CN115252569A - 一种稳定的硫辛酸片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。本发明通过将硫辛酸原料先进行干法制粒，再进行湿法制粒，经过总混、压片、包衣等步骤，最终制备得到硫辛酸片。本发明制备得到的硫辛酸片具有较好的体外溶出曲线、溶出稳定性和药物稳定性。

Description

一种稳定的硫辛酸片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物生产制备技术领域，尤其涉及一种稳定的硫辛酸片的制备方法。

背景技术

硫辛酸（Thioctic Acid），化学名称(±)-5-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，是一种带有强烈辛辣刺激性气味的淡黄色晶体。硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，可达到身体任何一个细胞部位有强抗氧化作用。

硫辛酸在体内吸收迅速，其在安定血糖值、强化肝功能、改善疲劳、痴呆、美容、抗老化方面均具有一定的应用价值。

临床研究已经证实硫辛酸可显著增加糖尿病患者的糖代谢，缓解糖尿病诱发的外周神经麻木，刺痛等症状，因此国内目前已经上市了硫辛酸制剂，适应症为治疗糖尿病多发性周围神经病变，主要机型有片剂、胶囊、注射液。硫辛酸口服吸收迅速，开发硫辛酸口服制剂是注射剂临床的补充，能满足患者长期治疗需求，市场潜力大。但是硫辛酸的气味略有刺激性，熔点为60～62℃，高温易聚合，接触空气易氧化等理化性质特点，使其在口服片剂的开发一直存在技术瓶颈，目前国内市场片剂产品较少。

硫辛酸熔点较低，常规的湿法制粒过程中多道工序需要在较高温度下进行，容易导致稳定性下降，相关物质增加，压片粘冲等问题。

中国专利申请CN201310659348.7公布了一种硫辛酸片及其制备方法，将硫辛酸微粉化，过筛，得硫辛酸细粉；将填充剂、崩解剂分别过筛，再将硫辛酸细粉、填充剂、崩解剂混合，过筛混匀后，加入粘合剂，通过高速搅拌、剪切制得湿颗粒；将湿颗粒烘干后，加入润滑剂，经粉碎整粒，总混混匀后，测定中间体药物含量，根据颗粒含量确定片重后，直接压片即得。但是，硫辛酸原料熔点低，在粉碎过程中设备产热易导致物料熔化或聚合物增长，使用低温粉碎会使生产成本增高。经实验证明，该方法制备得到的产品长期试验稳定性溶出性能下降、有关物质明显增加。

中国专利ZL202010035871.2公开了一种稳定的硫辛酸片的制备方法，包括先进行湿法制粒：将湿法制粒的干燥原辅料置于湿法制粒机中，开启搅拌桨、剪切刀混合，喷入溶液辅料制粒，过筛，流化床30 ~ 50℃干燥，整粒，得到干颗粒；然后进行干法制粒：将干颗粒置于混合机中，加入填充剂、抗粘剂混合，干法制粒机制粒；最后加入润滑剂或润滑剂与填充剂的混合物，总混，压片，薄膜包衣，制得硫辛酸片。经实验证明，该方法制备得到的产品发的溶出性能较差，在加速试验过程中有关物质明显增加。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种硫辛酸片的制备方法。

本发明提出一种硫辛酸片的制备方法，其中，硫辛酸片的组成如表1所示：

表1

具体的，硫辛酸片的制备方法至少包括以下步骤：

S1、干法制粒：将硫辛酸与占低取代羟丙基纤维素总质量25% ~ 35%的低取代羟丙基纤维素和部分硬脂酸镁在干法制粒机中制粒、整粒，得到干法颗粒；

S2、湿法制粒：将干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，进行湿法制粒、干燥、整粒后得湿法颗粒；

S3、总混：将湿法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量15% ~ 25%的低取代羟丙基纤维素和剩余硬脂酸镁混合均匀；

