CN103565769B - 一种硝苯地平控释组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硝苯地平控释组合物，硝苯地平控释组合物由双层片芯和半透膜控释包衣组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层使用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒。所述组合物双层片芯不使用着色剂，包衣膜以包衣液喷雾方式制备。本发明还涉及一种硝苯地平控释片的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔。本发明制备的硝苯地平控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

Description

一种硝苯地平控释组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种硝苯地平组合物及其制备方法，特别是涉及一种硝苯地平控释组合物及其制备方法。

背景技术

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是世界畅销的药物之一，但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。控释制剂可延长药效时间，减小血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性。由此分析，将硝苯地平制成控释制剂非常合适。国际上有名的医药企业拜耳和辉瑞均开发了硝苯地平控释片，商品名分别为ADALAT和PROCARDIA，而且他们所使用的技术均为推拉式渗透泵控释片。近年来ACTAVIS、MATRIXLABS LTD、上海现代制药有限公司、北京红林制药有限公司等国内外医药企业争相仿制。

推拉式渗透泵控释片是目前用于难溶性药物控制释放理想的释药系统，也是难溶性药物缓控释制剂研究的热点，其结构如图1所示。

硝苯地平推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

其中，含药层顾名思义，含有具有治疗活性的药物，除此之外，含药层还包含其它利于药物合理释放辅料，如混悬剂，粘合剂及润滑剂等。其中，混悬剂一般采用分子量为10~30万的聚氧乙烯。

助推层，现有技术主要含有三种必要的成分，即膨胀剂、渗透调节剂和着色剂，膨胀剂遇水发生膨胀，使助推层体积迅速增加，压缩含药层中药物从激光小孔中释出，渗透调节剂用于吸收半透膜外水分大量进入助推层与膨胀剂结合，加入着色剂的目的在于区分含药层和助推层，用于在激光打孔的时候便于打孔设备识别含药层，使释药孔准确打于包衣膜的含药层一侧。此外，助推层还可能含有如粘合剂、润滑剂等其它辅料。其中，膨胀剂一般采用分子量为400~800万的聚氧乙烯，渗透调节剂一般采用氯化钠。

包衣层主要由脂溶性成膜材料和水溶性成膜材料制成，其中，水溶性成膜材料又称致孔剂，其遇水发生溶解，在包衣层上形成细小的孔洞，使得外界水分可以自由进入，与助推层的膨胀剂结合，使包衣层具有半透膜的效果。其中，脂溶性成膜材料一般采用醋酸纤维素，水溶性成膜材料一般采用聚乙二醇。

在硝苯地平控释片的产业化生产中发现，着色剂的加入可导致含药层与助推层两层颜色混杂，有一定的花片概率，使得含药层和助推层难以区分，在打孔时出现错误的概率很高，而打孔错误会导致药物完全无法正常释出，给药品质量带来了很大风险。但是，加入着色剂是目前现有技术区分含药层和助推层的唯一解决方式，尚未发现不使用着色剂制备硝苯地平推拉式渗透泵控释片的报道。

此外，目前推拉式渗透泵双层片芯压制前对含药层及助推层中间体的准备通常有以下两种方式：一是分别将含药层及助推层物料混合均匀，压片时使用粉末直接压制成片，这种方式对双层压片机的要求很高，只有极少数的压片机能实现该功能，且在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；另一种方式是使用有机溶剂（例如无水乙醇、丙二醇等）分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片，这种工艺可以解决花片问题，但随着环境保护观念的不断深入人心以及安全意识的不断提高，有机溶剂尤其是纯有机溶剂越来越不建议在药品生产中使用，应尽量避免，如何去除有机溶剂的残留是此方法亟待解决的问题。上海新华联制药有限公司（CN95113357.8）、扬子江药业集团北京海燕药业有限公司（CN200910130968.5）等单位均公开了硝苯地平缓控释制剂的制备方法，均是按照以上两种方法之一进行制备，未见推拉式渗透泵控释片中含药层及助推层使用水溶液或水混悬液制粒的报道。

