CN115998694A - 一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明名称为一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明提供一种布瑞哌唑口腔崩解片，各成分按重量百分比为：布瑞哌唑0.45～3％；填充剂75～88％，崩解剂5～20％；助流剂0.2～1％；润滑剂0.5～2％；矫味剂0～0.3％；至少90％重量的布瑞哌唑具有低于50μm的粒度。本发明的布瑞哌唑口腔崩解片质量稳定可靠、活性成分含量均匀度较好、崩解迅速，可以满足生产、包装、储运的要求。此外，本发明还提供一种制备工艺简单、生产效率高的含有布瑞哌唑的口腔崩解片的方法，有效解决了本品原料占比低、原料粘导致的含量均匀度较差等问题，同时所得产品具有良好的口感及较短的崩解时间。

Description

一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片及其制备方法。

背景技术

精神分裂症被命名于1908年4月24日。它由Bleuler生在为德国精神病学协会所做的一次报告中正式提出。现代医学认为该病是一种症候群，为病因不明的一组症状和体征的集合。它主要是由观察到的精神病迹象定义的：如妄想、幻觉、认知和情感的障碍。通常情况下该病发于青春后期或成年早期。在世界范围内，精神分裂症的患病率在1％左右，虽然在精神疾病中不是最高的，但是它为患者及其家庭带来了严重的后果，它是社会负担第7大的疾病。该病患者由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的通常患病风险(如营养不良、缺乏服炼、肥胖和吸烟)等，导致平均寿命摧短12～15年。

布瑞哌唑用于治疗精神分裂症和重度抑郁症，目前上市剂型仅有普通片剂，剂型单一，无法满足不同患者(如吞咽困难、不配合服药、严重伤残患者等)的多样化用药需求，特别是精神疾病患者。口腔崩解片遇唾液能够迅速崩解分散成微颗粒，随吞咽动作即可进入胃肠道起效，能够提高患者的服药顺应性，并能预防患者故意不吞服药物造成的疗效不佳。因此，市场亟需一种布瑞哌唑的口腔崩解片，既能增加布瑞哌唑制剂的多样性又能增加患者的依从性，并能更好地帮助精神疾病患者康复。

中国专利申请CN106994119A，公开了一种含有布瑞哌唑或其盐的口腔崩解片及其制备方法，其主要是通过热熔挤出法制备固态共熔物，以期得到快速溶出的口腔崩解片，然而热熔挤出设备昂贵，工艺复杂，工艺参数较难控制。该专利的热熔挤出工艺，在制备过程中需严格控制热熔挤出参数，还需选择特定的赋形剂及载体，辅料种类复杂且生产效率很低。

中国专利申请CN 106580902 A为湿法制粒制备的口腔崩解片，因其需要加入粘合剂制粒，故其较难达到快速崩解的效果，且湿法制粒后的片剂在口腔内崩解后有颗粒感，较难达到无感的状态。湿法制粒工艺需严格控制制粒终点，还需干燥设备对颗粒进行干燥，会增加工艺难度及能源消耗。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种制备工艺简单、生产效率高、质量稳定可靠、活性成分含量均匀度佳、崩解迅速、易于商业化生产的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，且溶出行为与参比制剂布瑞哌唑片(公司：大冢制药株式会社，商品名为Rexulti)相似。

本发明的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，具有较强的硬度，不会在生产过程或运输过程中损坏。

本发明首先提供一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片，包含如下重量百分比的各组分：

布瑞哌唑：0.45～3％，

填充剂：75～88％；

崩解剂：5～20％；

助流剂：0.2～1％；

润滑剂：0.5～2％，

矫味剂：0～0.3％，

其中，布瑞哌唑的粒度D90具有≤50μm的粒径。

在一些优选的实施方式中，本发明的含有布瑞哌唑的口腔崩解片中，填充剂选自直压型微晶纤维素、喷雾干燥的甘露醇、或者二者的混合物。

在另一些优选的实施方式中，填充剂选自直压型微晶纤维素与喷雾干燥的甘露醇的混合物，混合物中直压型微晶纤维素与喷雾干燥的甘露醇的含量比例为1:3～1:12，优选1:6～1:10，最优选1:6。本发明填充剂之一选择大粒径喷雾干燥的甘露醇，该甘露醇流动性好、可压性高、不易聚团、有良好的的分散性能、有一定甜度和清凉感。

