CN109620812A - 一种奥贝胆酸组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥贝胆酸组合物的制备方法，该组合物由奥贝胆酸和药用上可接受的辅料组成，其制备方法包括：将奥贝胆酸和药用辅料用湿法制粒锅进行预混合，然后进行干法造粒得到成奥贝胆酸组合物。该制备方法，有效地解决了体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝胆酸粒径及混合工序的问题，简化了生产工艺，提高了生产效率，更适合工业化生产。

Description

一种奥贝胆酸组合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种奥贝胆酸组合物及其片剂的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸(obeticholic acid)是由Intercept Pharmaceuticals(Genextra)开发的天然人胆汁酸CDCA(鹅去氧胆酸)的口服活性类似物，作为一类法尼醇X受体(FxR)激动剂，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，酒精性肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸化学名为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。其分子结构式如下：
奥贝胆酸对湿热敏感，现有技术一般采用干法造粒工艺制备奥贝胆酸组合物及其制剂。传统的干法造粒制备工艺通常包括如下步骤：1.将药物与内加药用辅料进行预混合得预混物；2.将预混物进行干法造粒，通常工业化的干法造粒是采用辊压式的干法造粒机进行造粒；3.将干法造粒后的物料与外加药用辅料进行最后混合得总混物；4.将总混物压制成片剂或灌装成胶囊。
由于用来制备奥贝胆酸组合物及其剂型的原料药具有颗粒度细，静电大，容易聚集等特点，采用何种预混合工序才能够有效地将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料进行均匀混合则成为了关键。传统的干法制粒前的预混合通常采用一种三维混合机如方锥形混合器进行，具体混合工艺如下：
1)取药物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠加入方锥形混合器中混合。
2)将硬脂酸镁加入其中，进一步进行混合。
3)完成预混合后，再进行干法造粒，进一步与微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种药用辅料进行最后的混合得总混物，将总混物压制成片剂，并包衣。
采用步骤(1)中方锥形混合器进行的预混合工艺，原料药不能被辅料充分地分散开，导致按照上述工艺制备的样品，其药物体外溶出结果相对市售的原研制剂体外溶出速度偏慢。
原研专利CN107531742A公开的一种使用干法制粒压片工艺制备奥贝胆酸片的方法，包括：筛分、预共混、干法制粒、总混、压缩、包衣和包装，其中预共混主要包括如下步骤：
(1)根据处方设计取药物和部分微晶纤维素采用混合器进行预混合，出料后得药物/微晶纤维素预混物；
(2)另外再取部分微晶纤维素加入上步的混合器中，进行混合，以清洗混合器内壁残留的药物，得到微晶纤维素清洗物，出料；
(3)将“步骤(1)”的药物/微晶纤维素预混物，以及“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物过1.0mm筛网，备用。
(4)将内制粒物料中余下的微晶纤维素分为1/4(质量比，下同)、1/4、1/2份，备用。依次加入1/4微晶纤维素、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、“步骤(2)”的微晶纤维素清洗物、“步骤(1)”中1/2的药物/微晶纤维素预混料、1/4微晶纤维素加入到另外一个容积更大的混合器中，进行混合。
(5)再加入羧甲淀粉钠和余下1/2的微晶纤维素进行混合。
(6)再将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网筛分后加入上述物料中进行混合。
按照上述原研专利公开的预混合工艺制备的片剂，体外溶出曲线达到了预期的溶出速度，与市售的原研药物体外溶出行为能达到一致。但上述预混合工艺较为复杂，用于预混合的辅料微晶纤维素(MCC)和羧甲淀粉钠(CMS-Na)，需提前使用1.0mm孔径筛网筛分，硬脂酸镁需提前使用0.5mm孔径筛网筛分；其次预混合步骤中将微晶纤维素分成多个部分，分阶段与特定量的奥贝胆酸、相应辅料按特定顺序混合，步骤繁琐，工序复杂，生产效率较低，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明的一个目的是提供了一种简单便捷的奥贝胆酸组合物的制备方法。该制备方法能够让奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料充分混匀。本发明采用如下技术方案：
(1)预混合：将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物与药用辅料采用湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选的开启切割刀，预混合时间≥10分钟，得到预混物；
(2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。
