CN103889456A - 丙烯酸类聚合物制剂 - Google Patents

Abstract

本文公开了包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的口服固体剂型，使用所述口服固体剂型治疗疾病或病症的方法，以及制备所述口服固体剂型的方法。

Description

丙烯酸类聚合物制剂

技术领域

本发明涉及药物赋形剂和包含药物赋形剂之药物剂型的领域。

背景技术

药物产品有时有滥用的问题。例如，与相同的经口施用剂量相比，当胃肠外施用特定剂量的阿片类激动剂时可以更有效力。一些制剂可以被篡改(tamper with)以提供所含阿片类激动剂用于违法用途。旨在经口使用的阿片类激动剂制剂有时被药物滥用者压碎或经受用溶剂(例如乙醇)的提取以提供所含阿片类用于非处方的违法用途(例如，鼻内或胃肠外施用)。

如果患者无视使用说明书并且伴随剂型使用乙醇，暴露于乙醇后可释放部分阿片类的控制释放的阿片类激动剂剂型也可以导致患者接受剂量比预期更快。

聚合物经常用于药物组合物的制备。当制备控制释放的制剂时，某些聚合物可以与活性剂混合以延迟活性剂的释放。某些聚合物还可用于制备药物组合物以赋予抗篡改性质(例如对压碎或乙醇提取的抗性)。例如，通过在药物制剂中并入中性丙烯酸类聚合物，所产生的产品可以表现出橡胶状特性，使得它们更耐压碎。中性丙烯酸类共聚物还可以制造耐受通过溶剂(例如乙醇)提取活性剂的药物制剂。抗篡改性质对于含有阿片类镇痛剂或其他倾向于滥用之活性成分的产品是特别重要的。

制备中性丙烯酸类聚合物(例如

和

)，使得在溶剂中发生聚合物形成并且最终产物为水分散体的形式。在口服固体剂型(例如包含含有中性丙烯酸类聚合物的基质)的制备中，像这样的中性丙烯酸类聚合物之水分散体常常与其他赋形剂和/或与活性剂在湿法制粒过程中混合。

从药物混合物中移除水可改变混合物中材料间的化学键，并且由于需要额外的制备步骤以实现最终产物可减慢制剂过程。过量液体和湿气的存在也可存在问题，由于许多赋形剂和活性剂是水不稳定的，其可导致最终制剂不具有获得监管部门批准所需的稳定性。另外，加工包含含有中性丙烯酸类聚合物之基质的口服剂型与中性丙烯酸类聚合物的水分散体限制了剂型/基质中聚合物存在的量。在很多情况下，利用市售可得的水分散体难以实现含有按重量计大于30％之中性丙烯酸类聚合物的剂型/基质。

本领域中需要新的中性丙烯酸类聚合物组合物和用于基于中性丙烯酸类聚合物制备药物制剂(例如基质制剂)的经改良工艺。可证明这样的组合物和方法在提供最终产物的有益特征中有用，并且可以允许商业有益的连续加工条件，例如挤出。

发明内容

本发明的一个目的是提供用于药物制剂(例如，立即和控制释放的口服固体剂型)的赋形剂。

本发明的一个目的是提供用于制备用于药物制剂之赋形剂的方法。

本发明的某些实施方案的一个目的是提供抗篡改的包含活性剂(例如阿片类镇痛剂)的口服固体剂型。

本发明的某些实施方案的一个目的是提供耐压碎的包含活性剂(例如阿片类镇痛剂)的口服固体剂型。

本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的胃肠外滥用。

本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的鼻内滥用。

本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的口服滥用。

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的转用(diversion)。

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供使用包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型治疗人患者中的疼痛同时降低该剂型之滥用潜在性的方法。

本发明的某些实施方案的另一个目的是通过向有此需要的患者施用本文公开的口服固体剂型而治疗疾病或病症(例如疼痛)。

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供制造本文公开的活性剂(例如阿片类镇痛剂)之口服剂型的方法。

本发明的某些实施方案的另一个目的是提供口服剂型(例如包含阿片类镇痛剂)在制造用于治疗疾病状态(例如疼痛)的药剂中的用途。

本发明的以上目的和其他目的可通过本发明实现，其在某些实施方案中涉及本文公开的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的用途。

在某些实施方案中，本发明涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的口服固体剂型。

在某些实施方案中，本发明涉及用本发明之口服固体剂型治疗病症或疾病的方法，这样的方法包括将包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的固体剂型施用至需要其的患者。例如，本发明涉及治疗疼痛的方法，其包括将本发明之口服固体剂型施用至需要其的患者，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

在某些实施方案中，本发明涉及本发明之口服固体剂型在制造用于治疗疼痛的药剂中的用途，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

在某些实施方案中，本发明涉及本发明之口服固体剂型，其用于疼痛的治疗，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

在某些实施方案中，本发明涉及制备本发明之固体口服剂型的方法，其包括将经纯化的中性丙烯酸类聚合物与预防或治疗有效量的活性剂组合(例如，通过挤出)。

在某些实施方案中，本发明涉及制备固体口服剂型的方法，其包括至少以下步骤：

a)干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如，水分散体)以获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

b)将经纯化的中性丙烯酸类聚合物至少与活性剂混合以获得共混物，并且同时和/或随后

c)进一步加工所述共混物以获得所述口服固体剂型。

在某些实施方案中，本发明涉及可通过这样的方法获得的口服固体剂型。

在某些实施方案中，本发明涉及经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或者涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的散装粉末(bulkpowder)。

在某些实施方案中，本发明涉及经纯化的中性丙烯酸类聚合物在制备口服固体剂型中的用途，或者涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的共混物在制备口服固体剂型中的用途。

在描述本发明中，下列术语将按照如下所示使用。本文所用的单数形式包括复数含义，除非上下文另外清楚地表明。因此，例如，提及“活性剂”包括单一活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种不同聚合物的混合物，等等。

本文所用的术语“活性剂”、“活性成分”、“药剂”和“药物”指旨在产生治疗、预防或其他预期效果的任何材料，无论是否被官方批准用于该目的。与特定药剂相关的这些术语包括所有的药物活性剂、其所有药学上可接受的盐，以及其所有配合物、立体异构体、晶型、共结晶、醚、酯、水合物和溶剂化物，以及其混合物。

