a za vibrace nechalo kontinuálně propadávat přes nálevku do sběrné nádoby s vnitřní kapacitou 100 ml. Po seškrábnutí množství vzorku přesahujícího přes okraj sběrné nádoby pomocí ploché kovové desky se sběrná nádoba zvážila a vypočetla se minimální zjevná hustota. Vršek nádoby se opět připojil ke zdroji prášku, který se přidal v přebytku a sklepal pomocí vibrátoru. Potom se vršek nádoby oddělil od zdroje prášku a množství vzorku přesahující přes okraj sběrné nádoby se opět seškráblo pomocí ploché kovové desky. Potom se určila hmotnost sběrné nádoby, do které se zavedl vzorek a stanovila se sklepaná zjevná hustota. Stupeň komprese prášku se vypočetl z minimální hustoty a sklepané hustoty za použití následujícího obecného vzorce. Za výhodný se považuje 15% stupeň komprese nebo menší a za výhodnější se považuje 10% stupeň komprese nebo menší.
Stupeň komprese (%) = (T-M) /TxlOO
T : sklepaná hustota,
M : minimální hustota.
(4) Proces rovnoměrného smísení produktu s požadovanou velikostí částic PEO, který se získal výše zmíněným procesem (3) s farmaceuticky přijatelným plnivem
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení nebo prostředků použitých k provádění tohoto procesu, pokud použitý způsob umožní rovnoměrné smísení produktu s požadovanou velikostí částic PEO získaného výše zmíněným procesem (3) s farmaceuticky přijatelným plni30 vem. Způsob, pomocí kterého lze zmíněné složky rovnoměrně smísit, může být například způsobem, jehož součástí je jeden nebo více kroků zvolených z následující množiny sestávající z (1) procesu rozpouštění a/nebo suspendace v rozprašované kapalině, (2) z procesu, při kterém se práškové částice separují a (3) z procesu, kdy se práškové částice rovnoměrně smísí s farmaceuticky přijatelným plnivem.
(5) Proces tváření
Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se vybavení nebo prostředků, které se použijí v rámci tohoto procesu, pokud je tímto procesem možné připravit obvyklý farmaceutický lisováním tvářený výrobek (výhodně tablety).
Příkladem tabletovacího zařízení je rotační tabletovací stroj (například HT P-22, Hata Iron
Works, Ltd.) a jednoduchý tabletovací stroj (například KM-2, Okada Seiko Co., Ltd.). Příkladem tabletovacích podmínek jsou frekvence otáčení otočného stolu 20 min'1 až 30 min'1 a tabletovací tlak 1961 N/tvámík až 5884 N/tvámík.
Samotný produkt mající požadovanou velikost částic nebo tablety, jemné částice, granule, kapsle produktu majícího požadovanou velikost částic umístěné například ve tvrdých želatinových kap45 šlích, které lze vyrobit konvenčními metodami, apod. jsou zde označovány jako farmaceutická kompozice (farmaceutický přípravek). Neexistují žádná konkrétní omezení týkající se způsobu výroby kontrolované se uvolňující farmaceutické kompozice podle technického řešení nebo od-14CZ 14386 Ul povídajícího farmaceutického přípravku, pokud lze touto metodou vyrobit požadovaný farmaceutický přípravek za použití kombinace výše zmíněných metod nebo konvenčních metod. Příklady provedení
Následující příklady provedení technického řešení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak 5 neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými nároky na ochranuÁ
Následující příklady rovněž zahrnují příklad, ve kterém kompozice neobsahuje účinnou složku, tj. příklad, který simuluje farmaceutický přípravek podle technického řešení, ve kterém byla použita nízká dávka účinné složky, tj. stopové množství účinné složky (stopové množství, které je účinné ve smyslu léčby nebo prevence choroby), které je tak malé, že neovlivňuje vlastnosti produktu s požadovanou velikostí částic PEO, který je použit ve farmaceutickém přípravku podle technického řešení.
Příklad 1
Čtyři díly Macrogolu 6000 se rozpustily ve 36 dílech vody za míchání magnetickým míchadlem, čímž se připravila rozprašovací kapalina (koncentrace 10 % hmotn./obj.). Potom se 400 dílů PEO (POLYOX WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (Flow Coater, Freund Industry Co., Ltd.) a jeho velikost se upravovala vstřikováním výše připravené rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 30 °C, rychlostí vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení/protřepávání 20 s/30 s/10 s. Po granulaci se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení.
