CN112370433A - 一种吲达帕胺缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲达帕胺缓释片及其制备方法，涉及医药技术领域。以重量份计，包括如下成分：吲达帕胺0.7‑0.8份，乳糖55‑65份，羟丙甲纤维素E5 0.15‑0.20份，聚维酮5.5‑6.5份，羟丙甲纤维素K4M 30‑35份，二氧化硅0.45‑0.55份，硬脂酸镁0.15‑0.25份，薄膜包衣预混剂2.5‑3.5份。本发明制得的吲达帕胺缓释片释放均匀性较好，匀速起效，作用时间较长，稳定，提高了药物的生物利用度，该制备方法操作简单，药物损失少，药物质量均匀，能够连续生产符合标准要求的吲达帕胺缓释片，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是一种吲达帕胺缓释片及其制备方法。
背景技术
吲达帕胺缓释片活性成份为吲达帕胺，其化学名称N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-(氨磺酰基)-4-氯-苯甲酰胺。性状为薄膜衣片。吲达帕胺缓释片适应症：用于成人原发性高血压的治疗。
充分的临床证据显示吲达帕胺缓释片可长期有效降压，减少靶器官损伤。HYVET研究表明对于高龄高血压患者吲达帕胺缓释片具有明确降压效果，并显著减少心血管不良事件，改善患者预后。在心血管事件高危患者中，如糖尿病或脑卒中患者，采用缓释制剂的小剂量吲达帕胺强化血压控制，能进一步显著降低心血管事件风险。
目前吲达帕胺缓释片的制备上存在工艺方面收率较低，质量方面制备产品溶出检测结果在第三个时间点16h时不能达到75％以上的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种吲达帕胺缓释片及其制备方法，制得的吲达帕胺缓释片释放均匀性较好，匀速起效，作用时间较长，稳定，提高了药物的生物利用度，该制备方法操作简单，药物损失少，药物质量均匀，能够连续生产符合标准要求的吲达帕胺缓释片，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种吲达帕胺缓释片，以重量份计，包括如下成分：
优选的，吲达帕胺缓释片，以重量份计，包括如下成分：
优选的，乳糖的型号为F100或G140，聚维酮的型号为K30，二氧化硅的型号为SH-CD1，硬脂酸镁的型号为SH-YM-M，薄膜包衣预混剂的型号为02N280002-CN白色。
上述吲达帕胺缓释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：粘合剂溶剂配制：将2.5-3.5重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素E5至溶液澄清；
步骤2：制软材：先将一部分乳糖置制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的乳糖，加入粘合剂溶剂，搅拌，切割；
步骤3：制粒；
步骤4：干燥：干燥至水分＜2.0％；
步骤5：整粒；
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮、羟丙甲纤维素K4M混合；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入，混合；
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片；
步骤8：包衣：将25-30重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌，直至溶液无团状或块状物；
步骤9：包装。
优选的，吲达帕胺缓释片的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：粘合剂溶剂配制：将2.88-2.94重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素E5至溶液澄清；
步骤2：制软材：先将一半重量份乳糖置湿法混合制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的乳糖，加入粘合剂溶剂，以搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行120-300s；
步骤3：制粒：用摇摆颗粒机进行制粒，筛网40目；或用固定提升整粒机制粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行制粒；
步骤4：干燥：设定进风温度60-70℃、物料温度50-60℃、风机风量5000m3/h，干燥至水分＜2.0％；
步骤5：整粒：用摇摆颗粒机进行整粒，筛网40目；或用固定提升整粒机整粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行整粒；
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮、羟丙甲纤维素K4M置全自动提升混合机1000L料斗内，以转速12r/min，混合15min；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入1000L料斗内以转速12r/min，混合5min；
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片，使用8#圆型浅凹冲，压力范围8～12N、片厚3.8～4.0mm、平均主压压力12KN、车速13.2万/h；