S4、压片；

S5、包衣。

采用本发明的配方和制备方法，使制备得到的硫辛酸片具有良好的溶出稳定性。在加速试验中发现，其稳定性高于参比试剂。经筛选实验发现，采用内外双重颗粒工艺，并先采用干法制粒制备内颗粒，再采用湿法制粒法将干法颗粒进一步制粒，在不增加辅料比例及种类的前提下，不仅保证了其溶出性能与参比试剂相似，并且惊喜的发现，制备的片剂的稳定剂以及溶出稳定性均获得了显著的提升。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S1中，部分硬脂酸镁占硬脂酸镁总质量的40% ~ 60%，优选为45% ~ 55%，更优选50%。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S1中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的28% ~ 32%，优选30%；在S2中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的48% ~ 52%，优选50%；在S3中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的18% ~ 22%，优选20%。本发明将低取代羟丙基纤维素分为三次添加，从而确保片剂的稳定剂以及溶出稳定性均获得显著提升。

作为本发明的一个改进的技术方案，低取代羟丙基纤维素为低取代羟丙基纤维素LH-22，低粘度羟丙基纤维素为羟丙基纤维素EF。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S1中，干法制粒机的压力为2 ~ 3 Mpa、压辊转速为8 ~ 12 rpm，成粒的转速为60 ~ 80 rpm，制粒后采用直径为0.8 ~ 1.2 mm、优选0.8 ~ 1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。

S1具体条件可采用：将硫辛酸与占低取代羟丙基纤维素总质量30%的低取代羟丙基纤维素、占硬脂酸镁总质量50%的硬脂酸镁，加入干法制粒机中，在压力2 ~ 3 Mpa、压辊转速8 ~ 12 rpm、成粒机转速60 ~ 80 rpm条件下进行干法制粒，制粒后采用直径为1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S2中，湿法制粒的粘合剂采用质量百分比浓度为15% ~ 30%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；低粘度羟丙基纤维素的质量百分比浓度进一步优选为15% ~ 25%，更优选18% ~ 22%，进一步优选20%；将干法颗粒与占总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素混合，然后喷洒粘合剂溶液进行湿法制粒。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S2中，湿法制粒机的转速为150 ~ 200rpm、剪切1400 ~ 1600 rpm，混合的时间为5 ~ 10分钟；将湿混后的原料加入流化床，设置进风温度40 ~ 45℃，喷粘合剂溶液，喷液时的温度为26 ~ 50℃。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S2中，干燥的温度35 ~ 45℃，干燥至水分低于2%；整粒使用1.1 ~ 1.3 mm、优选1.1 ~ 1.2 mm圆孔筛网筛进行整粒。

S2具体条件可采用：配制质量百分比浓度为20%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；将干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量50%的低取代羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，在转速150 ~ 200 rpm、剪切1600 rpm条件下，混合5 ~ 10分钟；将流化床预热，设置进风温度45℃，设置进风35 Hz，将湿混后的原料加入流化床，温度达到35℃时开启加热，喷粘合剂溶液，喷液时的温度为26 ~ 50℃；喷液结束后，干燥至水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配直径为1.2 mm圆孔筛网筛进行整粒，得湿法颗粒。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S3中，混合的转速5 ~ 15 rpm，混合时间为20 ~ 30分钟。

S3具体条件可采用：将湿法制粒、占低取代羟丙基纤维素总质量低取代羟丙基纤维素和占硬脂酸镁总质量50%的硬脂酸镁加入混合料斗中，设定转速10 rpm，混合20 ~ 30分钟。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S4中，压片的硬度在9 ~ 11kg。

