CN117159484A - 一种乙酰半胱氨酸口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种乙酰半胱氨酸口服制剂及其制备方法，该制剂组方包括乙酰半胱氨酸25％(w/w)、聚维酮k300.5‑1.5％(w/w)、稀释剂35‑45％(w/w)、崩解剂3‑10％(w/w)、填充剂10‑15％(w/w)、碳酸氢钠8‑13％(w/w)、助流剂0.5‑1.5％(w/w)、矫味剂2‑4％(w/w)、润滑剂0.5‑1.5％(w/w)，所述组分质量百分比总和为1。本发明采用乙酰半胱氨酸预先包衣，再与其他辅料混合，粉末直接压片制得，辅料种类选择合理、配比科学，成品质量稳定性好、崩解迅速，制备工艺简单、操作方便，适合工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种乙酰半胱氨酸口服制剂及其制备方法。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)是一种巯基衍生物，具有较强的粘痰溶解和自由基清除作用，祛痰效果较好。临床上常用于慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿等慢性呼吸系统疾病患者的祛痰治疗。
国内乙酰半胱氨酸上市的剂型包括颗粒剂、胶囊剂、薄膜包衣片、泡腾片等，但存在诸多问题。首先，慢性呼吸系统疾病多伴有咳嗽、气阻等症状，需要及时缓解，而常规口服制剂需要水送服，服用不便，且药物崩解、溶出、吸收慢，不利于快速缓解症状；其次痰液分泌影响吞咽，尤其是老人、儿童及其他吞咽困难患者，服药依从性较差。
口腔崩解片可在口腔内遇唾液迅速崩解、分散，进入消化道，与普通口服固体制剂相比，有服用方便、起效迅速、对消化道黏膜刺激性小等优势，适合儿童、老人及其他吞咽困难患者使用，提高顺应性。同时，口腔崩解片可在无水的条件下使用，对于野外或高空作业的患者使用更方便；并且能够降低口服常规给药时由于物理阻塞而发生气管堵塞或窒息的风险。
目前，国内外少见乙酰半胱氨酸口腔崩解片研究报道，且无产品上市。主要原因在于口腔崩解片对辅料及崩解性能等要求较高，且崩解剂多具吸湿性。而乙酰半胱氨酸化学性质不稳定，易被氧化，对湿、热敏感，采用常规技术制备过程中易吸湿、受热，导致杂质含量明显上升，产品稳定性变差，并存在活性成分含量降低甚至影响疗效的风险。
专利CN201110088945.X“一种乙酰半胱氨酸颗粒及其制备工艺”(申请日2011.04.11，公开日2011.08.10)，采用丙烯酸树脂对乙酰半胱氨酸包衣后，再与其他辅料混合制粒，解决了湿敏感导致颗粒剂稳定性差的问题。但口腔崩解片与颗粒剂对辅料、制备工艺等要求均不相同，在颗粒剂制备工艺的基础上简单的增加口腔崩解片相应辅料难以解决口腔崩解片质量、崩解性能与药物稳定性差的问题。
专利EP2983650A1“ORALPHARMACEUTICALCOMPOSITIONCOMPRISINGTASTE-MASKEDN-ACETYLCYSTEINE(包含掩味的乙酰半胱氨酸的口服药物组合物)”(申请日2014.04.11，公开日2016.02.17)公开一种乙酰半胱氨酸掩味颗粒，采用甘油三酯和聚山梨醇酯对乙酰半胱氨酸进行热熔包衣，从而达到掩味的效果，但未能解决口崩片制备中原料湿热敏感导致稳定性差的问题。另外，热熔包衣技术对包衣材料熔点、操作温度要求较高，该包衣材料复杂、用量大(20％-70％)且水溶性差，尚不清楚这种复杂的组合物能否满足口崩片迅速崩解的性能要求，以及长期储存的成品稳定性要求。
因此，如何提供一种质量、稳定性更好，崩解迅速，制备工艺简单，适于工业化生产的乙酰半胱氨酸口腔崩解片，是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种乙酰半胱氨酸口服制剂及其制备方法。本发明提供的乙酰半胱氨酸口腔崩解片质量更高，稳定性更好，崩解迅速，制备工艺简单，适用于工业大规模生产，解决了现有技术中存在的不足。
本发明提供一种乙酰半胱氨酸口服制剂，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸口服制剂由以下组分及其质量百分比组成：乙酰半胱氨酸25％、聚维酮k300.5-1.5％、稀释剂35-45％、崩解剂3-10％、填充剂10-15％、碳酸氢钠8-13％、助流剂0.5-1.5％、矫味剂2-4％、润滑剂0.5-1.5％，所述组分质量百分比总和为100％。
进一步的，所述乙酰半胱氨酸口服制剂为口腔崩解片。
进一步的，所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种。