步骤8：包衣：将27.04重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌1小时，直至溶液无团状或块状物；包衣过程参数蠕动泵4rpm、主机转速6r/min、加热温度55℃、除尘脉冲时间3s、脉冲间隔时间2s、除尘周期5min、喷雾时间180s、清枪时间1s、排风机转速1600RPM、送风机转速1200RPM；
步骤9：铝铝包装：设定热封温度200℃、批号温度60℃、工作速度60冲/次。
优选的，步骤1中，纯化水为70℃。
优选的，在步骤5和步骤6之间，将二氧化硅用摇摆颗粒机进行分散，筛网60目。
本发明各成分作用如下：
| 成分 | 作用 |
| 吲达帕胺 | 原料药 |
| 乳糖 | 填充剂 |
| 羟丙甲纤维素(E5) | 黏合剂 |
| 聚维酮(K30) | 黏合剂 |
| 羟丙甲纤维素(K4M) | 释放阻断剂 |
| 二氧化硅 | 助流剂 |
| 硬脂酸镁(SH-YM-M) | 润滑剂 |
| 薄膜包衣预混剂(02N280002-CN白色) | 包衣剂 |
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明制得的吲达帕胺缓释片释放均匀性较好，匀速起效，作用时间较长，稳定，提高了药物的生物利用度，该制备方法操作简单，药物损失少，药物质量均匀，能够连续生产符合标准要求的吲达帕胺缓释片，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明各成分的生产厂家如下：
| 成分 | 生产厂家 |
| 吲达帕胺 | 苏州立新制药有限公司 |
| 乳糖 | 德国美剂乐沃斯堡牛奶房两合公司 |
| 羟丙甲纤维素(E5) | 陶氏化学(中国)有限公司 |
| 聚维酮(K30) | 博爱新开源制药股份有限公司 |
| 羟丙甲纤维素(K4M) | 陶氏化学(中国)有限公司 |
| 二氧化硅 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 |
| 硬脂酸镁(SH-YM-M) | 安徽山河药用辅料股份有限公司 |
| 薄膜包衣预混剂(02N280002-CN白色) | 上海卡乐康包衣技术有限公司 |
实施例1：吲达帕胺缓释片处方组成
[1]纯化水在干燥过程中除去。[2]纯化水在包衣过程中除去。
步骤1：粘合剂溶剂配制：将纯化水2.94kg置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素(E5)置溶液澄清。
步骤2：制软材：先将30.05kg乳糖置湿法混合制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的30.05kg乳糖，加入粘合剂，以搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行300s。
步骤3：制粒：用摇摆颗粒机进行制粒，筛网40目。
步骤4：干燥：设定进风温度70℃、物料温度60℃、风机风量5000m3/h，干燥至水分＜2.0％。
步骤5：整粒：用摇摆颗粒机进行整粒，筛网40目。
步骤6：将二氧化硅用摇摆颗粒机进行分散，筛网60目。
步骤7：总混：将聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(K4M)置全自动提升混合机1000L料斗内，以转速12r/min，混合15min；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入1000L料斗内以转速12r/min，混合5min。
步骤8：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片，使用8#圆型浅凹冲，压力范围8～12N、片厚3.8～4.0mm、平均主压压力12KN、车速13.2万/h。
步骤9：包衣：将纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌1小时，直至溶液无团状或块状物；包衣过程参数蠕动泵4rpm、主机转速6r/min、加热温度55℃、除尘脉冲时间3s、脉冲间隔时间2s、除尘周期5min、喷雾时间180s、清枪时间1s、排风机转速1600RPM、送风机转速1200RPM。
步骤10：铝铝包装：设定热封温度200℃、批号温度60℃、工作速度60冲/次。
实施例2：吲达帕胺缓释片处方组成
[1]纯化水在干燥过程中除去。[2]纯化水在包衣过程中除去。
步骤1：粘合剂溶剂配制：将70℃纯化水2.88kg置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素(E5)置溶液澄清。
步骤2：制软材：先将30.05kg乳糖置湿法混合制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的30.05kg乳糖，加入粘合剂，以搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行120s。
步骤3：制粒：用摇摆颗粒机进行制粒，筛网40目。
步骤4：干燥：设定进风温度70℃、物料温度60℃、风机风量5000m3/h，干燥至水分要求＜2.0％。
步骤5：整粒：用摇摆颗粒机进行整粒，筛网40目。
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(K4M)置全自动提升混合机1000L料斗内，以转速12r/min，混合15min；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入1000L料斗内以转速12r/min，混合5min。
