CN115252617A - 一种杂芳基并吡唑类衍生物的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种杂芳基并吡唑类衍生物的固体制剂。具体而言，本公开涉及一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体制剂，该固体制剂具有高度的均一性。

Description

一种杂芳基并吡唑类衍生物的固体制剂
技术领域
本公开涉及一种杂芳基并吡唑类衍生物的固体制剂，属于制药领域。
背景技术
Toll样受体(toll-like receptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。mg、很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。mg、目前已有相关的TLR7激动剂专利申请，如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730。WO2018210298A公开一种杂芳基并吡唑类衍生物，对于给其给药形式的充分研究，才能将其转化为产品，在临床上具有良好应用。
发明内容
本公开(the disclosure)提供了一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的D90小于40μm。
Figure BDA0003623753870000011
可选的实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的D90小于30μm。
可选的实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的D90小于20μm。
可选的实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的D90小于10μm。
本公开提供一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，其RSD值小于或等于10.0％。
本公开提供一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，其RSD值小于或等于5.0％。
在一些实施方案中，本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，包含选自二糖和硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物。
在一些实施方案中，本公开所述的二糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。
在一些实施方案中，本公开所述的二糖为乳糖。
本公开中所述的乳糖可选乳糖一水合物、无水-α-乳糖、无水-β-乳糖、喷雾干燥乳糖、凝集的乳糖、颗粒乳糖。
在一些实施方案中，本公开所述的乳糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖。
在一些实施方案中，本公开中所述的乳糖为
Figure BDA0003623753870000021
80
在一些实施方案中，本公开中二糖的含量占固体组合物总重的60％-95％。
在一些实施方案中，本公开中二糖的含量占固体组合物总重的65％-90％。
在一些实施方案中，本公开中二糖的含量占固体组合物总重的70％-88％。
在一些实施方案中，硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的含量占固体组合物总重的1％-40％。
在一些实施方案中，硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的含量占固体组合物总重的5％-25％。
在一些实施方案中，硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的含量占固体组合物总重的8％-20％。
在一些实施方案中，本公开所述的二糖与硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的质量比选自30:1-1:5。
在一些实施方案中，本公开所述的二糖与硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的质量比选自15:1-1:1，或者15:1-5:1，具体可选15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1，或任意两值之间的数值。
在一些实施方案中，本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，进一步包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉的一种或其组合。
在一些实施方案中，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，所述崩解剂的含量占固体组合物总重的0.01％-5.0％。
在一些实施方案中，所述崩解剂的含量占固体组合物总重的0.1％-4.0％。
在一些实施方案中，所述崩解剂的含量占固体组合物总重的1.5％-3.0％。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇或氢化植物油。
在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，所述润滑剂占固体组合物总重的0.1％-3.0％。
在一些实施方案中，所述润滑剂占固体组合物总重的0.5％-2.5％。
在一些实施方案中，所述润滑剂占固体组合物总重的1.0％。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅或气相二氧化硅。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，所述助流剂占固体组合物总重的0.1％-3.0％。
在一些实施方案中，所述助流剂占固体组合物总重的0.5％-2.5％。
在一些实施方案中，所述助流剂占固体组合物总重的1.0％。
在一些实施方案中，本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物其中式I所示化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。
在一些实施方案中，本公开中所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.001mg-100mg。
可选的实施方案中，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.01mg-50mg。
在一些实施方案中，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.02-25mg。