包衣方面，目前，以醋酸纤维素和聚乙二醇作为渗透泵控释制剂的控释包衣膜组分为最普遍，尤其目前还没有找到性质更优良的材料用以取代醋酸纤维素作为控释包衣材料。而醋酸纤维素在水中难溶，制备时不能采用水溶解，虽然已可见报道将醋酸纤维素制备成水分散体用以包衣，但是离产业化还很远，并且实际生产中发现使用现有技术所制备的醋酸纤维素水分散体不能达到良好的包衣效果，因此目前尚以使用有机溶剂溶解醋酸纤维素为最优选择，其中以丙酮的毒性最小，但是，由于残留的溶剂会给患者带来危害，因此，此项步骤中有机溶剂的残留问题始终是本领域高度关注的问题，如何控制包衣膜中的有机溶剂残留成为制约产品质量的关键问题之一。目前来说，一般采用控释片产品在高温下放置一定时间使有机溶剂自由挥散的方式降低残留量，但高温往往会导致有关物质增加，影响产品质量，并且产品需放置时间较长才能使残留量降到符合要求的限度以下，大大影响生产效率。北京红林制药有限公司（CN200610113984.X）、合肥华方医药科技有限公司（CN201110049292.4）、扬子江药业集团北京海燕药业有限公司（CN200910130968.5）及中国药科大学（CN201010572403.5）等单位均公开了硝苯地平推拉式渗透泵控释片的制备方法，但均未公开有效的除去丙酮的方法。

发明内容

如上所述，现有技术的硝苯地平控释片中粉末直接压制成片技术在产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，影响产品质量，难以解决；有机溶剂（例如无水乙醇、丙二醇等）分别对含药层和助推层制粒，然后再进行双层压片技术可以解决花片问题，但有机溶剂残留不宜控制，应尽量避免。

同时，现有技术的硝苯地平控释片中使用着色剂区分含药层及助推层的颜色，已公开的双层片压片技术在产业化生产中常常遇到两层颜色混杂、花片的现象，导致释药孔不能准确打于包衣膜含药层一侧，给药品质量带来很大风险。另外包衣液中的有机溶剂残留也是影响产品质量的问题之一，一直以来没有得到很好的解决。

本发明的发明人经过长期大量试验，发现含药层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾硝苯地平水混悬液制粒，助推层使用聚氧乙烯在流化状态下喷雾氯化钠水溶液和粘合剂水溶液制粒，克服了聚氧乙烯制粒时遇水粘稠膨胀的问题又解决了混合均匀度的问题，同时克服了有机溶剂残留的问题。

本发明的发明人经过大量试验发现，通过控制包衣膜组分比例，以及进一步控制包衣方法，提高了包衣膜的透明度，克服了现有技术推拉式渗透泵控释片包衣膜发白、透明度低的问题，达到利用硝苯地平本身的黄色即可区分含药层及助推层的效果，使得打孔时能够有效地识别颜色，避免了着色剂加入给产品质量带来的不利影响，并且，还能有效降低包衣液中的溶剂残留量。

本发明提供了一种硝苯地平控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，药层包含硝苯地平33份，分子量为10~30万的聚氧乙烯110~150份，粘合剂0~15份以及硬脂酸镁1~3份；助推层包含分子量为400~800万的聚氧乙烯80~100份，氯化钠8~20份，粘合剂0~10份以及硬脂酸镁1~3份；包衣膜包含醋酸纤维素24~32份及聚乙二醇2~3份，通过以下方法制得：

①含药层使用水混悬液制粒；

②助推层使用水溶液制粒。

进一步地，本发明提供的一种硝苯地平控释组合物，通过以下方法制得：①含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；②助推层使用水溶液制粒，包括以下步骤：配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