本文所用的术语“治疗性有效的”指产生期望的治疗结果所需的药物量或药物施用之速率。

本文所用的术语“预防性有效的”指产生期望的预防结果所需要的药物量或药物施用之速率。

本文所用的术语“立体异构体”是对仅其原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括对映体和具有一个或更多个手性中心的彼此不成镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。

术语“对映体”或“对映体的”指在其镜像上不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面向一个方向偏转，而其镜像则使偏振光平面向相反的方向偏转。

术语“手性中心”指与四个不同基团相连的碳原子。

术语“外消旋”指对映异构体的混合物。

术语“分离”指分离、浓缩或消除分子的两种对映异构体形式中的一种。

术语“患者”指呈现出揭示需要治疗的特定症状的临床表现的对象，对于病症防范性或预防性治疗的对象，或被诊断为具有待治疗之病症的对象。

术语“对象”包含术语“患者”的定义并且不排除在所有方面或在特定病症方面完全正常的个体。

“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰胺盐和谷氨酸盐等；碱金属盐例如钠盐、钾盐和铯盐等；碱土金属盐例如钙盐和镁盐等；以及有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和N，N’-双苄基乙二胺盐等。

出于本发明的目的，术语“聚环氧乙烷(polyethylene oxide)”被定义为聚环氧乙烷(PEO)的组合物(不考虑分子量)，并且包括通常称为聚乙二醇的较低分子量PEO。出于本发明的目的，术语“高分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1,000,000。出于本发明的目的，优选术语“高分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1,000,000并且小于10,000,000。出于本发明的目的，术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为小于1,000,000。出于本发明的目的，优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1,000并且小于1,000,000。出于本发明的目的，更优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少10,000(或至少100,000)并且小于1,000,000。出于本发明的目的，最优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少10,000(或至少100,000)并且小于750,000。在光谱的低端例如基于流变学测量的近似分子量为小于100,000或者小于25,000的聚环氧乙烷也可以被称为聚乙二醇(PEG)。

当2wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.1于10rpm和25℃下显示粘度范围为400至800mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为1,000,000。当2wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.3于10rpm和25℃下显示粘度范围为2000至4000mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为2,000,000。当1wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下显示粘度范围为1650至5500mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为4,000,000。当1wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下显示粘度范围为5500至7500mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为5,000,000。当1wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下显示粘度范围为7500至10,000mPas(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为7,000,000。当1wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下显示粘度范围为10,000至15,000mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为8,000,000。对于较低分子量的聚环氧乙烷，当5wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVT型Brookfield粘度计和主轴No.1于50rpm和25℃下显示粘度范围为30至50mPa(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为100,000；并且当5wt％的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴No.2于2rpm和25℃下显示粘度范围为8800至17,600mPa s(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为900,000。

出于本发明的目的，术语“中性丙烯酸类聚合物”指不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。出于本发明的目的，特别地，术语“中性丙烯酸类聚合物”指丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯的共聚物或均聚物。用于根据本发明的中性丙烯酸类聚合物的实例为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其可作为以商品名30D和

40D市售的水分散体获得。相反，以例如商品名

或

市售的丙烯酸类聚合物，由于含有一定量的铵基烷基酯而未落入根据本发明的术语“中性丙烯酸类聚合物”的定义内。

出于本发明的目的，术语“甲基”、“乙基”、“丙基”、“丁基”、“戊基”、“己基”、“庚基”或“辛基”是指各自的烷基自由基，其可以是未取代或取代的。例如烷基自由基可以被如下基团取代：(C₁-C₈)烷基，(C₁-C₈)烯基、(C₁-C₈)炔基、(C₁-C₈)羟烷基、(C₁-C₈)羟烯基、(C₁-C₈)羟炔基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷羰基、(C₁-C₈)烷氧羰基、(C₁-C₈)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，烷基自由基是未取代的。烷基自由基可为直链或支链的，例如“丁基”意在包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

出于本发明的目的，术语“(C₁-C₈)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和/或辛基酯。例如，取代基可以选自(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烯基、(C₁-C₈)炔基、(C₁-C₈)羟烷基、(C₁-C₈)羟烯基、(C₁-C₈)羟炔基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷羰基、(C₁-C₈)烷氧羰基、(C₁-C₈)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，术语“(C₁-C₈)烷基酯”指未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和/或辛基酯。

出于本发明的目的，术语“(C₁-C₄)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酯。例如，取代基可以选自(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烯基、(C₁-C₈)炔基、(C₁-C₈)羟烷基、(C₁-C₈)羟烯基、(C₁-C₈)羟炔基、(C₁-C₈)烷氧基、(C_广C₈)烷羰基、(C₁-C₈)烷氧羰基、(C_广C₈)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，术语“(C₁-C₄)烷基酯”指未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酯。