Příklad 2
Produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení se získal způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 2 dílů Macrogol 6000 a 38 dílů vody.
Příklad 3
Produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení se získal způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž PEG byl nahrazen HPMC (6 mPa-s) použitou jako pojivo.
Reference 1, kontrolní příklady 1 až 4
Vlastnosti prášku komerčního PEO (vlastnosti prášku s neupravenou velikostí částic) budou sloužit jako reference 1.
Produkt s požadovanou velikostí částic z kontrolního příkladu se získal způsobem popsaným v příkladu 1 za použití vody (kontrolní příklad 1), PVP (kontrolní příklad 2), sorbitol (kontrolní příklad 3) a Tween 80 (kontrolní příklad 4) jako činidla řídícího velikost částic. Vlastnosti produktů s požadovanou velikostí částic jsou shrnuty v tabulce 1.
-15CZ 14386 Ul
Tabulka 1
Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Kontrolní příklad 1 Kontrolní příklad 2 Kontrolní příklad 3 Kontrolní příklad 4 Reference 1
Činidlo řídící velikosti částic PEG PEG HPMC Žádné (voda) PVP Sorbitol Tween 80 Komerční produkt s neupravovanou velikostí částic
Hmotnostní poměr (%) ku PEO 1,0 0,5 1,0 Žádný 1,0 1,0 1,0
Koncentrace kapaliny (%) 10 5 10 10 10 10 10
Střední průměr částic (%) 136 142 . 134 176 201 110 114 122
Množství jemného prášku (%) (<75pm) 13,3 11,2 14,6 2,8 0,2 37,7 26,6 21,0
Měrný objem (ml/g) 2,72 2,92 2,75 3,42 3,19 2,42 2,26 2,27
Násypný úhel (°) 40 39 37 40 42 39 38 39
Stupeň komprese _ 8,0 12,5 10,6 20,2 15,2 7,0 . 10,5 11,4
Výsledky a diskuse
Studovaly se účinky každého typu činidla řídícího velikost částic během úpravy velikosti částic
PEO vodným způsobem.
Při pozorování komerčního PEO produktu elektronovým mikroskopem se zjistilo shlukování jemných částic s průměrem přibližně 10 pm, při kterém vznikaly agregáty částic s průměrem 50 pm až 200 pm. Při určování vlastností prášku byl zjištěn měrný objem 2,3 ml/g, obsah přibližně 21 % jemného prášku o průměru částic 75 pm nebo menším a stupeň komprese, který je ío indikátorem tekutosti 11,4 %.
Pokud se částice PEO upravovaly pouze rozprašováním vody bez použití jakéhokoliv činidla řídícího velikost částic, potom granulace proběhla a množství jemného prášku s průměrem částic 75 pm nebo menším klesl na přibližně 3 %. Nicméně tento produkt byl objemný (měrný objem
3,4 ml/g) a tekutost byla slabá, což naznačuje stupeň komprese 20,2 %. Elektronové mikrografy odhalily částice, které se spojily bez jejich současného drolení nájemné částice mající přibližně stejnou velikost (elektronové mikrografy nejsou přiloženy).
Pokud se jako činidlo řídící velikost částic použil PVP, potom částice vzrostly (granulace proběhla) více než v případě, kdy byla použita pouze voda a v důsledku toho se množství jemného prášku s průměrem částic 75 pm nebo menším snížilo na přibližně 0 °C, měrný objem byl
3,2 ml/g a tekutost byla slabá, jak ukazuje stupeň komprese, 15,2 %. Produkt granulace se pozoroval na elektronových mikrografech, které ukázaly, že rozdrolením částic vznikly částice mající v podstatě stejnou velikost (elektronové mikrografy nejsou přiloženy).
Při použití vodného roztoku sorbitolu a vodného roztoku polysorbátu, vzrostlo množství jemného prášku s průměrem částic 75 pm nebo menším na 38%, respektive 27 %. Na elektronových mikrografech bylo možné pozorovat částice, které se rozdrolily na jemné částice (elektronové mikrografy nejsou přiloženy).