以上配比以重量份数计，其他规格所需份数可进行相应折算后，应用于本发明所述的组合物。本发明中所述的聚乙二醇是指分子量为200~20000的聚乙二醇中的一种或几种。

本发明的发明人发现含药层使用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒可以达到如下效果：

1、所得双层控释片中药物及辅料混合均匀，制粒粒径分布均匀，压片过程操作简单易控，极大地降低花片等不合格片剂的概率；

2、制粒过程不使用有机溶剂，避免了控释片剂双层片芯中有机溶剂的残留；

3、流化喷雾制粒避免了聚氧乙烯与水接触膨胀，粘结成块堵塞设备等问题；

4、硝苯地平均匀混悬于粘合剂液体中，喷雾制粒，所得药物含量均匀，避免硝苯地平原料静电吸附导致的原料聚集，含量均匀度差的问题。

进一步地，本发明提供的硝苯地平控释组合物，还具有以下特征：

①双层片芯不使用着色剂；

②包衣膜以包衣液喷雾方式制备，所述包衣液包含成膜材料3.4%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

优选地，上述包衣液包含成膜材料4.4%、丙酮88.2%和水7.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

以上配比以重量百分比计，其他规格所需份数可进行相应折算后，应用于本发明所述的组合物。

进一步优选地，包衣膜制备过程为间歇性喷雾包衣法，方法如下：包衣膜以包衣液喷雾方式制备，包括包衣液喷雾，继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，干燥以除去水，重复以上操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求。

本发明的发明人发现采用以上包衣液配比并采用间歇性喷雾包衣的方法可以达到如下效果：

1、所得控释片包衣透明度明显提高，达到不加入着色剂，也可区分含药层和助推层的效果，避免了着色剂加入带来的风险；

2、间歇喷雾，包衣液组方中加入一定比例水，并且过程中采用水喷雾除丙酮的效果要明显优于一次直接包衣至目标增重再除丙酮的效果，可有效提高生产效率，在较短的时间去除丙酮残留。

本发明的发明人发现包衣液中的水不仅是用于溶解聚乙二醇，还有助于降低产品中丙酮的残留量，但是过多的使用水会影响醋酸纤维素在溶剂中的溶解。经多次试验后发现当醋酸纤维素和聚乙二醇总量为3.4%~6.7%，丙酮83.3%~93.0%以及水3.5%~10.4%可以达到满意的效果，不仅使得两种成膜材料都能溶解良好，所得包衣膜透明度高，且丙酮残留量小，其中，当醋酸纤维素和聚乙二醇总量为4.4%，丙酮88.2%以及水7.4%时效果最优。

本发明的发明人发现在包衣过程中用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，再干燥以除去水，重复操作次数越多，丙酮残留量越低。结合工业化大生产省时节能的要求及药典相关标准，选取重复操作1-5次为宜。

进一步地，本发明所述的硝苯地平控释组合物中，含药层粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。

以上含药层的粘合剂选择是基于如下考虑，含药层的制备是采用粘合剂溶液，例如水或聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等的水溶液将药物溶解，然后直接向分子量为10~30万的聚氧乙烯喷雾制粒，再与润滑剂硬脂酸镁混合压片而成。经试验，本发明的发明人发现粘合剂采用羟丙甲纤维素时，药物在混悬液中的混悬效果最好。

助推层粘合剂选自常规药用粘合剂羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或几种，优选聚维酮。

本发明还提供一种制备硝苯地平控释组合物的方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔，所述制备方法包含如下步骤：

①含药层颗粒制备：采用水混悬液制粒法制粒；

②助推层颗粒制备：采用水溶液制粒法制粒；

③双层片芯制备：计算含药层及助推层需要的填充重量，压制双层片；

④包衣：

a.包衣液配制：配制包衣液，备用；

b.包衣操作：将片芯置于包衣锅内，包衣液喷雾包衣，干燥；

⑤打孔：在包衣膜上含药层一侧使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

上述制备方法中，步骤①及步骤②中制粒时液体加入的方式为喷雾。

上述制备方法中，含药层颗粒制备采用水混悬液制粒法制粒，包括以下步骤：于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；助推层颗粒制备采用水溶液制粒法制粒，包括以下步骤：配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