在一些实施方案中，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.25mg、0.50mg、0.75mg、1.00mg、1.25mg、1.50mg、1.75mg、2.00mg、2.25mg、2.50mg、2.75mg、3.00mg、3.25mg、3.50mg、3.75mg、4.00mg、4.25mg、4.50mg、4.75mg、5.00mg、5.25mg、5.50mg、5.75mg、6.00mg、6.25mg、6.50mg、6.75mg、7.00mg、7.25mg、7.50mg、7.75mg、8.00mg、8.25mg、8.50mg、8.75mg、9.00mg、9.25mg、9.50mg、9.75mg、10.00mg、10.25mg、10.50mg、10.75mg、11.00mg、11.25mg、11.50mg、11.75mg、12.00mg、12.25mg、12.50mg、12.75mg、13.00mg、13.25mg、13.50mg、13.75mg、14.00mg、14.25mg、14.50mg、14.75mg、15.00mg、15.25mg、15.50mg、15.75mg、16.00mg、16.25mg、16.50mg、16.75mg、17.00mg、17.25mg、17.50mg、17.75mg、18.00mg、18.25mg、18.50mg、18.75mg、19.00mg、19.25mg、19.50mg、19.75mg、20.00mg、20.25mg、20.50mg、20.75mg、21.00mg、21.25mg、21.50mg、21.75mg、22.00mg、22.25mg、22.50mg、22.75mg、23.00mg、23.25mg、23.50mg、23.75mg、24.00mg、24.25mg、24.50mg、24.75mg、25.00mg。
在一些实施方案中，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.25mg、0.50mg、1.0mg、2.0mg或4.0mg。
在一些实施方案中，本公开所述的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物包含选自二糖和硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物，其中二糖与硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的质量比选自15:1-5:1。
在一些实施方案中，本公开所述的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物其为颗粒、微片、微丸或胶囊。
在一些实施方案中，本公开所述的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物其为颗粒、微片、微丸，所述的颗粒、微片、微丸进一步薄膜包衣。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，依据中国药典2015年版四部0931第二法，以0.1M HCl溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，30min时溶出大于80％。
在一些实施方案中，依据上述溶出方法，30min时溶出大于85％。
本公开提供一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途。
本公开中所述的病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本公开提供一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
本公开中所述肿瘤选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌和骨髓瘤。
本公开另一方面提供一种制备本公开所述的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物的方法，将式I所示化合物或其药学上可接受的盐与选自二糖和硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物混合得到混合原辅料的步骤。
在一些实施方案中，本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物的方法，包括将量乳糖、式I所示化合物二盐酸盐、二氧化硅加入至整粒机中分散得混合原辅料的步骤。
可选的实施方案中，本公开提供的制备方法，进一步包括将混合原辅料与助流剂、崩解剂、润滑剂混合的步骤。
本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物的方法，进一步包括直接压片的步骤。
可选的实施方案中，本公开提供的制备方法，进一步包括将混合原辅料与硅化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素(L-HPC)加入至料斗混合机中混合，后将硬脂酸加入至料斗混合机中混合，压片的步骤。
本公开中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的粒径采用马尔文激光粒径测定仪(Mastersizer 2000)测定。
式I所示化合物或其药学上可接受的盐粉碎采用气流粉碎机。
按照中国药典通则，含量均匀度检查法，除另有规定外，取供试品10个，照各品种项下规定的方法，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量xi，求其均值和标准差
Figure BDA0003623753870000041
以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-xi|)
若A+2.2S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S＞L，则不符合规定；若A+2.2S＞L，且A+S＜L，则应另取供试品20个复试，上述公式中L为规定值，除另有规定外，L＝15.0。
在一些实施方案中，本公开提供的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，含量均匀度符合规定的判断标准式A+2.2S≤15。
附图说明
图1.处方F1-F5组成的压力曲线图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，本公开的实质和范围并不局限于此。
实施例1、处方F1-F5的制备(活性物质API为式I所示化合物二盐酸盐)
将处方量填充剂、式I所示化合物二盐酸盐、二氧化硅、低取代羟丙纤维素(L-HPC)混合。
表1.处方F1-F5组成
Figure BDA0003623753870000051
处方F1-F5组成的压力曲线见附图1，卡尔指数结果见表2，含量均匀度结果见表3.
表2.不同填充剂卡尔指数结果
填充剂 松密度(g/ml) 实密度(g/ml) 卡尔指数 Hausner指数
乳糖 0.56 0.73 23.48 1.31
硅化微晶纤维素 0.36 0.49 26.81 1.37
甘露醇 0.44 0.56 21.61 1.28
微晶纤维素 0.33 0.48 30.23 1.43
预胶化淀粉 0.59 0.81 27.66 1.38
表3.不同填充剂含量均匀度结果
Figure BDA0003623753870000052
由压力曲线可知，硅化微晶纤维素、微晶纤维素的可压性最好，甘露醇、乳糖的可压性满足生产要求，预交化淀粉可压性最差，不能用做填充剂。
含量均匀度结果分析，乳糖、预交化淀粉混合均匀度较差，硅化微晶纤维素和微晶纤维素的混合均匀度较好，其中甘露醇由于混合均匀度非常差，且在压制过程中出现黏冲现象，不能用做填充剂。
实施例2、处方F6-F9的制备
考察乳糖与微晶纤维素及硅化微晶纤维素的比例为1:1、5:1及9:1时的均匀度。
制备工艺
将处方量乳糖(Tablettose 80)、式I所示化合物二盐酸盐、二氧化硅加入至整粒机中分散，再将上述混合原辅料、硅化微晶纤维素(SMCC90)或微晶纤维素、低取代羟丙纤维素(L-HPC)加入至料斗混合机中混合，后将硬脂酸镁加入至料斗混合机中混合。
表4.处方F6-F7组成
Figure BDA0003623753870000061
表5.处方F8-F9组成
Figure BDA0003623753870000062
处方F6-F9含量均匀度结果见表6.