Jemný prášek vhodné velikosti, který obsahoval 13 % a 15 % jemného prášku s průměrem částic 75 pm nebo menším se granuloval za použití vodných roztoků PEG, respektive HPMC, bez zvýšení středního průměru částic. Oproti původním PEO částicím se zlepšila i tekutost, jak ukazuje stupeň komprese 7,7 %, respektive 10,6 %. Na elektronových mikrografech bylo možné pozoro-16CZ 14386 Ul vat redukci množství jemných částic a tvorbu částic s hladkým povrchem o průměru 100 pm až 200 pm (elektronové mikrografy nejsou přiloženy).
Hodnocení
Granulace zpravidla označuje sérii jednotlivých procesů, pomocí kterých se napomáhá růstu částic a snižuje se podíl jemného prášku ve snaze eliminovat problémy související s přilnutím prášku k pístům a s rozptylováním prášku během tabletace.
V případě použití sorbitolu a polysorbátu jako činidla řídícího velikost částic PEO se získá velké množství jemného prášku, z čehož lze usuzovat, že tyto látky nejsou pro uvedené účely vhodné.
Pokud se jako činidlo řídící velikost částic PEO použije PVP, potom se omezí obsah jemného prášku, ale produkuje se prášek s vysokým měrným objemem a špatnou tekutostí, což způsobuje problémy, pokud jde o výše zmiňované zanášení tabletačních strojů a nerovnoměrnost ve hmotnosti částic. Z těchto důvodů je PVP považováno za nevyhovující.
Sorbitol a polysorbát mají vysokou plasticitu a slabou vazebnou sílu, a pokud se tedy použijí jako činidlo řídící velikost částic PEO, potom se nebudou částice PEO rozdrolené v důsledku vstřikování vodného roztoku během sušení opět spojovat a nedosáhnou požadované velikosti.
Pokud se PEG nebo HPMC použijí jako činidlo řídící velikost částic PEO, potom se omezí množství jemného prášku a získá se produkt s požadovanou velikostí částic vykazující dobrou tekutost.
PVP má slabou plasticitu a silnou vazebnou sílu, a pokud se tedy použije jako činidlo řídící velikost částic PEO, potom se PEO částice, které se rozpadly nájemné částice, suší a granulují a při těchto procesech vznikají větší částice.
PEG a HPMC mají vhodnou plasticitu a vazebnou sílu, a pokud se tedy použijí jako činidlo řídící velikost částic PEO, potom se jemné PEO částice, které se rozdrobily, opět spojují a suší, čímž získají dobrou tekutost a hladký povrch.
Příklad 4
Nejprve se 4,8 dílů Macrogolu 6000 mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 14,4 dílech vody. Potom se 0,8 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo (částečně rozpustilo) v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 75,2 dílů Macrogolu 6000 a 400 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 25 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 94 pm, měrný objem 2,27 ml/g a násypný úhel 39°. Rovnoměrnost vmíšení účinné složky do produktu s požadovanou velikostí částic byla dobrá, pokud obsah účinné látky dosahoval 97,3 % při standardní odchylce 1,2%. Po přidání a smísení 2,4 dílů stearátu hořečnatého se 480,8 díly získaného suchého produktu s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti 241,6 mg za tabletovacího tlaku 3922 N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem o průměru 9 mm (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,2 %.
-17CZ 14386 Ul
Příklad 5
Nejprve se 4,8 dílů Macrogolu 6000 mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 14,2 dílech vody. Potom se 1,0 díl tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo (částečně rozpustilo) v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 70,2 dílů Macrogolu 6000 a 375 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 25 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, Čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 93 gm, měrný objem 2,22 ml/g a násypný úhel 39°. Rovnoměrnost vmíšení účinné složky do produktu s požadovanou velikostí částic byla dobrá, pokud obsah účinné látky dosahoval 97,7 % při standardní odchylce 0,7 %. Po přidání a smísení 2,25 dílů stearátu hořečnatého se 451 díly získaného suchého produktu s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti 181,3 mg za tabletovacího tlaku 3922 N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem o průměru 7,5 mm (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,4 %.