上述制备方法中，步骤④中包衣液包含成膜材料3.4%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

上述制备方法中，步骤④中包衣过程为间歇性喷雾包衣，包含如下步骤：

a.包衣液喷雾；

b.继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮；

c.干燥以除去水；

d.重复a—c的操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求。

本发明中的组合物含药层采用混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒，能够解决产业化生产中聚氧乙烯遇到水后迅速水化（聚氧乙烯是目前所知水化速率最快的高分子），形成半流体混合物，粘度极高，聚氧乙烯在遇到水后还会迅速膨胀，使湿法制粒设备停止运行这一重大问题。本发明的发明人发现，当使用95%的乙醇对助推层制粒时就会发生大量膨胀，阻停高速搅拌制粒设备的现象。本发明提出了一种使聚氧乙烯在流化状态下喷雾水溶液或混悬液的制粒方法，既解决了聚氧乙烯制粒时遇水粘稠膨胀的问题又解决了混合均匀度的问题。本发明的发明人发现使用上述方法制备含药层颗粒的含量均匀度要比高速搅拌混合的高得多。

本发明人熟知硝苯地平流动性很差，不易分散混合，而且粒径对药物的释放影响较大，而静电等因素影响使得某些药物粉末很难通过过筛来控制粒径。本发明的发明人发现硝苯地平在与聚氧乙烯直接混合时不易混匀，即使使用高速搅拌制粒机混合也时常见到混合不均匀的现象。而将药物制成混悬液后向辅料喷雾制粒，不仅解决了混合均匀度问题，也解决了粒径问题，因为混悬状态下很容易通过过筛或高压均质等手段控制粒径，高压均质药物混悬液可以使药物粒径达到微米水平。

本发明的发明人发现采用上述制粒方法在制粒时不使用有机溶剂亦可达到混合度好、粒径分布均匀的制粒要求，所得的控释片剂双层片芯无有机溶剂残留，符合药典标准及安全用药理念。

本发明还提供一种硝苯地平控释组合物的制备方法，硝苯地平控释组合物由双层片芯和半透膜控释包衣组成，双层片芯由含药层及助推层组成，所述制备方法包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔，所述方法包衣过程为间歇性喷雾包衣，包含如下步骤：

a.包衣液喷雾；

b.继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮；

c.干燥以除去水；

d.重复a—c的操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求。

进一步地，本发明所述的硝苯地平控释组合物制备方法，其中含药层包含硝苯地平33份，分子量为10~30万的聚氧乙烯110~150份，粘合剂0~15份以及硬脂酸镁1~3份；助推层包含分子量为400~800万的聚氧乙烯80~100份，氯化钠8~20份，粘合剂0~10份以及硬脂酸镁1~3份；包衣膜包含醋酸纤维素24~32份及聚乙二醇2~3份。

进一步地，本发明所述的硝苯地平控释组合物制备方法，其中包衣液包含成膜材料3.4%~6.7%、丙酮83.3%~93.0%和水3.5%~10.4%，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

本发明的发明人发现间歇性喷雾包衣并喷雾水除丙酮的效果要明显优于一次直接包衣至目标增重再除丙酮的效果。用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，干燥以除去水的过程中，重复操作次数越多，丙酮残留量越低。结合工业化大生产省时节能的要求及药典相关标准，选取重复操作1-5次为宜。该方法所得包衣膜透明度较高，丙酮残留量低，亦可适用于其他制粒方法得到的硝苯地平片芯。

