CN117919218A - 一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。本发明提供的乙酰半胱氨酸药物组合物包含N‑乙酰半胱氨酸晶体。本发明创造性的使用N‑乙酰半胱氨酸晶体作为原料，极大地避免了N‑乙酰半胱氨酸原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，对于提高产品稳定性有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。
背景技术
N-乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)是经国家药品监督管理局(NMPA)批准、世界卫生组织(WHO)认可的基本药物，广泛作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病，也用于治疗对乙酰氨基酚过量，近年来NAC因具有抗氧化特性，在作为营养保健品方面具有很大的商业吸引力，也是常规抗核辐射药品之一。主要用作黏液溶解剂，具有较强的黏痰溶解作用。
意大利Zambon公司申请了EP1165065专利，公开了一种高剂量、可吞咽的片剂：通过将NAC进行湿法制粒、加热干燥，然后与功能性赋形剂混合并压缩制成片剂；为限制硫化氢气味的扩散，继而在片剂表面进行了薄膜包衣。然而，问题并没有得到满意的解决，当打开货架期内的双铝泡罩产品包装时，仍然闻到了强烈的不愉快气味。将产品继续改善后，意大利Zambon公司申请了WO2014/191410专利，公开了一种乙酰半胱氨酸可吞咽片剂：制备过程将NAC单独进行干法制粒后再与其他功能性赋形剂组合，然后压缩成直径12mm的圆形片剂。然而，采用这种方式制备的片剂与湿法制粒后压制的片剂相比，硫化氢气味有较大的改善，但干法制粒过程中易产生高温使样品分子中的二硫键断裂，仍会释放出硫化氢气体，仍然存在不愉快气味，且干法制粒后易产生粉尘，对生产人员有不利影响。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供一种乙酰半胱氨酸药物组合物，乙酰半胱氨酸药物组合物包含N-乙酰半胱氨酸晶体。
本发明还提供乙酰半胱氨酸片，由上述的乙酰半胱氨酸药物组合物制备得到。
本发明还提供乙酰半胱氨酸片的制备方法，制备方法为将乙酰半胱氨酸及药学上可接受的辅料进行干法制粒、直接压片、流化床制粒或者湿法制粒方式，制成片剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。本发明提供的乙酰半胱氨酸药物组合物包含N-乙酰半胱氨酸晶体。本发明创造性地使用N-乙酰半胱氨酸晶体，极大地避免了N-乙酰半胱氨酸原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，对于提高产品稳定性有重要意义。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
乙酰半胱氨酸(NAC)，是一种有机化合物，化学式为C5H9NO3S，NAC呈酸性，易吸湿，对酸碱氧化等条件均非常敏感，需要干燥密封保存，易溶于水或乙醇，不溶于乙醚、氯仿。NAC为半胱氨酸的N-乙酰化衍生物，分子中含有巯基，能使黏蛋白肽键的二硫键(-S-S-)断裂，从而使黏蛋白链变成小分子肽链，降低粘蛋白的黏滞性，因此可作为黏痰、脓性痰、呼吸道黏液的溶解药。
NAC口服后会转化为L-半胱氨酸，L-半胱氨酸会转化为谷胱甘肽，谷胱甘肽是体内非常重要的抗氧化剂、解毒剂和代谢调节剂，参与多种细胞生化反应，能保持巯基酶的活性、维持红细胞膜的稳定结构和提高身体免疫力，也是多种疾病的辅助治疗物质，而NAC能在关键时刻显著提高体内谷胱甘肽的水平，是人体非常重要的生化调节剂。此外，一些研究表明，NAC可以改善大脑健康，有助于减轻与一些神经退行性疾病相关的症状，如阿尔茨海默病和帕金森病；NAC还可以帮助缓解由中枢神经系统损伤引起的神经性疼痛。然而NAC对各种酸碱、温度、水分等氧化条件极其敏感，高温、高湿会加速其氧化反应和分子中的二硫键断裂，释放出硫化氢气体，从而使产品带有类似蒜的嗅味，这种令人不愉快的味道和气味会严重影响其适口性，且会在产品货架期变的愈发强烈。不同的处方工艺意味着不同的NAC暴露环境，从而会对产品的稳定性和适口性产生深刻的影响。目前NAC类固体制剂产品的主要制备工艺有湿法制粒、干法制粒和粉末直压，但NAC固体制剂的口服生物利用度较低，产品规格较大，为遮掩产品气味往往需要加入用量较大的矫味剂。