Příklad 6
Nejprve se 3,84 dílů Macrogolu 6000 mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 9,76 dílech vody. Potom se 2,4 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 76,16 dílů Macrogolu 6000 a 400 dílů PEO (POLYOX WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 25 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 100 gm, měrný objem 2,38 ml/g a násypný úhel 38°. Po přidání a smísení 2,4 dílů stearátu hořečnatého se 482,4 díly získaného suchého produktu s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti
242,4 mg za tabletovacího tlaku 3922 N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem o průměru 9 mm (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,6 % a rovnoměrnost obsahu byla rovněž dobrá při standardní odchylce 1,0 %.
Příklad 7
Nejprve se 4,8 dílů Macrogolu 6000 mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 14,4 dílech vody. Potom se 0,8 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 75,2 dílů Macrogolu 6000 a 400 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 30 °C, rychlosti
-18CZ 14386 Ul vstřikováni 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 106 pm, měrný objem 2,33 ml/g a násypný úhel 36°. Po přidání a smísení 2,4 dílů stearátu hořečnatého se 480,8 díly získaného suchého produktu s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti 241,6'mg za tabletovacího tlaku 3922N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem5o průměru 9 mm (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,5 %. Tablety se dále potahovaly postřikem kapalinou, ve které bylo rozpuštěno/suspendováno 5,04 dílů hydroxypropylmethylcelulózy (TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0,95 dílů Macrogolu 6000 a 1,26 dílů žlutého oxidu železitého při vstupní teplotě 60 °C, frekvenci otáčení pánve 13 min'1 a rychlosti zavádění potahovací kapaliny 5 g/min v potahovacím zařízení provzdušňovacího typu (Hi-Coater HCT-30, Freund Industry Co., Ltd.) dokud povlak nedosáhl hmotnosti odpovídající 3 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti tablety, čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (fólií potažené tablety) podle technického řešení. Při mikroskopickém pozorování fólií potažených tablet se ukázalo, že distribuce barvící látky je rovnoměrná, povrch částic je hladký a že nedošlo ke gelaci PEO.
Příklad 8
Nejprve se 1,2 dílů tamsulosinu hydrochloridu mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 148,8 dílech vody. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 60 dílů Macrogolu 6000 a 300 dílů PEO (POLYOX WSR, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 30 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 108 pm, měrný objem 2,66 ml/g a násypný úhel 40°. Po přidání a smísení 1,8 dílů stearátu hořečnatého se získaným suchým produktem s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti 121 mg za tabletovacího tlaku 3922 N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem o průměru 7,0 mm (HT P22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,6 %. Kromě toho obsah účinné látky v tabletách dosahoval 97,8 % a rovnoměrnost obsahu byla dobrá při standardní odchylce 1,4 %.
Příklad 9
Nejprve se 2,0 díly hydroxypropylmethylcelulózy (6 mPa-s) mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 18,0 dílech vody. Potom se 0,8 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Satnple Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo (částečně rozpustilo) v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 78,0 dílů Macrogolu 6000 a 400 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 30 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 95 pm, měrný objem 2,53 ml/g a násypný úhel 36°. Rovnoměrnost vmíšení účinné složky do produktu s poža-19CZ 14386 Ul dovánou velikostí částic byla dobrá, pokud obsah účinné látky dosahoval 101,6 % při standardní odchylce 1,4 %.
Příklad 10
Nejprve se 3,84 dílů Macrogolu 6000 mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 10,56 dílech vody. Potom se 1,6 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo (částečně rozpustilo) v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 76,16 dílů Macrogolu 6000 a 400 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 25 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 96 pm, měrný objem 2,27 ml/g a násypný úhel 37°. Po přidání a smísení 2,4 dílů stearátu hořečnatého se 481,6 díly získaného suchého produktu s požadovanou velikostí částic se směs použila k tabletaci vedoucí k získání tablet o hmotnosti 242 mg za tabletovacího tlaku 3922 N/tvámík za použití rotačního tabletovacího stroje s tvárníkem o průměru 9 mm (HT P-22, Hata Iron Works, Ltd.), čímž se získal kontrolované se uvolňující farmaceutický přípravek (tablety) podle technického řešení. Získané tablety měly několik variací, přičemž standardní odchylka hmotnosti činila 0,6 % a rovnoměrnost obsahu byla rovněž dobrá při standardní odchylce 1,8 %.