附图说明

图1 推拉式渗透泵控释片示意图。

图2实施例3A、实施例5~实施例7样品、拜新同®以及某国产硝苯地平控释片外观。

图3实施例5处方B溶出曲线图。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1

含药层的制备，具体处方组分如下：

。

i)制粒用混悬液的配制：称取纯化水，边搅拌边加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，边搅拌边加入硝苯地平形成混悬液，过200目筛，用纯化水冲洗筛网，合并入混悬液，不停搅拌，备用；

ii) 称取聚氧乙烯加入沸腾床制粒机中，预热；

iii)顶喷制粒；

iv)停止喷液后，干燥，颗粒过24目筛；

v)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

颗粒粒径分布如下表所示：

。

实施例2

助推层的制备，具体处方组分如下：

。

i)制粒用溶液及混悬液的配制

① 氯化钠溶液的配制：处方量的氯化钠溶于纯化水，备用；

② 粘合剂溶液：称取纯化水，边搅拌边加入处方量粘合剂，搅拌至完全溶解，备用；

ii) 称取聚氧乙烯加入沸腾床制粒机中，预热；

iii)顶喷制粒，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液；

iv)停止喷液后，干燥，颗粒过24目筛；

v)加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

颗粒粒径分布如下表所示：

。

对比例：以下对比例用于说明不同制粒方法对粒径分布的影响

对比例1

称取396g硝苯地平、1560g聚氧乙烯、96g羟丙甲纤维素在多向混合机中混合5min。

发现硝苯地平不能很好分散，颜色不均匀，后将上述混合物在高速搅拌制粒机中混合4min，参数为桨叶100rpm，飞刀1000rpm，目测颜色均匀。

颗粒粒径分布如下表所示：

粒径分布	%
		>30目	0.0
30-40目	0.7
		40-60目	7.3
60-80目	7.3
		80-100目	23.4
<100目	61.2

结论：使用普通混合方法得到的含药层颗粒，硝苯地平不能很好分散、颜色不均匀，粒径分布不均匀，小粒径颗粒居多，不适宜成药。

对比例2

称取1600g聚氧乙烯、220g氯化钠和160g聚维酮多向混合机中混合5min。加入20g硬脂酸镁，在混合2min。

颗粒粒径分布如下表所示：

分布	%
		>30目	0.3
30-40目	1.9
		40-60目	12.5
60-80目	22.2
		80-100目	21.9
<100目	41.2

结论：使用普通混合制粒方法得到的助推层颗粒，小粒径颗粒居多，不适宜成药。

实施例3 压片对比考察

分别选用实施例1处方B和实施例2处方B中的颗粒及对比例1和对比例2中的混合粉末，使用同一台双层压片机并使用相同的参数压制双层片，结果如下表所示：

编号	含药层	助推层	结果
				Ⅰ	实施例1处方B	实施例2处方B	无两层颜色混杂，几乎没发现花片现象。
Ⅱ	对比例1	对比例2	颜色混杂，花片现象明显。
				Ⅲ	实施例1处方B	对比例2	黄色层表面有白色斑点及斑块。
Ⅳ	对比例1	实施例2处方B	白色层表面有黄色斑点。

使用本发明中制备方法得到的含药层及助推层，压片得到的片芯双层分明，花片概率极低；而使用对比例中普通方法得到的含药层及助推层，压片得到的片芯双层混杂，花片现象严重。

对比例2所用助推层制备方法得到的颗粒粒径较小、均匀度低，与使用本发明实施例1处方B所用含药层制粒方法得到的颗粒共同压片时，助推层粉末容易混入含药层中，得到的双层片黄色层表面有白色斑点及斑块，花片率较高；对比例1所用的含药层制备方法得到的颗粒中硝苯地平不能很好分散、颜色不均匀、小粒径颗粒居多、均匀度低，与使用本发明实施例2处方B所用助推层制粒方法得到的颗粒共同压片时，含药层本身均匀度低，且含药层颗粒容易混入助推层中，得到的双层片白色层表面有黄色斑点，花片率较高。