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片，使用8#圆型浅凹冲，压力范围8～12N、片厚3.8～4.0mm、平均主压压力12KN、车速13.2万/h。
步骤8：包衣：将纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌1小时，直至溶液无团状或块状物；包衣过程参数蠕动泵4rpm、主机转速6r/min、加热温度55℃、除尘脉冲时间3s、脉冲间隔时间2s、除尘周期5min、喷雾时间180s、清枪时间1s、排风机转速1600RPM、送风机转速1200RPM。
步骤9：铝铝包装：设定热封温度200℃、批号温度60℃、工作速度60冲/次。
实施例3：吲达帕胺缓释片处方组成
[1]纯化水在干燥过程中除去。[2]纯化水在包衣过程中除去。
步骤1：粘合剂溶剂配制：将70℃纯化水2.88kg置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素(E5)置溶液澄清。
步骤2：制软材：先将30.05kg乳糖置湿法混合制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的30.05kg乳糖，加入粘合剂，以搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行120s。
步骤3：制粒：用固定提升整粒机制粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行制粒。
步骤4：干燥：设定进风温度60℃、物料温度50℃、风机风量5000m3/h，干燥10min，水分要求＜5.0％。
步骤5：整粒：用固定提升整粒机整粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行整粒。
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮(K30)、羟丙甲纤维素(K4M)置全自动提升混合机1000L料斗内，以转速12r/min，混合15min；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入1000L料斗内以转速12r/min，混合5min。
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片，使用8#圆型浅凹冲，压力范围8～12N、片厚3.8～4.0mm、平均主压压力12KN、车速13.2万/h。
步骤8：包衣：将纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌1小时，直至溶液无团状或块状物；包衣过程参数蠕动泵4rpm、主机转速6r/min、加热温度55℃、除尘脉冲时间3s、脉冲间隔时间2s、除尘周期5min、喷雾时间180s、清枪时间1s、排风机转速1600RPM、送风机转速1200RPM。
步骤9：铝铝包装：设定热封温度200℃、批号温度60℃、工作速度60冲/次。
评价标准
含量检测方法及要求：色谱条件与系统适应性用十八烷基硅烷化键合硅胶为填充剂(迪马，Diamonsil，150*4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)，以甲醇-水-冰醋酸(55:45:0.1)为流动相，检测波长为240nm，检测流速为每分钟1.2ml。取对照品溶液连续进样5次，吲达帕胺峰面积的相对标准偏差应小于2％。取本品20片，研细，取细粉适量(约相当于吲达帕胺1.5mg)，加乙醇40ml，置100ml量瓶中，振摇(200rpm、20min)使吲达帕胺溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，取溶液以每分钟3000转，离心10分钟，取上清液作为供试品溶液。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释至刻度，取溶液适量用流动相制成每1ml中含15μg的溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。含吲达帕胺(C16H16ClN3O3S)应为标示量的95.0％～105.0％。
溶出度检测方法及要求：取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.01mol/L盐酸500ml为溶出介质,转速为每分钟50转，依法操作，经4小时、8小时、16时，各取溶液10ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，作供试品溶液(配制后需立即测定)。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释至刻度，取溶液适量用流动相制成每1ml含吲达帕胺1μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取上述各供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出不同时间的溶出量。本品每片在4小时、8小时和16小时的溶出量应分别为标示量的17～27％、35～55％和75％以上，应符合规定。