进一步的，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种。
进一步的，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种。
进一步的，所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅的一种。
进一步的，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁中的至少一种。
进一步的，所述矫味剂为阿司帕坦和柠檬香精。优选地，所述矫味剂阿司帕坦与柠檬香精的质量比为1-2:0.75-2。
本发明还提供了一种上述乙酰半胱氨酸口服制剂的制备方法，包括如下步骤：乙酰半胱氨酸预先用聚维酮k30包衣，再与其他辅料混合均匀，粉末直接压片制得所述口腔崩解片。
进一步的，所述乙酰半胱氨酸口腔崩解片的制备方法包括如下步骤：
(1)将乙酰半胱氨酸原料过60-150目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，20-30℃下雾化喷入聚维酮k30进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，直接压片，即得所述乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
进一步的，所述制备方法步骤(1)乙酰半胱氨酸过60-100目筛，包衣过程温度为25-30℃，制得的乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重2-6％。
进一步的，所述制得的口腔崩解片硬度为65-90N。
为解决乙酰半胱氨酸湿热敏感问题，本发明将乙酰半胱氨酸包衣后，与其他辅料混合，采用粉末直接压片法制备口腔崩解片。与湿法制粒压片相比，本发明不需要经过制软材和干燥处理过程，解决了制备过程水分及长时间干燥等导致成品稳定性差的问题；与干法制粒压片相比，本发明避免了原辅料压块、粉碎再整粒过程中产生机械热量，影响原料药稳定性；与冻干技术相比，本发明不需要特殊的设备和工艺条件，并且避免了因片剂硬度低、脆碎度高在贮存、运输或给药中易受外力损坏，导致用药剂量不准确的问题。
与现有技术相比，本发明的技术优势如下：
1、本发明所提供的乙酰半胱氨酸口腔崩解片(简称“口崩片”)质量稳定，辅料种类选择合理、配比科学，显著改善物料的可压性及流动性，产品崩解时限短，口感好；满足2020版《中国药典》规定的硬度、脆碎度、压缩率、含量均匀度、崩解时限等的要求。
如表1所示，药典规定含量均匀度限度为15％，大于15％时片与片之间含量差异大，疗效不稳定；片剂脆碎度不得超过1％；压缩率＜20％时，物料的流动性较好，压缩率＞40％，流动性就会下降到不易从容器中自动流出；口腔崩解片应在60s内全部崩解。
本发明保护范围内组方制备的口崩片1～3，其硬度在60-70N，压缩率小于等于20％，含量均匀度小于等于6％，崩解时限小于等于55s，均满足药典相关要求。
将本发明口崩片2组方中聚维酮k30替换为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素分别制得口崩片4、5；在口崩片2组方中去除包衣材料聚维酮k30制得的口崩片9。上述3种片剂的硬度、压缩率、含量均匀度和崩解时限均满足药典要求。可见，包衣材料类别对上述指标影响较小。
采用口崩片2相同辅料但不同比例制得的口崩片6，其硬度降低50％、压缩率＞20％；含量均匀度增大近2倍，物料流动性降低，可压性差，且崩解时间增大2.4倍，不满足药典要求。采用口崩片2相同辅料不同比例碳酸氢钠的口崩片7、8，其含量均匀度增大至1.3倍，压缩率＞20％；物料流动性减小，其中口崩片7崩解时间增大2倍。由此可见，采用粉末直接压片法制备口腔崩解片对稀释剂、崩解剂、填充剂等性质要求高，除较强的崩解性能外，还要具有较好的流动性、可压性等。
将本发明口崩片2组方的原料药与其他辅料混合均匀后粉末直压制得口崩片素片，再进行聚维酮k30包衣获得口崩片10，其硬度降低69％，压缩率＞20％，且片表面光洁度差、有细纹。原因在于，乙酰半胱氨酸与聚维酮k30预混包衣增加了原料药流动性，提高了原料药在片剂中的可压性、含量均匀度和崩解度；而改变工艺流程后，聚维酮k30对原料药的作用无法达成，并且高崩解性的特定组方制备的素片易受包衣过程影响而松散化，硬度降低。由此可见，原料药与聚维酮k30预混是口崩片具有更好可压性和含量均匀度的重要工序。
