CN113181129A - 一种稳定的硫辛酸片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种硫辛酸片的制备方法，采用湿法制粒和干法制粒进行二次制粒，在制粒后压片过程无粘冲，生产过程避免使用毒性有机溶剂，并且得到的产品稳定性好。

Description

一种稳定的硫辛酸片的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。

背景技术

硫辛酸于1955年在德国上市，具有水溶性、脂溶性双重特性，可达到身体任何一个细胞部位，有强抗氧化作用，被称为“万能”抗氧剂。硫辛酸在体内可以清除自由基、螯合金属离子以及参与再生(还原)其他的抗氧化剂。

国外循证医学研究，一致表明硫辛酸安全有效。美国ADA指南(美国糖尿病学会指南)、欧洲EASD(欧洲心脏病学学会与欧洲糖尿病研究协会联合指南)中均把硫辛酸作为防治糖尿病并发症的一线药物，《中国2型糖尿病防治指南》也将硫辛酸纳入作为抗氧化应激药物。2010年《糖尿病神经病变的专家共识》明确指出硫辛酸是对有疼痛的糖尿病周围神经病变唯一有效的病因治疗。

目前，硫辛酸抗氧化应激治疗糖尿病神经病变逐渐成为临床主流治疗方案，虽然硫辛酸注射剂治疗糖尿病神经病变疗效满意，但患者长期治疗依从性低，难以达到推荐治疗疗程等不足。开发硫辛酸口服制剂是注射剂临床的补充，能满足患者长期治疗需求，市场潜力将是针剂的2～3倍以上。但是硫辛酸的气味略有刺激性，熔点为60～62℃，高温易聚合，接触空气易氧化等理化性质特点，使其在口服片剂的开发一直存在技术瓶颈，目前国内市场罕有片剂产品上市。该药物在开发过程中问题主要包含制粒后颗粒疏松、流动性差，压片过程中粘冲、顶裂、片重差异大，且片剂脆碎度差，包衣操作难度大；由于制剂规格为600mg，通过提高辅料用量稀释主药浓度来克服以上问题会导致片重增加，片剂直径增大，患者吞咽困难，顺应性差；存储过程中，由于物料熔点低，在其熔点附近的温度下形成软表面，该软表面导致单个颗粒彼此间的粘合，长期或高温条件放置片剂极易崩解缓慢、溶出度降低，最终导致生物利用度下降。

已经有很多文献研究克服以上问题。例如，为克服粘冲问题，专利CN 103655495B公布了“一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法”，通过向空白辅料片表面喷粘合剂溶液，同时将硫辛酸粉末逐步粘附在空白辅料片的方式达到制备片剂，压片过程没有添加硫辛酸从而避免粘冲。但是显而易见的是，包衣过程硫辛酸原料粉末会被排风机带走，导致物料损耗，污染环境，且该工艺损耗无法控制，批间差异大，质量不能保证，商业化可行性较小。

专利US5705192公开了一种流动性好的硫辛酸原料制备方法及其应用。通过将硫辛酸溶解于丙酮或乙酸乙酯中形成高浓度药物溶液，然后将该溶液使用流化床喷至硫辛酸起始物料中，经干燥后，制备流动性好、堆密度500～900g/l的硫辛酸原料，解决市场上普通硫辛酸原料流动性差、粒度分布不佳的问题。该原料可用于压制600mg规格以上大规格片剂，解决压片过程粘冲、裂片问题。但是，该工艺使用大量的丙酮或乙酸乙酯作为溶剂，生产过程中需注意防爆，毒性溶剂易对工人身体造成危害，污染环境，且成品需控制溶剂残留，成本较高。

