CN102499891B - 无溶剂的固体制剂防潮制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药固体制剂防潮制备方法，尤其涉及一种易吸潮的中药浸膏粉无溶剂的固体制剂防潮制备方法。无溶剂的固体制剂防潮制备方法，首先，利用挤出滚圆技术制备中药浸膏球形颗粒，而后，将包括防水性包衣材料1-10%和亲水性包衣材料0-1%混合均匀，利用传统包衣锅对中药浸膏球形颗粒进行热熔包衣，包衣过程及结束时加入润滑剂0-5%以防止粒子粘结，包衣结束后冷却后即得。本发明突出的优势为无溶剂操作，其具有提高生产人员顺应性；保护环境；适合于易水解性药物防潮等优点。该方法具有广泛的适用性。

Description

无溶剂的固体制剂防潮制备方法

技术领域

 本发明涉及一种中药固体制剂防潮制备方法，尤其涉及一种易吸潮的中药浸膏粉无溶剂的固体制剂防潮制备方法。

背景技术

中药固体制剂在制备工艺中大多采用水或乙醇法提取，但经过此法制成的中药固体制剂由于富含糖类、树脂、鞣质等极易吸湿的物质，导致在短期内出现变软、外观颜色变深、结块、流动性降低甚至出现霉变现象，从而严重影响了药品的质量和疗效，给药品的生产和储存带来较大困难。因此，中药固体制剂的吸潮问题成为一直以来药学界共同关注的问题，研究解决这一问题将有助于解决中药固体制剂的稳定性，提高药品质量。

目前防止固体制剂吸湿的措施主要有：减少制剂原料中的杂质，以降低吸湿性；加入适宜辅料或吸水剂，对降低吸湿性可起至一定作用；将散剂改制成颗粒，以减少表面积，常可收到显著防湿效果；采用防潮包衣；采用防湿包装，如加入干燥剂或采用双铝箔包装等方式是工业上经常采用的防潮措施。目前国内外对于草药及其制剂的防潮措施主要是包装材料的改进，而在制剂工艺中采取防潮措施从而使成品制剂具有较好的防潮性能方面未提出更为可行的方法。

国内外多采用HPMC、EC、丙烯酸衍生物(丙烯酸酯、甲基丙烯酸及其共聚物)、欧巴代等包衣材料配制成包衣液对中药固体制剂进行包衣防潮。该方法包衣对微丸的圆整度要求很高，防潮效果往往不够理想；操作过程往往需要使用大量溶剂造成包衣过程存在操作时间较长、溶剂回收困难、成本较高、污染环境等问题，给工业化生产带来了很大困难。在对中药防潮方法的研究过程中发现，已有一些科研单位和医药工作者申请了有关专利：⑴哈尔滨商业大学范玉玲等对防止中药浸膏粉吸潮方面申请了专利，其防潮工艺为浸膏粉先与微粉硅胶以5：1-20:1的比例混合成微粉硅胶浸膏粉，而后将微粉硅胶浸膏粉与其他辅料以小于4：1的比例混合制成防潮浸膏粉。该制备方法简单，但由于吸湿性浸膏粉仍暴露于空气中，需要较大的辅料用量才可以达到防潮的要求；⑵高爱琴申请的小建中胶囊防潮包衣专利中采用一步制粒法制粒和HPMC或丙烯酸树脂进行流化床包衣防潮，该专利采用的流化床包衣技术具有技术操作难度大，操作时间长，包衣过程易结块成团且包衣粒子的球形度对包衣防潮效果影响较大 ；⑶ 江阴天江药业有限公司对中药配方颗粒包衣防潮工艺申请了专利，其制备方法为将中药配方颗粒、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶充分混合，置于均质乳化机中，在75-80 °C、180-210 r/min转速下搅拌15-20 min，制成防潮包衣配方颗粒。此专利采用热熔包衣技术，由于将中药颗粒表面不圆整且采用药物与辅料直接混合，所需包衣材料相对较多，制得的产品包衣层厚度不均匀、防潮效果不够显著并且在常温下不能迅速溶出。