Kontrolní příklad 5
Po hrubém smísení 10 dílů tamsulosinu hydrochloridu a 190 dílů Macrogolu 6000 za použití plastikového pytle se směs rozemlela pomocí kladivového mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation). Potom se 84,8 dílů Macrogolu 6000 a 500 dílů PEO (POLYOX WSR-303, The Dow Chemical Company) přidalo k 16 dílům smíšeného a rozemletého produktu a vše se mísilo 10 min při frekvenci otáčení 25 min'1 za použití míchačky typu dvojitého kónusu (5 L-typ, Tokuju Corporation). Potom se přidaly 3,0 díly stearátu hořečnatého a vmísily do již připraveného produktu za vzniku kontrolního farmaceutického přípravku podle technického řešení. Pokud byla u získaného smíšeného produktu potvrzena rovnoměrnost obsahu účinné složky, potom došlo k redukci obsahu účinné složky na 91,5 % při standardní odchylce
1,4 %.
Kontrolní příklad 6
Nejprve se 3,84 dílů sorbitolu mísilo pomocí magnetického míchadla a rozpustilo ve 11,36 dílech vody. Potom se 0,8 dílu tamsulosinu hydrochloridu, který se předem rozemlel v kladivovém mlýnu (Sample Milí AP-S, za použití lmm síta, Hosokawa Micron Corporation), suspendovalo v již připravené kapalině, přičemž suspendace probíhala za kontinuálního míchání magnetickým míchadlem. Tímto způsobem se připravila rozprašovací kapalina. Potom se 76,16 dílů sorbitolu a 400 dílů PEO (POLYOX°WSR-303, The Dow Chemical Company) zavedlo do granulátoru s fluidním ložem (FLOW COATER, Freund Industry Co., Ltd.) a úprava částic se prováděla vstřikováním výše zmíněné rozprašovací kapaliny při vstupní teplotě 30 °C, rychlosti vstřikování 5 g/min a cyklu vstřikování/sušení 20 s/40 s. Po úpravě velikosti částic se produkt s požadovanou velikostí částic 30 min sušil při vstupní teplotě 40 °C, čímž se získal produkt s požadovanou velikostí částic podle technického řešení. Produkt s požadovanou velikostí částic měl střední průměr částic 110 pm, měrný objem 2,04 ml/g a násypný úhel 38°. Při obsahu účinné látky 98,2 % a při standardní odchylce 5,4 % byla rovnoměrnost vmíšení účinné složky do produktu s požadovanou velikostí částic omezená.
-20CZ 14386 Ul
Průmyslová využitelnost
Technické řešení poskytuje kontrolované se uvolňující farmaceutickou kompozici obsahující produkt s požadovanou velikostí částic, který obsahuje účinnou složku, polyethylenoxid s vysokou viskozitou a specifické činidlo řídící velikost částic PEO, přičemž alespoň činidlo řídící velikost částic je rovnoměrně dispergováno v polyethylenoxidu.
Pomocí tohoto technického řešení je možné poskytnout kontrolované se uvolňující farmaceutickou kompozici pro orální podání, která bude vykazovat dobrou rovnoměrnost obsahu, zejména u nízkodávkových účinných složek a bude ji tedy možné použít při extrémně populární technologii přípravy farmaceutických přípravků, zejména kontrolované se uvolňujících farmaceutických kompozic obsahujících polyethylenoxid s vysokou viskozitou jako kontrolované se uvolňující bázi.

Claims (18)

  1. NÁROKY NA OCHRANU
    1. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování obsahující produkt s požadovanou velikostí částic, vyznačující se tím, že jeho součástí je: a) účinná, složka; b) polyethylenoxid s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 2 000 000 nebo vyšší; a c) činidlo řídící velikost částic, přičemž alespoň činidlo řídící velikost částic c) je rovnoměrně dispergováno v polyethylenoxidu b).
  2. 2. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlem řídícím velikost částic c) je jedno, dvě nebo více činidel zvolených z množiny sestávající z polyethylenglykolu, který se za běžných teplot nachází v pevném skupenství, hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 15 mPas (2% hmotn./obj.), hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 10 mPa-s (2% hmotn./obj.) a methylcelulózy s viskozitou 2 mPa-s až 15 mPa-s (2% hmotn./obj.).
