BRPI0712255A2 - processo para multiparticulados usando um compactador cilìndrico - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA MULTIPARTICULADOS USANDO UM COMPACTADOR CILìNDRICO. A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de composições farmacêuticas multiparticuladas usando um compactador cilíndrico. O processo é particularmente útil para produzir minicomprimidos sem a necessidade do uso de uma prensa de comprimidos, O compactador cilíndrico caracteriza cilindros tendo depressões ou moldes na superfície. Mediante a compactação de mistura farmacêutica, os minicomprimidos são formados pelas depressões nas superfícies cilíndricas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA MULTIPARTICULADOS USANDO UM COMPACTADOR CILÍNDRICO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para fazer multi- particulados de um composto terapêutico. O processo caracteriza o uso de um compactador cilíndrico.

Antecedentes da Invenção

Os multiparticulados são formas de dosagem estabelecidas que incluem múltiplas partículas em que o agregado das partículas representa a dose terapeuticamente útil pretendida de um composto terapêutico. Depois da ingestão oral, os multiparticulados dispersam no sistema gastrointestinal para maximizar a absorção embora minimizando os efeitos colaterais. Os multiparticulados podem ser adicionalmente processadas em formas de do- sagem oral sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e o similar.

Alternativamente os multiparticulados podem ser diretamente administrados sem processamento adicional como multipartículas, micropar- tículas, bolinhas ou contas.

Um tipo particularmente útil de multiparticulados é minicomprimi- dos. Os minicomprimidos têm uma conformação distinta e a área de superfí- cie que os torna particularmente compatíveis com revestimentos de filme, especialmente revestimentos funcionais. Tradicionalmente, os minicompri- midos têm sido feitos de misturas farmacêuticas em pó e/ou granuladas em prensas de comprimido. Por exemplo, prensas de comprimido do tipo girató- rio com estações de múltipla compressão podem ser usadas para prensar minicomprimidos com taxas de produção exemplares de cerca de dois mi- lhões de unidades por hora em equipamento de produção em escala.

Os compactadores cilíndricos, ou do tipo "Chilsonator", são co- mumente usados para processos de granulação seca. Um compactador ci- líndrico força as partículas finas, de uma mistura farmacêutica, entre cilin- dros giratórios de modo a compactar e tornar densos os pós em um volume menor formando um comprimido ou folha. Os comprimidos ou folhas são subseqüentemente triturados para formar grânulos que podem então ser comprimidos em comprimidos.

A presente invenção caracteriza o uso de compactadores cilín- dricos para diretamente formar multiparticulados sem a necessidade do uso de uma prensa de comprimido separada ou aparelho de formar comprimi- dos. Os compactadores cilíndricos permitem a oportunidade por um método de produção contínua em vez de um processo em modo lote como encon- trado com prensas de comprimidos.

Sumário da Invenção

A presente invenção caracteriza um processo para fabricação de multiparticulados de composições farmacêuticas. O processo caracteriza compactar uma mistura farmacêutica em um compactador cilíndrico que tem cilindros contragiratórios. As superfícies do cilindro têm depressões ou mol- des para dimensionar e conformar a mistura em compactos multiparticula- dos. Os multiparticulados resultantes podem ser na forma de multipartículas, micropartículas, micro-comprimidos, minicomprimidos, bolinhas ou contas. Tais multiparticulados têm partículas de tamanhos maiores do que 0,5 mm, mas menores do que 10 mm. Além do mais, em um estado não revestido, os multiparticulados têm um peso individual a partir de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg. Em uma modalidade exemplar, o presente processo resulta em minicomprimidos tendo um peso individual de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg, por exemplo, de 4 mg a cerca de 7 mg.

Breve Descrição dos Desenhos

Os desenhos em anexo, que são incorporados aqui e constituem uma parte do relatório descritivo, ilustram uma modalidade exemplar da pre- sente invenção.

A figura 1 mostra uma vista em corte do aparelho usado para implementar o processo de fabricação da presente invenção; e

A figura 2 mostra uma vista detalhada da superfície de um cilin- dro exemplar para uso na presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para preparar composições farmacêuticas multiparticuladas através do uso de um compac- tador cilíndrico.

Como usado aqui o termo "composição farmacêutica" significa uma mistura contendo um composto terapêutico para ser administrado para um mamífero, por exemplo, um ser humano de modo a impedir, tratar ou controlar uma doença particular ou condição que está afetando o mamífero.