本发明的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，在一些优选的实施方式中，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，重量百分比为10-20％。

在另一些优选的实施方式中，助流剂选自微粉硅胶，重量百分比为0.2～1.0％，优选0.2％～0.5％。

本发明的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，在一些优选的实施方式中，布瑞哌唑的粒度D90具有≤40μm的粒径。虽然布瑞哌唑为BCS II类药物，本研究发现通过控制原料药的粒度，可有效的增加药物溶出速度且本发明选择粉末直接工艺，生产效率较高，更有利于放大生产。

在一些实施方式中，矫味剂选自阿司帕坦、香精、三氯蔗糖、或其任意混合。

本发明的一些优选的实施方式中，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或其任意混合。

本发明通过长期创造性研究，确定了通过采用特定的填充剂微晶纤维素和甘露醇的搭配使用，并控制特定的用量及比例关系，同时加入微粉硅胶作为助流剂，结合特定的混合工艺，可以确保产品的均匀性、高效压片性能及片剂的快速崩解性能。本发明所得口腔崩解片质量稳定可靠、活性成分含量均匀度佳，且具有足够的硬度，生产效率高、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感及较短的崩解时间，长期放置关键质量属性无变化。可满足各类型患者的需求，并大大改善患者的顺应性。

本发明还提供一种上述含有布瑞哌唑的口腔崩解片的制备方法，包含如下步骤：

(1)将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；

(2)将崩解剂、助流剂和布瑞哌唑加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；

(3)对混粉I进行整粒；

(4)将甘露醇分次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；

(5)将润滑剂加入到混粉II中进行总混，得到总混粉；

(6)将总混粉加入到压片机中压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

本发明的制备方法，在一些优选的实施方式中，在步骤(4)和/或步骤(5)后还包含整粒的步骤。

口腔崩解片采用常规制粒工艺，制粒后可压性好、流动性佳，但颗粒较大，制备片剂后，崩解性能差、崩解后有明显砂砾感，且矫味剂不能快速释放，极大地影响口感。

粉末直压工艺因其无需制粒、且能源消耗少、工艺过程简单、得到的口崩片崩解性能良好，口感极佳。但粉末直压工艺，通常存在混合均匀性不理想，可压性不及制粒工艺等特点。布瑞哌唑口崩片规格较小，原料重量占比仅有约2％，小规格重量占比甚至低至0.5％，同时原料粘、易吸附等特点，大大限制了粉末直压工艺的选用。

粉末直压工艺，是将原辅料直接混合，混合均匀后直接压片。然而，因布瑞哌唑口崩片原料粘且占比极低等特点，直接混合较难得到混合均匀性良好且可压性良好的产品，不能满足布瑞哌唑口崩片的产品要求，极大地限制了粉末直压工艺的采用。

本发明创造性地将粉末状的微晶纤维素先置于混合机中，进行预混合，以达到微晶纤维素粘附于混合机中的作用，防止后续布瑞哌唑原料附着于混合机表面造成药物损失同时降低了混合均匀性变差的风险。之后将剩余辅料按顺序进行进一步混合，在非润滑混合步骤中加入助流剂微粉硅胶，因微粉硅胶具有良好的助流和除静电的作用，可将附着于混合机表面的物料冲刷干净，既能确保混合的均匀性，同时又能减少原料的损失。

因填充剂甘露醇在处方中占比较大，单次加入易导致混合均匀性不理想。故在试验研究中发现，将甘露醇分成2份，两份的比例约为1:2，由少至多依次加入混合，由该混合工艺得到的口崩片含量均匀度明显改善。

本发明选用直接压片法制备口腔崩解片，直接压片法是指将有效成分和适宜的辅料混合直接加压制成，无制粒过程。本发明选用的直接压片工艺具有成本低、工艺过程简单、不引入湿热成分等优点。

