CN108261403A - 一种门冬氨酸钾微丸片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种门冬氨酸钾微丸片及其制备方法。所述门冬氨酸钾微丸片包括片芯和包衣层，其特征是片芯采用挤出滚圆法制备的门冬氨酸钾微丸和适宜辅料组成。与传统的湿法制粒工艺和粉末直压工艺制备门冬氨酸钾片相比，制备门冬氨酸钾微丸片对环境的湿度要求降低，工艺可靠，制备简单方便，其体外溶出效果良好。

Description

一种门冬氨酸钾微丸片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种门冬氨酸钾微丸片及其制备方法。
背景技术
门冬氨酸是草酰胺酸前体，在三羧酸循环中起重要作用，并参与鸟氨酸循环，与无机盐相比，对细胞的亲和力强，是钾离子进入细胞的良好载体。钾离子为人体所必需，具有维持神经肌肉，心肌，细胞新陈代谢和内外渗透压和酸碱平衡的功能。临床上门冬氨酸钾作为电解质补充药主要治疗缺钾如低钾血症等症状。
门冬氨酸钾的相关制剂主要有片剂，散剂，注射剂，如日本田边三菱制药株式会社的片剂，散剂及注射剂等。
门冬氨酸钾片剂常用规格为300mg，载药量较大，而门冬氨酸钾原料药具有很强的引湿性，制备该片剂时对环境湿度和设备要求较高，在相对湿度（RH）较高时，制药过程中的主要步骤如混合，压片等均受到极大影响。国内外涉及门冬氨酸钾片剂的专利有3个：中国专利CN104069082A公开了一种门冬氨酸钾与蜡质材料压片，使物料吸湿性降低，可压性提高；中国专利CN103181917A公开了一种门冬氨酸钾与加大微粉硅胶用量的方法压片，可减少吸湿性，可压性提高；欧洲专利BG19990103125公开了一种门冬氨酸钾和常规用量辅料的传统制粒压片制备工艺。与上述3种专利不同的是，本发明采用一种新的制备工艺，其优势在于通过新工艺解决门冬氨酸钾片剂制备过程吸湿性的问题。
发明内容
本发明公开了一种新型的门冬氨酸钾微丸片，其片芯是由采用挤出滚圆法制备的门冬氨酸钾微丸和适宜辅料组成。本发明解决了传统片剂制备过程中门冬氨酸钾容易吸湿，可压性差的问题，制备工艺简单可靠，并且与参比制剂的门冬氨酸钾片（日本田边三菱制药株式会社）体外释放一致。
本发明通过筛选赋形剂，润湿剂，崩解剂采用挤出滚圆工艺制备门冬氨酸钾微丸，然后选取上述微丸，润滑剂和助流剂压片制得门冬氨酸钾微丸片芯，最后在片芯表面包覆薄膜衣。
具体门冬氨酸钾微丸片组成如下：药物处方组成为片芯和包衣部分，其中片芯中的微丸组成为门冬氨酸钾，赋形剂和崩解剂；片芯组成为微丸，润滑剂和助流剂；包衣增重以片芯计算增重3%。
其中含药微丸的赋形剂选用微晶纤维素，乙基纤维素的中一种或者两种；其中崩解剂选用羟丙基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠中的一种或者几种；润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉中的一种或者两种；助流剂为微粉硅胶；适量水作为润湿剂。包衣选用欧巴代（商品名，卡乐康公司制造）胃溶型防潮包衣剂。
发明制备过程如下：
称取处方量的门冬氨酸钾，赋形剂和崩解剂混合均匀，在加入适量润湿剂水混合均匀制成软材。
方中赋形剂优选微晶纤维素和乙基纤维素共用，优选羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
处方中门冬氨酸钾、赋形剂、崩解剂质量比为30:15~30:3，优选处方的三者质量比为30:20:3。
将上述软材放入挤出滚圆设备的挤出槽中，其中挤出筛网孔径为0.6mm，设置挤出参数为30Hz，开启设备，将得到的挤出条状物置入滚圆设备中，设置滚圆速率为50Hz，滚圆时间为15min，得到球型或类球型微丸。
将所得微丸置入烘箱中，40℃干燥即可。将干燥后的微丸过筛，筛选适宜目数微丸。
处方中微丸适宜目数范围为20~80目，优选处方微丸目数范围为30~40目。
称取门冬氨酸钾微丸，润滑剂和助流剂混合均匀，压片得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
其中润滑剂优选硬脂酸镁，助流剂为二氧化硅。
处方中片芯组分的优选质量比为微丸：润滑剂：助流剂=30： 1： 1。
称取处方量欧巴代包衣材料，用 95%乙醇溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，开启包衣机，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
传统的门冬氨酸钾片制备过程中，原料药的极强吸湿性严重影响了制备工艺，在混合过程中，原料药容易结块，粘壁，压片过程中会粘冲等问题。
采用相同的处方，3种不同工艺即本发明工艺（实施例5），传统湿法制粒工艺（对比实施例1）和粉末直压工艺（对比实施例2）制备门冬氨酸钾片剂进行对比。
传统湿法制粒工艺制备过程（对比实施例1）包括以下几个部分:
称取处方量门冬氨酸钾，微晶纤维素，乙基纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量95%乙醇混合均匀制备软材，过筛干燥得门冬氨酸钾颗粒，整粒备用。
将处方量门冬氨酸钾颗粒，硬脂酸镁，微粉硅胶混合均匀，压片得到片芯。
取片芯，配制包衣液对片芯包衣，干燥后即得门冬氨酸钾片。
粉末直压工艺制备过程（对比实施例2）包括以下几个部分：
称取处方量门冬氨酸钾，微晶纤维素，乙基纤维素，羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，压片得到片芯。
取片芯，配制包衣液对片芯包衣，干燥后即得门冬氨酸钾片。
考察不同湿度，不同工艺条件下，制备片芯的原辅料混合物的吸湿增重情况，见表1和表2。
