CN105267164A - 硫辛酸分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硫辛酸分散片及其制备方法，该硫辛酸分散片含有硫辛酸、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中润滑剂不包括硬脂酸镁。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种硫辛酸分散片及其制备方法。
背景技术
硫辛酸(lipoicacid)，化学名为1，2-二硫戊环-3-戊酸，是一种维生素，既溶于水又溶于脂肪。硫辛酸是由Reed在1951年首次从猪肝中分离得到的天然产物，它在体内作为辅酶参与三羧酸循环，不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织的分布，同时它还具有清除自由基的作用，对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。
硫辛酸的化学结构式如下：
目前，硫辛酸上市的剂型主要有注射液、片剂和胶囊剂。硫辛酸具有刺激性气味和味道，熔点只有60℃左右，几乎不溶于水，容易发生聚合，容易被氧化，对热和光非常不稳定，在制成片剂时，常规制粒方法中的干燥过程可能影响硫辛酸活性的发挥；而且压片时极易粘冲，直压又容易呈现色斑(硫辛酸本身颜色为黄色)，因而要将其制成理想的片剂，需要克服一系列制剂方面的问题。
中国专利申请CN103655495A，公开日为2014.03.26，为了克服硫辛酸片剂制备中出现的常规制粒方法中干燥过程中可能影响活性的发挥、压片时极易粘冲、直压又容易呈现色斑的技术问题，提供了一种辅料种类和用量少的硫辛酸片剂及其制备方法。该方法是将填充剂和粘合剂按常规压片方法制备辅料片，然后以羧甲基纤维素钠作喷雾剂将硫辛酸粉末喷包在辅料片上，再严格控制干燥温度完成干燥。该方法通过压制不含硫辛酸的辅料片，来避免硫辛酸在压片时产生的粘冲现象和色斑(说明书第2页[0013]和第3页[0024])。但相对于直接压片，包衣过程操作复杂、设备要求高，且容易产生包衣不均匀，药物含量不均、片子破损等问题，且该申请制备的为普通片剂。
中国专利申请CN103099793A，公开日2013.05.15，公开了一种片剂，其解决目前对于粘性大、流动性差的药物在制备成片剂的直压过程中产生粘冲的技术问题。该片剂通过对各组分的选择以及对各组分进行合理的配比，使该片剂在压片过程中能有效克服粘冲问题，且最后制备出的片剂各项指标均符合药典要求。该申请中反复强调了细粒径的硬脂酸镁是解决问题的关键，比如，说明书第1页[0009]公开了润滑剂优选细粒径的润滑剂硬脂酸镁，能有效改善主药粉末的流动性，为后面压片机的直接压片提供良好的基础；说明书第2页[0021]公开了将润滑剂硬脂酸镁和主药粉碎混合是该申请片剂制备方法的关键步骤之一，加入细粒径的润滑剂如硬脂酸镁能有效改善主药粉末的流动性，为后面的直压提供良好的基础；说明书第4页[0062]公开了细粒径的硬脂酸镁能有效地改善硫辛酸粉料的流动性，使其休止角在原先的50°～60°趋于30°～40°(见图1)，为后面的直压提供了良好的基础；说明书第5页[0075]公开了实施例1-3制得的硫辛酸片的崩解时间为3min～5min。
可见，根据现有技术的启示，在制备硫辛酸片剂时，为了克服粘冲问题，使用润滑剂硬脂酸镁是关键的因素，但本发明人却在实践中发现硬脂酸镁会影响硫辛酸片剂的稳定性。本发明人经过深刻的研究，出乎意外的发现不使用硬脂酸镁仍然能克服压片过程中的粘冲问题，而且还能增加主药的稳定性，取得了预料不到的效果。
发明内容
本发明的目的在于解决硫辛酸在直接压片过程中容易产生色斑和粘冲的问题，从而制备得到一种分散均匀性和稳定性均良好的硫辛酸分散片，从而完成了本发明。
为达到上述目的，本发明提供一种硫辛酸分散片，其含有硫辛酸、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中润滑剂不包括硬脂酸镁。
本发明所述的硫辛酸分散片，包含如下组成(重量百分比)：
其中，润滑剂不包括硬脂酸镁，所述的润滑剂为滑石粉和微粉硅胶的组合。发明人经过多次试验发现，当润滑剂为滑石粉和微粉硅胶时，滑石粉的用量对硫辛酸分散片的稳定性影响较大，当滑石粉的含量占总重量的1.5～3.0％，滑石粉和微粉硅胶的重量百分比为1∶5～4∶5时，硫辛酸分散片的稳定性好、且能克服粘冲现象。
本发明所述的崩解剂为羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的组合，优选低取代的羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的组合，更优选低取代的羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的重量百分比为1∶3～1∶1。