可见采用本发明方法得到的含药层及助推层颗粒压片效果更好，不易形成花片现象，有利于工业化生产。

实施例4 混合均匀度对比考察

实施例1处方B和对比例1的处方组成是一样的，仅制备工艺不同，分别在不同位置取样5份，检测含量，计算含量均匀度，实施例1处方B含量的RSD为1.6%而对比例1含量的RSD为6.4%。可见相同处方条件下，含药层使用水混悬液制粒可以达到更好的均匀混合效果。

实施例5

包衣制备。以下实施例中采用实施例3片芯Ⅰ作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制，

组分	处方A用量（g/%）	处方B用量（g/%）
			醋酸纤维素	213.4/3.1	276/4.1
聚乙二醇4000	17.8/0.2	24/0.3
			丙酮	5861.6/86.2	6000/88.2
水	707.2/10.4	500/7.4

i)包衣液的配置：称取聚乙二醇溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液；

ii) 称取处方量实施例3中片芯Ⅰ置于高效包衣机中，预热；

iii)当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv)包衣1小时后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。4小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v)重复一次步骤iii)和iv)；

vi)重复步骤iii)，包衣增重达到约13%时停止，重复步骤iv)；

vii)将vi)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.6mm。

实施例6

包衣制备。以下实施例中采用实施例3片芯Ⅰ作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制，

组分	处方A用量（g/%）	处方B用量（g/%）
			醋酸纤维素	282.1/3.1	365/4.1
聚乙二醇4000	35.3/0.4	35/0.3
			丙酮	8432.3/93.0	8000/88.2
水	317.3/3.5	667/7.4

i)包衣液的配置：称取聚乙二醇4000溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液。配制3份；

ii) 称取处方量实施例3中片芯Ⅰ置于高效包衣机中，预热；

iii) 当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv) 一份包衣液用完后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。5小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v) 重复步骤iii)和iv)；

vi) 将v)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.6mm。

实施例7

包衣制备。以下实施例中采用实施例3片芯Ⅰ作为片芯处方，其他方法所得片芯亦适用于本方法，不应对本发明的范围构成限制，

组分	处方A用量（g/%）	处方B用量（g /%）	处方C用量（g/%）
				醋酸纤维素	1370/4.0	2126/6.3	2144/6.3
聚乙二醇4000	130/0.4	152/0.4	134/0.4
				丙酮	30000/88.2	30532/89.8	28322/83.3
水	2500/7.4	1190/3.5	3400/10.0

i)包衣液的配置：称取聚乙二醇溶于纯化水中，称取醋酸纤维素溶于丙酮中，将两溶液混合均匀，搅拌至透明澄清溶液。配制3份；

ii) 称取按实施例3中Ⅰ的制备方法制备的片芯置于高效包衣机中，预热；

iii) 当物料温度达到预设温度时，开始喷包衣液；

iv) 半份包衣液用完后停止喷包衣液，升高进风温度，水喷雾。3小时后停止水喷雾，并干燥30min；

v) 重复步骤iii)和iv)；

vi) 将v)中获得包衣片激光打孔，孔径约0.6mm。

实施例8

检测实施例3Ⅰ、实施例5~实施例7样品、进口产品拜新同^®以及某国产硝苯地平控释片的丙酮残留，结果如下：

处方	丙酮残留（%）
		实施例3Ⅰ	未检出
实施例5处方A	0.37
		实施例5处方B	0.36
实施例6处方A	0.33
		实施例6处方B	0.32
实施例7处方A	0.34
		实施例7处方B	0.35
实施例7处方C	0.35
		拜新同®	0.55
某国产硝苯地平控释片	0.50