表1
表2
实验结果表明，采用本发明工艺的门冬氨酸钾微丸原辅料混合物的引湿性低于其他工艺制备的原辅料混合物的引湿性。
考察门冬氨酸钾的引湿性对于三种工艺的整个制备过程的影响，见表3。
表3
“+”代表原料药引湿性对制备过程中某个工艺步骤的影响程度，“-”代表原料药引湿性对制备过程中某个工艺步骤无影响，“无”代表该制备过程无该工艺步骤。
在研究过程中发现，环境的湿度对传统湿法制粒工艺或者粉末直压工艺产生较大影响，随着原料药暴露在环境的时间的增加，原料药不断吸湿变黏变硬，对实验各个主要步骤的干扰逐渐加剧，造成难以混合均匀，过筛困难，压片粘冲等情况。在原料药或者原辅料混合物吸湿增重＜2%时，3种工艺均能顺利完成全部的工序；在原料药或者原辅料混合物吸湿增重＞3%时，对比实施例1和对比实施例2均受到较大影响，但本发明利用原料药的吸湿性，引入适量水作为润湿剂制备门冬氨酸钾微丸，使得环境中的湿度对工艺步骤中的混合，挤出滚圆，过筛没有影响。在压片过程中，微丸的流动性远高于颗粒与粉末，即使吸湿增重＞3%仍能保证压片过程顺利进行。
本发明通过溶出对不同实施例进行考察，精密称取本品适量（约相当于门冬氨酸钾0.3g），照溶出度测定法（桨板法），以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH6.8)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在5，10，15，30，45分钟时，取溶液适量滤过，弃去5ml初滤液，精密量取续滤液5ml，测定每个时间点的释放量得到溶出曲线，与参比制剂的溶出曲线相比，相似因子均在50以上，说明不同实施例与参比制剂体外释放均一致。
附图说明
图1是参比制剂和实施例5溶出曲线图；
图2是实施例1-6与参比制剂的相似因子。
具体实施方式
实施例1
称取60g门冬氨酸钾，60g微晶纤维素，6g羧甲基淀粉钠，混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选20-40目备用。
称取上述60g门冬氨酸钾微丸，1g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
实施例2
称取60g门冬氨酸钾，50g微晶纤维素，10g乙基纤维素，6g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选30-40目备用。
称取上述60g门冬氨酸钾微丸，2g滑石粉，1g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
实施例3
称取60g门冬氨酸钾，40g微晶纤维素，20g乙基纤维素，6g交联聚维酮混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选40-60目备用。
称取60g门冬氨酸钾上述微丸，1g硬脂酸镁，1g滑石粉，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
实施例4
称取60g门冬氨酸钾，40g微晶纤维素，3g羧甲基淀粉钠和3g羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选40-80目备用。
称取上述60g门冬氨酸钾微丸，2g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
实施例5
称取60g门冬氨酸钾，30g微晶纤维素，10g乙基纤维素，6g羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选30-40目备用。
称取上述60g门冬氨酸钾微丸，2g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。溶出释放曲线如图1所示。
实施例6
称取60g门冬氨酸钾，30g微晶纤维素，6g羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入适量纯化水混合均匀制备软材，挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸，其中挤出筛网筛孔为0.6mm，挤出速率30Hz，滚圆速率50Hz，滚圆时间15min，将微丸40℃干燥后筛选30-40目备用。
称取上述60g门冬氨酸钾微丸，2g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾微丸片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾微丸片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。溶出释放曲线如图1所示。
对比实施例1
称取60g门冬氨酸钾，30g微晶纤维素，10g乙基纤维素，6g羧甲基淀粉钠混合均匀，再加入适量95%乙醇混合均匀制备软材。将上述软材过20目筛，得到门冬氨酸钾湿颗粒，40℃干燥后整粒备用。
称取上述60g门冬氨酸钾颗粒，2g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。
对比实施例2
称取60g门冬氨酸钾，30g微晶纤维素，10g乙基纤维素，6g羧甲基淀粉钠混合均匀。
称取上述60g混合物粉末，2g硬脂酸镁，2g微粉硅胶，混合均匀，压制得到门冬氨酸钾片片芯。
称取1.8g欧巴代包衣材料，用 95%乙醇180ml溶解配制为包衣液，将门冬氨酸钾片片芯放入包衣锅中，调整风机频率25Hz，进风温度40℃，包衣液流速3.5rpm，以片芯质量计算，包衣增重3%，将包衣片40℃干燥即得成品。