Como usado aqui o termo "aceitável farmaceuticamente" se refe- re àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que estão, dentro do escopo de julgamento médico íntegro, adequado para contatar com os tecidos dos mamíferos, especialmente humanos, sem ex- cessiva resposta de toxicidade, irritação, alergia e outras complicações de problemas comensurados com uma razão de benefício/risco razoável.

Como usado aqui o termo "composto terapêutico" significa qual- quer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingrediente ativo ten- do um efeito terapêutico ou farmacológico, e que é adequado para adminis- tração para um mamífero, por exemplo, um humano, em uma composição que é particularmente adequada para administração oral.

O(s) composto(s) terapêutico(s) está/estão presentes nas com- posições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou con- centração terapeuticamente eficaz. Tal quantidade ou concentração terapeu- ticamente eficaz é conhecida por alguém versado na técnica uma vez que a quantidade ou concentração varia com o composto terapêutico que está sendo usado e a indicação que está sendo abordada. Por exemplo, de acor- do com a presente invenção, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade por peso de cerca de 0,05% a cerca de 99% em peso de composição farmacêutica. Em uma modalidade, o composto terapêutico pode estar presente em peso de cerca de 10% a cerca de 95% em peso da composição farmacêutica.

Como usado aqui, o termo "multiparticulados" se refere a partí- cuias de fármaco tendo um tamanho médio de mais do que 0,5 mm a cerca de 10 mm. Por "tamanho médio de partícula" é significado que pelo menos 50% das particulados têm um tamanho de partícula de menos do que cerca do valor dado, em peso. O tamanho da partícula pode ser determinado na base do peso do tamanho médio da partícula como medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais bem conhecidas para aque- les versados na técnica. Exemplos de tais técnicas incluem, mas não são limitados a, fracionamento do fluxo de sedimentação do campo, espectros- copia de correlação de fótons, espectroscopia de luz, difusão de luz e centri- fugação de disco. Os multiparticulados podem ser multipartículas, micropar- tículas, microcomprimidos, minicomprimidos, ou bolinhas com a condição que elas satisfaçam as dimensões de tamanho especificadas acima. Note que tais multiparticulados não incluem grânulos como conhecidos na técnica. Os grânulos tipicamente têm um tamanho de partícula de até 0,5 mm.

Formas particularmente úteis de multiparticulados são minicom- primidos ou bolinhas, isto é, elas são apresentadas e formuladas em uma forma que leva em conta a fácil administração de uma alta carga do compos- to terapêutico. Como usado aqui, o termo "minicomprimidos" se refere a pe- quenos comprimidos com um peso total na sua forma não revestida a partir de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg, por exemplo, de cerca de 4 mg a cerca de 7 mg, por exemplo, cerca de 6 mg. Os minicomprimidos podem ter qual- quer conformação conveniente para alguém versado na técnica familiar com feitura de comprimidos, por exemplo, esférica, por exemplo, com um diâme- tro a partir de cerca de 0,3 mm a cerca de 4 mm, por exemplo, 1-4 mm ou 2- 4 mm; ou cilíndrico, por exemplo, tendo uma face superior convexa e face inferior convexa e, por exemplo, com um diâmetro cilíndrico e altura que são, independentes um do outro, a partir de cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm, por exemplo, 1-3 mm; ou eles podem ser minicomprimidos redondos bicon- vexos, por exemplo, cuja altura e diâmetro são aproximadamente iguais e são de cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm, por exemplo, 1,5-4 mm, preferi- velmente 1,8-2,3 mm, ou eles podem ser minicomprimidos quadrados bicon- vexos ou chatos com quinas arredondadas. Outras formas também são pos- síveis, por exemplo, hexagonal, poligonal, mas também formas especiais como corações, meias-luas, etc. Os minicomprimidos podem ser sem reves- timento, ou revestidos com uma ou mais camadas de revestimento. Em uma variante exemplar os minicomprimidos não são revesti- dos. Em uma outra variante exemplar os minicomprimidos podem ser reves- tidos com hidroxipropilmetil celulose (HPMC), por exemplo, HPMC 603 dis- ponível como, por exemplo, PHARMACOAT® 603. Ainda em uma outra va- riante exemplar o(s) revestimento(s) inclui(em) um material com disfarce de sabor, por exemplo, um poliacrilato, preferivelmente um EUDRAGIT®, tal como EUDRAGIT®-E ou EUDRAGIT®-RD100 ou -RS/RL, especialmente EUDRAGIT®-E. Alternativamente, tais minicomprimidos podem ser revesti- dos com revestimentos resistentes ao estômago. Em uma variante adicional eles são revestidos com um terceiro revestimento adicional, por exemplo, com HPMC ou polietilenoglicóis (PEGs) para minimizar adicionalmente qual- quer interação entre os minicomprimidos e, por exemplo, uma concha de cápsula ou outros minicomprimidos. Tais terceiros revestimentos adicionais podem também facilitar a aplicação de cores aos minicomprimidos.

