CN106344531B - 一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硝苯地平控释片组合物，其各组分的重量百分比为：硝苯地平4.0%‑35.0%，聚氧乙烯5.0%‑20.0%，高粘度亲水骨架材料5.0%‑30.0%，疏水阻滞剂5.0%‑20.0%，填充剂20.0%‑60.0%，粘合剂溶液0%‑10.0%，润滑剂0.5%‑1.0%。其制备方法，在避光条件下将原料微粉化，细度能通过200目筛网，辅料过80‑100目筛；粘合剂溶液中加原料药搅拌均匀备用；称取处方量聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、阻滞剂乙基纤维素、填充剂混合均匀加入配制好的粘合剂溶液制软材，制粒、干燥、整粒、加润滑剂总混，压片，包装即得。其优点在于：制备工艺简单易行、生产成本低、生产周期短。

Description

一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体的说是一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法。

背景技术

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是世界畅销的药物之一，但药效时间短，血压波动大。控释制剂可延长药效时间减少血药浓度峰谷现象，增加病人顺应性，故将硝苯地平制成控释制剂非常必要。国际上著名的医药企业拜耳和辉瑞均开发了硝苯地平控释片，商品名分别为ADALAT®、PROCARDTA,近年来上海现代制药有限公司、北京红林制药有限公司等国内外医药企业争相仿制，而且他们所使用的技术均为推拉式参透泵控释片。硝苯地平推拉式渗透泵控释片由含药层及助推层组成的双层片芯和半透膜控释包衣组成，在含药包衣膜上使用激光手段打释药小孔，制备工艺复杂，生产设备昂贵精度要求高，操作不便，生产周期长，生产成本高，而且生产过程中要使用色素、丙酮等对身体和环境不利的物料。

聚氧乙烯(PEO)为亲水性高分子材料，对于难溶性药物硝苯地平而言主要以骨架溶蚀为主，在口服型凝胶骨架片中越来越得到药学界的关注，但聚氧乙烯有一些固有的缺点：聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，因此药物释放的时滞较长，致使药物在服用后不能迅速起效；聚氧乙烯不具有理想的热稳定性，用量大制粒过程易吸湿发粘不易制粒且干燥温度要求低，干燥时间长。

传统缓释片多以羟丙甲纤维素(HPMC)作为骨架材料，该亲水凝胶骨架片在体外的释药曲线缓慢非恒速，释放前期存在突释现象，释放后期缓慢。这使得药物进入体内后存在一定的血药波动现象。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状，提供生产成本低、生产周期短的一种硝苯地平控释片组合物及其制备方法，其能够通过调节聚氧乙烯、高粘度亲水骨架材料、疏水阻滞剂的用量来控制药物的释药速度，其制备工艺简单易行，且避免了使用色素、有毒溶剂丙酮对人体和环境造成的不利影响。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：

一种硝苯地平控释片组合物，所述的控释片组合物的各组分的重量百分比为：硝苯地平4.0%-35.0%，聚氧乙烯5.0%-20.0%，高粘度亲水骨架材料5.0%-30.0%，疏水阻滞剂5.0%-20.0%，填充剂20.0%-60.0%，粘合剂溶液0%-10.0%，润滑剂0.5%-1.0%。

上述的聚氧乙烯的分子量为1000000–7000000。

上述的聚氧乙烯为WSP301、WSR303、WSRcoagulant中的一种或几种组合。

上述的高粘度亲水骨架材料为海藻酸盐类、羟丙甲纤维素、卡波姆中的一种或几种组合。

上述的高粘度亲水骨架材料为羟丙甲纤维素，其年度为3000mpa.s-1200000mpa.s。

上述的疏水阻滞剂为乙基纤维素、玉米朊中的一种或两种的组合。

上述的填充剂为乳糖、无机盐、淀粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉或山梨醇中的一种或几种组合。

上述的粘合剂溶液包括粘合剂和润湿剂；所述的粘合剂为聚维酮、乙基纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉中的一种或几种组合，所述的润湿剂为乙醇、水中的一种或两种的组合。

上述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合。

一种硝苯地平控释片组合物的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

步骤一、预处理：准备原料硝苯地平以及各辅料，在避光条件下，将原料硝苯地平微粉化，细度能够通过200目筛网，辅料过80-100目筛；

步骤二、制粒：在避光条件下，将粘合剂溶于润湿剂中得到粘合剂溶液，粘合剂溶液中加原料药硝苯地平搅拌均匀备用；称取聚氧乙烯、高粘度亲水骨架材料、疏水阻滞剂、填充剂混合均匀，加入步骤一中配制好的粘合剂溶液中制软材；制粒、干燥、整粒、加润滑剂总混即得药粒；