综上，开发适宜的处方工艺，不再添加用量极大的气味掩蔽剂和复杂的矫味剂组合，同时改善其刺激的酸性口感，是非常有意义的工业药剂学研究。而一款稳定性好、适口性佳、市场竞争力强的NAC口服固体片剂的研发具有非常重大的商业价值。发明人经长期的实践，提出使用NAC晶体制备乙酰半胱氨酸制剂，例如可吞咽的片剂，极大地避免了NAC原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，对于提高产品稳定性有重要意义。
下面对本发明实施例提供的一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法进行具体说明。
第一方面，本发明实施例提供一种乙酰半胱氨酸药物组合物，乙酰半胱氨酸药物组合物包含N-乙酰半胱氨酸晶体。
目前的乙酰半胱氨酸药物组合物，大多是将N-乙酰半胱氨酸粉末与辅料混合，如N-乙酰半胱氨酸片剂通常是采用干法制粒、湿法制粒和粉末直压工艺制备，其中：流化床制粒与湿法制粒的工艺繁琐、能耗高、经济性差，不可避免地使用了水性溶剂制粒和加热干燥工艺，没有摆脱湿法制粒工艺的局限性。NAC在湿热环境下必然会发生氧化反应，显著增加N,N’-二乙酰胱氨酸和未知杂质的量。
干法制粒工艺如将大量功能性辅料内加，会降低整粒效率与物料可压性；且在商业化大批量下，干法制粒时间较长，压轮在长时间高压下挤压物料易产生大量热，使NAC的稳定性受到极大的挑战；另外，由于内加辅料的存在，干法制粒工艺会加大NAC与辅料中结晶水和游离水的接触面积，物料中的水分会在货架期内与NAC发生缓慢相互作用，不断增加N,N’-二乙酰胱氨酸和未知杂质的水平，高温季节愈发强烈，该工艺非最优之选。
粉末直压工艺未对NAC和各辅料进行规格和粒度的控制，无法保证工艺的重现性、片剂的脆碎度和稳定性，且需将所有原辅料进行过筛处理，易粉尘飞扬，对操作者的呼吸道产生强烈刺激，商业化操作的可行性较差。
发明人经实践，创造性地使用了NAC晶体进行制备乙酰半胱氨酸药物组合物，NAC晶体可以极大地避免NAC原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，对于提高产品稳定性有重要意义。
在可选的实施方式中，N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径为150μm-400μm，优选为200μm-350μm。多次试验证明：N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径较大时，会出现含量均一性和脆碎度不符合要求。N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径较小时因与其它辅料接触面积过大，存放时间内随着水分的迁移，原料中二硫键断裂，仍会释放出硫化氢气体，仍然存在不愉快气味。因此，N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径为150μm-400μm是合适的，更优选为200μm-350μm，示例性的，N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径为150μm、175μm、200μm、225μm、250μm、275μm、300μm、325μm、350μm、375μm、400μm，或者150μm-400μm之间的任一值。
在可选的实施方式中，包含至少60％重量的N-乙酰半胱氨酸和至少一种药学上可接受的辅料。
在可选的实施方式中，药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。
优选地，填充剂包括微晶纤维素、无水乳糖、一水乳糖、甘露醇中的一种或几种，更优选填充剂的用量为5-30％重量；
优选地，崩解剂包括交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选崩解剂的用量为2-8％重量；
优选地，粘合剂包括聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，更优选粘合剂的用量为2-8％重量；
优选地，润滑剂包括硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠中的一种或几种，更优选润滑剂的用量为0.5-1.5％重量。
优选地，助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种，更优选助流剂的用量为0.5-1.5％重量。