发明内容

为解决上述技术问题本发明提供一种无溶剂的固体制剂防潮制备方法，目的是降低吸湿率，方便生产，提高药物的防潮能力，保证药物的药性和存储时间，为无溶剂操作，具有提高生产人员顺应性、保护环境的特点。

为达上述目的本发明是通过下述技术方案实现的：

无溶剂的固体制剂防潮制备方法，它包括下述步骤：⑴ 浸膏球形小颗粒的制备：将中药浸膏粉放入挤出机内，以40-60%乙醇溶液作为润湿剂制软材，经挤出机筛板挤出，条状物料置滚圆机内，调节转速和滚圆时间，使颗粒滚圆；取出微丸于烘箱烘干后筛分出16～24目间微丸待用；⑵ 防潮包衣球形颗粒的制备：选取防水性材料1-10份，亲水性材料0-1份，润滑剂0-5份过60-100目筛混合均匀；将步骤（1）制备好的浸膏球形小颗粒加入至包衣装置中内，将热熔包衣材料缓缓加入至包衣装置中，待包衣结束后冷却即得，所述的份数为重量份数。

所述的步骤（1）取出微丸于30-50℃烘箱烘干10-14h。

所述的步骤（2）中的将制备好浸膏球形小颗粒加入至包衣装置内后，根据包衣材料的熔点和粘度确定包衣温度和转速。

所述的放入挤出机中的还包括稀释剂和崩解剂，并且中药浸膏粉15-20份、稀释剂0.5-5份、崩解剂0-1份，所述的份数为重量份数。

所述的稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖和淀粉中的一种或其混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或可压性淀粉。

所述防水性材料为硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡中的一种或其混合物；所述的亲水性材料为PEG6000、聚维酮和聚乙二醇类聚合物中的一种或其混合物；所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁中的一种或其混合物。

所述的包衣装置为包衣锅或流化床包衣机。

本发明的优点和效果如下：

本发明一种采用挤出滚圆结合热熔包衣技术进行制备，挤出滚圆结合热熔包衣具有大幅度减小药物的表面积起到初步防潮的目的，而后利用传统包衣锅加入热熔包衣材料进行包衣使得小丸与湿气的进一步隔离，与目前广泛采用的包衣液包衣工艺比较，该技术具有蜡质包衣材料成本低，包衣过程操作时间短，每70 kg小丸整个包衣过程约需45分钟；包衣对小丸的圆整度要求不高等优点。

综上所述，本发明无溶剂化技术进行中药防潮制剂的研究。已采用挤出滚圆结合热熔包衣技术以桂枝茯苓和人参四逆等多个模型药物进行了研究，并制备出兼顾防潮与溶出的中药防潮制剂。与现有防潮技术相比，本发明为无溶剂操作，其具有提高生产人员顺应性；保护环境；适合于易水解性药物防潮；并可在解决不同性质的中药浸膏粉，本发明更有利于工业化生产和制剂稳定。

本发明还具有如下优势：

①可保证成品制剂在RH75%条件下放置10天吸湿百分率应小于5%。

②可保证成品制剂主要特征性有效成分在体外溶出测定时45分钟的溶出量和原粉无显著性差异。

③与传统包衣工艺相比，本发明的热熔包衣技术所需的包衣材料较少，约5%即可达到较好的效果。

④与传统防潮工艺相比，本发明的技术操作时间短，应用范围广，可解决不同性质药物的吸潮问题。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量。

实施例1：

原料药组成如下：桂枝茯苓球形颗粒500g；硬脂酸镁15g；硬脂酸25g。

制备工艺如下：⑴桂枝茯苓球形颗粒的制备：称取 500g 桂枝茯苓浸膏粉，以50%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于孔径1.0mm挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘12h烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵桂枝茯苓防潮小丸的制备：将处方量的硬脂酸过80目筛，混匀。称取处方量桂枝茯苓球形颗粒和硬脂酸镁放入包衣锅内，利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度80°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例2 