步骤三、压片：在避光条件下，采用压片机将步骤二制得的药粒用直径为8mm的浅弧冲压片制得片剂，检验合格待用；

步骤四、包装：将步骤三制得片剂，采用双铝或遮光瓶子包装。

本发明的硝苯地平控释片组合物，具有以下有益效果：

制备工艺简单易行、生产成本低、生产周期短；而且避免使用色素及有毒溶剂；制剂稳定性好，且有更加良好的释放曲线，其能够通过调节聚氧乙烯、高粘度亲水骨架材料、疏水阻滞剂的用量来控制药物的释药速度，避免了传统缓释制剂存在血药浓度的峰谷现象。

附图说明

图1为实例2-实例6制备的硝苯地平控释片与市售片拜新同在1%十二烷基硫酸钠PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液为溶出介质的累计释放曲线；

图2为实施例7-实施例11制备的硝苯地平控释片与市售片拜新同在1%十二烷基硫酸钠PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液为溶出介质的累计释放曲线。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

一种硝苯地平控释片组合物，所述的控释片组合物的各组分的重量百分比为：硝苯地平4.0%-35.0%，聚氧乙烯5.0%-20.0%，高粘度亲水骨架材料5.0%-30.0%，疏水阻滞剂5.0%-20.0%，填充剂20.0%-60.0%，粘合剂溶液0%-10.0%，润滑剂0.5%-1.0%。

所述的聚氧乙烯的分子量为1000000–7000000。

所述的聚氧乙烯为WSP301、WSR303、WSRcoagulant中的一种或几种组合。优选：WSP301、WSRcoagulant。

所述的高粘度亲水骨架材料为海藻酸盐类、羟丙甲纤维素、卡波姆中的一种或几种组合。

所述的高粘度亲水骨架材料为羟丙甲纤维素，其年度为3000mpa.s-1200000mpa.s；优选8000mpa.s-1000000mpa.s。

所述的疏水阻滞剂为乙基纤维素、玉米朊中的一种或两种的组合。

所述的填充剂为乳糖、无机盐、淀粉、磷酸氢钙、预胶化淀粉或山梨醇中的一种或几种组合；优选乳糖。

所述的粘合剂溶液包括粘合剂和润湿剂；所述的粘合剂为聚维酮、乙基纤维素、低粘度羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉中的一种或几种组合，所述的润湿剂为乙醇、水中的一种或两种的组合。粘合剂优选聚维酮K30。

所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合。润滑剂优选硬脂酸镁。

高粘度亲水骨架材料优选羟丙甲纤维素，疏水阻滞剂优选乙基纤维素；聚氧乙烯重量百分比优选8%-15%，羟丙甲纤维素重量百分比优选8%-25%，乙基纤维素的重量百分比优选6%-15%。

一种硝苯地平控释片组合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、预处理：准备原料硝苯地平以及各辅料，在避光条件下，将原料硝苯地平微粉化，细度能够通过200目筛网，辅料过80-100目筛；

步骤二、制粒：在避光条件下，将粘合剂溶于润湿剂中得到粘合剂溶液，粘合剂溶液中加原料药硝苯地平搅拌均匀备用；称取聚氧乙烯、高粘度亲水骨架材料、疏水阻滞剂、填充剂混合均匀，加入步骤一中配制好的粘合剂溶液中制软材；制粒、干燥、整粒、加润滑剂总混即得药粒；

步骤三、压片：在避光条件下，采用压片机将步骤二制得的药粒用直径为8mm的浅弧冲压片制得片剂，检验合格待用；

步骤四、包装：将步骤三制得片剂，采用双铝或遮光瓶子包装。

实施例1

制粒：原料微粉化过200目筛网，辅料乳糖100目筛，其它辅料过80目筛；粘合剂聚维酮K30溶于乙醇中加原料药搅拌均匀备用；称取处方量聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖和或氯化钠混合均匀加入配制好的粘合剂溶液制软材，18目筛制粒、50-60℃热风循环烘箱干燥、18目筛整粒、加润滑剂硬脂酸镁总混即得。