在可选的实施方式中，乙酰半胱氨酸药物组合物包含至少一种选自微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇的填充剂；至少一种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；至少一种选自羟丙纤维素、乙基纤维素的粘合剂；至少一种选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的润滑剂；至少一种选自胶态二氧化硅、滑石粉的助流剂。
第二方面，本发明实施例提供乙酰半胱氨酸片，由上述的乙酰半胱氨酸药物组合物制备得到。
在可选的实施方式中，乙酰半胱氨酸片为可吞咽的片剂。
在可选的实施方式中，每单位乙酰半胱氨酸片包含用量在200-800mg的N-乙酰半胱氨酸晶体，优选为400-600mg。
目前，商业化的乙酰半胱氨酸产品主要有吸入溶液剂、颗粒剂、泡腾片剂、片剂。吸入溶液剂主要用于呼吸系统疾病的局部治疗，无法用于抗氧化抗辐射等的临床系统性疗法；颗粒剂规格较小，通常为100mg和200mg，临床主要用于儿童呼吸道疾病的治疗，对于成人而言，单次用药需3-6个单位剂量的产品，使用不便，且颗粒剂包含大量蔗糖，无法用于糖耐受障碍的患者；泡腾片包含大量酸性和碱性辅料的填充剂，产品稳定性和经济性较差，溶于水中会产生令人不愉快的酸味，更重要的是，600mg规格泡腾片每单位剂量包含573mg钠，限钠饮食的患者应慎用。为了克服这些缺陷，应运而生的是NAC片剂。因此制备一款稳定性好、适口性佳、市场竞争力强的NAC片剂的研发具有非常重大的商业价值。
在本发明的一些实施方式中，将NAC片剂制作成可吞咽的片剂，更优选为包含高剂量NAC的可吞咽片剂，由于选择合适粒径的NCA晶体作为原料，采用直接压片法制备片剂，极大地避免NAC原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，减少令人不愉快的硫磺气味的产生。
第三方面，本发明实施例还提供乙酰半胱氨酸片的制备方法，制备方法为将乙酰半胱氨酸及药学上可接受的辅料进行干法制粒、直接压片、流化床制粒或者湿法制粒方式，制成片剂。
在可选的实施方式中，制备方法为将乙酰半胱氨酸及药学上可接受的辅料直接压片，制成片剂；
优选地，按比例称取原料和辅料，将除润滑剂外的所有物料混合均匀，再加入润滑剂进行润滑，直接压片，即得片剂；
更优选地，按比例称取原料和辅料，助流剂为胶态二氧化硅时，将助流剂胶态二氧化硅用少量填充剂进行预混并过筛，将除润滑剂外的所有物料混合均匀，再加入润滑剂进行润滑，直接压片，即得片剂。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种高剂量可吞咽的NAC片及其制备方法
表1 NAC片配方
| 组分 | 功能 | 用量mg/片 |
| NAC 410-550μm | 活性成分 | 600.0 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 63.5 |
| 羟丙纤维素 | 粘合剂 | 37.5 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂 | 37.5 |
| 胶态二氧化硅 | 助流剂 | 4.0 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 7.5 |
NAC片制备工艺为粉末直压，按1000片处方称量原辅料，胶态二氧化硅需使用少量填充剂进行预混并过筛(为使其得到更好的分散)，将除硬脂酸镁外的所有物料混合均匀，再加入硬脂酸镁进行润滑，压片，即得。
实施例2
一种高剂量可吞咽的NAC片及其制备方法
表2 NAC片配方
| 组分 | 功能 | 用量mg/片 |
| NAC 150-400μm | 活性成分 | 800.0 |
| 一水乳糖 | 填充剂 | 80.0 |
| 羟丙甲纤维素 | 粘合剂 | 20.0 |
| 羧甲淀粉钠 | 崩解剂 | 80.0 |
| 胶态二氧化硅 | 助流剂 | 15.0 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 5.0 |
NAC片制备工艺为粉末直压，按1000片处方称量原辅料，胶态二氧化硅需使用少量填充剂进行预混并过筛(为使其得到更好的分散)，将除硬脂酸镁外的所有物料混合均匀，再加入硬脂酸镁进行润滑，压片，即得。
实施例3
一种高剂量可吞咽的NAC片及其制备方法
表3 NAC片配方
| 组分 | 功能 | 用量mg/片 |
| NAC 200-350μm | 活性成分 | 450.0 |
| 无水乳糖 | 填充剂 | 225.0 |
| 聚维酮 | 粘合剂 | 45.0 |
| 交联聚维酮 | 崩解剂 | 15.0 |
| 胶态二氧化硅 | 助流剂 | 7.5 |
