CN114515276A - 阿哌沙班制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种阿哌沙班制剂及其制备方法，所述制剂包括以下重量份的物料：阿哌沙班2‑3份、交联羧甲基纤维素钠3‑5份、十二烷基硫酸钠0.5‑1.5份、乳糖48‑52份、微晶纤维素40‑42份、硬脂酸镁1‑1.5份；其中，乳糖粒径小于60目。该阿哌沙班制剂在提高溶出速度的同时保证了其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。
Description
技术领域
本发明涉及制剂领域，具体涉及一种阿哌沙班制剂及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班片(apixaban)是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品，本品于2012年在美国批准上市，商品名：ELIQUIS，持证商：Bristol～Myers Squibb Co.,Pharmaceutical Research Institute。随后，2011年欧盟27国及冰岛、挪威率先批准阿哌沙班片用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，阿哌沙班片获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(venousthrombembolic events,VTE)。
阿哌沙班不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有一定的影响。所以寻求提高阿哌沙班溶出度的方法迫在眉睫。
发明内容
本发明目的在于提供一种阿哌沙班制剂及其制备方法，该阿哌沙班制剂在提高溶出速度的同时保证了其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。
本发明的目的通过以下方案实现：
一种阿哌沙班制剂，包括以下重量份的物料：阿哌沙班2-3份、交联羧甲基纤维素钠3-5份、十二烷基硫酸钠0.5-1.5份、乳糖48-52份、微晶纤维素40-42份、硬脂酸镁1-1.5份；其中，乳糖粒径小于60目；在一种优选的实施例中，阿哌沙班2.5份、交联羧甲基纤维素钠4份、十二烷基硫酸钠1份、乳糖50.25份、微晶纤维素41份、硬脂酸镁1.25份；其中，乳糖粒径小于60目。
在本发明的一些具体的实施方式中，乳糖粒径分布份数如下：
| 60目＞乳糖粒径≥80目 | 8～13份 |
| 80目＞乳糖粒径≥100目 | 25～30份 |
| 100目＞乳糖粒径≥120目 | 45～55份 |
| 乳糖粒径＜120目 | 8～13份 |
在本发明的一些优选实施例中，乳糖粒径小于100目。
在本发明的一些具体的实施方式中，乳糖粒径分布份数如下：
| 100目＞乳糖粒径≥120目 | 75～85份 |
| 乳糖粒径＜120目 | 15～25份 |
本发明还提供所述阿哌沙班制剂的制备方法，按处方量将阿哌沙班、乳糖、配方量45-52％的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，然后加入微晶纤维素混合均匀，最后加入配方量35-42％的硬脂酸镁混合均匀后干法制粒，将干法制粒后物料外加剩余交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后压片，将所得素片放入包衣锅包衣。
在本发明的一种具体的实施方式中，本发明所述的阿哌沙班制剂的制备方法，步骤如下：
(1)将配方量的阿哌沙班、十二烷基硫酸钠、乳糖和配方量45-52％的交联羧甲基纤维素钠投入混合机，10～15rpm，混合3～7min，然后投入配方量的微晶纤维素，10～15rpm，混合10～15min，最后投入配方量35-42％的硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(2)干法制粒，粒径控制范围为80目以上颗粒占比50～80％；
(3)将步骤(2)制备的颗粒和剩余交联羧甲基纤维素钠投入混合机料斗中，10～15rpm，混合3～7min，然后投入剩余硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(4)冲模椭圆形(9～10)mm×(5～6)mm，调节主压力至素片硬度80～120N，压片过程中监测片重、片重差异及硬度，同时要求素片在水介质中，3～8min片芯全部分散开；
(5)配制包衣液进行包衣，包衣增重控制为2.0～5.0％，包衣片硬度控制为90～130N。