Em uma variante exemplar adicional, o conteúdo do revestimen- to é desprovido de um plastificador, tal como dibutil sebacato, ou com um plastificador, tal como um ácido gorduroso, tal como ácido esteárico, por e- xemplo, ácido esteárico NF (Formulário Nacional, USP). Ainda em uma outra variante exemplar, eles são não encapsulados. Em uma variante exemplar adicional eles são encapsulados. Em uma variante exemplar adicional a ge- latina do material de encapsulação é substituída por materiais de cápsula dura alternativa, por exemplo, HPMC, amido, pululan ou carragenina. Tais revestimentos podem também ser usados como revestimentos funcionais.

Por exemplo, os revestimentos podem ser usados para alterar o perfil de liberação de minicomprimidos, tal como tornando a liberação uma liberação sustentada, estendida, pulsada, retardada ou modificada.

Em lugar de cápsulas, os multiparticulados podem também ser preenchidos em sachês, bolsas ou pacotes de lascas.

As bolinhas, por exemplo, tipicamente têm um diâmetro a partir de 0,2 mm a cerca de 2 mm.

Como usado aqui, o termo "forma de liberação modificada" se refere a uma formulação que libera o composto farmacêutico não imediata- mente, por exemplo, depois da desintegração ou em caso de revestimento entérico, isto é, revestimento gastrorresistente, depois da passagem pelo estômago, mas oferece uma liberação sustentada, retardada, contínua, gra- dual, prolongada ou pulsátil e, dessa maneira, altera os níveis de plasma da fármaco distintivamente versus uma formulação de liberação imediata. Mais especificamente, o termo "formulação de liberação modificada" se refere a uma formulação em que o composto terapêutico é liberado e provido para absorção por um período de tempo mais longo do que de uma forma de do- sagem convencional, isto é, para uma formulação que fornece um perfil de liberação modificada do composto terapêutico contido nela.

Para fabricar tais composições de multiparticulado da presente invenção, o composto terapêutico pode ser primeiro misturado com excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma mistura de pó farmacêu- tico. Exemplos de tais excipientes incluem, mas não são limitados a, retar- dadores de liberação, plastificadores, desintegrantes, aglutinantes, lubrifican- tes, fluidificantes, estabilizadores, enchedores e diluentes. Alguém versado na técnica pode selecionar um ou mais dos excipientes antes mencionados com respeito às propriedades desejadas particulares da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer encargo indevido. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro de faixas conven- cionais na técnica. As seguintes referências que estão todas, em vista disto, incorporadas por referência de técnicas descritas e excipientes usados para formas de dosagem oral formuladas. Vide The Haridbook of Pharmaceutical Excipientes, 4a edição, Rowe et al., Eds., Associação de Farmacêuticos A- mericanos (2003); e Remingtorr. o Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, mas não são limitados a, amidos; argilas; celuloses; alginatos; go- mas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona ou crospovido- na, por exemplo, POLIPLASDONA XL de Produtos de Especialização Inter- nacional (Wayne, NJ); carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarme- lose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC; e carboximetilcelulose de cálcio reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante po- de estar presente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso de composição.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, mas não são limitados a, amidos; celuloses e seus derivados, por e- xemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Filadél- fia, PA), hidroxipropil celulose, hidroxiletil celulose e hidroxipropilmetil celulo- se METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sacarose; dextrose; xarope de milho, polissacarídeos; e gelatina. O aglutinante pode estar pre- sente em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 50%, por exemplo, 10- 40% em peso da composição.

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e fluidi- ficantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribá- sico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, car- bonato de magnésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante pode estar presente em uma quanti- dade de cerca de 0% a cerca de 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o lubrificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1,5% em peso de composição. O fluidificante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.