本发明所述步骤(1)中的湿法制粒锅是传统常规湿法制粒工艺使用的制粒锅，将预混合物料加入制粒锅中，开启搅拌桨，物料在搅拌桨的带动下，以一种旋涡状混合方式进行混合，进一步的所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟，更进一步的搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟；同时通过选择性的开启切割刀，可进一步的帮助药物与药用辅料进行充分的混合。所述湿法制粒锅可选择Glatt VG100、 MINI-CG-2/10、上海美阳机械SHL-3的湿法制粒机。
本发明所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种，其中所述填充剂与奥贝胆酸的质量比≥10：1；优选质量比≥15：1；更进一步优选质量比17.6:1。
本发明所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素，进一步的所述微晶纤维素可采用市售商品名为的微晶纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠，进一步的所述羧甲淀粉钠可选用商品名为的羧甲淀粉钠；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
本发明所述步骤(1)中奥贝胆酸为无定型。
奥贝胆酸难溶于水，为了达到较好的溶出速度，本发明所述制备方法进一步包括：在预混合前，优先对奥贝胆酸原料药进行粉碎，常用的粉碎方法是气流粉碎，粉碎后的奥贝胆酸粒径分布：D90≤30μm，优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。
本发明制备得到的奥贝胆酸组合物可进一步制备成固体制剂，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂，更优选片剂，所述片剂可进一步制备成规格为5或/和10mg的片剂。
本发明的另一个目的是提供了一种奥贝胆酸片剂的制备方法，方法如下：
(1)预处理：将奥贝胆酸原料药进行粉碎，得到D90≤30μm的奥贝胆酸颗粒，并将奥贝胆酸、内加药用辅料一起过60目筛，备用；
(2)预混合：将步骤(1)中得到的奥贝胆酸与所述步骤(1)中的内加药用辅料采用湿法制粒锅进行预混，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，主要由搅拌桨、切割刀和锅体组成。所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选开启切割刀，混合时间≥10分钟，得到预混物；
(3)干法制粒：将步骤(2)得到的预混物进行干法制粒；
(4)压片：步骤(3)制粒完成后，加入外加药用辅料进行总混后压片、包衣。
本发明步骤(1)所述奥贝胆酸颗粒的粒径分布进一步优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。
本发明步骤(1)所述奥贝胆酸为无定型。
本发明步骤(2)所述湿法制粒锅进一步优选搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟，更优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。
本发明所述步骤(1)中内加药用辅料及所述步骤(4)中的外加药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素，进一步的所述微晶纤维素可采用市售商品名为的微晶纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠，进一步的所述羧甲淀粉钠可选用商品名为的羧甲淀粉钠；润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁；其中所述步骤(1)中内加药用辅料填充剂与奥贝胆酸的质量比≥10：1；优选质量比≥15：1；更进一步的优选质量比17.6:1。
本发明所述奥贝胆酸片剂是规格为5或/和10mg的片剂。
本发明的另一个目的是提供了一种与原研药物体外溶出行为一致的奥贝胆酸片剂的制备方法。
本发明所述奥贝胆酸片与原研药物体外溶出行为一致是指在采用相同的体外溶出试验测定方法的前提下的一致。
其制备方法如下：
(1)预处理：将奥贝胆酸原料药进行粉碎，得到D90≤30μm的奥贝胆酸颗粒，并将奥贝胆酸与内加药用辅料微晶纤维素和羧甲淀粉钠一起过60目筛，备用；
(2)预混合：将步骤(1)中得到的奥贝胆酸、微晶纤维素和羧甲淀粉钠采用湿法制粒锅进行预混，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，主要由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选开启切割刀，并加入内加药用辅料硬脂酸镁继续搅拌混合，混合时间≥10分钟，得到预混物；
(3)干法制粒：将步骤(2)得到的预混物进行干法制粒；
(4)压片：步骤(3)制粒完成后，加入外加药用辅料进行总混后压片、包衣。
本发明步骤(1)所述奥贝胆酸颗粒的粒径分布进一步优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。
本发明步骤(1)所述奥贝胆酸为无定型。
进一步的本发明所述步骤(2)中湿法制粒锅搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟，更优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。
进一步的本发明所述步骤(4)中外加药用辅料为微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。
进一步的本发明制备得到的奥贝胆酸片剂的处方为：
更进一步的本发明制备得到的奥贝胆酸片剂的处方为：