原料药组成如下：桂枝茯苓球形颗粒500g；PEG6000为1g；硬脂酸24g；硬脂酸镁15g。

制备工艺如下：⑴桂枝茯苓球形颗粒的制备：称取 500g 桂枝茯苓浸膏粉，以40%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在30℃烘箱中烘12h烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵桂枝茯苓防潮小丸的制备：将硬脂酸和PEG6000按处方量过80目筛，混匀。称取处方量桂枝茯苓球形颗粒和硬脂酸镁放入包衣锅内，利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度70°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例3 

原料药组成如下：桂枝茯苓球形颗粒500g；全水防潮性薄膜包衣材料欧巴代AMB25g。

制备工艺：⑴桂枝茯苓球形颗粒的制备：称取 500g 桂枝茯苓浸膏粉，以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘10h烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵桂枝茯苓防潮小丸的制备：将欧巴代AMB配制成10%的水包衣液，室温搅拌均匀；称取处方量桂枝茯苓球形颗粒放置包衣装置中，按下列参数开动流化床进行包衣：温度40-45°C，喷枪压力为1 bar，蠕动泵转速为0.8 -1.2 g/min；包衣装置为包衣锅或流化床包衣机，待包衣后，放于60°C烘箱内烘干12小时后取出即可。

实施例4 

原料药组成如下：桂枝茯苓球形颗粒500g；欧巴代AMB 60g。

制备工艺：⑴桂枝茯苓球形颗粒的制备：称取 500g 桂枝茯苓浸膏粉，以50%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘12h烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵桂枝茯苓防潮小丸的制备：将欧巴代AMB配制成10%的水包衣液，室温搅拌均匀。称取处方量桂枝茯苓球形颗粒放置流化床包衣机中，按下列参数开动流化床进行包衣：温度40-45°C，喷枪压力为1 bar，蠕动泵转速为0.8 -1.2 g/min。待包衣后，放于60°C烘箱内烘干12小时后取出即可。

实施例5

原料药组成如下：抗骨增生球形颗粒500g；PEG6000为1.5g；硬脂酸23.5g；硬脂酸镁15g。 

制备工艺：⑴抗骨增生球形颗粒的制备：称取 500g 抗骨增生浸膏粉，以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵抗骨增生防潮小丸的制备：将山嵛酸甘油酯和PEG6000按处方量过80目筛，混匀。称取处方量抗骨增生球形颗粒和硬脂酸镁。利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度80°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例6

原料药组成如下：抗骨增生球形颗粒500g；PEG6000为1g；硬脂酸24g；硬脂酸镁15g。

制备工艺：⑴抗骨增生球形颗粒的制备：称取 500g 抗骨增生浸膏粉，以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以20rmp滚圆2min，再以40rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵抗骨增生防潮小丸的制备：将山嵛酸甘油酯和PEG6000按处方量过80目筛，混匀。称取处方量桂枝茯苓球形颗粒和硬脂酸镁。利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度75°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例7

原料药组成如下：人参四逆浸膏粉350g；微晶纤维素125g；CMS-Na25g；PEG6000为1g；硬脂酸24g；硬脂酸镁15g。

制备工艺：⑴人参四逆球形颗粒的制备：称取处方量的人参四逆浸膏粉、微晶纤维素和CMS-Na（羧甲基淀粉钠），以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以30rmp滚圆2min，再以60rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵人参四逆防潮小丸的制备：将硬脂酸和PEG6000按处方量过80目筛，混匀。称取500g人参四逆球形颗粒和硬脂酸镁。利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度70-80°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例8