Exemplos de enchedores farmaceuticamente aceitáveis e diluen- tes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarina e talco. O enchedor e/ou diluente, por exemplo, pode estar presente em uma quantida- de de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição.

Uma vez que uma mistura de composto terapêutico e excipien- tes é obtida, a mistura pode ser compactada no compactador cilíndrico para formar multiparticulados, por exemplo, minicomprimidos. Em compactação cilíndrica tradicional, o aparelho compactador cilíndrico inclui múltiplos cilindros, por exemplo, dois cilindros contragirató- rios. Conforme os dois cilindros contragiratórios giram em direção um ao ou- tro, o material (por exemplo, a mistura em pó) é alimentado na área de es- treitamento formada entre as superfícies dos cilindros. A redução de volume e a pressão da região de estreitamento fazem com que o material forme um compacto sólido ou folha. Um exemplo de um compactador cilíndrico ade- quado para uso na presente invenção é o equipamento da série CHILSO- NATOR® da A Companhia Fitzpatrick (Elmhurst, IL). Os cilindros podem ter diâmetros típicos de, por exemplo, 200 ou 300 mm com diferentes larguras variando de 50-300 mm.

Na presente invenção, as superfícies dos dois cilindros contragi- ratórios são modificadas. Localizados na superfície dos dois cilindros estão mutuamente opostos depressões ou moldes para receber e moldar a mistu- ra. A mistura é compactada e prensada (por exemplo, de 30-300 kN) em uma conformação particular como formada pelas depressões ou moldes. Conforme a mistura compactada sai do compactador cilíndrico um multiparti- culado, por exemplo, um minicomprimido é diretamente formado. Como usa- do aqui, "diretamente" significa resultando diretamente da compactação no compactador cilíndrico, eliminando desse modo a necessidade por uma eta- pa de compactação separada em uma prensa de comprimido.

A curvatura das depressões pode ser modificada para propor- cionar diferentes multiparticulados conformados, ou minicomprimidos. E- xemplos de tais conformações incluem, mas não são limitados a, conforma- ções circulares, ovais, quadradas ou poligonais como previamente mencio- nado. A curvatura assegura que exista boa separação dos minicomprimidos comprimidos.

Uma faixa adequada de curvatura para um minicomprimido e- xemplar resultando das depressões é de cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm, por exemplo, de cerca de 1 -2 mm.

A figura 1 é um esquemático mostrando as partes de um com- pactador cilíndrico exemplar. O material a ser introduzido, por exemplo, o composto terapêutico e quaisquer excipientes que são pré-misturados, é primeiro adicionado a um alimentador 20. A mistura é então transferida ao longo de uma espiral de medição horizontal 30 para uma desaeração verti- cal, uma espiral de pré-compressão 40. O material transfere da espiral de pré-compressão para a região de garra 60 criada entre os cilindros 50. Loca- lizadas na superfície de cada cilindro 50 estão as depressões 70. A figura 2 mostra uma tomada a curta distância da superfície de um cilindro exemplar 50a. Cada depressão, por exemplo, 70a, em um cilindro particular 50a tem uma depressão correspondente no outro cilindro. Cada depressão corres- ponde à conformação de uma metade do multiparticulado requerido, por e- xemplo, minicomprimido. Quando as depressões correspondentes, 70a e 70b, se encontram na região de garra 60, o multiparticulado é moldado na região contatada entre as depressões 70a e 70b. Cada depressão 70 em cada cilindro 50 fornece uma metade identicamente conformada do multipar- ticulado de modo que o multiparticulado resultante é, por exemplo, simétrico. Por conseguinte, uma mistura entra no compactador cilíndrico exemplar, e saem multiparticulados do compactador cilíndrico. Os multiparticulados re- sultantes não necessitam ser adicionalmente triturados ou granulados. Além do mais, os multiparticulados resultantes são uniformemente dimensionados e conformados como produzidos pelas depressões nas superfícies dos cilindros.