术语“经纯化的中性丙烯酸类聚合物”指包含中性丙烯酸类聚合物的组合物，所述中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或其他任选地用于制备口服固体剂型的赋形剂(例如聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂(bulking agents)、释放调节剂(release modifying agents)、延迟剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、填料、润滑剂、粘合剂、制粒助剂(granulating aids)、色料、着味剂和助流剂(glidants)，等)混合之前，例如在不使用另外的赋形剂以促进干燥过程的情况下，通过干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如水分散体)而获得。在本发明中利用的干燥实例包括真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和蒸发。本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即上述包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)可以任选地包括除中性丙烯酸类聚合物外的另外成分，所述成分通常包含在市售可得的中性丙烯酸类聚合物水分散体的制造中，例如乳化剂(例如壬苯醇醚100)、残留溶剂(例如乙醇和甲醇)和不可避免的少量杂质(例如中性丙烯酸类聚合物的单体)。此外，取决于期望的干燥水平，可以在经纯化的中性丙烯酸类聚合物中保留一定百分比的水。可以以固体或半固体形式(例如作为粉末、薄膜、颗粒、锭剂或稠湿团块(condensed wet mass))获得和/或使用经纯化的中性丙烯酸类聚合物。特别地，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)优选包含少于约20％(w/w)的水或少于约15％(w/w)的水、或少于约10％(w/w)的水、或少于约5％(w/w)的水。例如，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物还可包含0-8％(w/w)的残留水和/或0-5％(w/w)的残留有机溶剂(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3％(w/w)的乳化剂。本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)可另外包含0-5％(w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体之制造的其他赋形剂或杂质)。例如，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)包含70-100％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-10％(w/w)的水、0-5％(w/w)的有机溶剂例如乙醇或甲醇、0-2％(w/w)的乳化剂和任选0-5％(w/w)的其他成分(或基本上由它们组成)。以上指明的量指干燥后获得的和/或进一步用于制备固体口服剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的组成。很好理解，例如由于制备口服固体剂型期间水分或残留溶剂的进一步蒸发，最终固体口服剂型中经纯化的中性丙烯酸类聚合物的组成可与初始获得并使用的组成不同。因此，当口服固体剂型的组合物通过经纯化的中性丙烯酸类聚合物的百分比限定时，各个值指经纯化的中性丙烯酸类聚合物的干含量(固体含量)，即保留在最终固体口服剂型中的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的含量。在某些实施方案中，在包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体中存在的乳化剂和/或残留溶剂可以通过工艺(例如溶剂提取)从中性丙烯酸类聚合物中分离或部分分离。制造药物剂型时在随后用其他成分加工之前，获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在某些实施方案中，(含水)分散体可以具有在纯化(干燥)工艺之前添加到分散体中的一定量的醇(例如甲醇或乙醇)。在干燥前醇的添加量可以为组合物的例如少于约30％(w/w)、少于约20％(w/w)、少于约10％(w/w)或少于约5％(w/w)。

在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物(例如以薄膜或冻干产物的形式)可研磨成颗粒或粉末。为了改进流动性和加工性，可将流动剂(如胶状二氧化硅或硬脂酸镁)加入到颗粒或粉末中。然后，这些产物可以例如通过挤出或直接压缩而进一步加工成药物制剂。

术语“条”或“棒”可互换使用并且指通过本发明的方法获得的经延长挤出物。

附图说明

图1描述了用于实施例1之样品片剂和丸的溶出数据的绘图。

图2描述了研磨前和研磨后的实施例4之丸。图2A描述了1mm×1mm丸，以及图2B描述了2mm×2mm丸。

图3描述了实施例5的丸在(i)模拟的胃液和(ii)模拟的胃液和乙醇中的溶出。

图4描述了当在-4℃于模拟的胃液中经受冰冻锤击时，实施例5之丸的抗篡改。

具体实施方式

本发明通过提供经纯化的中性丙烯酸类聚合物和包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的口服固体剂型解决了本领域中的上述需求。本发明还提供了使用本发明的口服固体剂型治疗病症或疾病的方法；例如通过挤压制备本发明之口服固体剂型的方法；和包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的散装粉末。

口服固体剂型

本发明提供了包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的口服固体剂型。经纯化的中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或其他任选地用于制备口服固体剂型的赋形剂(例如聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、迟延剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、填料、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂)混合之前，例如在不使用促进干燥过程的另外赋形剂的情况下，通过干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如水分散体)而制备。在干燥过程中使用另外成分的实例是使用赋形剂(例如乳糖)的中性丙烯酸类聚合物分散体的制粒。然而，经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以含有通常用于制备市售可得的中性丙烯酸类聚合物之水分散体(例如

30D和

40D)的其他成分，例如由水分散体的商业供应商添加的乳化剂或其他成分，以及从包含中性丙烯酸类聚合物之水分散体的制备所产生的少量杂质(例如少量中性丙烯酸类聚合物的单体)。

使用不需要使用另外成分(例如干燥剂)的任何方法干燥经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在本发明中利用的这样的干燥技术包括但不限于真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和蒸发。在某些实施方案中，干燥后获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以保持一定量的水并且为稠湿团块的形式。保持的水的量可以取决于经纯化的中性丙烯酸类聚合物的预期加工步骤。例如，以稠湿团块形式的经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以随后与活性剂共挤出。

在某些实施方案中，干燥后获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物和/或还以固体或半固体形式使用。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20％(w/w)的水或少于约15％(w/w)的水或少于约10％(w/w)的水或少于5％(w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约3％(w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约1％(w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含0-8％(w/w)的水和/或0-5％(w/w)的残留有机溶剂(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3％(w/w)的乳化剂。经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以另外包含0-5％(w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体之制造的其他赋形剂或杂质)。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含70-100％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-10％(w/w)的水、0-5％(w/w)的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)、0-2％(w/w)的乳化剂和任选0-5％的其他成分(或优选由它们组成)。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含90-100％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-5％(w/w)的水、0-3％(w/w)的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)、0-2％(w/w)的乳化剂和任选0-2％的其他成分(或优选由它们组成)。以上指明的百分比指干燥后获得和/或用于进一步加工成固体口服剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物之组成，并且例如由于制备口服固体剂型期间水分或残留有机溶剂的进一步蒸发，可以不反映最终口服固体剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物之组成。

在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或与其他赋形剂组合之前被进一步加工。这样进一步加工的实例包括将经纯化的中性丙烯酸类聚合物研磨、切碎(chopping)、切片或切割成较小的颗粒，其是用于口服固体剂型之制备的最佳尺寸。研磨可以在干冰的存在下进行。还可以筛分中性丙烯酸类聚合物以获得期望尺寸的颗粒。

如上所述，经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体。这样的水分散体可例如包含约20％(w/w)至约50％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物，或约30％(w/w)至约40％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物，或由商业供应商提供的任何其他浓度水平。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型包含有效量的经纯化的中性丙烯酸类聚合物以提供活性剂的控制释放。口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)可例如包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约20％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约30％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约30％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约40％(w/w)至约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在优选的实施方案中，口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含大于约35％(w/w)、大于约40％(w/w)、大于约50％(w/w)、大于约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在进一步优选的实施方案中，口服固体聚合物是平均相对分子量为约800,000的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯之共聚物。这样的共聚物以商品名