  3. 3. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že se množství činidla řídícího velikost částic c) pohybuje od 0,5 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti polyethylenoxidu b).
  4. 4. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud se polyethylenglykol zvolí jako činidlo řídící velikost částic c), potom se jeho množství pohybuje od 0,5 % hmotn. do 60 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že se množství polyethylenoxidu b) pohybuje od 10 % hmotn. do 95 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku.
  6. 6. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství přidaného polyethylenoxidu b) dosahuje alespoň 70 mg, vztaženo k jednotce farmaceutického přípravku.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že je viskozitní průměrná molekulová hmotnost polyethylenoxidu b) 5 000 000 nebo vyšší.
    -21 CZ 14386 Ul
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje hydrofilní bázi.
  9. 9. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství vody potřebné pro rozpuštění 1 g báze dosahuje 5 ml nebo méně (20 °C ± 5 °C).
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 9, vyznačující se t í m , že hydrofilní bází je polyethylenglykol, sacharóza nebo polyvinylpyrrolidon.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 8, vyznačující se tím, že množství hydrofilní báze se pohybuje od 5 % hmotn. do 80 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku.
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1 nebo 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje žlutý oxid železitý a/nebo červený oxid železitý.
  13. 13. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 12, vyznačující se tím, že množství žlutého oxidu železitého a/nebo oxidu železitého se pohybuje od 0,3 % hmotn. do 20 % hmotn., vztaženo ke hmotnosti polyethylenoxidu.
  14. 14. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství účinné látky je 85 % hmotn. nebo méně, vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku.
  15. 15. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 14, vyznačující se t í m , že množství účinné složky je 10 % hmotn. nebo méně, vztaženo ke hmotnosti farmaceutického přípravku.
  16. 16. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že účinnou složkou je tamsulosin hydrochlorid.
  17. 17. Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování podle nároku 1, vyznačující se tím, že její součástí není v podstatě žádné organické rozpouštědlo.
  18. 18. Prášek obsahující polyethylenoxid pro řízené uvolňování farmaceutických kompozic, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenoxid b) s viskozitní průměrnou molekulovou hmotností 2 000 000 nebo více a činidlo řídící velikost částic c), přičemž alespoň činidlo řídící velikost částic c) je rovnoměrně dispergováno v polyethylenoxidu b).
    Konec dokumentu
CZ200415118U 2003-03-06 2004-02-25 Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování účinných látek CZ14386U1 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45304603P 2003-03-06 2003-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ14386U1 true CZ14386U1 (cs) 2004-06-01

Family

ID=32772091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200415118U CZ14386U1 (cs) 2003-03-06 2004-02-25 Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování účinných látek

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7442387B2 (cs)
EP (1) EP1523994B1 (cs)
JP (2) JP3755532B2 (cs)
KR (1) KR101061394B1 (cs)
CN (1) CN1691965B (cs)
AR (1) AR043239A1 (cs)
AU (1) AU2003292756B2 (cs)
BR (1) BR0311908A (cs)
CA (1) CA2490299C (cs)
CZ (1) CZ14386U1 (cs)
DE (1) DE202004003404U1 (cs)
ES (1) ES2432354T3 (cs)
GB (1) GB2402063B (cs)
MX (1) MXPA04012974A (cs)
PL (1) PL209908B1 (cs)
PT (1) PT1523994E (cs)
RU (1) RU2291711C2 (cs)
TW (1) TWI307632B (cs)
WO (1) WO2004078212A1 (cs)
ZA (1) ZA200410386B (cs)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
GB0217306D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7442387B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
WO2005004797A2 (en) * 2003-06-11 2005-01-20 Bpsi Holdings, Inc. Pharmaceutical dosage forms having overt and covert markings for identification and authentification
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8128958B2 (en) 2003-11-10 2012-03-06 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
US8197846B2 (en) * 2003-11-10 2012-06-12 Astellas Pharma Inc. Sustained release pharmaceutical composition