在S4具体条件可采用：使用直径9×17 mm异形冲压片，控制硬度为9 ~ 11kg。

作为本发明的一个改进的技术方案，在S5中，包衣后，片剂的质量增加3 ~ 4 %；包衣使用的包衣液为质量百分比浓度为10% ~ 15%的欧巴代II。

S5的具体条件可采用：使用欧巴代II配制质量百分比浓度为13%包衣液II浓度进行包衣，包衣增重为3 ~ 4%。

本发明实施例提供的技术方案与现有技术相比具有如下优点：

本发明制备方法制备得到的硫辛酸片的溶出度与参比实际一致，且具有良好的溶出稳定性。在加速试验中发现，其稳定性高于参比试剂。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面将对本发明的方案进行进一步描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但本发明还可以采用其他不同于在此描述的方式来实施；显然，说明书中的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

本实施例硫辛酸片的组成如表2所示：

表2：

1、干法制粒：称取处方量的硫辛酸，处方量30%的低取代羟丙基纤维素LH-22，处方量50%的硬脂酸镁，加入干法制粒机中，设定压力2 ~ 3Mpa、压辊转速10 rpm，成粒机转速70rpm进行制粒，制粒后采用直径为1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒；

2、湿法制粒：使用纯化水配制20%的羟丙基纤维素EF作为粘合剂溶液；将干法颗粒、处方量50%的低取代羟丙基纤维素LH-22加入湿法制粒机中，开启搅拌，设置转速180rpm、剪切1600 rpm，混合8 min，混合均匀；

将流化床预热，设置进风温度45℃，设置进风35Hz，将预混粉末加入流化床，温度达到35℃时开启加热，并开启喷液（粘合剂溶液），喷液过程控制温度在40℃；喷液结束后，干燥控制水分低于2 %；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配1.2 mm圆孔筛网筛进行整粒，得湿法颗粒；

3、总混：将湿法制粒、剩余20%低取代羟丙基纤维素LH-22和剩余硬脂酸镁计入混合料斗中，设定转速10 rpm，混合25 min；

4、压片：使用直径9×17 mm异形冲压片，偏重0.801g，控制硬度在9 ~ 11kg范围内；

5、包衣：包衣可以使用欧巴代II配制13%包衣液浓度进行包衣，包衣增重范围控制在3 ~ 4%。

对比例1：先湿法制粒后干法制粒

1、湿法制粒：使用纯化水配制20%的羟丙基纤维素EF作为粘合剂溶液；将硫辛酸、处方量50%低取代羟丙基纤维素LH-22加入湿法制粒机中，开启搅拌，设置转速180rpm、剪切1600 rpm，混合8 min，混合均匀；

将流化床预热，设置进风温度45℃，设置进风35Hz，将预混粉末加入流化床，温度达到35℃时开启加热，并开启喷液（粘合剂溶液），喷液过程控制温度在40℃；喷液结束后，干燥控制水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配1.0 mm圆孔筛网筛进行整粒，得湿法颗粒；

2、干法制粒：将湿法颗粒、处方量30%的低取代羟丙基纤维素LH-22，处方量50%的硬脂酸镁，加入干法制粒机中，设定压力2 ~ 3Mpa、压辊转速10 rpm，成粒机转速70rpm 进行制粒，制粒后采用直径为1.2 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒；

3、总混：将干法制粒、剩余的20%低取代羟丙基纤维素LH-22和剩余硬脂酸镁计入混合料斗中，设定转速10 rpm，混合25 min；

4、压片并包衣：使用直径9×17mm异形冲压片，偏重0.801g，控制硬度在9 ~ 11kg范围内；包衣可以使用欧巴代II，配制13%包衣液浓度进行包衣，包衣增重范围控制在3 ~4%。

对比例2：

按照实施例1的方法制备，区别在于：

将30%的低取代羟丙基纤维素LH-22添加于步骤1的干法颗粒步骤中，70%的低取代羟丙基纤维素LH-22添加于步骤2的湿法颗粒步骤中，全部硬脂酸镁在步骤3总混中使用。

对比例3：

按照实施例1的方法制备，区别在于：

将50%的低取代羟丙基纤维素LH-22用于步骤1的干法颗粒步骤中，50%的低取代羟丙基纤维素LH-22用于步骤2的湿法颗粒步骤中，全部硬脂酸镁在步骤3总混中使用。