30D和40D市售的水分散体是市售可得的。

本发明的口服固体剂型包含预防或治疗有效量的活性剂。在某些实施方案中，口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂、或约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂、或约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂、或约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂。在口服固体剂型中存在的活性剂的量可以随例如活性剂的类型、期望的释放速率以及被治疗的病症而变化。

除了经纯化的中性丙烯酸类聚合物，本发明的制剂(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)可以包含另外的控制释放材料(延迟剂)。另外的控制释放材料的实例包括纤维素聚合物，其包括但不限于：纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、纤维素酰化物、纤维素二酰化物(cellulose triacylates)、纤维素三酰化物(cellulose acetates)、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯，以及其混合物。优选地，所述纤维素聚合物为烷基纤维素聚合物，如乙基纤维素。

在本发明的另一些实施方案中，另外的控制释放材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，以及任何上述聚合物的混合物。

在发明的另一些实施方案中，本文公开的剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)还包含聚环氧乙烷，例如高分子量聚环氧乙烷。

本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)还可以包含选自以下的至少一种赋形剂：聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。在某些实施方案中，赋形剂是剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约60％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。注明的百分比指经纯化的中性丙烯酸类聚合物的干含量。

在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯的共聚物或均聚物。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的共聚物或均聚物。

在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物：

其中R₁和R₃独立地选自H和甲基，

R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，

并且选择n使得所述共聚物的平均相对分子质量为至少约100,000，优选为至少约300,000，最优选为约600,000至约1,000,000。

在某些实施方案中，R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，优选选自甲基和乙基。

在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物的平均相对分子质量为约600,000至约1,000,000，优选为约600,000至约900,000，最优选为约660,000、770,000或800,000。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物。在某些实施方案中，赋形剂是聚环氧乙烷。在某些实施方案中，赋形剂是低分子量聚环氧乙烷、高分子量聚环氧乙烷或其混合物。

在包含低分子量聚环氧乙烷的实施方案中，低分子量聚环氧乙烷可例如具有基于流体学测量的近似分子量为约10,000道尔顿至约750,000道尔顿、或约50,000道尔顿至约500,000道尔顿、或约75,000道尔顿至约300,000道尔顿。

在包含高分子量聚环氧乙烷的实施方案中，高分子量聚环氧乙烷可例如具有基于流体学测量的近似分子量为约1,000,000道尔顿至约10,000,0000道尔顿、或约2,000,000道尔顿至约8,000,000道尔顿、或约4,000,000道尔顿至约6,000,000道尔顿。

在某些实施方案中，口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷、或约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷、或约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷、或约20％(w/w)至约30％(w/w)的聚环氧乙烷。除了或替代聚环氧乙烷之外，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)可包含由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))之中央疏水链和侧翼的两个聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))之亲水链组成的非离子型三嵌段共聚物。这些化合物以商品名

和

是市售可得的。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约35％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约50％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约40％(w/w)至约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约20％(w/w)至约30％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约5％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂(例如盐酸羟考酮)，和约5％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

在某些实施方案中，口服固体剂型包含含有经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂。在某些这样的实施方案中，基质制剂是控制释放(延缓释放、)基质制剂。例如，基质制剂可通过使包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。

在某些这样的实施方案中，基质制剂通过使共混物经过直接压缩步骤，优选通过使共混物经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而获得。在进一步优选的实施方案中，基质制剂通过使共混物经过挤出步骤，优选熔融挤出步骤而获得。

在某些实施方案中，口服固体剂型包含含有经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和聚环氧乙烷的基质制剂。在某些这样的实施方案中，基质制剂是控制释放(延缓释放、)基质制剂。例如，基质制剂可通过使包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和聚环氧乙烷的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。

在某些这样的实施方案中，基质制剂通过使共混物经过直接压缩步骤，优选通过使共混物经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而获得。在进一步优选的实施方案中，基质制剂通过使共混物经过挤出步骤，优选熔融挤出步骤而获得。

在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂为挤出共混物的形式(例如，通过标准挤出或热熔融挤出形成)。在进一步的实施方案中，挤出共混物还包含聚环氧乙烷。在某些实施方案中，经挤出共混物为单一剂型(unitary dosage)的形式，其含有用于单次剂量的足够活性剂。在某些实施方案中，经挤出共混物为多颗粒(multiparticulates)的形式，例如丸。这样的丸具有例如约0.1mm至约5mm的平均直径和约0.1mm至约5mm的平均高度，或者约0.5mm至约4mm的平均直径和约0.5mm至约4mm的平均高度，或者约1mm至约3mm的平均直径和约0.5mm至约4mm的平均高度，或者1.5mm至约2.5mm的平均直径约和约1.5mm至约2.5mm的平均高度。本领域的技术人员将会意识到丸的特定尺寸可根据例如活性剂、期望的释放速率和具体的剂型变化。在某些实施方案中，丸为球的形式。球具有例如约0.1mm至约5mm的平均直径，或约0.5mm至约4mm的平均直径，或约1mm至约3mm的平均直径，或约1.5mm至约2.5mm的平均直径。在某些实施方案中，丸是圆柱形或正方形。在某些实施方案中，口服固体剂型包含多颗粒，其容纳在药学上可接受的胶囊中。在某些实施方案中，口服固体剂型包含多颗粒，其例如被压制成片剂。在另一些实施方案中，挤出物可以注射成型为最终形状，从棒或挤出的形状切割，或挤压成薄膜或板层，然后冲压或切割成最终形状。在另一些实施例中，制剂可以包括其中涂层围绕芯挤出或者将两层或更多层一起挤出的共挤出型。