Em um cilindro com um diâmetro padrão de 200 mm e uma lar- gura do cilindro de 50-150 mm as depressões podem ser configuradas como a seguir: 100 fileiras (em uma direção radial) com 25-75 moldes (em uma direção axial). A velocidade de rotação para o cilindro é de 5-20 rpm em uma escala de laboratório e maior do que 50 vezes em uma escala de produção. Por conseguinte, o uso dos processos da presente invenção pode resultar em taxas de produção de aproximadamente 0,25-10 milhões de unidades por hora para equipamento em escala de laboratório e pode resultar em mais do que 300 milhões de unidades por hora para equipamento em escala de produção.

Para uniformizar a superfície dos minicomprimidos durante a fabricação, o cilindro pode ter revestimentos especiais de superfície, por e- xemplo, politetrafluoretileno (PTFE), nitreto de cromo, revestimentos de liga de cromo como conhecidos na técnica. Tais revestimentos no cilindro redu- zem qualquer aderência dos minicomprimidos para a superfície do cilindro.

Adicionalmente, o equipamento padrão como conhecido na técnica para desbarbamento e/ou remoção de pó pode ser usado para uniformizar a su- perfície de tais multiparticulados.

O processo exemplar da presente invenção não requer o uso de calor e/ou solventes. No entanto, calor, frio e/ou solventes podem ser opcio- nalmente usados. Por conseguinte, o processo exemplar da presente inven- ção pode ser conduzido em ou acima ou abaixo da temperatura ambiente dos cilindros.

Uma vez que os multiparticulados são obtidos, eles podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não funcional como conhecido na técnica. Exemplos de técnicas de revestimento incluem, mas não são limitados a, revestimento de açúcar, revestimento de filme, mi- croencapsulação e revestimento por compressão. Tipos de revestimentos incluem, mas não são limitados a, revestimentos entéricos, revestimentos de liberação sustentada, revestimentos de liberação controlada.

A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente invenção pode ser observada em testes clínicos padrões em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármaco dando níveis de sangue terapeuticamente eficientes do composto terapêutico; por exemplo, usando dosagens na faixa de 2,5-500 mg de composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo, em adulto e em modelos de animal padrão.

A presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente sofrendo de uma enfermidade, condição ou doença tratável com um composto terapêutico compreendendo administrar uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção a um paciente com necessidade de tal tratamento.

Os exemplos a seguir são ilustrativos, mas não servem para limi- tar o escopo da invenção descrita aqui. Os exemplos são pretendidos so- mente para sugerir um método de praticar a presente invenção.

As misturas padrões de pó como conhecidas na indústria farma- cêutica são particularmente úteis na presente invenção. Um exemplo de uma mistura padrão de pó pode ser uma mistura de Iactose e celulose microcris- talina em partes iguais com 0,5% em peso da composição de um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio).

É entendido que embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunção com a sua descrição detalhada, que a descrição antes men- cionada pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo.

Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo de pro- teção das reivindicações.

Claims (9)

1. Processo para fazer composições farmacêuticas multiparticu- ladas compreendendo as etapas de adicionar uma mistura farmacêutica compreendendo um composto terapêutico e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável, em um compactador cilíndrico tendo uma plurali- dade de cilindros, em que os ditos cilindros têm uma pluralidade de depres- sões para receber a dita mistura, e compactar a dita mistura entre os ditos cilindros para formar multiparticulados tendo uma média de tamanho de par- tícula maior do que 0,5 mm a cerca de 10 mm.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os ditos multiparticulados são minicomprimidos.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que os ditos minicomprimidos têm um peso de minicomprimido individual de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg quando revestido.

4. Processo de acordo com a Reivindicação 3, em que os ditos minicomprimidos têm um peso de minicomprimidos individuais de cerca de 4 mg a cerca de 7 mg quando revestidos.

5. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que os ditos minicomprimidos têm um raio individual de curvatura a partir de cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm.

6. Processo para fazer composições farmacêuticas multiparticu- ladas compreendendo compactar uma mistura farmacêutica em um compac- tador cilíndrico para formar uma pluralidade de minicomprimidos sem a ne- cessidade por subseqüente uso de uma prensa de comprimido, em que a dita mistura farmacêutica compreende um composto terapêutico e pelo me- nos um excipiente farmaceuticamente aceitáveis.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que os ditos multiparticulados são minicomprimidos.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que os ditos minicomprimidos têm um peso de minicomprimido individual de cerca de 3 mg a cerca de 10 mg quando não revestido.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que os ditos minicomprimidos têm um peso de minicomprimidos individuais de cerca de 4 mg a cerca de 7 mg quando não revestidos.