压片：该步骤在避光下进行，采用普通压片机上述制备好的颗粒用直径为8.0mm的浅弧冲压片，硬度控制在4.0kg/cm²至12 kg/ cm²检验合格待用。

取上述压好的片剂，采用双铝或遮光瓶子包装。

实施例2-11

制备实施例2-11的硝苯地平控释片组合物见表1和表2，

表1:

表2：

其中，所有的数值均是每1000片硝苯地平的用量，单位是g,其中实例2-实例7规格为30mg/片，实例8-实例9规格为20mg/片，实例10-实例11规格为60mg/片。

另外，购得市售拜新同®、久保平®、欣然®作为对照药品进行产品性能释放度、有关物质检测比较。

释放度在不同PH的溶出介质条件下，对实施例2-11制备的片剂和市售片进行累计释放度的测试。

硝苯地平控释片释放度的测定方法。

按照《中华人民共和国药典》2015年版溶出度与释放度测定方法(通则0931)采用溶出度测定法第一法装置。取本品，分别以1%十二烷基硫酸钠PH1.2盐酸溶液、PH4.5醋酸-醋酸钠溶液、PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置25ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另精密称取硝苯地平对照品约12.5mg,精密称定，置25 ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；分别精密量取2ml，置100ml量瓶中，并分别加上述溶出介质制成每1ml中约含10ug的对照溶液。取对照溶液与供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)在235nm的波长处测定吸光度，计算每片在不同取样时间点的累计释放度。每次取样后用同样体积和温度的溶出介质补充取样量。

1%十二烷基硫酸钠PH1.2盐酸溶液、PH4.5醋酸-醋酸钠溶液、PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液配制方法

1%十二烷基硫酸钠PH1.2盐酸溶液：取7.65ml盐酸，十二烷基硫酸钠10g，加水溶解稀释至 1000ml，摇匀，即得，

1% 十二烷基硫酸钠PH4.5醋酸-醋酸钠溶液：取醋酸钠18g, 十二烷基硫酸钠10g,加冰醋酸9.8ml，再加水溶解稀释至1000ml，即得。

1%十二烷基硫酸钠PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液：甲液(取枸橼酸21 g，加水使溶解成1000 ml)；乙液(取磷酸氢二钠71.5 g，加水使溶解成1000 ml)；取上述甲液22.7 ml与乙液77.3 ml混合，摇匀，按1→10稀释后加入10 g十二烷基硫酸钠搅拌溶解至1000ml，即得。

实施例2-11制备样品0天与市售药累计释放度结果表3。

表3：

试验结果表明，实施例2-11制备的样品和市售片的释放度均符合标准要求，与市售片2相比释药行为相似，与市售品1和3相比自制片起效快，释药以零级及Higuchi方程规律体外释药。另外，本发明还发现片子的硬度释放度有影响，故可以通过调节硬度来控制释药速度。

实施例2-11制备样品在温度40℃、湿度75%±5%加速试验在1%十二烷基硫酸钠PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液中6个月累计释放度结果见表4.

表4：

从表4试验数据可以看出，加速试验6个月实例2-实例11在4小时、8小时、12小时、16小时、24小时累计释放度变化范围分别为-2.2%--+1.2%、-2.6%--+1.8%、-2.5%--+2.2%、-2.5%-+2.8%和-1.1%--+0.8%，说明本发明的处方工艺生产的产品稳定性比较好。

实施例2-11与市售片拜新同在1%十二烷基硫酸钠PH6.8磷酸盐-枸橼酸缓冲液为溶出介质累计释放度相似因子f2结果见表5。

表5：

样品	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10	实施例11
											f2	62	60	57	64	56	67	61	60	57	59

从表5可以看出，实施例2-11与市售片拜新同体外溶出相似因子f2均不小于50，说明自制样品与市售片拜新同具有相似的溶出曲线。

有关物质检测方法：

避光操作。取本品的细粉适量(约相当于硝苯地平100mg),置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液I；精密量取供试品溶液I适量，加甲醇制成每1ml中约含0.2 mg的溶液，作为供试品溶液II。取硝苯地平有关杂质对照品A和B各10 mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照品溶液I。分别量取供试品溶液II和对照溶液I各1ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液II。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(3:2)为流动相；检测波长为235nm。取对照溶液II20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使杂质A和B的色谱峰高约为满量程的20%；杂质A和B之间、杂质B与硝苯地平之间的分离度均应符合规定。取供试品溶液I 20ul注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。按外标法以峰面积计算杂质A和B的量；杂质A和B以外的杂质，以对照溶液II中硝苯地平计；杂质A和杂质B的量分别不得过0.5%，其余单个杂质均不得过0.5%，杂质总量不得过1.5%。