本发明的制备方法所需设备简单且生产步骤少，仅需混合机、整粒机及压片机即可完成，更有利于放大生产，且能源消耗较少。

附图说明

图1是实施例2a、2b、2c与市售品布瑞哌唑片在pH4.3醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图

图2时实施例6a、6b、2b与市售品布瑞哌唑片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图

图3是实施例8a、8b、8c与市售品布瑞哌唑片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比图

具体实施方式

下面通过多组具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案基础上对本发明进行简单的修改或采用惯用手段或活性成分进行等同替换而得到的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1：微晶纤维素型号及辅料种类导致可压性、崩解时限存在差别

本实施例中的两个处方均采用相同的工艺进行制备。实施例1a中使用的微晶纤维素为非直压型微晶纤维素；实施例1b中使用的微晶纤维素为直压型微晶纤维素；实施例1c中增加重量百分比15％的乳糖，微晶纤维素选择直压型；其他处方成分均一致。

实施例1a和1b的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实施例1c的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖、微粉硅胶、乳糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇单次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

对所得口腔崩解片的关键质量属性进行检测，本发明所有实施例中的检测条件及检测方法，未指明的，检测条件及检测方法均如下：

其中主压力测定采用高速压片机(山东新马制药设备有限公司)压制对应硬度的布瑞哌唑口崩片时压片机参数主压力的数值。硬度测定选用硬度测定仪(天津市天大天发科技有限公司)，取布瑞哌唑口崩片10片，分别测定口崩片硬度，取平均值。崩解时限测定方法，采用2020版中国药典四部0921崩解时限测定方法测定。脆碎度测定方法，采用2020版中国药典四部0923脆碎度测定方法测定。

实验结果：

实施例	主压力(kN)	硬度(kg)	脆碎度(％)	崩解时限(秒)
					1a	7.4	5.87	0.38	34
1b	6.3	5.42	0.41	31
					1c	6.1	6.16	0.25	61

注：脆碎度采用硬度范围为2-3kg的片剂进行测定。

结果显示，实施例1a对比1b表明非直压型微晶纤维素处方的主压力高于直压型微晶纤维素的处方，且实施例1a的主压力已接近压片机主压力上限8～9kN；在大生产过程中因压片冲头较多，主压力波动较大容易超出设备主压力限度。实施例1c表明填充剂增加乳糖后，崩解时限超限，不能满足口崩片的要求。填充剂使用微晶纤维素及甘露醇的搭配使用时，可确保各项指标均符合要求。

实施例2：填充剂中微晶纤维素与甘露醇的不同比例对口崩片的可压性及崩解时限的影响

本实施例中的三个处方均采用相同的工艺进行制备。实施例2a中使用的微晶纤维素：甘露醇约为1：4，实施例2b中使用的微晶纤维素：甘露醇约为1：6，实施例2c中使用的微晶纤维素：甘露醇约为1：7，实施例2d中使用的微晶纤维素：甘露醇约为1：12，其他处方成分均一致。

实施例2的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇、微粉硅胶分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

本发明的含量均匀度测定方法：取布瑞哌唑口崩片10片或与片重1～3倍量的混粉，分别测定10份样品的含量，并计算RSD值，即为布瑞哌唑口崩片的含量均匀度。

实验结果：

实施例	主压力(kN)	硬度(kg)	脆碎度(％)	崩解时限(秒)	含量均匀度(RSD％)
						2a	3.5	4.46	0.21	40	2.2
2b	4.4	3.87	0.04	28	1.1
						2c	3.8	4.64	0.10	35	2.2
2d	4.1	3.82	0.27	31	2.4

结果显示，填充剂中微晶纤维素与甘露醇的含量比例为1:3-1:12时所制备的成品口崩片的可压性良好，脆碎度、崩解时限符合要求，含量均匀度良好。其中，根据实施例2b的处方制备的口崩片含量均匀度最小，即含量均匀度结果最好。