实施例2：药物溶出度检测

本发明溶出度测定具体方法如下：

溶出方法及转速：桨法，75转/分钟；

溶出介质及体积：0.1M盐酸溶液，900 mL；

pH6.8磷酸盐缓冲液，900 mL；

取样时间点：取样时间为5、10、15、30、45、60、90及120分钟；

取样体积：取溶出液5 mL，经0.45 μm滤膜过滤，计算每个取样点的累积溶出度，并绘制溶出曲线。

本发明溶出介质及制备参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，最终选定溶出介质及其制备方法如下：

pH6.8磷酸盐缓冲液介质：取磷酸二氢钾1.7 g与磷酸氢二钠1.775 g(以无水物计)，加水使溶解成1000 mL。

本实施例采用在温度40℃、相对湿度75%的条件下放置3个月，考察药物释放稳定性。

本发明选用的参比制剂信息如下：

硫辛酸片，商品名：市售制剂，规格0.6g。

实验结果如表3和表4所示：

表3：0.1M盐酸溶液（900 mL，桨法75转）的溶出度

由表3可知，实施例1与参比试剂在0.1M HCl条件下具备相似的溶出特性，且略优于对比例1。加速放置6月实验表明，实施例1硫辛酸片的溶出稳定性与对比例相当，显著优于参比制剂。而对比例2则前期释放明显加快，或许是由于在制剂外围存在较多崩解剂的原因，但其溶出稳定性也低于本申请和对比例1。对比例3在放置6月加速实验中，则出现了前期溶出大幅提高的现象，或许是干法颗粒中加入过多崩解剂，放置一定时间，其变得更为疏松所致。

表4：pH6.8磷酸缓冲液（900 mL，桨法75转）的溶出度

由表4可知，对比例1在pH6.8条件下溶出明显低于实施例1和参比试剂，存在较大差异，且最终溶出也明显低于本发明实施例和参比制剂；而本申请实施例与参比基本一致。

此外，测试纯水和pH4.5醋酸溶液条件下的溶出曲线，并按照公式计算f2因子。实施例1与参比试剂在纯水和pH4.5醋酸溶液条件下的溶出曲线也基本保持一致，其f ₂因子在75 ~ 85之间；而对比例1在纯水和pH4.5醋酸溶液条件下的溶出表现与pH6.8条件下相似，与参比试剂溶出曲线的f ₂因子在50 ~ 70之间；对比例2和3同样不如实施例1，与参比试剂溶出曲线的f ₂因子保持在65 ~ 70之间。

实施例3：药物稳定性检测（杂质含量）

本实施例通过加速实验进一步考察硫辛酸片的稳定性，主要考察最大单杂与总杂控制，按照欧洲药典标准8.0中记载参比制剂的标准，对其杂质A和总杂含量进行检测。

加速实验采用在温度30℃、相对湿度65%的条件下放置6个月，杂质含量检测情况如表5所示：

表5：加速实验的杂质含量

根据表5结果可知，在加速条件下，本申请实施例1的硫辛酸片的稳定性显著高于参比试剂；同时也显著优于对比例1 ~ 3。

以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所述的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (13)

1.一种硫辛酸片的制备方法，所述硫辛酸片的组成为：硫辛酸600重量份、低取代羟丙基纤维素157重量份、低粘度羟丙基纤维素20重量份、硬脂酸镁24重量份；

其特征在于，所述制备方法至少包括以下步骤：

S1、干法制粒：将硫辛酸、占低取代羟丙纤维素总质量25% ~ 35%的低取代羟丙基纤维素和部分硬脂酸镁在干法制粒机中制粒、整粒，得到干法颗粒；

S2、湿法制粒：将所述干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素和低粘度羟丙基纤维素加入湿法制粒机中，进行湿法制粒、干燥、整粒后得湿法颗粒；