本发明所述的粘合剂选自淀粉浆、糊精、聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。
本发明的药物组合物进一步不含有填充剂，所述填充剂可以是制剂领域中通常使用的填充剂，如乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等。
本发明还提供一种硫辛酸分散片的制备方法，步骤如下：
(1)原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉；
(2)粘合剂的配制：配制粘合剂溶液，备用；
(3)制粒：避光操作，称取处方量的硫辛酸、崩解剂，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入粘合剂溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
(4)外加：再称取处方量的润滑剂与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
(5)压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
上述制备方法中，所述的润滑剂为滑石粉和微粉硅胶的组合，滑石粉的含量占总重量的1.5～3.0％，滑石粉和微粉硅胶的重量百分比为1∶5～4∶5。
上述制备方法中，所述的崩解剂为羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的组合，优选低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的组合，更优选低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的重量百分比为1∶3～1∶1。
上述制备方法中，所述的粘合剂选自淀粉浆、糊精、聚维酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羟丙甲纤维素。
本发明的硫辛酸分散片不使用现有技术揭示的硬脂酸镁作润滑剂，通过优选特定的润滑剂种类、用量、比例，增强了主药硫辛酸的稳定性，并克服了压片时极易粘冲、直压又容易呈现色斑的技术问题，获得了一种稳定性好、克服粘冲现象的硫辛酸分散片处方，并且该硫辛酸分散片的分散均匀度高，色度均一性、稳定性好。
另外本发明的生产工艺简单、生产成本低、科学合理、简单易行。
具体实施方式
下面就本发明的思路和润滑剂、崩解剂种类和配比的摸索过程，进行详细描述。
一、润滑剂种类的筛选
硫辛酸性质不稳定，容易发生聚合，容易被氧化，对热和光非常不稳定，发明人在实验初期设计了原辅料相容性实验，用以确定处方的组成。由于润滑剂性质较为复杂，考虑到硫辛酸的不稳定性，易氧化，压片易粘冲，在原辅料相容性实验中首先考察了润滑剂对硫辛酸稳定性的影响，将润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯、氢化植物油和富马酸硬脂酸钠)与硫辛酸分别按1∶10的比例混合，分别在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照(5000Lx)条件下放置10天，考察其含量和有关物质，以选择合适的润滑剂，实验结果见表1。
表1原辅料相容性实验一润滑剂
由表1数据可以发现，硫辛酸在高温和光照条件下很不稳定，在所选润滑剂中现有技术揭示的硬脂酸镁容易导致硫辛酸降解；而滑石粉和微粉硅胶则可以在一定程度上提高硫辛酸的稳定性，其中又以滑石粉效果最好。
二、滑石粉用量的筛选
发明人通过大量原辅料相容性实验筛选出滑石粉作为最佳的润滑剂，其在处方中同样具有抗粘剂和增强硫辛酸稳定性的作用，滑石粉在处方中作为润滑剂一般用量为1～10％，为了得到滑石粉最适宜的用量，按照下述实施例1的方法进一步制备不同滑石粉含量的硫辛酸分散片，进行影响因素实验，以影响因素高温(60℃)实验结果和片剂外观为评价指标进行滑石粉用量的筛选，部分处方数据及结果见表2。
表2滑石粉用量实验结果
从表2数据中可以看出，滑石粉用量在大于1.5％时即可提高硫辛酸的稳定性，但其用量超过3.0％时即出现可压性较差、裂片等工艺问题，说明滑石粉在处方中用量最佳比例为1.5～3.0％；但粘冲现象始终存在，说明单使用滑石粉能够提高硫辛酸的稳定性，但难以克服压片的粘冲现象，说明其润滑效果不够，需要与其他润滑剂联合使用。
三、滑石粉和微粉硅胶的比例筛选
根据表1数据，发明人选择稳定效果仅次于滑石粉的微粉硅胶与滑石粉联合使用。根据表2数据，暂固定滑石粉用量为2.0％，按照下述实施例1的方法，选择不同用量的微粉硅胶来制备硫辛酸分散片，以制得的片剂是否粘冲为指标，评价合适的滑石粉和微粉硅胶处方配比，结果见表3。
表3滑石粉和微粉硅胶比例对处方的影响
| 处方量 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 |