实施例3：不同微粉硅胶用量，成品含量均匀度存在差异

实施例3的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖、微粉硅胶(实施例2a不加)加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

上述结果显示，加入微粉硅胶后可显著改善药物的含量均匀度，但是微粉硅胶的用量不影响口崩片的崩解时限和硬度，但是当微粉硅胶用量较多时会增加压片过程中塞冲的风险。因此最大用量为1％，不添加微粉硅胶时成品含量均匀度不符合要求。

实施例4：硬脂酸镁的不同用量对口崩片的可压性好及崩解时限的影响

实施例4的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、阿司帕坦加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇、微粉硅胶分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

结果显示，不同硬脂酸镁用量所制备的口崩片的可压性良好，脆碎度、崩解时限符合要求，含量均匀度良好。

实施例5：不同种类的崩解剂对口崩片的整体质量的影响

实施例5的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮、三氯蔗糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇、微粉硅胶分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

实施例	崩解剂种类	主压力(kN)	硬度(kg)	脆碎度(％)	崩解时限(秒)
						5a	交联聚维酮	5.0	4.31	0.31	32
5b	低取代羟丙纤维素	4.1	4.14	0.17	26

结果显示，当崩解剂选用低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮时，所制备的口崩片的可压性良好，脆碎度、崩解时限符合要求。

实施例5b在压片过程中，通过控制不同的主压力来制备不同硬度的口崩片，结果显示，硬度范围在2kg-6kg的口崩片的崩解时限良好，可以满足口崩片崩解时限的要求。

实施例6：不同低取代羟丙纤维素用量对口崩片的可压性及崩解时限的影响

实施例6的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇、微粉硅胶分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

结果显示，当崩解剂选用低取代羟丙纤维素时，其用量范围即重量百分比为10-20％时，所制备的成品可压性良好、脆碎度、崩解时限符合要求。

实施例7：不同混合工艺制备的口崩片中布瑞哌唑的含量及含量均匀度存在差异

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	0.50	0.454
微晶纤维素	14.60	13.27
			甘露醇	82.30	74.78
低取代羟丙纤维素	11.00	10.00
			阿司帕坦	0.27	0.25
微粉硅胶	0.55	0.50
			硬脂酸镁	0.83	0.75

实施例7的工艺：将微晶纤维素、布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖、微粉硅胶加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

实施例	硬度(kg)	脆碎度(％)	含量(％)	含量均匀度(RSD％)	崩解时限(秒)
						7	4.36	0.26	92.78	6.1	42

结果显示，使用本混合工艺制备的口崩片中，活性成分布瑞哌唑的含量低、含量均匀度较差。结合本发明的其他实施例工艺表明：在混合前将微晶纤维素加入到混合机中进行预混合可以有效地减少药物损失，增加混合均匀性，从而获得布瑞哌唑含量均匀度较好的口崩片。

实施例8：通过控制布瑞哌唑原料粒度可有效地确保溶出行为与参比制剂相似

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	2.00	2.22
微晶纤维素	11.00	12.22
			甘露醇	61.83	68.70
低取代羟丙纤维素	13.50	15.00
			三氯蔗糖	0.09	0.10
微粉硅胶	0.90	1.00
			硬脂酸镁	0.68	0.76

实施例8的工艺：将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇、微粉硅胶分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

本发明的粒度测定方法：取布瑞哌唑约0.1g，采用马尔文3000粒度测定仪，测定三次取平均值，即为布瑞哌唑的粒度。

实验结果：

结果显示，本发明最终选择的不同原料粒度的处方所制备的成品可压性良好，脆碎度、崩解时限符合要求，含量均匀度良好。当原料粒度D90小于等于50μm时溶出行为与参比制剂相似。当原料粒度D90小于等于40μm时溶出行为与参比制剂f2相似因子更高，即与参比制剂溶出行为更加相似。

实施例9：增加预混合步骤，成品含量及含量均匀度均合格

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	0.50	0.56
微晶纤维素	11.00	12.22
			甘露醇	63.56	70.62
低取代羟丙纤维素	13.50	15.00
			三氯蔗糖	0.09	0.10
微粉硅胶	0.90	1.00
			硬脂酸镁	0.45	0.50