有一些制备过程采用普通湿法制粒工艺，例如，CN 103622927A公布了一种硫辛酸片及其制备方法，先将硫辛酸原料粉碎，然后将①硫辛酸、填充剂、崩解剂混合，过筛混匀后，②加入粘合剂，通过高速搅拌、剪切制得湿颗粒；③湿颗粒烘干后，加入润滑剂，经粉碎整粒，总混混匀后，测定中间体药物含量，根据颗粒含量确定片重后，直接压片即得。但是，硫辛酸原料熔点低，在粉碎过程中设备产热易导致物料熔化或聚合物增长，使用低温粉碎会使生产成本增高。该处方中辅料种类多(含有粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂)，比例高，需要一次服用多片或者将片剂直径增大，这些方式都会给患者带来使用不便，吞咽困难的问题，且同样会增加成本，经实验证明，使用湿法制粒并没有改变原料疏松的状态，且易导致压片粘冲，产品长期试验稳定性溶出下降、有关物质增加明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种硫辛酸片的制备方法，采用湿法制粒和干法制粒进行二次制粒，在制粒后压片过程无粘冲，生产过程避免使用毒性有机溶剂，并且得到的产品稳定性好。

本发明提供了一种硫辛酸片的制备方法，包括以下步骤：

(1)湿法制粒：将湿法制粒的干燥原辅料置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、剪切刀混合，喷入溶液辅料制粒，过筛，流化床30～50℃干燥，整粒，得到干颗粒；

(2)干法制粒：将步骤(1)得到的所述干颗粒置于混合机中，加入填充剂、抗粘剂混合，干法制粒机制粒；

(3)加入润滑剂或润滑剂与填充剂的混合物，总混，压片，薄膜包衣，制得所述硫辛酸片；

所述湿法制粒中的干燥原辅料为硫辛酸或硫辛酸与粘合剂的混合物，所述溶液辅料为粘合剂溶液，所述粘合剂溶液的制备步骤为：称取粘合剂，加入溶剂配成≤12％溶液，所述溶剂为水或乙醇溶剂，

或者，所述湿法制粒干燥原辅料为硫辛酸和粘合剂的混合物，所述溶液辅料为水或乙醇水溶液，

所述粘合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素；

所述硫辛酸片中硫辛酸的重量百分比含量为70～80％。

在本发明的一个实施方案中，所述硫辛酸、填充剂、抗粘剂、粘合剂、润滑剂的重量百分比含量为70～80％、15～27％、1.0～4.0％、0.5～5.0％和0.1～4.0％。

在本发明的一个实施方案中，所述湿法制粒的干燥原辅料还进一步包含填充剂。

在本发明的一个实施方案中，所述粘合剂溶液的浓度优选为8％～11％。

在本发明的一个实施方案中，所述填充剂为选自低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉或乳糖中的一种或多种。

在本发明的一个实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。

在本发明的一个实施方案中，所述抗粘剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。

在本发明的一个实施方案中，流化床干燥温度为30～50℃，进一步优选温度为35～40℃。在本发明的一个实施方案中，包衣工艺进风温度不超过80℃，进一步优选进风温度不高于70℃。本领域技术人员能够理解，包衣进风温度的限制是为了控制片剂本身温度。在本发明中，以上文中所述各种温度的控制，都能使得在加工中物料本身温度不超过45℃。

在本发明的一个实施方案中，干法制粒压力为2～6Mpa，进一步优选压力为3～4Mpa。

本发明的硫辛酸片剂中，主药的含量高，辅料用量少，提高了患者的依从性。

本发明的硫辛酸片剂的制备方法中，避免使用了有毒有害溶剂，工人操作安全性高，环境污染小。

本发明的制备方法中，使用了湿法制粒结合干法制粒的二次制粒工艺，提高了颗粒的堆密度和颗粒圆整度，颗粒流动性得到提高，通过混合适量抗粘剂后，压片过程不粘冲，且产品稳定性得到提高。

本发明制备过程中，考虑到物料熔点低，在干法制粒、压片工艺过程中控制设备接触物料部位温度和生产环境温度，使药物温度在加工前温度不超过25℃，避免加工过程物料升温过高熔化形成聚合物。

采用本发明的制备方法制得的硫辛酸片剂的含量、有关物质、溶出度与原研产品质量一致，且稳定性优于原研制剂。

附图说明

图1为自制制剂和原研制剂溶出曲线稳定性对比图。

具体实施方式：

实施例1

配制10％羟丙纤维素水溶液为粘合剂。称取600g硫辛酸，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨400rpm、剪切刀2000rpm，混合1分钟，喷入200g粘合剂溶液制粒，过18目筛网制粒，流化床40℃干燥30分钟，18目筛网整粒。