在某些实施方案中，在本发明的口服固体剂型中使用的活性剂选自：ACE抑制剂(ACE inhibitors)、腺垂体前叶激素(adenohypophosealhormones)、肾上腺素能神经元阻滞剂(adrenergic neuron blockingagents)、肾上腺皮质类固醇(adrenocortical steroids)、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂(inhibitors of the biosynthesis of adrenocorticalsteroids)、α-肾上腺素能激动剂(alpha-adrenergic agonists)、α-肾上腺素能拮抗剂(alpha-adrenergic antagonists)、选择性α-2-肾上腺素能激动剂(selective alpha-two-adrenergic agonists)、镇痛剂(analgesics)、退热剂(anti-pyretics)、抗炎剂(anti-inflammatory agents)、雄激素(androgens)、局部和全身麻醉剂(local and general anesthetics)、抗成瘾剂(anti-addictiveagents)、抗雄激素(anti-androgens)、抗心律失常剂(anti-arrhythmicagents)、止喘剂(anti-asthmatic agents)、抗胆碱能剂(anti-cholinefgicagents)、抗胆碱酯酶剂(anti-cholinesterase agents)、抗凝剂(anti-coagulants)、抗糖尿病剂(anti-diabetic agents)、止泻剂(anti-diarrhealagents)、抗利尿剂(anti-diuretic)、止吐和促运动剂(anti-emetic andpro-kinetic agents)、抗癫痫剂(anti-epileptic agents)、抗雌激素(anti-estrogens)、抗真菌剂(anti-fungal agents)、抗高血压剂(anti-hypertensive agents)、抗微生物剂(anti-microbial agents)、抗偏头痛剂(anti-migraine agents)、抗毒蕈碱剂(anti-muscarinic agents)、抗肿瘤剂(anti-neoplastic agents)、抗寄生虫剂(anti-parasitic agents)、抗帕金森剂(anti-parkinson′s agents)、抗血小板剂(anti-platelet agents)、抗孕激素(anti-progestins)、抗精神分裂药剂(anti-schizophrenia agents)、抗甲状腺剂(anti-thyroid agents)、镇咳剂(anti-tussives)、抗病毒剂(anti-viralagents)、非典型抗抑郁药(atypical anti-depressants)、氮杂螺癸烷二酮类(azaspirodecanediones)、巴比妥酸类(barbiturates)、苯二氮

类(benzodiazepines)、苯并噻二嗪类(benzothiadiazides)、β-肾上腺素能激动剂(beta-adrenergic agonists)、β-肾上腺素能拮抗剂(beta-adrenergicantagonists)、选择性β1-肾上腺素能拮抗剂(selective beta-one-adrenergicantagonists)、选择性β2-肾上腺素能激动剂(selective beta-two-adrenergicagonists)、胆汁盐(bile salts)、影响体液量和组成的药剂(agents affectingvolume and composition of body fluids)、丁酰苯类(butyrophenonesbutyrophenones)、影响钙化的药剂(agents affecting calcification)、钙通道阻滞剂(calcium channel blockers)、心血管药(cardiovascular drugs)、儿茶酚胺和拟交感神经药(catecholamines and sympathomimetic drugs)、胆碱能激动剂(cholinergic agonists)、胆碱酯酶再激活剂(cholinesterasereactivators)、避孕剂(contraceptive agents)、皮肤病剂(dermatologicalagents)、二苯丁基哌啶类(diphenylbutylpiperidines)、利尿剂(diuretics)、麦角生物碱(ergot alkaloids)、雌激素(estrogens)、神经节阻断剂(ganglionicblocking agents)、神经节刺激剂(ganglionic stimulating agents)、乙内酰脲类(hydantoins)、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂(agents forcontrol of gastric acidity and treatment of peptic ulcers)、造血剂(hematopoietic agents)、组胺类(histamines)、组胺拮抗剂(histamineantagonists)、激素(hormones)、5-羟色胺拮抗剂(5-hydroxytryptamineantagonists)、用于治疗高脂蛋白血症的药剂(drugs for the treatment ofhyperlipoproteinemia)、催眠剂(hypnotics)、镇静剂(sedatives)、免疫抑制剂(immunosupressive agents)、轻泻药(laxatives)、甲基黄嘌呤(methylxanthines)、单胺氧化酶抑制剂(moncamine oxidase inhibitors)、神经肌肉阻断剂(neuromuscular blocking agents)、有机硝酸盐/酯(organicnitrates)、阿片类激动剂(opioid agonists)、阿片类拮抗剂(opioidantagonists)、胰酶(pancreatic enzymes)、酚噻嗪类(phenothiazines)、孕激素类(progestins)、前列腺素类(prostaglandins)、用于治疗精神失常的药剂(agents for the treatment of psychiatric disorders)、视黄醇类(retinoids)、钠通道阻滞剂(sodium channel blockers)、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂(agentsfor spasticity and acute muscle spasms)、琥珀酰亚胺类(succinimides)、睾酮类(testosterones)、硫蒽类(thioxanthines)、溶栓剂(thrombolytic agents)、甲状腺剂(thyroid agents)、三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants)、有机化合物的管状输送的抑制剂(inhibitors oftubular transport of organic compounds)、影响子宫动力的药物(drugsafficting uterine motility)、血管舒张剂(vasodilators)、维生素(vitamins)，以及其混合物，等等。

在某些实施方案中，活性剂是阿片类激动剂。在这样的实施方案中，阿片类激动剂选自：阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡(benzylmorphine)、苯腈米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二乙酰吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙多(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、罗芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡(morphine)、麦罗啡(myrophine)、纳布芬(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、纳洛芬(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片(opium)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、羟苯乙吗喃(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、普鲁米多(promedol)、丙哌利啶(properidine)、丙吡胺(proplram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)，其药学上可接受的盐，以及其混合物。在某些实施方案中，阿片类激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

在某些实施方案中，阿片类激动剂选自：可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、他喷他多(tapentadol)或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，以及任何上述物质的混合物。在某些实施方案中，阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐。在某些优选的实施方案中，阿片类激动剂是盐酸羟考酮。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型包含作为阿片类拮抗剂的活性剂，例如口服固体剂型包含阿片类激动剂和阿片类拮抗剂。在这样的实施方案中，阿片类拮抗剂选自：阿米苯唑(amiphenazole)、纳曲酮(naltrexone)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、纳络酮(naloxone)、纳布芬(nalbuphine)、纳洛芬(nalorphine)、二烟酸纳洛芬(nalorphinedinicotinate)、纳美芬(nalmefene)、辅酶I(nadide)、烯丙左吗喃(levallorphan)、环唑星(cyclozocine)，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型包含活性剂，其是非阿片类镇痛剂。在这样的实施方案中，非阿片类镇痛剂为选自以下的非甾体类抗炎剂：阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofin)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、莫罗洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥克西平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