| 滑石粉用量 | 2.0％ | 2.0％ | 2.O％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ | 2.0％ |
| 微粉硅胶用量 | 2.0％ | 2.5％ | 3.0％ | 5.0％ | 10.0％ | 11.0％ | 12.0％ |
| 比例 | 1∶1 | 4∶5 | 2∶3 | 2∶5 | 1∶5 | 2∶11 | 1∶6 |
| 是否粘冲 | 粘冲 | 不粘冲 | 不粘冲 | 不粘冲 | 不粘冲 | 粘冲 | 粘冲 |
从表3数据很明显的可以看出，当滑石粉和微粉硅胶比例在1∶5～4∶5之间时均可以取得很好的抗粘冲效果。
四、崩解剂的用量和比例筛选
发明人首先考虑辅料种类少的处方，分别单用低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠进行处方试制。根据润滑剂处方量，暂定滑石粉处方量为2％，微粉硅胶处方量为5％，按照下述实施例1的方法制备不同低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠含量的片剂，以分散均匀度为考察指标，结果见表4。
表4崩解剂的处方筛选
表4中数据可见，从处方1到处方8单独采用任意一种崩解剂均无法满足本处方分散均匀度要求，但处方9中合用了两种崩解剂却取到了出乎意料的效果，出色的解决了分散均匀度的问题，在此基础上，按照下述实施例1的方法，发明人又进行了大量的实验以确定两者的比例，结果见表5。
表5崩解剂的比例筛选
| 处方用量 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 | 处方13 | 处方14 | 处方15 | 处方16 |
| 两者比例 | 1∶5 | 1∶3 | 1∶2 | 4∶5 | 1∶1 | 6∶5 | 3∶2 | 2∶1 |
| 分散均匀度 | 不合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 不合格 | 不合格 | 不合格 |
注：两者比例为低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠的用量比。
综合表4和表5分散均匀度数据可知，单独用低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠均难以达到理想的分散均匀度效果，但只要两者以一定比例合用，即能完美的解决该问题，分析表5中数据可知，低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠比例在1∶3～1∶1之间时，处方可以取得最佳的分散均匀度效果。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
实施例1
处方(以每1000片量计)：
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制2％(W/V)羟丙甲纤维素水溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入2％羟丙甲纤维素水溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例2
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制2％(W/V)羟丙甲纤维素水溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入2％羟丙甲纤维素水溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例3
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制2％(W/V)羟丙甲基纤维素水溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入2％羟丙甲纤维素水溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例4
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制1％(W/V)聚维酮乙醇溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入1％聚维酮乙醇溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例5
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制2％(W/V)聚乙二醇水溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入2％聚乙二醇水溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例6