| 聚乙二醇 | 润滑剂 | 7.5 |
NAC片制备工艺为粉末直压，按1000片处方称量原辅料，胶态二氧化硅需使用少量填充剂进行预混并过筛(为使其得到更好的分散)，将除聚乙二醇外的所有物料混合均匀，再加入聚乙二醇进行润滑，压片，即得。
实施例4
一种高剂量可吞咽的NAC片及其制备方法
表4 NAC片配方
| 组分 | 功能 | 用量mg/片 |
| NAC 200-350μm | 活性成分 | 400.0 |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 40.0 |
| 乙基纤维素 | 粘合剂 | 25.0 |
| 交联聚维酮 | 崩解剂 | 25.0 |
| 滑石粉 | 助流剂 | 5.0 |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 5.0 |
NAC片制备工艺为粉末直压，按1000片处方称量原辅料，将除硬脂酸镁外的所有物料混合均匀，再加入硬脂酸镁进行润滑，压片，即得。
实施例5
一种高剂量可吞咽的NAC片及其制备方法
表5 NAC片配方
| 组分 | 功能 | 用量mg/片 |
| NAC 80-140μm | 活性成分 | 200.0 |
| 甘露醇 | 填充剂 | 20.0 |
| 乙基纤维素 | 粘合剂 | 20.0 |
| 交联聚维酮 | 崩解剂 | 5.0 |
| 滑石粉 | 助流剂 | 2.5 |
| 硬脂富马酸钠 | 润滑剂 | 2.5 |
NAC片制备工艺为粉末直压，按1000片处方称量原辅料，将除硬脂富马酸钠外的所有物料混合均匀，再加入硬脂富马酸钠进行润滑，压片，即得。
试验例1：NAC片物理性质与溶出实验
1.试验材料：实施例1-5制得的NAC片，欧盟上市的参比制剂。
2.试验方法：(1)参照片剂脆碎度检查法(中国药典2020版四部通则0923)，评价NAC片的脆碎度；(2)按照溶出度测定法(中国药典2020版二部附录XC)，以900ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10min取样，评价NAC片的溶出性能。
3.试验结果如表6所示
表6NAC片的溶出曲线
表6的试验结果显示：本发明实施例1-5制得的片剂在10min溶出大于85％，溶出均一性较好，与参比制剂具有相似的溶出行为。但实施例1制得的片剂脆碎度较差，达不到药典要求，不是最优处方。
试验例2：NAC片的稳定性考察和嗅觉试验
1.试验材料：实施例1-5制得的NAC片，欧盟上市的参比制剂。
2.试验方法：将实施例1-5制得的NAC片进行双铝泡罩包装后与欧盟上市的参比制剂共同置于温度40℃，RH75％的条件下6个月，测定各样品的杂质变化情况，并记录样品嗅味情况，试验结果如表7-8所示。
表7NAC片的稳定性研究结果
表8NAC片的嗅味情况
嗅觉考察方式：从距离鼻子约5cm处打开包含上述片剂的泡罩，感受气味。
使用如下评价等级表示结果：5＝极为强烈的令人不愉快的气味；4＝明显感觉到的令人不愉快的气味；3＝感觉到相当令人不愉快的气味；2＝感觉到轻度令人不愉快的气味；1＝没有明显感觉到令人不愉快的气味。
由表7的稳定性考察结果显示，本发明实施例1-4的样品在留样过程中有关物质增长未超过参比制剂，证明本发明的NAC片稳定性良好，实施例5的样品在留样过程中有关物质增长趋势高于实施例1-4，可能与NAC原料粒度偏细，与辅料接触面积偏大导致。由表8的嗅味考察结果显示，本发明实施例1-4的样品嗅味情况与参比制剂相似，嗅味情况不影响产品的适口性，而实施例5的样品嗅味明显，适口性显著低于实施例1-4的样品。
由此可见，实施例1的有关物质情况良好，但其脆碎度不符合要求，实施例5的脆碎度良好但稳定性劣于参比制剂，因而实施例2-4为较优选择。另外，从稳定性情况看出，实施例3-4优于实施例2，故实施例3-4为最优选择。
综上，本发明实施例提供一种乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法。本发明创造性地提出使用150-400μm NAC晶体作为原料，制备乙酰半胱氨酸药物组合物，进一步制备乙酰半胱氨酸制剂，特别的，采用直接压片法制备乙酰半胱氨酸片剂还具有以下的优势：(1)、避免流化和湿法制粒等复杂的制备工序，减少了工艺、水分及溶剂对产品的影响，同时制备工艺可行性高，经济性好，商业化放大的重现性好；(2)、制备过程无需大批量物料筛分、无需干法制粒，减少了干法制粒过程中产生的高温对物料的影响，同时避免了粉尘飞扬，对操作者提供了保护。(3)、制备过程避免了溶剂的使用，更无需加热干燥过程，极大地降低了能耗，NAC的暴露条件温和，极大地提高了产品稳定性和适口性。(4)、极大地避免NAC原料与各辅料的相互接触，最大限度地降低了辅料中的结合水和游离水对产品稳定性的影响，对于提高产品稳定性有重要意义。