本发明的口服固体剂型可以被配制成在某些期望的条件下具有某些期望的活性剂释放速率，以提供例如12小时(即一日两次)或24小时(即一日一次)制剂。

对于12小时制剂，当通过USP篮法在100rpm和37℃于700ml模拟胃液(Simulated Gastric Fluid，SGF)中1小时并且此后换成900ml具有磷酸盐缓冲液的模拟胃液(SGF)在pH为7.5于37℃测量时，剂型可例如提供活性剂(例如阿片类镇痛剂，如盐酸羟考酮)的如下体外溶出释放速率：在1小时释放的活性剂按重量计为至少约15％，在2小时释放的活性剂按重量计为约25％至约65％，在4小时释放的活性剂按重量计为约45％至约85％，在8小时释放的活性剂按重量计为至少约60％。

对于24小时制剂，当通过USP篮法在100rpm和37℃于700ml模拟胃液(SGF)中1小时并且此后换成900ml的具有磷酸盐缓冲液的模拟胃液(SGF)在pH为7.5于37℃测量时，剂型可例如提供活性剂(例如阿片类镇痛剂，如盐酸羟考酮)的如下体外溶出释放速率：在4小时释放的活性剂按重量计为至少约20％，在8小时释放的活性剂按重量计为约20％至约65％，在12小时释放的活性剂按重量计为约45％至约85％，在24小时释放的活性剂按重量计为至少约80％。

在某些实施方案中，剂型耐受其中所含活性剂在乙醇存在下的剂量倾卸(dose dumping)。例如，在某些包含阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)的实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量不多于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量少于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量不多于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量少于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量不多于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量少于在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

在某些实施方案中，在含有40％乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)之量为在不含乙醇的900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在1小时释放的量为约10％(w/w)至约30％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在2小时释放的量为约25％(w/w)至约50％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在4小时释放的量为约40％(w/w)至约80％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在8小时释放的量为约65％(w/w)至约95％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在12小时释放的量大于80％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在1小时释放的量为约15％(w/w)至约25％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在2小时释放的量为约30％(w/w)至约40％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在4小时释放的量为约55％(w/w)至约75％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在8小时释放的量为约75％(w/w)至约85％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在12小时释放之量大于约90％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在1小时释放的量为约10％(w/w)至约30％(w/w)；阿片类激动剂在2小时释放的量为约25％(w/w)至约50％(w/w)；阿片类激动剂在4小时释放的量为约40％(w/w)至约80％(w/w)；阿片类激动剂在8小时释放的量为约65％(w/w)至约95％(w/w)；阿片类激动剂在12小时释放的量大于约80％(w/w)。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂(例如盐酸羟考酮)在1小时释放的量为约15％(w/w)至约25％(w/w)；阿片类激动剂在2小时释放的量为约30％(w/w)至约40％(w/w)；阿片类激动剂在4小时释放的量为约55％(w/w)至约75％(w/w)；阿片类激动剂在8小时释放的量为约75％(w/w)至约85％(w/w)；阿片类激动剂在12小时释放的量大于约90％(w/w)。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型显示出当向其施加力(例如用锤子击打它)时，不破坏或不粉碎的抗篡改特性。相反，该口服固体剂型变扁平而不破坏或不粉碎。这一特性使得口服固体剂型难以通过吸食(snorting)该粉碎片剂的粉末、咀嚼片剂或注射由粉碎片剂制备的溶液而滥用。

在某些实施方案中，口服固体剂型可被压扁而不破裂，其中剂型压扁后的厚度相当于该剂型压扁前的厚度的不超过约60％。

在某些实施方案中，口服固体剂型可被压扁而不破裂，其中剂型压扁后的厚度相当于该剂型压扁前的厚度的不超过约50％。

在某些实施方案中，口服固体剂型可被压扁而不破裂，其中剂型压扁后的厚度相当于该剂型压扁前的厚度的不超过约40％。

在某些实施方案中，口服固体剂型可被压扁而不破裂，其中剂型压扁后的厚度相当于该剂型压扁前的厚度的不超过约30％。

在某些实施方案中，口服固体剂型可被压扁而不破裂，其中剂型压扁后的厚度相当于该剂型压扁前的厚度的不超过约20％。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约20％个点。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约15％个点。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约10％个点。

在某些实施方案中，根据本发明的口服固体剂型通过以下进一步描述的制备方法而制备。

本发明还涉及可通过以下进一步描述的制备方法而获得的口服固体剂型。

治疗方法

本发明还涉及治疗疾病或病症的方法，所述方法包含向有此需要的患者施用本文描述的任意口服固体剂型。在某些实施方案中，患者因为疼痛、腹泻或便秘被治疗。在某些实施方案中，其中所述口服固体剂型包含阿片类镇痛剂(例如盐酸羟考酮)，患者因为疼痛被治疗。

本发明的治疗方法可以包括施用本文描述的口服固体剂型与另一药物组合物。在某些实施方案中，施用另一些药物组合物以治疗相同的病症或疾病。在另一些实施方案中，施用另一些药物组合物以治疗不同的病症或疾病。

在某些实施方案中，本发明的治疗方法还包括如下监视患者：患者如何代谢活性剂，或者患者如何响应活性剂。在某些实施方案中，治疗方法还包括响应所述监视改变口服固体剂型的剂量。在某些实施方案中，在向患者施用口服固体剂型之前进行某些基线测量(baseline meas_urements)。

制备方法

本发明还涉及制备本文所公开的口服固体剂型的方法。在某些实施方案中，该方法至少包括以下步骤：

a)干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如水分散体)以获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

b)使经纯化的中性丙烯酸类聚合物至少与活性剂混合以获得共混物，以及同时和/或随后

c)进一步加工共混物以获得口服固体剂型。

在某些这样的实施方案中，干燥通过真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和/或蒸发进行。优选地，干燥通过真空干燥或烘箱干燥进行。在一个优选的实施方案中，干燥通过真空干燥进行。在另一个优选的实施方案中，干燥通过烘箱干燥进行。