实施例9的工艺：将微晶纤维素、微粉硅胶加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；将低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进一步混合，得到混粉II；对混粉II进行整粒；将甘露醇分2次加入到整粒后的混粉II中，进一步混合，得到混粉III；将硬脂酸镁加入到混粉III中进行润滑混合，得到混粉IV；将混粉IV加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

实施例	硬度(kg)	脆碎度(％)	含量(％)	含量均匀度(RSD％)	崩解时限(秒)
						9	4.39	0.18	99.8	0.8	34

实验结果显示，本混合工艺制备的口崩片，含量及含量均匀度均良好。即：加入布瑞哌唑前已有辅料(主要是微晶纤维素)均匀粘附在混合机料斗壁上，且在混合过程中进行整粒，甘露醇分2次等量递加加入，则可有效地确保活性成分布瑞哌唑的含量及含量均匀度结果良好。

实施例10：对比甘露醇分次加入或单次加入的混合均匀性差异，甘露醇分次加入混合均匀性明显好于单次加入

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	0.50	0.56
微晶纤维素	11.00	12.22
			甘露醇	63.56	70.62
低取代羟丙纤维素	13.50	15.00
			三氯蔗糖	0.09	0.10
微粉硅胶	0.90	1.00
			硬脂酸镁	0.45	0.50

实施例10a工艺(甘露醇分2次加入)：将微晶纤维素、微粉硅胶加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇分2次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实施例10b工艺(甘露醇单次加入)：将微晶纤维素、微粉硅胶加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；将布瑞哌唑、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖加入到混合机中，进一步混合，得到混粉I；对混粉I进行整粒；将甘露醇单次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；将硬脂酸镁加入到混粉II中进行润滑混合，得到混粉III；将混粉III加入到压片机中，压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

实验结果：

实施例	含量(％)	含量均匀度(RSD％)
			10a	97.75	1.4
10b	99.62	9.0

对比实施例10a和10b，在加入甘露醇的混合步骤，取样检测混合均匀性，结果如上表所示，甘露醇分2次加入混合后，混合均匀性明显好于单次加入，实施例10b的含量均匀度已超过5％，不能满足产品要求。

实施例11：湿法制粒制备的口崩片，崩解时限严重超限

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	0.50	0.56
微晶纤维素	11.56	12.84
			甘露醇	62.55	69.50
低取代羟丙纤维素	13.50	15.00
			三氯蔗糖	0.09	0.10
微粉硅胶	0.90	1.00
			十二烷基硫酸钠	0.45	0.50
硬脂酸镁	0.45	0.50

将甘露醇、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素采用高剪切湿法制粒机加入适量的纯化水(已将原料药和十二烷基硫酸钠分散在水中)进行湿法制粒，制粒后进行干燥，后进行干整粒并加入外加辅料混合均匀后，采用压片机进行压片。

试验结果：

结果表明：湿法制粒后口崩片的崩解时限明显延长，已严重超限，不能满足口崩片崩解时限的要求。

对相关实施例所得批次产品进行加速稳定性实验，实验条件为40℃/RH75％，结果如下表1：

表1产品的加速稳定性结果

根据表1结果可知，当布瑞哌唑口崩片采用微晶纤维素和甘露醇按重量百分比约1：6，同时加入微粉硅胶，所制备的口崩片稳定性良好。

自制品(实施例2a、2b、2c所制口崩片)和市售布瑞哌唑片(Rexulti)，采用桨法在pH4.3醋酸盐缓冲液中测定溶出曲线，为便于观察，将自制品与市售品的溶出曲线对比图见图1。从图1可以看出三个实施例的溶出曲线和市售布瑞哌唑片溶出行为相似。

自制品(实施例6a、2b、6b所制口崩片)和市售布瑞哌唑片(Rexulti)，采用桨法在pH4.5醋酸盐缓冲液中测定溶出曲线，为便于观察，将自制品与市售品的溶出曲线对比图见图2。从图2可以看出三个实施例的溶出曲线和市售布瑞哌唑片溶出行为相似。