多次实验结果显示：本发明中采用直压工艺制备NAC片，除具有满足官方药典强制要求的物理特征。例如，片剂的硬度为7.5-12.5KP和脆碎度为0.10-0.60％，和崩解时间少于2min。除此之外，所制备的片剂还具有与专利WO2014/191410中片剂相似的体外溶出特征，10min溶出大于85％。并且无明显嗅味，适口性好，商业化生产工艺的操作可行性更高，产品的市场竞争力更强，更符合集采背景下的仿制药研发。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸药物组合物包含N-乙酰半胱氨酸晶体。
2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，所述N-乙酰半胱氨酸晶体的粒径为150μm-400μm，优选为200μm-350μm。
3.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，包含至少60％重量的N-乙酰半胱氨酸和至少一种药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂；
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素、无水乳糖、一水乳糖、甘露醇中的一种或几种，更优选所述填充剂的用量为5-30％重量；
优选地，所述崩解剂包括交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，更优选所述崩解剂的用量为2-8％重量；
优选地，所述粘合剂包括聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，更优选所述粘合剂的用量为2-8％重量；
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂富马酸钠中的一种或几种，更优选所述润滑剂的用量为0.5-1.5％重量；
优选地，所述助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种，更优选所述助流剂的用量为0.5-1.5％重量。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的乙酰半胱氨酸药物组合物，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸药物组合物包含至少一种选自微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇的填充剂；至少一种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；至少一种选自羟丙纤维素、乙基纤维素的粘合剂；至少一种选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠的润滑剂；至少一种选自胶态二氧化硅、滑石粉的助流剂。
6.一种乙酰半胱氨酸片，其特征在于，其是由权利要求1～5任一项所述的乙酰半胱氨酸药物组合物制备得到。
7.根据权利要求6所述的乙酰半胱氨酸片，其特征在于，所述乙酰半胱氨酸片为可吞咽的片剂。
8.根据权利要求6所述的乙酰半胱氨酸片，其特征在于，每单位乙酰半胱氨酸片包含用量在200-800mg的N-乙酰半胱氨酸晶体，优选为400-600mg。
9.一种根据权利要求1-8中任一项所述的乙酰半胱氨酸片的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将乙酰半胱氨酸晶体及药学上可接受的辅料进行干法制粒、直接压片、流化床制粒或者湿法制粒方式，制成片剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将乙酰半胱氨酸晶体及药学上可接受的辅料直接压片，制成片剂；
优选地，按比例称取原料和辅料，将除润滑剂外的所有物料混合均匀，再加入润滑剂进行润滑，直接压片，即得所述片剂；
更优选地，按比例称取原料和辅料，所述助流剂为胶态二氧化硅时，将所述助流剂胶态二氧化硅用少量所述填充剂进行预混并过筛，将除润滑剂外的所有物料混合均匀，再加入润滑剂进行润滑，直接压片，即得所述片剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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