取决于期望的干燥水平，可以在经纯化的中性丙烯酸类聚合物中保留一定百分比的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物(在步骤a)中通过干燥获得的和/或进一步在步骤b)中使用的)可以为固体或半固体的形式，例如为粉末、薄膜、颗粒、锭剂或稠湿团块的形式。

在优选的实施方案中，在步骤a)中通过干燥包含中性丙烯酸类聚合物之水分散体获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20％(w/w)的水或少于约15％(w/w)的水，优选少于约10％(w/w)的水或少于约5％(w/w)的水，更优选少于约3％(w/w)的水，并且最优选少于约1％(w/w)的水。例如，本发明经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以包含0-8％(w/w)的残留水和/或0-5％(w/w)的残留有机溶剂(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3％(w/w)的乳化剂。

取决于干燥的条件，干燥后获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物可为例如片的形式，并且在将经纯化的中性丙烯酸类聚合物在步骤b)中与活性剂和任选地与口服固体剂型之其他赋形剂混合之前，可以适当地减小经纯化的中性丙烯酸类聚合物的尺寸。因此在步骤a)中，可以将通过干燥其水分散体获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物随后进行研磨。在某些实施方案中，研磨步骤在切割、切片或破碎经纯化的中性丙烯酸类聚合物之前进行。

在某些实施方案中，研磨在干冰的存在下进行。

在其中步骤a)包括干燥和随后的研磨步骤的某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物在研磨后进行筛分。例如，可将经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过适当尺寸的U.S.目筛，例如通过#14U.S.目筛或通过#18U.S.目筛。

在步骤b)中，除了活性剂之外，还可将任选地研磨或者研磨并筛分的经纯化的中性丙烯酸类聚合物与选自以下的至少一种赋形剂混合：聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。

在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物在步骤b)中进一步与聚合物混合。在某些这样的实施方案中，聚合物是聚环氧乙烷。聚环氧乙烷可为高分子量聚环氧乙烷、低分子量聚环氧乙烷，或其混合物。优选地，聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。例如，聚环氧乙烷基于流体学测量的近似分子量为约10,000道尔顿至约750,000道尔顿、优选基于流体学测量的近似分子量为约50,000道尔顿至约500,000道尔顿，并且最优选基于流体学测量的近似分子量为约75,000道尔顿至约300,000道尔顿。

优选地选择待在步骤b)中混合的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和任选的其他成分(例如聚环氧乙烷)的量，使得实现以上描述的口服固体剂型之组成特征(百分比)。

在步骤c)中获得的口服固体剂型可以是单一剂型，例如片剂。或者，口服固体剂型为多颗粒(例如丸或球)的形式，其例如被填充到胶囊中或被压制成片剂。

在优选的实施方案中，口服固体剂型包含含有经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂。最优选基质制剂是控制释放的基质制剂。

在某些实施方案中，共混物进一步在步骤c)中通过使其经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而加工。

在一个实施方案中，共混物进一步在步骤c)中通过使其经过直接压缩步骤而加工，产生以片剂形式的单一口服固体剂型或多颗粒。

在某些实施方案中，共混物进一步在步骤c)中通过使其经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而加工。熟化步骤的条件依赖于(除其他外)经纯化的中性丙烯酸类聚合物的量和在口服固体剂型中存在的任选聚环氧乙烷。合适的条件将在以下进一步描述。

在某些优选的实施方案中，共混物进一步在步骤c)中通过使其经过挤出步骤而加工。挤出步骤可为熔融挤出步骤(例如在约100℃至约120℃的温度下)。产生的挤出物可随后被分为单一剂型，优选片剂的形式。或者，在步骤c)中获得的挤出物随后被分成多颗粒，优选丸或球的形式。多颗粒可以填充到胶囊中或可压制(例如与其他赋形剂如填料或粘合剂)成片剂。在某些这样的实施方案中，挤出物在其被分割之前不允许冷却。

在某些实施方案中，所述方法至少包括以下步骤：(i)混合(例如在挤出机中)经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂；(ii)将混合物以条挤出；(iii)任选地冷却该条；以及(iv)将该条分成单位剂量。被分割的单位剂量可为单一片剂(成型或未成型)的形式或可为多颗粒的形式，所述多颗粒随后被压制成片剂或包含在胶囊中。在某些实施方案中，所述方法至少包括以下步骤：(i)混合(例如在挤出机中)经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和聚环氧乙烷；(ii)将混合物以条挤出；(iii)任选地冷却该条；以及(iv)将该条分成单位剂量。如上解释的，根据本发明使用本文描述之经纯化的中性丙烯酸类聚合物的口服固体剂型还可通过除了挤出以外的方法制备。例如，成分可被共混并直接被压缩，或者成分可以被湿法或干法制粒并随后被压缩或包含在胶囊中。

在涉及挤出的实施方案中，挤出的条的形状可以例如通过改变条被挤出的开口之形状，或改变每个单独分割的条之长度而变化。在挤出的条被分割后，各种各样的条形状将产生各种各样的丸形状，其可以根据活化剂的类型和具体的剂型赋予益处。挤出的条可以在室温或在比室温更冷的温度下冷却。在条被挤出后，挤出的条还可以以逐步的方式在不同温度下持续指定量的时间进行冷却。控制条冷却时的速率和温度可以对于冷却的条赋予特定的形状(其可影响溶出曲线)。在某些实施方案中，在非常少或不冷却后分割该条会有利；由于被分割的丸冷却，它们可以膨胀(或收缩)，由此产生近似球的形状。

口服固体剂型的制备还可以并入另外的药学上可接受的组分，例如润滑剂、粘合剂、制粒助剂、稀释剂、色料、着味剂(例如苦味剂)和助流剂。散装粉末

本发明还涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的散装粉末。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物已经通过真空干燥、冻干、盘式干燥、冷冻干燥或烘箱干燥被干燥。本发明的散装粉末可以例如用于制备本文所描述的口服固体剂型。本发明的散装粉末可以例如用于本文所描述的包括例如挤出的制备方法中。