本发明提供的口崩片在特定辅料组成下，成品片的硬度、压缩率、含量均匀度、崩解时限等方面优于其他比例组方，尤其特定含量的碳酸氢钠不仅能促进崩解，还可降低压缩率、含量均匀度，增加物料的流动性，提高口崩片质量。
表1乙酰半胱氨酸口腔崩解片质量测试结果
2、本发明采用聚维酮k30对乙酰半胱氨酸包衣，再与辅料混合后粉末直接压片的制备方法，还提高了乙酰半胱氨酸口腔崩解片的稳定性。
乙酰半胱氨酸湿、热不稳定，易产生杂质。本发明保护范围内制备口崩片1-3在高温、高湿环境下，有关物质含量远低于限度要求，产品稳定性较好。
将本发明口崩片2组方中聚维酮k30替换为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素分别制得口崩片4、5。在高温、高湿条件下，口崩片4、5的N,S-二乙酰半胱氨酸含量分别口崩片2的80倍和70倍；胱氨酸、L-半胱氨酸等有关物质含量均显著增大，其中口崩片4、5的总杂质含量相比口崩片2分别增大了24倍、15倍，远远超出药典中有关物质的限度要求。
本发明口崩片2去除包衣步骤制得的口崩片9，其在高温、高湿下N,S-二乙酰半胱氨酸含量是口崩片2的50倍，其余有关物质含量增加10倍以上，且N,N’-二乙酰胱氨酸、已知杂质总和、其他单个杂质和总杂质含量均明显超出有关物质限度要求。结合口崩片2、4、5和9可见，乙酰半胱氨酸只有与聚维酮k30预混后才能够与其他辅料有效隔离，减少原料药与碱性辅料反应及制备过程中影响等，从而减少杂质产生，有效控制药品的稳定性，降低高温、高湿对药品杂质含量的影响。
在口崩片2的基础上改变工艺，将原辅料混合压片后再包衣制得的口崩片10，其在高温、高湿下有关物质含量显著增加，其中N,S-二乙酰半胱氨酸是口崩片2的60倍；N,N’-二乙酰胱氨酸、已知杂质总和、其他单个杂质和总杂质含量相比口崩片2增加10倍以上，均不满足有关物质限度要求。对比口崩片2、4、5、9试验结果说明，包衣材料的种类、含量及包衣的顺序均属于本发明的关键技术，调整组方对口崩片成品的稳定性、含量均匀度和崩解等影响较大。
在口崩片2基础上，调整碳酸氢钠含量保护范围外制得口崩片8。高温、高湿条件下，N,S-二乙酰半胱氨酸是口崩片2的70倍，其余有关物质含量增加了10倍以上，其中总杂质含量增加了14倍，均不满足有关物质限度要求。可见，碳酸氢钠含量对口崩片成品的稳定性有很大影响。
本发明保护范围组方制备的口崩片1-3采用聚维酮k30预先包衣，在特定的组方组成、含量及制备工艺下能够平衡口崩片质量、崩解性能及稳定性的关系，有效解决乙酰半胱氨酸易吸湿、受热导致成品稳定性差的技术问题，并获得硬度、压缩度适宜，含量均匀度、稳定性好，杂质少且崩解迅速的乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表2乙酰半胱氨酸口腔崩解片稳定性试验结果
3、本发明制备方法简单，操作方便，药品质量均一、性质稳定，适合工业化大生产，具备较好的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明，且以下实施例为说明性的，不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：乙酰半胱氨酸口腔崩解片1制备
1、组方
采用表3组方制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表3乙酰半胱氨酸口腔崩解片1组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 胶态二氧化硅 | 4 | 1 |
| 聚维酮k30 | 2 | 0.5 | 阿司帕坦 | 8 | 2 |
| 甘露醇 | 158 | 39.5 | 柠檬香精 | 4 | 1 |
| 羧甲基淀粉钠 | 30 | 7.5 | 硬脂富马酸钠 | 2 | 0.5 |
| 微晶纤维素 | 50 | 12.5 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
| 碳酸氢钠 | 40 | 10 | —— | —— | —— |
2、制备方法
(1)将乙酰半胱氨酸原料过60目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，雾化喷入聚维酮k30的乙醇溶液进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重2％；包衣过程温度控制在25～30℃；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压片，即得所述口腔崩解片1。