结论：实施例3Ⅰ为硝苯地平控释组合物双层片芯，本发明含药层采用水混悬液制粒、助推层使用水溶液制粒，制粒过程未使用有机溶剂，因此未检出有机溶剂残留检出。

使用本发明包衣方法所得硝苯地平控释片，其丙酮残留明显低于现有技术。

实施例9

实施例3Ⅰ、实施例5~实施例7样品、拜新同^®以及某国产硝苯地平控释片外观比较如附图2所示，其中拜新同^®及某国产硝苯地平控释片剥去了防潮衣，保留包衣膜。

结论：实施例5~实施例7样品为包衣片，外观与未包衣的双层片（实施例3Ⅰ）几乎无差别，说明采用本发明包衣液配比，使用本发明包衣方法能够解决现有技术中包衣不透明造成打孔困难的技术问题。将拜新同^®及某国产硝苯地平控释片剥去防潮衣，可见使用着色剂所得双层片存在花片现象，而采用本发明方法不使用着色剂可以得到透明包衣、双层分界清晰的控释制剂。

实施例10

实施例5处方B样品照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法），转速每分钟50转，以pH6.8磷酸盐缓冲液（含有1%SDS）为溶出介质，检测溶出行为，结果如附图3所示，其中2~16h线性相关系数为0.998。

本发明所得产品具有良好的控释溶出效果。

Claims (9)

1.一种硝苯地平控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣组成，所述双层片芯由含药层及助推层组成，其中，含药层包含硝苯地平33份，分子量为10～30万的聚氧乙烯110～150份，粘合剂0～15份以及硬脂酸镁1～3份；助推层包含分子量为400～800万的聚氧乙烯80～100份，氯化钠8～20份，粘合剂0～10份以及硬脂酸镁1～3份；包衣膜包含醋酸纤维素24～32份及聚乙二醇2～3份，通过以下方法制得：

①含药层使用水混悬液制粒；

②助推层使用水溶液制粒，

其特征在于双层片芯不使用着色剂；包衣膜以包衣液喷雾方式制备，所述包衣液包含成膜材料3.4％～6.7％、丙酮83.3％～93.0％和水3.5％～10.4％，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成，制备方法包括包衣液喷雾，继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮，干燥以除去水，重复以上操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求；

含药层使用水混悬液制粒，包括以下步骤：于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；

助推层使用水溶液制粒，包括以下步骤：配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

2.如权利要求1所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于：所述包衣液包含成膜材料4.4％、丙酮88.2％和水7.4％，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

3.如权利要求1所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于含药层粘合剂选自聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或几种；助推层粘合剂选自常规药用粘合剂羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或几种。

4.如权利要求3所述的硝苯地平控释组合物，其特征在于含药层粘合剂为羟丙甲纤维素；助推层粘合剂为聚维酮。

5.一种制备如权利要求1-4中任意一项所述的硝苯地平控释组合物的方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和激光打孔，其特征在于包含如下步骤：

①含药层颗粒制备：采用水混悬液制粒法；②助推层颗粒制备：采用水溶液制粒法；

③双层片芯制备：计算含药层及助推层需要的填充重量，压片；

④包衣：

包衣液配制：配制包衣液，备用；

包衣操作：将片芯置于包衣锅内，包衣液喷雾包衣，干燥；

⑤打孔：在含药层包衣膜上使用激光或机械手段形成一个或多个释药小孔。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤①及步骤②中制粒时液体加入的方式为喷雾。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于含药层颗粒制备包括以下步骤：于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶涨，搅拌加入硝苯地平形成混悬液，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；助推层颗粒制备包括以下步骤：配制氯化钠水溶液，于纯化水中加入处方量粘合剂，搅拌至粘合剂完全溶解，聚氧乙烯于沸腾床制粒机中预热，先后向聚氧乙烯中喷入氯化钠溶液和粘合剂溶液顶喷制粒，干燥，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀。

8.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤④中包衣液包含成膜材料3.4％～6.7％、丙酮83.3％～93.0％和水3.5％～10.4％，其中成膜材料由醋酸纤维素及聚乙二醇组成。

9.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤④中包衣过程为间歇性喷雾包衣，包含如下步骤：

a.包衣液喷雾；

b.继续用水喷雾以除去包衣膜中的丙酮；

c.干燥以除去水；

d.重复a—c的操作1-5次，直至包衣膜增重符合要求。