更进一步的本发明制备得到的奥贝胆酸片剂的优选处方为：
采用湿法混合制粒机对干法造粒前的物料进行预混合搅拌能达到较好的分散效果，且工艺操作简单，与现有技术相比，本发明通过简易的预混合步骤代替现有技术中过于繁琐，不利于大规模工业化生产的预混工序，大幅提高生产效率，有效解决体外溶出实验终点完全溶出较依赖于奥贝胆酸粒径及混合工序的问题，简化了生产工艺，提高了生产效率，更适合工业化生产。在相同的处方条件下，由本发明制备得到的奥贝胆酸片剂，通过体外溶出检测，证明药物的溶出速度能够达到预期的效果，与市售的原研药物体外溶出行为能够达到一致，而且得到的片剂质量稳定、重现性好，适合工业化生产。
本发明中提到片剂体外溶出行为相似或体外溶出行为能达到一致，是指通过相似因子(f2)来比较溶出曲线，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性。
相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
本发明中奥贝胆酸的D90是采用激光衍射法进行检测，代表90％的物料粒度≤30μm的含义。
激光衍射法检测过程采用湿法分散方法测定奥贝胆酸粒径分布：
(1)仪器：马尔文MS2000
(2)分散剂：Isopar G
(3)表面活性剂：5％鸡蛋卵磷脂
(4)清洗步骤：用无水乙醇清洗3次样品池，每次至少5分钟，再用分散剂清洗3次，每次至少10分钟，再加入分散剂清洗10分钟，对光要求光能在200以下，光能强度大于70％，遮光率≤0.1％,不符合则重新清洗
(5)样品制备：取样品约100mg，加入表面活性剂5滴，20mL分散剂，搅拌超声60秒，加样品至遮光率在10％～20％之间，循环约1分钟使稳定，测量3次取平均值。
附图说明
图1.对比实施例1、2、3制备的10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图2.对比实施例1、2、3制备的5mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图3.实施例1制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图4.实施例2制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图5.实施例3制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图6.实施例4制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图7.实施例5制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
图8.实施例6制备的5mg、10mg规格的奥贝胆酸片剂与10mg规格的原研药的体外溶出曲线对比；
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
对比实施例1：采用常规的预混合工序制备预混物
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝6μm
制备工艺：
(1)按顺序依次称取1/2(质量比，下同)微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠、1/2微晶纤维素，一起过60目筛1次，加入方锥型混合器中，在30rpm转速下混合50min；
(2)将硬脂酸镁加入到上述物料中，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得预混物；
(3)将上述预混物进行干法造粒，加入外加药用辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠至方锥型混合器中，在30rpm转速下混合20min，再加入硬脂酸镁至方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(4)将上述总混物进行压片，包衣。
对比实施例2：采用原研专利CN107531742A中公布的预混合工序制备预混物
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝6μm
同对比实施例1
制备工艺：
(1)按顺序依次称取部分微晶纤维素、奥贝胆酸、部分微晶纤维素(微晶纤维素与奥贝胆酸质量比1:1)，加入混合器中，在30rpm转速下混合4min，得奥贝胆酸与微晶纤维素预混物；
(2)卸出奥贝胆酸与微晶纤维素预混物，加入部分微晶纤维素(与上述奥贝胆酸与微晶纤维素预混物质量比1:1)冲洗混合器，以清洗混合器内壁残留的药物，在30rpm转速下混合4min得微晶纤维素冲洗物；
(3)将“步骤(1)”的奥贝胆酸与微晶纤维素预混物、“步骤(2)”的微晶纤维素冲洗物过1.0mm孔径筛网；
(4)将内加药用辅料中余下的微晶纤维素分为1/4(质量比，下同)、1/4、1/2份，备用。1/4剩余微晶纤维素、“步骤(1)”的1/2奥贝胆酸与微晶纤维素预混物、“步骤(2)”的微晶纤维素冲洗物、“步骤(1)”的1/2奥贝胆酸与微晶纤维素预混物、1/4剩余微晶纤维素，按顺序加入混合器中，在30rpm转速下混合12min；
(5)羧甲淀粉钠、1/2剩余微晶纤维素按顺序加入混合器中，在30rpm转速下混合12min；
(6)将硬脂酸镁过0.5mm孔径筛网后加至混合器中，在30rpm转速下混合3min，得预混物；
(7)将上述预混物进行干法造粒，加入外加药用辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠至混合器中，在30rpm转速下混合18min，继而加入硬脂酸镁，在30rpm转速下混合3min，混合均匀得总混物；