将干颗粒置于混合机中，加入低取代羟丙纤维素156g、硬脂酸镁15g混合5分钟，干法制粒机制粒，设定压力为3MPa，压辊转速10rpm，成粒机转速70rpm，18目筛网制粒。

加入硬脂酸镁9g，总混5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg，压片前物料温度保持25℃以下。

设置进风温度为70℃，使用12％包衣预混剂薄膜包衣。

说明：制粒前堆密度0.372g/ml，湿法制粒后堆密度为0.482g/ml，颗粒光滑；干法制粒后堆密度为0.604g/ml，休止角39°，颗粒流动性较好，压片过程无粘冲，片重差异范围-1.38～1.88％。

实施例2

配制11％羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂。称取600g硫辛酸、微晶纤维素115g，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨400rpm、剪切刀2000rpm，混合2分钟，喷入190g粘合剂溶液制粒，过18目筛网制粒，流化床40℃干燥30分钟，18目筛网整粒。

将干颗粒置于混合机中，加入低取代羟丙纤维素40.1g、硬脂酸镁9g混合5分钟，干法制粒机制粒，设定压力为3MPa，压辊转速10rpm，成粒机转速70rpm，18目筛网制粒。

加入硬脂酸镁15g，总混5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg。压片前物料降温至25℃以下。

设置进风温度为70℃，使用12％包衣预混剂薄膜包衣。

说明：制粒后颗粒光滑，湿法制粒后堆密度为0.467g/ml，干法制粒后堆密度0.639g/ml，休止角38°，颗粒流动性较好，压片过程无粘冲，片重差异范围-2.12～1.94％。

实施例3

称取600g硫辛酸、60g低取代羟丙纤维素、25g羟丙纤维素，置于湿法制粒机中，开启搅拌桨400rpm、剪切刀2000rpm，混合1分钟，以50％乙醇溶液为润湿剂，喷入适量润湿剂溶液制粒，过16目筛网制粒，流化床35℃干燥40分钟，18目筛网整粒。

将干颗粒置于混合机中，加入低取代羟丙纤维素96g、硬脂酸镁9g混合5分钟，干法制粒机制粒，设定压力为3MPa，压辊转速10rpm，成粒机转速80rpm，18目筛网制粒。

加入硬脂酸镁10g，总混5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg。压片前物料降温至25℃以下。

说明：制粒后颗粒光滑，湿法制粒后堆密度0.491g/ml，干法制粒后堆密度为0.588g/ml，休止角为39°，颗粒流动性较好，压片过程无粘冲，片重差异范围-1.79～2.55％。

我们还实验了多种制备方式。见以下对比例。

对比例1

流化床顶喷制粒：

配制8％羟丙纤维素水溶液为粘合剂。称取600g硫辛酸、微晶纤维素115g，置于流化床中，设置进风温度为38℃，开启送风风机，雾化压力0.6MPa，蠕动泵转速3rpm，顶喷喷入267g粘合剂溶液制粒，流化床干燥10分钟，18目筛网整粒。

将干颗粒置于混合机中，加入低取代羟丙纤维素40.6g、硬脂酸镁24g混合5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg，压片前物料降温至25℃以下。设置进风温度为70℃，使用12％包衣预混剂薄膜包衣。

说明：制备过程物料易粘附于滤袋和设备内壁，收率低，颗粒蓬松，堆密度为0.317g/ml，休止角45°，颗粒流动性差，易堆积，压片过程粘冲，片重差异范围-3.67～5.25％。

对比例2

干法制粒

称取600g硫辛酸、低取代羟丙纤维素156g、硬脂酸镁9g方锥混合机中混合10分钟，将混合粉加入干法制粒机中制粒，设定压力为3MPa，压辊转速10rpm，成粒机转速70rpm，18目筛网制粒。

加入羟丙纤维素20g、硬脂酸镁15g，总混5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg，压片前物料降温至25℃以下。设置进风温度为70℃，使用12％包衣预混剂薄膜包衣。