表6.F6-F9含量均匀度
Figure BDA0003623753870000063
Figure BDA0003623753870000071
由表6可知当乳糖与硅化微晶纤维素的比例9:1时的均匀度RSD值小于10％，符合均匀度要求。
实施例3、处方F8溶出度测试
处方8压片配制12％薄膜包衣预混剂(胃溶型)(Y-1-7000)的水分散体包衣液，灌装胶囊。采用不同批次样品(0.25mg规格)进行溶出度测试，结果见表7。
测试方法：取本品6片，装入规定的沉降篮内，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部0931第二法)，以0.1M HCl溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。
表7.溶出曲线测定结果
Figure BDA0003623753870000072
实施例4、放大过程中原料粒径对压片分层风险的考察
取原料药适量，不经过处理，直接混合均匀后压片；另将原料使用气流粉碎机微粉处理后，再与其他辅料混合均匀，压片，考察原料粒径对压片过程中物料分层的风险，含量测定结果见表1。
表8.粒径对压片含量均匀度影响检测结果
Figure BDA0003623753870000073
Figure BDA0003623753870000081
从压片含量检测结果可以看出，采用气流粉碎处理原料，压片前中后期含量无明显变化，无分层现象；而采用未经过处理的原料直接混合，压片前中后期含量有明显下降趋势，物料在压片过程中分层。

Claims (28)

1.一种含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐的D90小于40μm，优选小于30μm，最优选小于20μm，特别优选小于10μm，
Figure FDA0003623753860000011
2.根据权利要求1所述的固体组合物，其RSD值小于或等于10.0％，优选小于或等于5.0％。
3.根据权利要求1所述的固体组合物，包含选自二糖和硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物。
4.根据权利要求3所述的固体组合物，所述二糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖，优选乳糖。
5.根据权利要求4所述的固体组合物，所述二糖的含量占固体组合物总重的60％-95％，优选65％-90％，最优选70％-88％。
6.根据权利要求3所述的固体组合物，所述硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的含量占固体组合物总重的1％-40％，优选5％-25％，最优选8％-20％。
7.根据权利要求3所述的固体组合物，所述二糖与硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物的质量比选自30:1-1:5，优选15:1-1:1，最优选15:1-5:1。
8.根据权利要求3所述的固体组合，进一步包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉的一种或其组合，优选低取代羟丙纤维素。
9.根据权利要求8所述的固体组合物，所述崩解剂的含量占固体组合物总重的0.01％-5.0％，优选0.1％-4.0％，最优选1.5％-3.0％。
10.根据权利要求3所述的固体组合，进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇或氢化植物油，优选硬脂酸镁或硬脂酸。
11.根据权利要求10所述的固体组合，所述润滑剂占固体组合物总重的0.1％-3.0％，优选0.5％-2.5％，最优选1.0％。
12.根据权利要求3所述的固体组合，进一步包含助流剂，所述助流剂选自二氧化硅或气相二氧化硅。
13.根据权利要求12所述的固体组合物，所述助流剂占固体组合物总重的0.1％-3.0％，优选0.5％-2.5％，最优选1.0％。
14.根据权利要求1-13任一项所述的固体组合物，其中式I所示化合物药学上可接受的盐为二盐酸盐。
15.根据权利要求14所述的固体组合物，单位剂型中式I所示化合物或其药学上可接受的盐的量选自0.001mg-100mg，优选0.01mg-50mg，最优选0.02-25mg，特别优选0.25mg、0.50mg、1.0mg、2.0mg或4.0mg。
16.根据权利要求1-15任一项所述的固体组合物，其为颗粒、微片、微丸或胶囊。
17.根据权利要求16所述的固体组合物，其为颗粒、微片、微丸，所述的颗粒、微片、微丸进一步薄膜包衣。
18.根据权利要求1-17任一项所述的固体组合物，依据中国药典2015年版四部0931第二法，以0.1M HCl溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，30min时溶出大于80％，优选30min时溶出大于85％。
19.根据权利要求16-18任一项所述的固体组合物，含量均匀度符合规定的判断标准式A+2.2S≤15。
20.一种根据权利要求1-19任一项所述的固体组合物，在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的固体组合物，所述的病毒选自登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
22.一种根据权利要求1-19任一项所述的固体组合物，在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的固体组合物，所述肿瘤选自黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌和骨髓瘤。
24.一种权利要求1-19任一项所述的含式I所示化合物或其药学上可接受的盐的固体组合物的制备方法，包括将式I所示化合物或其药学上可接受的盐与选自二糖和硅化微晶纤维素或二氧化硅与微晶纤维素的混合物混合得到混合原辅料的步骤。
25.根据权利要求24所述的制备方法，包括将乳糖、式I所示化合物二盐酸盐、二氧化硅加入至整粒机中分散得混合原辅料的步骤。
26.根据权利要求25所述的制备方法，进一步包括将混合原辅料与助流剂、崩解剂、润滑剂混合的步骤。
27.根据权利要求24-26所述的制备方法，进一步包括直接压片的步骤。
28.根据权利要求26所述的制备方法，进一步包括将混合原辅料与硅化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素加入至料斗混合机中混合，后将硬脂酸加入至料斗混合机中混合，压片的步骤。
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