(8)将上述总混物进行压片，包衣。
对比实施例3：采用湿法制粒机进行预混合，混合参数不在本发明范围以内
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝6μm
同对比实施例1
制备工艺：
(1)按顺序依次称取1/2微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠、1/2微晶纤维素，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：40rpm，混合50min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在40rpm转速下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒后，加入外加药用辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合20min，再加入硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
表1：体外溶出试验测定方法
测定方法 中国药典2015年版第四部0931溶出度与释放度测定方法第二法
溶出介质 pH4.5三水合乙酸钠和冰乙酸缓冲液加入0.05％吐温80
介质体积 900ml
转速 75rpm
温度 37±0.5℃
滤膜 0.45μm
取样时间点 5、10、15、20、30、45、60min
样品分析处理 HPLC/CAD
表2：对比实施例1～3制备得到的10mg片剂与原研药体外溶出数据对比：
表3：对比实施例1～3制备得到的5mg片剂与原研药体外溶出数据对比：
对比实施例1、2、3和原研药的体外溶出曲线对比结果如附图1、2所示。
结果表明：(1)对比实施例1采用常规的预混合工艺制备的5mg、10mg规格自研片，溶出曲线相对原研药偏慢，f2值小于50，相对原研药体外溶出行为不一致，且终点不能完全溶出；
(2)对比实施例2采用原研制剂专利公布的预混合工艺，5mg、10mg规格自研片与原研片体外溶出行为相似，f2值大于50，但混合工序过于繁琐，不利于大规模工业化生产，生产效率较低；
(3)对比实施例3采用本发明的预混合工序，但混合参数不在本发明范围以内：湿法制粒机的搅拌桨转速为40rpm，混合时间为53min。由此制备得到的5mg、10mg规格自研片溶出曲线相对原研药偏慢，f2值小于50，相对原研药体外溶出行为不一致，溶出不合格。当湿法制粒锅搅拌桨转速＜50转/分钟时，由此进一步制得与原研药体外溶出行为一致的奥贝胆酸片剂，就需要将预混合时间大大延长，而相应的生产周期和生产成本都将会进一步提高，不利于工业化高效生产。
实施例1:
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝27μm
制备工艺：
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：50rpm，切割刀转速：1000rpm，混合7min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速50rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠至方锥型混合器中，在30rpm转速下混合10min，再加入硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
实施例2:
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝27μm
同实施例1
制备工艺：工艺不同点：仅不开启切割刀
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：50rpm，切割刀转速：0rpm，混合7min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速50rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料微晶纤维素、羧甲淀粉钠在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合10min，再加入硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
实施例3：
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝16μm
制备工艺：
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：50rpm，切割刀转速：0rpm，混合7min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速50rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料羧甲淀粉钠在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合10min，再加入硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
实施例4:
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝16μm
制备工艺：