Claims (15)

1.一种门冬氨酸钾微丸，其特征在于由门冬氨酸钾、赋形剂、崩解剂，润湿剂组成。
2.一种门冬氨酸钾微丸，其特征在于采用挤出滚圆工艺制备而成。
3.一种门冬氨酸钾微丸片，包括片芯和包衣层，其特征在于片芯是由采用挤出滚圆法制备的门冬氨酸钾微丸和适宜辅料组成。
4.权利要求1所述的门冬氨酸钾微丸，其中门冬氨酸钾、赋形剂、崩解剂质量比为30:15~30:3。
5.权利要求1所述的门冬氨酸钾微丸，其中赋形剂为微晶纤维素、乙基纤维素的一种或者两种，崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中一种或者几种，润湿剂为水。
6.权利要求1所述的门冬氨酸钾微丸，其中微丸的粒径为20-80目。
7.权利要求3所述的门冬氨酸钾微丸片片芯，其中辅料为润滑剂硬脂酸镁或者滑石粉中的一种或者两种和助流剂二氧化硅。
8.权利要求3所述的门冬氨酸钾微丸片片芯，其中片芯组分的质量比为微丸：润滑剂：助流剂=30：0.5~1：0.5~1。
9.根据权利要求3所述的门冬氨酸钾片的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备所述的门冬氨酸钾片的片芯；
（2）在所述片芯表面包覆薄膜衣。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中采用直压法制备所述片芯，具体方法为：称取适量门冬氨酸钾，赋形剂和崩解剂混合均匀，加入适量润湿剂水混合均匀制备软材，通过挤出滚圆法制备门冬氨酸钾微丸；制备好的微丸于40℃干燥，筛分得到不同粒径的门冬氨酸钾微丸，称取适宜粒径微丸、润滑剂和助流剂混合均匀，压片得片芯。
11.权利要求5所述的门冬氨酸钾微丸，其中门冬氨酸钾、赋形剂、崩解剂优选质量比为30:20:3。
12.权利要求5所述的门冬氨酸钾微丸，其中优选赋形剂为微晶纤维素和乙基纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠，润湿剂为水。
13.权利要求6所述的门冬氨酸钾微丸，其中微丸的优选粒径范围为30-40目。
14.权利要求7所述的门冬氨酸钾微丸片片芯，其中优选辅料为润滑剂硬脂酸镁和助流剂二氧化硅。
15. 权利要求8所述的门冬氨酸钾微丸片片芯，其中片芯组分的优选质量比为微丸：润滑剂：助流剂=30： 1： 1。
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HAO CHEN等: ""Combined Application of Extrusion-Spheronization and Hot-Melt Coating Technologies for Improving Moisture-Proofing of Herbal Extracts"", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
沈芸荪等: "《上海药物实用手册》", 31 July 1992, 文汇出版社 *

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