自制品(实施例8a、8b、8c所制口崩片)和市售布瑞哌唑片(Rexulti)，采用桨法在pH4.5醋酸盐缓冲液中测定溶出曲线，为便于观察，将自制品与市售品的溶出曲线对比图见图3。从图3的溶出曲线可以看出，当实施例8a(即原料粒度大于60μm)后，溶出行为明显与参比制剂存在差异。

实施例12：根据WO2021095779A1中记载的处方工艺制备口崩片，并与本发明对比

原辅料	用量(mg/片)	比例(％/片)
			布瑞哌唑	2.00	2.22
微晶纤维素	10.00	11.11
			甘露醇	66.10	73.44
低取代羟丙纤维素	5.00	5.56
			三氯蔗糖	0.10	0.11
部分预胶化淀粉	5.00	5.56
			硬脂富马酸钠	1.80	2.00

根据专利WO2021095779A1中实施例2-3的处方(如上表)及制备工艺，制备得到口崩片(即实施例12制备的口崩片)。采用与实施例1相同的检测方法及检测条件，对所得口崩片的关键质量属性进行检测，同时对本发明实施例6a所得口崩片的相应质量属性进行对比，相关结果如下表：

对比实验结果：

实施例	主压力(kN)	硬度(kg)	脆碎度(％)	崩解时限(秒)	含量均匀度(RSD％)
						12	6.4	4.02	0.69	55	2.0
6a	4.3	3.97	0.49	23	2.5

根据实验结果数据可以发现，实施例12制备的口崩片主压力大于实施例6a，说明实施例12口崩片的可压性劣于实施例6a；实施例12的崩解时限大于实施例6a，且接近崩解时限的限度(60秒)。综合以上结果表明，本发明制备的口崩片的相关性能优于WO2021095779A1专利记载的口崩片。

Claims (10)

1.一种含有布瑞哌唑的口腔崩解片，包含如下重量百分比的各组分：

布瑞哌唑：0.45～3％，

填充剂：75～88％；

崩解剂：5～20％；

助流剂：0.2～1％；

润滑剂：0.5～2％，

矫味剂：0～0.3％，

其中，布瑞哌唑的粒度D90具有≤50μm的粒径。

2.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述填充剂选自直压型微晶纤维素、喷雾干燥的甘露醇、或者二者的混合物。

3.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述填充剂选自直压型微晶纤维素与喷雾干燥的甘露醇的混合物，混合物中直压型微晶纤维素与喷雾干燥的甘露醇的含量比例为1:3～1:12，优选1:6～1:10，最优选1:6。

4.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮，重量百分比为10-20％。

5.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述助流剂选自微粉硅胶，重量百分比为0.2～1.0％，优选0.2％～0.5％。

6.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述布瑞哌唑的粒度D90具有≤40μm的粒径。

7.根据权利要求1所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片，其中所述矫味剂选自阿司帕坦、香精、三氯蔗糖、或其任意混合；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或其任意混合。

8.一种权利要求3～7中任一项所述的含有布瑞哌唑的口腔崩解片的制备方法，包含如下步骤：

(1)将微晶纤维素加入到混合机中预混合，以使混合机的料斗壁上粘附有微晶纤维素；

(2)将崩解剂、助流剂和布瑞哌唑加入到混合机中，进行初步混合，得到混粉I；

(3)对混粉I进行整粒；

(4)将甘露醇分次加入到整粒后的混粉I中，进一步混合，得到混粉II；

(5)将润滑剂加入到混粉II中进一步混合，得到混粉III；

(6)将混粉III加入到压片机中压制成合适硬度的片剂，即得含有布瑞哌唑的口腔崩解片。

9.根据权利要求8所述的制备方法，在步骤(4)和/或步骤(5)后还包含整粒的步骤。

10.根据权利要求8所述的制备方法，步骤(6)中所述合适硬度是指硬度范围为2kg～6kg的片剂。

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