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：80rpm，切割刀转速：0rpm，混合12min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速80rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料羧甲淀粉钠在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合10min，再加入硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
实施例5:
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝6μm
制备工艺：
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：100rpm，切割刀转速：0rpm，混合17min；
(3)将硬脂酸镁加入上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速100rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
实施例6:
片剂配方：奥贝胆酸粒径D90＝6μm
同实施例5
制备工艺：
(1)称取微晶纤维素、奥贝胆酸、羧甲淀粉钠，一起过60目筛1次；
(2)将上述物料加入到湿法制粒机中，按设定参数搅拌桨转速：850rpm，切割刀转速：0rpm，混合50min；
(3)将硬脂酸镁加入到上述物料中，在湿法制粒机中，在搅拌桨转速850rpm下混合3min，得预混物；
(4)将上述预混物进行干法造粒，再加入外加药用辅料硬脂酸镁，在方锥型混合器中，在30rpm转速下混合3min，得总混物；
(5)将上述总混物进行压片，包衣。
表4：实施例1～6制备得到的10mg片剂与原研药体外溶出数据对比：
表5：实施例1～6制备得到的5mg片剂与原研药体外溶出数据对比：
实施例1～6和原研药的体外溶出曲线对比结果分别依次如附图3～8所示。
结果表明：(1)实施例1、2采用相同处方，预混合工艺不同之处为是否开启切割刀，实施例1、2制备的自研片体外溶出行为相似，均相对原研片体外溶出行为一致，f2值大于50，说明切割刀是否开启对自研片溶出无显著影响；
(2)实施例2、3、4、5，对处方、预混合工艺进行优化，制备的自研片体外溶出行为相似，相对原研片体外溶出行为一致，f2值大于50，且优化后的处方工艺制备的自研片，f2值大于90，与原研片体外溶出行为拟合程度更优；
(3)实施例5、6采用相同处方，不同预混合工艺，制备的自研片体外溶出行为相似，且相对原研片体外溶出行为一致，f2值大于50，说明预混合工艺窗较宽；
综上，说明本专利预混合工艺可有效解决常规预混合工艺溶出曲线偏慢及终点溶出不完全的问题，以及简化现有技术中过于繁琐，不利于大规模工业化生产的混合工序，且本专利中混合工艺窗较宽，能大幅提升生产效率，保证产品稳定持续高效地生产。

Claims (10)

1.一种奥贝胆酸组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)预混合：将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与药用辅料采用湿法制粒锅进行混合，所述湿法制粒锅为一种高剪切制粒锅，其主要部件由搅拌桨、切割刀和锅体组成，所述湿法制粒锅的搅拌桨转速≥50转/分钟，任选的开启切割刀，预混合时间≥10分钟，得到预混物；
(2)干法制粒：将步骤(1)得到的预混物进行干法造粒。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述湿法制粒锅搅拌桨转速≥80转/分钟，预混合时间≥15分钟；优选搅拌桨转速≥100转/分钟，预混合时间≥20分钟。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂与步骤(1)中所述奥贝胆酸的质量比≥10:1；优选质量比≥15:1；更优选质量比17.6:1。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述填充剂选自葡萄糖、糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、玉米淀粉、部分预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素；所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠；所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油和聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁与步骤(1)中所述奥贝胆酸的质量比为176:12:1:10。
7.根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯或氨基酸缀合物的粒径分布为D90≤30μm，优选D90≤20μm；更优选D90≤10μm。
8.根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、酯、或氨基酸缀合物与所述药用辅料在预混合前，先一起过一次60目筛。
9.根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，制备得到的奥贝胆酸组合物进一步制备成固体制剂，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂，更优选片剂，所述片剂规格为5或/和10mg。
10.根据权利要求1～6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的奥贝胆酸为无定型。
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