实施例2：乙酰半胱氨酸口腔崩解片2制备
1、组方
采用表4组方制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表4乙酰半胱氨酸口腔崩解片2组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 35 | 8.75 |
| 聚维酮k30 | 6 | 1.5 | 胶态二氧化硅 | 6 | 1.5 |
| 甘露醇 | 142 | 35.5 | 阿司帕坦 | 6 | 1.5 |
| 交联聚维酮 | 40 | 10 | 柠檬香精 | 3 | 0.75 |
| 微晶纤维素 | 60 | 15 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
2、制备方法
(1)将乙酰半胱氨酸原料过100目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，雾化喷入聚维酮k30的乙醇溶液进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重6％；包衣过程温度控制在25～30℃；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压片，即得所述口腔崩解片2。
实施例3：乙酰半胱氨酸口腔崩解片3制备
1、组方
采用表5组方制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表5乙酰半胱氨酸口腔崩解片3组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 50 | 12.5 |
| 聚维酮k30 | 4 | 1 | 胶态二氧化硅 | 2 | 0.5 |
| 甘露醇 | 174 | 43.5 | 阿司帕坦 | 4 | 1 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 12 | 3 | 柠檬香精 | 8 | 2 |
| 微晶纤维素 | 40 | 10 | 硬脂富马酸钠 | 6 | 1.5 |
2、制备方法
(1)将乙酰半胱氨酸原料过150目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，雾化喷入聚维酮k30的乙醇溶液进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重4％；包衣过程温度控制在20～30℃；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压片，即得所述口腔崩解片3。
实施例4：乙酰半胱氨酸口腔崩解片4制备
在实施例2的组方和制备方法基础上，将包衣材料聚维酮k30替换为丙烯酸树脂，具体组方如表6，用于制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。在实施例2的制备方法基础上，将聚维酮k30乙醇溶液替换为聚丙烯树脂乙醇溶液，用于制乙酰半胱氨酸口腔崩解片4。
表6乙酰半胱氨酸口腔崩解片4组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 35 | 8.75 |
| 丙烯酸树脂 | 6 | 1.5 | 胶态二氧化硅 | 6 | 1.5 |
| 甘露醇 | 142 | 35.5 | 阿司帕坦 | 6 | 1.5 |
| 交联聚维酮 | 40 | 10 | 柠檬香精 | 3 | 0.75 |
| 微晶纤维素 | 60 | 15 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
实施例5：乙酰半胱氨酸口腔崩解片5制备
在实施例2的组方基础上，将包衣材料聚维酮k30替换为羟丙甲纤维素，将润滑剂硬脂酸镁替换为硬脂富马酸钠，具体组方如表7。在实施例2的制备方法基础上，将聚维酮k30乙醇溶液替换为羟丙甲纤维素乙醇水溶液(羟丙甲纤维素不溶于无水乙醇)，用于制乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表7乙酰半胱氨酸口腔崩解片5组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 35 | 8.75 |
| 羟丙甲纤维素 | 6 | 1.5 | 胶态二氧化硅 | 6 | 1.5 |
| 甘露醇 | 142 | 35.5 | 阿司帕坦 | 6 | 1.5 |