说明：制备过程物料颗粒少，细粉多，干法制粒后堆密度0.557g/ml，休止角42°，物料流动性尚可，颗粒可压性差，压片过程粘冲，片重差异范围-2.34～2.98％。

对比例3

湿法制粒：

称取600g硫辛酸、低取代羟丙纤维素156g置于湿法制粒机中，开启搅拌桨400rpm、剪切刀2000rpm，混合2分钟，喷入10％羟丙纤维素水溶液230g制粒，过16目筛网制粒，流化床40℃干燥30分钟，18目筛网整粒。

将干颗粒置于混合机中，加入硬脂酸镁21g，总混5分钟，使用直径8*18mm异形冲压片，片重800mg，压片前物料降温至25℃以下。设置进风温度为70℃，使用12％包衣预混剂薄膜包衣。制备过程物料颗粒多、蓬松，休止角38°，物料流动性较好，压片过程粘冲。

试验例：加速稳定性试验

按照实施例1自制制剂，原研制剂为德国MEDA公司的Thioctacid硫辛酸片产品，批号：3812201进行加速稳定性试验。将制剂包装于玻璃瓶中，置于温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的的恒温恒湿培养箱放置6个月，于放置0、1、3、6个月末各取一次样测定含量、有关物质和溶出度指标，结果见表1-2和图1。

溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第二法)，以pH1.0盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60、90、120分钟时取溶液适量，滤过，弃去5ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取硫辛酸对照品适量，精密称定，置50ml棕色量瓶，加乙腈适量，超声溶解，加水稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法，依法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。

含量：参考USP40“Alpha Lipoic Acid Tablets”含量项下测定方法进行测定。

有关物质：参考EP8.0“THIOCTIC ACID”有关物质项下方法进行测定。

结果表明，自制制剂在30℃/RH65％条件下放置6个月，含量、有关物质、溶出曲线各项指标均无明显变化，符合质量要求；原研制剂加速6月杂质增长明显，溶出曲线下降明显，且60分钟溶出低于限度要求。

表1加速稳定性试验有关物质、含量测定

表2加速稳定性试验溶出度测定

溶出度检查限度为60min时，溶出不低于70％。

Claims (8)

1.一种稳定的硫辛酸片的制备方法，包括以下步骤：

(1)湿法制粒：将湿法制粒的干燥原辅料置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、剪切刀混合，喷入溶液辅料制粒，过筛，流化床30～50℃干燥，整粒，得到干颗粒；

(2)干法制粒：将步骤(1)得到的所述干颗粒置于混合机中，加入填充剂、抗粘剂混合，干法制粒机制粒；

(3)加入润滑剂或润滑剂与填充剂的混合物，总混，压片，薄膜包衣，制得所述硫辛酸片；

所述湿法制粒中的干燥原辅料为硫辛酸或硫辛酸与粘合剂的混合物，所述溶液辅料为粘合剂溶液，所述粘合剂溶液的制备步骤为：称取粘合剂，加入溶剂配成≤12％溶液，所述溶剂为水或乙醇溶剂，

或者，所述湿法制粒干燥原辅料为硫辛酸和粘合剂的混合物，所述溶液辅料为水或乙醇水溶液，

所述粘合剂选自羟丙纤维素或羟丙甲纤维素；

所述硫辛酸片中硫辛酸的重量百分比含量为70～80％。

2.权利要求1的制备方法，其中所述湿法制粒干燥原辅料还进一步包含填充剂。

3.权利要求1的制备方法，其中所述粘合剂溶液的浓度为8％～11％。

4.权利要求1或2的制备方法，其中所述填充剂为选自低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉或乳糖中的一种或多种。

5.权利要求1的制备方法，其中所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。

6.权利要求1的制备方法，其中所述抗粘剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。

7.权利要求1的制备方法，其中所述流化床干燥温度为30～45℃，优选为35～40℃。

8.权利要求1的制备方法，其中干法制粒压力为2～6Mpa，优选地，干法制粒压力为3～4Mpa。

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