发明人发现乳糖的粒径影响其溶解速率，与阿哌沙班和其他辅料一并制备形成片剂，片剂于介质中溶出，乳糖粒径越小越易溶解从而使片剂形成多孔状态，增加阿哌沙班与溶出介质的接触比表面积，提高溶出度。本发明提供不同粒径的乳糖对阿哌沙班片溶出度的影响，以解决阿哌沙班体外溶出度低、生物利用度低的问题，本发明制备的阿哌沙班片在提高溶出速度的同时保证了其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
(1)阿哌沙班2.5份、交联羧甲基纤维素钠4份、十二烷基硫酸钠1份、乳糖50.25份、微晶纤维素41份、硬脂酸镁1.25份；将配方量的阿哌沙班、十二烷基硫酸钠、乳糖和配方量50％的交联羧甲基纤维素钠投入混合机，10～15rpm，混合3～7min，然后投入配方量的微晶纤维素，10～15rpm，混合10～15min，最后投入配方量40％的硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(2)干法制粒，粒径控制范围为80目以上颗粒占比50～80％；
(3)将步骤(2)制备的颗粒和剩余交联羧甲基纤维素钠投入混合机料斗中，10～15rpm，混合3～7min，然后投入剩余硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(4)冲模椭圆形(9～10)mm×(5～6)mm，调节主压力至素片硬度80～120N，压片过程中监测片重、片重差异及硬度，同时要求素片在水介质中，3～8min片芯全部分散开；
(5)配制5～10％包衣液进行包衣，包衣参数：进风温度设定为55～65℃，蠕动泵转速1～3rpm，包衣锅转速2～5rpm，包衣增重控制为2.0～5.0％。
实施例2
(1)阿哌沙班2.5份、交联羧甲基纤维素钠4份、十二烷基硫酸钠1份、乳糖50.25份、微晶纤维素41份、硬脂酸镁1.25份；称取配方量过60目筛的乳糖、阿哌沙班、十二烷基硫酸钠和配方量50％的交联羧甲基纤维素钠投入混合机，10～15rpm，混合3～7min，然后投入配方量的微晶纤维素，10～15rpm，混合10～15min，最后投入配方量40％的硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(2)干法制粒，粒径控制范围为80目以上颗粒占比50～80％；
(3)将步骤(2)制备的颗粒和剩余交联羧甲基纤维素钠投入混合机料斗中，10～15rpm，混合3～7min，然后投入剩余硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(4)冲模椭圆形(9～10)mm×(5～6)mm，调节主压力至素片硬度80～120N，压片过程中监测片重、片重差异及硬度，同时要求素片在水介质中，3～8min片芯全部分散开；
(5)配制5～10％包衣液进行包衣，包衣参数：进风温度设定为55～65℃，蠕动泵转速1～3rpm，包衣锅转速2～5rpm，包衣增重控制为2.0～5.0％。
实施例3
(1)阿哌沙班2.5份、交联羧甲基纤维素钠4份、十二烷基硫酸钠1份、乳糖50.25份、微晶纤维素41份、硬脂酸镁1.25份；称取配方量过100目筛的乳糖、阿哌沙班、十二烷基硫酸钠和配方量50％的交联羧甲基纤维素钠投入混合机，10～15rpm，混合3～7min，然后投入配方量的微晶纤维素，10～15rpm，混合10～15min，最后投入配方量40％的硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(2)干法制粒，粒径控制范围为80目以上颗粒占比50～80％；
(3)将步骤(2)制备的颗粒和剩余交联羧甲基纤维素钠投入混合机料斗中，10～15rpm，混合3～7min，然后投入剩余硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(4)冲模椭圆形(9～10)mm×(5～6)mm，调节主压力至素片硬度80～120N，压片过程中监测片重、片重差异及硬度，同时要求素片在水介质中，3～8min片芯全部分散开；
(5)配制5～10％包衣液进行包衣，包衣参数：进风温度设定为55～65℃，蠕动泵转速1～3rpm，包衣锅转速2～5rpm，包衣增重控制为2.0～5.0％。
实施例1～3的乳糖的粒径分布如表1所示，实施例1～3溶出实验测定如下，实施例1～3溶出结果如表2所示。