S3、总混：将所述湿法颗粒、占低取代羟丙基纤维素总质量15% ~ 25%的低取代羟丙基纤维素和剩余硬脂酸镁混合均匀；

S4、压片；

S5、包衣。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，部分硬脂酸镁占硬脂酸镁总质量的40% ~ 60%。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的30%；

在S2中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的50%；

在S3中，低取代羟丙基纤维素占低取代羟丙基纤维素总质量的20%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S1中，干法制粒机的压力为2 ~ 3Mpa、压辊转速为8 ~ 12 rpm，成粒的转速为60 ~ 80 rpm，制粒后采用直径为0.8 ~ 1.2 mm的圆孔筛网整粒，得到干法颗粒。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S2中，湿法制粒的粘合剂采用质量百分比浓度为15% ~ 30%的低粘度羟丙基纤维素作为粘合剂溶液；

将所述干法颗粒与占总质量45% ~ 55%的低取代羟丙基纤维素混合得到的预混粉末，然后喷洒所述粘合剂溶液进行湿法制粒。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，在S2中，湿法制粒机的转速为150~ 200 rpm、剪切1400 ~ 1600 rpm，混合的时间为5 ~ 10分钟；将湿混后的原料加入流化床，设置进风温度40 ~ 45℃，喷粘合剂溶液，喷液过程控制温度在26 ~ 50℃。

7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，在S2中，所述干燥的温度35 ~ 45℃，干燥至水分低于2%；

所述整粒使用直径为1.1 ~ 1.3 mm的圆孔筛网筛进行整粒，得到湿法颗粒。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S3中，所述混合的转速5 ~ 15 rpm，混合时间为20 ~ 30分钟。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S4中，所述压片的硬度为9 ~ 11kg。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在S5中，所述包衣后，片剂的质量增加3 ~ 4 %；所述包衣使用的包衣液为质量百分比浓度为10% ~ 15%的欧巴代II。

11.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述低取代羟丙基纤维素为低取代羟丙基纤维素LH-22，所述低粘度羟丙基纤维素为羟丙纤维素EF。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，在S1中，将硫辛酸与占低取代羟丙基纤维素LH-22总质量30%的低取代羟丙基纤维素LH-22、占硬脂酸镁总质量50%的硬脂酸镁，加入干法制粒机中，在压力2 ~ 3 Mpa、压辊转速8 ~ 12 rpm、成粒机转速60 ~ 80 rpm条件下进行干法制粒，制粒后采用直径为1.0 mm圆孔筛网整粒，得到干法颗粒；和/或，

在S2中，配制质量百分比浓度为20%的羟丙基纤维素EF作为粘合剂溶液；将干法颗粒、占低取代羟丙基纤维素LH-22总质量50%的低取代羟丙基纤维素LH-22加入湿法制粒机中，在转速150 ~ 200 rpm、剪切1600 rpm条件下，混合5 ~ 10分钟；将流化床预热，设置进风温度45℃，设置进风35 Hz，将湿混后的原料加入流化床，温度达到35℃时开启加热，喷粘合剂溶液，喷液时的温度为26 ~ 50℃；喷液结束后，干燥至水分低于2%；干燥后颗粒使用摇摆颗粒机配直径为1.2 mm圆孔筛网筛进行整粒，得湿法颗粒；和/或，

在S3中，将湿法制粒、占低取代羟丙基纤维素LH-22总质量低取代羟丙基纤维素LH-22和占硬脂酸镁总质量50%的硬脂酸镁加入混合料斗中，设定转速10 rpm，混合20 ~ 30分钟；和/或，

在S4中，使用直径9×17 mm异形冲压片，控制硬度为9 ~ 11kg；和/或，

在S5中，使用欧巴代II配制质量百分比浓度为13%包衣液浓度进行包衣，包衣增重为3~ 4%。

13.采用如权利要求1~12任一项所述的制备方法制备得到的硫辛酸片。