实施例2-11及市售片0天的有关物质检测结果见表6。

表6：

批号	杂质A(%)	杂质B(%)	其它杂质(%)	杂质总量(%)
					实施例2	0.02	0.04	未检出	0.06
实施例3	0.02	0.01	未检出	0.03
					实施例4	0.01	0.05	未检出	0.06
实施例5	0.01	0.01	未检出	0.02
					实施例6	0.01	0.03	未检出	0.04
实施例7	0.01	0.05	未检出	0.06
					实施例8	0.01	0.03	未检出	0.04
实施例9	0.01	0.04	未检出	0.05
					实施例10	0.01	0.05	未检出	0.06
实施例11	0.03	0.02	未检出	0.05
					市售片1(拜新同)	0.09	0.03	未检出	0.12

从表6可以看出，实例2-11各有关物质均远低于质量标准限度规定。

实施例2-11，在温度40℃、湿度75%±5%加速试验的有关物质检测结果见表7。

表7：

批号	杂质A(%)	杂质B(%)	其它杂质(%)	杂质总量(%)
					实施例2	0.04	0.05	未检出	0.09
实施例3	0.05	0.06	未检出	0.11
					实施例4	0.03	0.07	未检出	0.10
实施例5	0.02	0.04	未检出	0.06
					实施例6	0.02	0.06	未检出	0.08
实施例7	0.02	0.09	未检出	0.11
					实施例8	0.02	0.06	未检出	0.08
实施例9	0.03	0.07	未检出	0.10
					实施例10	0.04	0.08	未检出	0.12
实施例11	0.06	0.04	未检出	0.10

从表7可以看出，实施例2-11，在温度40℃、湿度75%±5%加速试验6个月的的有关物质检测结果虽有所提高但仍远低于质量标准规定，说明本发明的原辅料相容性比较好。

含量均匀度检测方法：

避光操作。取本品1片，置乳钵中，研细，用甲醇分次转移至100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取硝苯地平对照品适量，用甲醇制成每1ml中含20ug的溶液，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各20ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。含量均匀度标准：A+2.2S≤15.0。

实施例2-11含量均匀度检测结果见表8。

表8：

实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10	实施例11
										6.2	3.8	5.2	7.3	4.9	3.9	7.1	5.9	6.8	5.6

从表8可以看出，实施例2-11含量均匀度(A+2.2S)结果〈15.0，符合质量标准规定。

由以上数据可以看出，本发明的硝苯地平控释片质量稳定合格，其技术简单易行，经济环保，克服了硝苯地平控释片现有技术的缺陷，在平稳降压方面效果良好。

本发明的最佳实施例已阐明，由本领域普通技术人员做出的各种变化或改型都不会脱离本发明的范围。

Claims (1)

1.一种硝苯地平控释片组合物的制备方法，其特征是：硝苯地平控释片组合物的组分中每1000片的用量为：30g硝苯地平，20g乙基纤维素N-100，35g聚氧乙烯，35g羟丙甲纤维素K100M，105g乳糖，5g聚维酮K30，2g硬脂酸镁；所述的羟丙甲纤维素K100M的粘度为3000mpa.s-1200000mpa .s；所述的聚氧乙烯的分子量为1000000– 7000000；

硝苯地平控释片组合物的制备方法包括以下步骤：

步骤一、预处理：准备原料硝苯地平以及各辅料，在避光条件下，将原料30g硝苯地平微粉化，细度能够通过200目筛网，辅料过80-100目筛；

步骤二、制粒：在避光条件下，将5g聚维酮K30溶于65g乙醇中得到粘合剂溶液，粘合剂溶液中加入30g硝苯地平微粉搅拌均匀备用；

称35g取聚氧乙烯、35g羟丙甲纤维素K100M、20g乙基纤维素N-100、105g乳糖混合均匀，加入配制好的粘合剂溶液中制软材；18目筛制粒、50-60℃热风循环烘箱干燥、18目筛整粒、加润滑剂2g硬脂酸镁总混即得药粒；

步骤三、压片：在避光条件下，采用压片机将步骤二制得的药粒用直径为8mm的浅弧冲压片制得片剂，检验合格待用；

步骤四、包装：将步骤三制得片剂，采用双铝或遮光瓶子包装。