含量均匀度检测方法及要求：取本品1片，置50ml量瓶中，加乙醇35ml，置涡旋混合器中混合1h，用乙醇至刻度，摇匀，取溶液以每分钟3000转，离心10分钟，精密量取上清液5ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释至刻度，取溶液适量用流动相制成每1ml含吲达帕胺15μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津，Wonda cract ODS2，4.6mm×150mm，5μm)；以水－乙腈－异丁醇－三乙胺－十二烷基硫酸钠溶液(取十二烷基硫酸钠5g，置100ml量瓶中，加冰醋酸3ml，加水适量使溶解并用水稀释至刻度，摇匀)(690：310：20：10：6)并用85％的磷酸调节pH值至3.0为流动相，检测波长为240nm，流速为1.6ml/分钟。取对照品溶液连续进样5次，吲达帕胺峰面积的相对标准偏差应小于2％。精密量取上述各供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每片的含量，应符合含量均匀度检查法(通则0941)。
实验结果
实施例比较：
1、乳糖型号F100和G140，从3个实施例的检测结果可以判断乳糖G140更适合该生产工艺。
2、步骤1纯化水为70℃，使用70℃纯化水加快粘合剂羟丙甲纤维素(E5)的溶解，缩短制备工艺时间。
3、确定制软材工艺参数为搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行120S，缩短制备工艺时间。
4、实例1步骤6，通过摇摆颗粒机60目筛网制备二氧化硅，该工序改善二氧化硅总混后成球的现象。实例2和3将二氧化硅型号由SH-QX1改为SH-CD1解决混合后二氧化硅成球的问题，简化制备工艺。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吲达帕胺缓释片，其特征在于，以重量份计，包括如下成分：
2.根据权利要求1所述的一种吲达帕胺缓释片，其特征在于，以重量份计，包括如下成分：
3.根据权利要求1或2所述的一种吲达帕胺缓释片，其特征在于所述乳糖的型号为F100或G140，聚维酮的型号为K30，二氧化硅的型号为SH-CD1，硬脂酸镁的型号为SH-YM-M，薄膜包衣预混剂的型号为02N280002-CN白色。
4.一种如权利要求1或2所述的吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：粘合剂溶剂配制：将2.5-3.5重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素E5至溶液澄清；
步骤2：制软材：先将一部分乳糖置制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的乳糖，加入粘合剂溶剂，搅拌，切割；
步骤3：制粒；
步骤4：干燥：干燥至水分＜2.0％；
步骤5：整粒；
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮、羟丙甲纤维素K4M混合；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入，混合；
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片；
步骤8：包衣：将25-30重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌，直至溶液无团状或块状物；
步骤9：包装。
5.根据权利要求4所述的吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：粘合剂溶剂配制：将2.88-2.94重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入羟丙甲纤维素E5至溶液澄清；
步骤2：制软材：先将一半重量份乳糖置湿法混合制粒机中，再加入吲达帕胺，最后加入剩余的乳糖，加入粘合剂溶剂，以搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，运行120-300s；
步骤3：制粒：用摇摆颗粒机进行制粒，筛网40目；或用固定提升整粒机制粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行制粒；
步骤4：干燥：设定进风温度60-70℃、物料温度50-60℃、风机风量5000m3/h，干燥至水分＜2.0％；
步骤5：整粒：用摇摆颗粒机进行整粒，筛网40目；或用固定提升整粒机整粒，筛罗孔径1.0mm，频率50HZ，进行整粒；
步骤6：总混：将整粒完成的颗粒、聚维酮、羟丙甲纤维素K4M置全自动提升混合机1000L料斗内，以转速12r/min，混合15min；再将二氧化硅、硬脂酸镁加入1000L料斗内以转速12r/min，混合5min；
步骤7：压片：根据检测颗粒总混含量进行压片，使用8#圆型浅凹冲，压力范围8～12N、片厚3.8～4.0mm、平均主压压力12KN、车速13.2万/h；
步骤8：包衣：将27.04重量份纯化水置容器中，边搅拌边加入薄膜包衣预混剂搅拌1小时，直至溶液无团状或块状物；包衣过程参数蠕动泵4rpm、主机转速6r/min、加热温度55℃、除尘脉冲时间3s、脉冲间隔时间2s、除尘周期5min、喷雾时间180s、清枪时间1s、排风机转速1600RPM、送风机转速1200RPM；
步骤9：铝铝包装：设定热封温度200℃、批号温度60℃、工作速度60冲/次。
6.根据权利要求4或5所述的吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于，步骤1中，纯化水为70℃。
7.根据权利要求4或5所述的吲达帕胺缓释片的制备方法，其特征在于，在步骤5和步骤6之间，将二氧化硅用摇摆颗粒机进行分散，筛网60目。
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