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1958619B1 (en) 2005-12-06 2015-04-15 Asahi Kasei Chemicals Corporation Process for producing tablet by high-speed direct compression
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
WO2007131804A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
JP5361188B2 (ja) * 2006-08-10 2013-12-04 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP2042169A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 LEK Pharmaceuticals D.D. Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
LT2273983T (lt) 2008-05-09 2016-10-25 Grünenthal GmbH Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
SI2394648T1 (sl) * 2009-02-04 2017-02-28 Astellas Pharma Inc. Farmacevtski sestavek za oralno dajanje
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
EP2255793A1 (en) 2009-05-28 2010-12-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising tamsulosin
EA024365B1 (ru) * 2009-05-28 2016-09-30 Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место Фармацевтическая композиция, содержащая тамсулозин, и способ ее получения
AU2010275754B2 (en) 2009-07-22 2014-05-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
JP2013512229A (ja) 2009-11-27 2013-04-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 遺伝子型が同定された糖尿病患者のリナグリプチン等のｄｄｐ−ｉｖ阻害薬による治療
CN102106841B (zh) * 2009-12-24 2013-01-09 杭州康恩贝制药有限公司 一种盐酸坦洛新制剂及其制备方法
TW201130428A (en) 2010-01-25 2011-09-16 Japan Tobacco Inc Method for making flavoring pellets
WO2011095314A2 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
JP5849946B2 (ja) * 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
PT2554168T (pt) 2010-03-29 2018-02-28 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação controlada
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
KR101220829B1 (ko) * 2010-07-16 2013-01-10 안국약품 주식회사 트리메부틴 함유 서방성 정제
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
WO2012028319A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR102027912B1 (ko) 2011-02-15 2019-10-02 지엘팜텍주식회사 경구투여용 탐술로신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방성 삼중정제
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
KR101310099B1 (ko) * 2011-04-13 2013-09-23 안국약품 주식회사 아세클로페낙 함유 방출제어형 정제
BR112014002022A2 (pt) 2011-07-29 2017-02-21 Gruenenthal Gmbh comprimido resistente à violação proporcionando liberação de fármaco imediata
LT2736497T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
SG10201700121YA (en) 2011-10-21 2017-03-30 Takeda Pharmaceuticals Co Sustained-release preparation
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103565769B (zh) * 2012-07-18 2017-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种硝苯地平控释组合物及其制备方法
CN103565774B (zh) * 2012-08-10 2017-11-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种格列吡嗪控释组合物及其制备方法
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
CA2907950A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6243642B2 (ja) * 2013-07-02 2017-12-06 三菱瓦斯化学株式会社 ピロロキノリンキノン類を含む分散液
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
CN105412975B (zh) * 2014-09-18 2019-05-31 苏州安德佳生物科技有限公司 一种生物相容性止血制品及其制备方法
US10335374B2 (en) * 2014-12-04 2019-07-02 University System of Georgia, Valdosta State University Tablet composition for anti-tuberculosis antibiotics
AU2016251854A1 (en) 2015-04-24 2017-10-19 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
TWI722988B (zh) 2015-06-05 2021-04-01 瑩碩生技醫藥股份有限公司 緩釋性醫藥組合物及其製備方法
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
MX2018015089A (es) 2016-06-10 2019-05-13 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina.
CN108498879B (zh) 2017-02-28 2021-12-28 苏州安德佳生物科技有限公司 黏膜下注射用组合物和试剂组合及其应用
WO2019013583A2 (ko) * 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019076966A1 (en) 2017-10-17 2019-04-25 Synthon B.V. TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
CN110025821A (zh) 2018-01-12 2019-07-19 北京环球利康科技有限公司 使用生物相容性止血剂和组织封闭剂的组合物处理活动性出血的方法
WO2021069944A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Alvogen Korea Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising mirabegron and process for manufacturing the same
WO2022117594A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Adamed Pharma S.A. Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin
WO2023145867A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用ポリアルキレンオキシド粒子、医薬用組成物、製剤用組成物及び製剤

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
IE52911B1 (en) * 1981-04-29 1988-04-13 Richardson Vicks Inc Denture adhesive composition
NL8303905A (nl) * 1983-11-15 1985-06-03 Philips Nv Werkwijze voor het vervaardigen van een geodetische component en geintegreerde optische inrichting die deze component bevat.