| 交联聚维酮 | 40 | 10 | 柠檬香精 | 3 | 0.75 |
| 微晶纤维素 | 60 | 15 | 硬脂富马酸钠 | 2 | 0.5 |
实施例6：乙酰半胱氨酸口腔崩解片6制备
1、组方
采用表8组方制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表8乙酰半胱氨酸口腔崩解片6组方
2、制备方法
(1)将乙酰半胱氨酸原料过150目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，雾化喷入聚维酮k30的乙醇溶液进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重12％；包衣过程温度控制在25～30℃；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压片，即得所述口腔崩解片6。
实施例7：乙酰半胱氨酸口腔崩解片7制备
采用表9组方、实施例2制备方法制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片7。
表9乙酰半胱氨酸口腔崩解片7组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 20 | 5 |
| 聚维酮k30 | 6 | 1.5 | 胶态二氧化硅 | 6 | 1.5 |
| 甘露醇 | 178 | 44.5 | 阿司帕坦 | 8 | 2 |
| 交联聚维酮 | 12 | 3 | 柠檬香精 | 8 | 2 |
| 微晶纤维素 | 60 | 15 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
实施例8：乙酰半胱氨酸口腔崩解片8制备
采用表10组方、实施例2制备方法制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片8。
表10乙酰半胱氨酸口腔崩解片8组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 碳酸氢钠 | 64 | 16 |
| 聚维酮k30 | 6 | 1.5 | 胶态二氧化硅 | 2 | 0.5 |
| 甘露醇 | 142 | 35.5 | 阿司帕坦 | 8 | 2 |
| 交联聚维酮 | 32 | 8 | 柠檬香精 | 4 | 1 |
| 微晶纤维素 | 40 | 10 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
实施例9：乙酰半胱氨酸口腔崩解片9制备
1、组方
采用表11组方，原料药不包衣，制备乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
表11乙酰半胱氨酸口腔崩解片9组方
| 组成 | 质量(g) | 百分比(％) | 组成 | 质量(g) | 百分比(％) |
| 乙酰半胱氨酸 | 100 | 25 | 胶态二氧化硅 | 6 | 1.5 |
| 甘露醇 | 148 | 37 | 阿司帕坦 | 6 | 1.5 |
| 交联聚维酮 | 40 | 10 | 柠檬香精 | 3 | 0.75 |
| 微晶纤维素 | 60 | 15 | 硬脂酸镁 | 2 | 0.5 |
| 碳酸氢钠 | 35 | 8.75 | —— | —— | —— |
2、制备方法
将乙酰半胱氨酸原料过100目筛，备用；取组方量乙酰半胱氨酸及除润滑剂外的其他辅料，混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压片，即得口腔崩解片9。
实施例10：乙酰半胱氨酸口腔崩解片10制备
采用实施例2组方，压片后包衣的方法制备乙酰半胱氨酸口崩片。
1、组方
与实施例2组方相同。
2、制备方法
(1)将乙酰半胱氨酸原料过100目筛，备用；取组方量乙酰半胱氨酸及除润滑剂外的其他辅料，混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，粉末直接压制成片；
(2)采用聚维酮k30乙醇溶液对步骤(1)中片进行喷涂包衣，制备口腔崩解片10。
实施例11：口腔崩解片的质量考察
将实施例1-10制备的乙酰半胱氨酸口腔崩解片进行体外崩解、硬度、脆碎度、稳定性等测试。
1.实验方法
1.1硬度测试
分别取实施例1-10制备的口腔崩解片，参照2020版《中国药典》方法进行硬度测试。
1.2脆碎度测试