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制10％(W/V)淀粉浆，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入10％淀粉浆，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉和微粉硅胶与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
对比实施例1
处方(以每1000片量计)
原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉。
粘合剂的配制：配制2％(W/V)羟丙甲纤维素水溶液，备用。
制粒：称取处方量的硫辛酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入2％羟丙甲纤维素水溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
外加：再称取处方量的滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
实施例7稳定性实验
按照本发明实施例1制备得到样品1，按照对比实施例1的方法制备得到对比样品1，用相同铝箔袋包装，进行稳定性试验(在40℃±2℃、75％±5％RH的条件下)，测定不同取样时间样品的含量和有关物质(％)，结果如表6所示。
表6：
实施例8色度均一性、分散均匀性、粘冲考察
按照本发明实施例1～6的方法制备得到样品，然后分别进行以下实验。
1.色度均一性实验
对上述样品的色差变化率、色斑大小进行考察。采用Lab色度计测定其黄色度，色差变化率计算公式为：ΔL/L平均＝(Lmax-Lmin)/L平均；色斑大小用“-”、“+”表示，“-”：表示无色斑、“+”：表示略有色斑、“++”：表示色斑较大，结果见表7。
2.分散均匀性实验
根据中国药典2010版附录IA片剂分散均匀性检测方法，取供试品6片，置250mL烧杯中，加15～25℃的水100mL，振摇3分钟，应全部崩解通过药典二号筛(24目筛)，结果见表7。
3.粘冲实验
对同一处方的样品进行重复压片3次，判断是否粘冲，结果见表7。
表7：
| 样品 | 色泽均一性 | 分散均匀性 | 是否粘冲 |
| 样品1 | - | 合格 | 不粘冲 |
| 样品2 | - | 合格 | 不粘冲 |
| 样品3 | - | 合格 | 不粘冲 |
| 样品4 | - | 合格 | 不粘冲 |
| 样品5 | - | 合格 | 不粘冲 |
| 样品6 | - | 合格 | 不粘冲 |
Claims (9)
1.一种硫辛酸分散片，其含有硫辛酸、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中润滑剂不包括硬脂酸镁。
2.一种硫辛酸分散片，包括如下组成：硫辛酸10～30％、崩解剂60～80％、润滑剂4～12％和适量的粘合剂，其中润滑剂不包括硬脂酸镁。
3.权利要求1或2所述的硫辛酸分散片，其中润滑剂是滑石粉和微粉硅胶。
4.权利要求3所述的硫辛酸分散片，其中滑石粉的含量占总重量的1.5～3.0％。
5.权利要求3所述的硫辛酸分散片，其中滑石粉和微粉硅胶的重量百分比为1∶5～4∶5。
6.权利要求1或2所述的硫辛酸分散片，其中崩解剂是低取代的羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠。
7.权利要求6所述的硫辛酸分散片，其中低取代的羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠的重量百分比为1∶3～1∶1。
8.权利要求1～7任一项所述的硫辛酸分散片，其中进一步不含有填充剂，所述填充剂可以是乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、蔗糖、淀粉等。
9.一种硫辛酸分散片的制备方法，步骤如下：
(1)原辅料预处理：将硫辛酸、崩解剂、粘合剂、润滑剂分别微粉化、过120目筛预处理，得细粉；
(2)粘合剂的配制：配制粘合剂溶液，备用；
(3)制粒：称取处方量的硫辛酸、崩解剂，在高速湿法混合制粒机内混合300秒，加入粘合剂溶液，先低速运转60秒，再高速运转120秒，用摇摆式颗粒机30目筛湿整粒，转移至流化床内干燥至颗粒水分介于1-2％之间，出料经24目筛干整粒；
(4)外加：再称取处方量的润滑剂与上述颗粒置三维混合机内以20rpm的速度混合20分钟，测定总混颗粒内主药含量；
(5)压片：根据主药含量计算片重，在旋转压片机上压制直径12毫米圆形片剂，硬度控制3-5公斤。
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