色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶(Waters Symmetry Shield RP18，50×4.6mm，3.5μm等柱适用)为填充剂；以10mmol/L醋酸铵溶液～乙腈(体积比＝65:35)为流动相；流速为1.0ml/min，检测波长为280nm，柱温为25℃。对照品溶液连续进样6次，所得色谱图中阿哌沙班峰面积的相对标准偏差不得过1.3％，阿哌沙班峰的拖尾因子应为0.8～1.5。
分别将上述实施例样品与原研样品【阿哌沙班片，商品名:艾乐妥，批号:KK2979T，生产企业:Bristol～Myers Squibb Co.,Pharmaceutical Research Institute】参照中国药典2015年版第四部通则0931“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)进行测定。分别以0.05M的磷酸钠(pH6.8，含0.05％SLS)溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲液、0.1mo1/L盐酸溶液、水溶液900ml为溶出介质,设置转速为每分钟75转,温度37.0℃。依法操作，分别经5min、10min、15min、30min、45min时，使用玻璃注射器取溶出液适量，滤过，作为供试品溶液。另精密称取阿哌沙班对照品约25mg，置100ml量瓶中，加甲醇适量使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各50u1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
表1乳糖粒径
表2溶出结果数据
如表2所示，实施例2和3在四条溶出介质中溶出度数据与原研样品相比，f2值(评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值，当15min溶出值大于85时认为是片剂为快速溶出，无需计算f2值)均大于50(即偏差小于10％)或快速溶出，认为自制样品与原研样品溶出行为一致且实施例3相似性更高；而实施例1在四条溶出介质中溶出度数据与原研样品相比，f2值均小于50，认为其与原研样品溶出行为不一致。此结果表明，本发明制备的阿哌沙班片在提高溶出速度的同时保证了其具有满足片剂吸收的溶出行为，确保制备的阿哌沙班片具有很好的药用效果。
Claims (6)
1.一种阿哌沙班制剂，其特征在于，包括以下重量份的物料：阿哌沙班2-3份、交联羧甲基纤维素钠3-5份、十二烷基硫酸钠0.5-1.5份、乳糖48-52份、微晶纤维素40-42份、硬脂酸镁1-1.5份；其中，乳糖粒径小于60目。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班制剂，其特征在于，乳糖粒径分布份数如下：
3.根据权利要求2所述的阿哌沙班制剂，其特征在于，乳糖粒径小于100目。
4.根据权利要求3所述的阿哌沙班制剂，其特征在于，乳糖粒径分布份数如下：
5.权利要求1～4任一项所述的阿哌沙班制剂的制备方法，其特征在于，按处方量将阿哌沙班、乳糖、配方量45-52％的交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，然后加入微晶纤维素混合均匀，最后加入配方量35-42％的硬脂酸镁混合均匀后干法制粒，将干法制粒后物料外加剩余交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后压片，将所得素片放入包衣锅包衣。
6.根据权利要求5所述的阿哌沙班制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)将配方量的阿哌沙班、十二烷基硫酸钠、乳糖和配方量45-52％的交联羧甲基纤维素钠投入混合机，10～15rpm，混合3～7min，然后投入配方量的微晶纤维素，10～15rpm，混合10～15min，最后投入配方量35-42％的硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(2)干法制粒，粒径控制范围为80目以上颗粒占比50～80％；
(3)将步骤(2)制备的颗粒和剩余交联羧甲基纤维素钠投入混合机料斗中，10～15rpm，混合3～7min，然后投入剩余硬脂酸镁，10～15rpm，混合3～5min；
(4)冲模椭圆形(9～10)mm×(5～6)mm，调节主压力至素片硬度80～120N，压片过程中监测片重、片重差异及硬度，同时要求素片在水介质中，3～8min片芯全部分散开；
(5)配制包衣液进行包衣，包衣增重控制为2.0～5.0％，包衣片硬度控制为90～130N。
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