分别取实施例1-10制备的口腔崩解片，参照2020版《中国药典》四部下片剂脆碎度检查方法进行测试，脆碎度不得超过1％。
1.3压缩率测试
将实施例1-10制备的颗粒进行压缩率的测定方法如下：将60g混合颗粒，轻轻装入量筒后测量最初松体积；采用轻敲法使颗粒处于最紧状态，测量最终的体积；计算最松密度和最紧密度，压缩度＝(最紧密度-最松密度)/最紧密度*100％。压缩度＜20％时流动性较好，压缩度增大时流动性下降，压缩度＞40％时物料粉体难从容器中流出。
1.4含量均匀度测试
分别取实施例1-10制备的口腔崩解片，参照2020版《中国药典》四部下含量均匀度检查法进行检测。
1.5崩解时限测试
分别取实施例1-10制备的口腔崩解片，参照2020版《中国药典》四部下崩解时限检查法进行检测，崩解时限应控制在60s内。
1.6稳定性测试
将符合一般质量测试的实施例1-5、8-9和10制备的口腔崩解片置于高温40℃、相对湿度75％的加速箱中放置10天，进行有关物质考察。
2.试验结果
表1乙酰半胱氨酸口腔崩解片质量测试结果
| 口崩片 | 硬度(N) | 脆碎度(％) | 压缩率(％) | 含量均匀度(％) | 崩解时限 |
| 1 | 68 | ≤1.0 | 19 | 5.3 | 48s |
| 2 | 70 | ≤1.0 | 16 | 4.8 | 40s |
| 3 | 65 | ≤1.0 | 20 | 6 | 55s |
| 4 | 69 | ≤1.0 | 18 | 5.8 | 41s |
| 5 | 68 | ≤1.0 | 18 | 5.2 | 45s |
| 6 | 35 | ≤1.0 | 28 | 9.1 | 1min35s |
| 7 | 65 | ≤1.0 | 22 | 6.3 | 1min25s |
| 8 | 60 | ≤1.0 | 21 | 6.5 | 49s |
| 9 | 64 | ≤1.0 | 20 | 7 | 39s |
| 10 | 22 | ≤1.0 | 20 | 6.1 | 30s |
试验结果如表12所示，口崩片1～5、9的硬度、脆碎度、压缩率、含量均匀度均满足药典要求，且崩解时限均满足“60秒内完全崩解”的规定。其中，口崩片1-3为本发明保护范围内组方下制得，其硬度在60～70N，压缩率小于等于20％，含量均匀度小于等于6％，崩解时限小于等于55s，均满足药典相关要求。
将本发明口崩片2组方中聚维酮k30替换为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素分别制得口崩片4、5；在口崩片2组方中去除包衣材料聚维酮k30制得的口崩片9。上述3种片剂的硬度、压缩率、含量均匀度和崩解时限均满足药典要求。可见，包衣材料类别对上述指标影响较小。
在口崩片2基础上，采用相同辅料保护范围外含量的组方，制得口崩片6的硬度降低50％，压缩率＞20％，物料流动性降低，可压性较差，含量均匀度增大近2倍，且崩解时间增大2.4倍(＞60s)，不满足药典要求。由此可见，采用粉末直接压片法制备口腔崩解片对稀释剂、崩解剂、填充剂等性质要求高，除较强的崩解性能外，还要具有较好的流动性、可压性等。本发明保护范围内组方1～3在硬度、压缩率、含量均匀度、崩解速度等方面更优。
在口崩片2基础上，采用保护范围外碳酸氢钠含量并调整其他辅料含量，制得口崩片7、8，其含量均匀度均增大至1.3倍，压缩率均＞20％；物料流动性小，其中口崩片7的崩解时限增大2倍(＞60s)，不符合药典要求。可见，组方中特定含量的碳酸氢钠可降低压缩率，增加物料的流动性，并降低含量均匀度。
在口崩片2基础上，去除聚维酮k30包衣步骤，并调整甘露醇含量制得口崩片9，其含量均匀度增大约1.5倍；采用乙酰半胱氨酸与其他辅料混合，再加入润滑剂混合，粉末直接压片后聚维酮k30包衣的工艺制备口崩片10，其硬度降低69％，压缩率＞20％，且片表面光洁度差、有细纹。可见，乙酰半胱氨酸与聚维酮k30预混包衣增加了原料药流动性，减少原料药与碱性辅料的反应，提高了原料药在片剂中的可压性、含量均匀度和崩解度；而改变工艺流程后，聚维酮k30对原料药的作用无法达成，并且高崩解性的特定组方制备的素片易受包衣过程影响而松散化，硬度降低。由此可见，原料药与聚维酮k30预混是口崩片具有更好可压性和含量均匀度的必要工序。
表2乙酰半胱氨酸口腔崩解片稳定性试验结果
试验结果如表13所示，采用本发明保护范围组方和制备方法制得口崩片1～3，在高温高湿加速箱重放置10天，其有关物质含量均符合限度要求，成品稳定性较好。