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US4662880A (en) * 1986-03-14 1987-05-05 Alza Corporation Pseudoephedrine, brompheniramine therapy
US4810502A (en) 1987-02-27 1989-03-07 Alza Corporation Pseudoephedrine brompheniramine therapy
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1994008709A1 (en) * 1992-10-09 1994-04-28 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Production method for fine granulate
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6117453A (en) * 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) * 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
AU5652796A (en) * 1995-04-14 1996-10-30 Pharma Pass Llc Solid compositions containing polyethyleneoxide and a non-am orphous active principle
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
GB9609432D0 (en) * 1996-05-04 1996-07-10 Howgate Ian R M Improved hockey stick
DK1014941T3 (da) * 1996-06-26 2009-07-27 Univ Texas Ekstruderbar farmaceutisk hot-melt-formulering
PT991409E (pt) * 1997-08-01 2002-06-28 Elan Corp Plc Composicoes farmaceuticas de libertacao controlada contendo tiagabina
JPH11193230A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Takeda Chem Ind Ltd 放出制御製剤
JPH11335268A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Kowa Co 有核錠
IL142807A0 (en) * 1998-11-02 2002-03-10 Alza Corp Controlled delivery of active agents
US6423719B1 (en) * 1999-02-16 2002-07-23 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method for treating benign prostate hyperplasia
ATE324909T1 (de) * 1999-08-04 2006-06-15 Astellas Pharma Inc Stabile medizinische zusammensetzungen zur oralen verabreichung unter verwendung von eisenoxiden
US6562375B1 (en) * 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
US6730320B2 (en) * 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US20020028240A1 (en) * 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
US6488962B1 (en) * 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
CA2415643C (en) * 2000-07-17 2010-11-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
IL165370A0 (en) * 2002-06-07 2006-01-15 Astellas Pharma Inc Therapeutic agent for overactive bladder
US7442387B2 (en) * 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB2402063A (en) 2004-12-01
AU2003292756B2 (en) 2008-07-31
CN1691965A (zh) 2005-11-02
CA2490299A1 (en) 2004-09-16
GB2402063B (en) 2007-02-28
US20090035372A1 (en) 2009-02-05
ES2432354T3 (es) 2013-12-02
JP3755532B2 (ja) 2006-03-15
CA2490299C (en) 2008-08-26
EP1523994B1 (en) 2013-10-09
WO2004078212A1 (ja) 2004-09-16
GB0416309D0 (en) 2004-08-25
JP4626357B2 (ja) 2011-02-09
PT1523994E (pt) 2013-12-19
AR043239A1 (es) 2005-07-20
TW200509991A (en) 2005-03-16
PL375153A1 (en) 2005-11-28
KR101061394B1 (ko) 2011-09-02
TWI307632B (en) 2009-03-21
JPWO2004078212A1 (ja) 2006-06-08
RU2291711C2 (ru) 2007-01-20
EP1523994A4 (en) 2011-03-30
EP1523994A1 (en) 2005-04-20
ZA200410386B (en) 2006-06-28
JP2005232185A (ja) 2005-09-02
KR20050107298A (ko) 2005-11-11
US20040213845A1 (en) 2004-10-28
BR0311908A (pt) 2005-04-05
MXPA04012974A (es) 2005-05-16
RU2004137118A (ru) 2005-06-10
DE202004003404U1 (de) 2004-07-22
US7442387B2 (en) 2008-10-28
CN1691965B (zh) 2010-04-28
PL209908B1 (pl) 2011-11-30
AU2003292756A1 (en) 2004-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ14386U1 (cs) Farmaceutická kompozice pro řízené uvolňování účinných látek
KR101524164B1 (ko) 방출 제어 의약 조성물
JP4853695B2 (ja) 水溶性とそれ以外の活性物質の放出制御錠剤およびその方法
US8852634B2 (en) Dosage formulation
US9655851B2 (en) Granular material for dosage forms
KR101288286B1 (ko) 쓴맛 감소제
US20070269514A1 (en) Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
TW201609195A (zh) 固體抗病毒劑型
JPH09132522A (ja) 発泡性組成物およびその製造方法
CA2547939A1 (en) Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and the manufacturing method thereof
JPWO2019039420A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
JP2013087056A (ja) 光沢コーティング錠の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG1K Utility model registered

Effective date: 20040601

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20080109

ND1K First or second extension of term of utility model

Effective date: 20110113

MK1K Utility model expired

Effective date: 20140225