原料药组成如下：人参四逆浸膏粉350g；甘露醇100g；CMS-Na（羧甲基淀粉钠）25g；聚维酮K30 1.2g；滑石粉23g；硬脂酸24g。

制备工艺：⑴人参四逆球形颗粒的制备：称取处方量的人参四逆浸膏粉、甘露醇和CMS-Na（羧甲基淀粉钠），以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以30rmp滚圆2min，再以60rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵人参四逆防潮小丸的制备：将硬脂酸和聚维酮按处方量过80目筛，混匀。称取500g人参四逆球形颗粒和滑石粉。利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度70-80°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

实施例9

原料药组成如下：人参四逆浸膏粉350g；乳糖145g；CMS-Na（羧甲基淀粉钠）25g；单硬脂酸甘油酯30g；巴西棕榈蜡13g；PEG6000 1g；滑石粉5g。

制备工艺：⑴人参四逆球形颗粒的制备：称取处方量的人参四逆浸膏粉、乳糖和CMS-Na（羧甲基淀粉钠），以60%（v/v）乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以30rmp滚圆2min，再以60rmp滚圆10min。小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间。

⑵人参四逆防潮小丸的制备：将单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡和PEG6000按处方量过80目筛，混匀。称取500g人参四逆球形颗粒和滑石粉。利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度70-80°C，主机转速30 rpm。待包衣冷却后取出即可。

上述各实施例的吸湿性（75%RH，10天）和溶出度（100rpm，45min）如下表：

处方	吸湿性（%）	溶出度（%）
			桂枝茯苓球形颗粒	11.6	99.8
现有的桂枝茯苓防潮包衣颗粒	2.2	62.1
			实施例1桂枝茯苓防潮包衣颗粒	4.8	99.7
实施例3桂枝茯苓欧巴代AMB包衣颗粒	8.1	99.8
			实施例4桂枝茯苓欧巴代AMB包衣颗粒	4.7	99.4
抗骨增生球形颗粒	10.5	99.9
			实施例5抗骨增生包衣颗粒	6.7	99.9
实施例6抗骨增生包衣颗粒	4.4	99.7
			人参四逆球形颗粒	14.2	99.8
实施例7人参四逆包衣颗粒	4.1	99.5
			实施例8人参四逆包衣颗粒	7.4	70.2
实施例9人参四逆包衣颗粒	8.9	99.4

 通过对三种浸膏粉研究实施例发现，通过不同热熔包衣材料配比可以得到兼顾溶出和防潮的中药固体制剂。通过与传统防潮包衣液欧巴代AMB，比较研究发现，欲达到相同的防潮效果，欧巴代的用量需达到12%，而热熔包衣材料仅需5%，这说明本发明所需的包衣量，明显降低。500g中药浸膏颗粒进行热熔包衣所需的包衣时间约为30min，而欧巴代包衣工艺需要至少2小时，且包衣后需要进行烘干老化。综上，本发明的热熔包衣技术具有很大优势。

Claims (1)

1.无溶剂的固体制剂防潮制备方法，其特征在于它是由人参四逆浸膏粉350g、微晶纤维素125g、羧甲基淀粉钠25g、PEG6000为1g、硬脂酸24g、硬脂酸镁15g制备而成，其制备方法包括下述步骤：⑴人参四逆球形颗粒的制备：称取处方量的人参四逆浸膏粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，以60%浓度的乙醇为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中在30rmp条件下挤出，条状挤出物在滚圆机中先以30rmp滚圆2min，再以60rmp滚圆10min，小丸在40℃烘箱中烘干，过筛，取粒径在16-24目之间；⑵人参四逆防潮小丸的制备：将硬脂酸和PEG6000按处方量过80目筛，混匀，称取500g的人参四逆球形颗粒和硬脂酸镁，利用传统包衣锅制备防潮小丸，按下列参数开动包衣锅进行包衣：温度70-80°C，主机转速30 rpm，待包衣冷却后取出即可。