将本发明口崩片2组方中聚维酮k30替换为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素分别制得口崩片4、5。在高温、高湿条件下，口崩片4、5的N,S-二乙酰半胱氨酸含量分别口崩片2的80倍和70倍；胱氨酸、L-半胱氨酸等有关物质含量均显著增大，其中口崩片4、5的总杂质含量相比口崩片2分别增大了24倍、15倍，远远超出药典中有关物质的限度要求。
本发明口崩片2去除包衣步骤制得的口崩片9，在高温、高湿下N,S-二乙酰半胱氨酸含量是口崩片2的50倍，其余有关物质含量增加10倍以上，且N,N’-二乙酰胱氨酸、已知杂质总和、其他单个杂质和总杂质含量均明显超出有关物质限度要求。结合口崩片2、4、5和9可见，乙酰半胱氨酸只有与聚维酮k30预混后才能够与其他辅料有效隔离，减少原料药与碱性辅料反应及制备过程中影响等，从而减少杂质产生，有效控制药品的稳定性，降低高温、高湿对药品杂质含量的影响。
在口崩片2的基础上改变工艺，将原辅料混合压片后再包衣制得的口崩片10，其在高温、高湿下有关物质含量显著增加，其中N,S-二乙酰半胱氨酸是口崩片2的60倍，N,N’-二乙酰胱氨酸、已知杂质总和、其他单个杂质和总杂质含量相比口崩片2增加10倍以上，均不满足有关物质限度要求。对比口崩片2、4、5、9试验结果说明，包衣材料的种类、含量及包衣的顺序均属于本发明的关键技术，调整组方对口崩片的稳定性、含量均匀度和崩解等影响较大。
在口崩片2基础上，调整碳酸氢钠含量保护范围外制得口崩片8，高温、高湿条件下，其对应的有关物质含量显著增加，其中N,S-二乙酰半胱氨酸是口崩片2的70倍，其余有关物质含量增加了10倍以上，均不满足药典限度要求。可见碳酸氢钠的含量对乙酰半胱氨酸口崩片的稳定性有关，只有在特定比例范围才能同时满足崩解时限、稳定性等多个要求。
综上所述，结合实施例11中的一般质量和稳定性考察结果可知，本发明在特定的组方和制备工艺下制得硬度、压缩度适宜，含量均匀度、稳定性好，杂质少且崩解迅速的乙酰半胱氨酸口腔崩解片；并且解决了乙酰半胱氨酸因湿、热敏感导致成品稳定性差的问题，降低储藏过程中产生的杂质含量。
Claims (11)
1.一种乙酰半胱氨酸的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂由以下组分及其质量百分比组成：乙酰半胱氨酸25％(w/w)、聚维酮k300.5-1.5％(w/w)、稀释剂35-45％(w/w)、崩解剂3-10％(w/w)、填充剂10-15％(w/w)、碳酸氢钠8-13％(w/w)、助流剂0.5-1.5％(w/w)、矫味剂2-4％(w/w)、润滑剂0.5-1.5％(w/w)，所述组分质量百分比总和为100％。
2.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为口腔崩解片。
3.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述稀释剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或几种，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、蔗糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅的一种。
6.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述矫味剂为阿司帕坦和柠檬香精。
8.一种权利要求1所述口服制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：乙酰半胱氨酸预先用聚维酮k30包衣，再与其他辅料混合均匀，粉末直接压片制得所述口腔崩解片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙酰半胱氨酸原料过60-150目筛，备用；取组方量的乙酰半胱氨酸，20-30℃下雾化喷入聚维酮k30进行包衣，制得乙酰半胱氨酸包衣颗粒；
(2)按组方量称取除润滑剂外的其他辅料，与步骤(1)中包衣颗粒混合均匀，再加入组方量的润滑剂，混合均匀，压制成片，即得所述乙酰半胱氨酸口腔崩解片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)乙酰半胱氨酸过60-100目筛，包衣过程温度为25-30℃，制得的乙酰半胱氨酸包衣颗粒，以乙酰半胱氨酸质量计，包衣增重2-6％。
11.根据权利要求8-10任一所述制备方法，其特征在于，制得的乙酰半胱氨酸口腔崩解片硬度为65-90N。
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