经熟化制剂

在某些实施方案中，特别是在其中口服固体剂型通过直接压缩包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂以及任选地聚环氧乙烷之共混物而获得的某些实施方案中，本发明的方法还可在步骤c)中包含熟化最终剂型的步骤。熟化是这样的处理，其中剂型经过某些条件(例如加热或电磁辐射)持续指定量的时间以获得剂型中的功能或物理改变。功能改变可以为剂型表现出基本上不随时间改变的溶出曲线。物理改变可以为某些聚合物(例如聚环氧乙烷)的硬化或由可以包含在剂型中的某些聚合物(例如中性丙烯酸类聚合物)提供稳定的溶出曲线。

对于控制释放的制剂中包含聚环氧乙烷的实施方案，熟化步骤可以包括至少部分地熔融制剂中的聚环氧乙烷。在某些实施方案中，制剂中至少约20％或至少约30％的聚环氧乙烷熔融。优选地，制剂中至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约75％、或至少约90％的聚环氧乙烷在熟化步骤期间熔融。在优选的实施方案中，约100％的聚环氧乙烷熔融。

在另一些实施方案中，熟化步骤包括使制剂在升高的温度下经过一定的时间段。在这样的实施方案中，熟化温度至少与聚环氧乙烷的软化温度一样高。根据某些实施方案，熟化温度为至少约60℃，至少约62℃，范围为约62℃至约90℃、约62℃至约85℃、约62℃至约80℃、约65℃至约90℃、约65℃至约85℃或约65℃至约80℃。熟化温度优选的范围为约68℃至约90℃、约68℃至约85℃、约68℃至约80℃、约70℃至约90℃、约70℃至约85℃、约70℃至约80℃、约72℃至约90℃、约72℃至约85℃或约72℃至约80℃。熟化温度可以为至少约60℃、至少约62℃、至少约90℃或至少约80℃。优选地，其在约62℃至约72℃或约68℃至约72℃的范围内。优选地，熟化温度至少与聚环氧乙烷之软化温度的下限一样高，或为至少约62℃或至少约68℃。在另一些实施方案中，熟化温度与聚环氧乙烷之软化温度的上限一样高，或为至少约72℃。在另一些实施方案中，熟化温度比聚环氧乙烷之软化温度的上限高，或为至少约75℃，或至少约80℃。

在那些其中熟化步骤涉及使制剂在升高的温度下经过一定时间段的实施方案中，该时间段在下文中被称作熟化时间。为了测量熟化时间，限定了熟化步骤的起始点和终止点。出于本发明的目的，熟化步骤的起始点被限定为当达到熟化温度时的时间点。

在某些实施方案中，熟化步骤期间的温度曲线显示在熟化起始点和终止点之间为平台样形状。在这些实施方案中，所述熟化步骤的终止点定义为当加热结束或至少减少(例如通过终止或减少加热和/或通过开始随后的冷却步骤)并且温度随后降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如低于约62℃)时的时间点。当达到熟化温度并由此开始熟化步骤时，在熟化步骤过程中可出现熟化温度的偏差。只要这些偏差值不超过约±10℃，优选不超过约±6℃，并且更优选不超过约±3℃，这些偏差值都是可以容许的。例如，如果维持至少约75℃的熟化温度，则所测温度可以暂时升高至约85℃、约81℃或约78℃的值，并且所测温度也可以暂时降低至约65℃、约69℃或约72℃的值。在温度降低更大和/或在温度降低至聚环氧乙烷的软化温度范围的下限以下(例如约62℃以下)的情形下，熟化步骤可被中断，即达到终止点。可通过再次达到熟化温度而重新开始熟化。

在另一些实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示熟化起始点和终止点之间为抛物线形或三角形。这意味着起始点(即达到熟化温度时的时间点)之后温度进一步升高以达到最大值，然后下降。在这些实施方案中，熟化步骤的终止点定义为温度降至熟化温度以下时的时间点。

取决于熟化所用的装置(即熟化设备)，可测量熟化设备内的不同温度以表征熟化温度。

在某些实施方案中，可在烘箱中进行所述熟化步骤。在这些实施方案中，测量烘箱内的温度。基于此，当在烘箱中发生熟化步骤时，熟化温度定义为烘箱内部的目标温度，熟化步骤的起始点定义为烘箱内部温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的终止点定义为(1)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后烘箱内部温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当烘箱内部温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当烘箱内部温度达到至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始熟化步骤。在优选实施方案中，熟化步骤过程中的温度曲线显示平台样形状，其中熟化温度(即烘箱的内部温度)为至少约68℃、约70℃、约72℃、约73℃或处于约70℃至约75℃的范围内，并且熟化时间优选为约30分钟至约20小时、约30分钟至约15小时、约30分钟至约4小时或约30分钟至约2小时。在某些实施方案中，熟化时间为约30分钟至约90分钟。

在某些另外的实施方案中，所述熟化发生在通过气流加热并且包含加热的空气供应(入口)和出口的熟化设备(例如包衣锅或流化床)中。下文中将这些熟化设备称为对流式熟化设备。在这些熟化设备中，可测量进气温度(即进入所述对流式熟化设备中的加热空气的温度)和/或出气温度(即离开所述对流式熟化设备的空气的温度)。还可例如通过利用红外测温仪(例如IR枪)或通过利用置于所述熟化设备内部位于制剂附近的温度探针测量温度，测量或至少估计在熟化步骤期间对流式熟化设备内部的制剂温度。基于此，当熟化步骤发生在对流式熟化设备中时，可定义熟化温度并且可测量熟化时间如下。

在一个实施方案(方法1)中，熟化温度定义为目标进气温度，熟化步骤的起始点定义为进气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的终止点定义为(1)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后进气温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点；或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当进气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当进气温度达到至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始根据方法1的熟化步骤。在一个优选实施方案中，熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形状，其中熟化温度(即目标进气温度)优选至少约72℃、例如约75℃，并且根据方法1测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时、例如约30分钟或约1小时。

在另一个实施方案(方法2)中，熟化温度定义为目标出气温度，熟化步骤的起始点定义为出气温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的终止点定义为(1)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后出气温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点；或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当出气温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当出气温度达到至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始根据方法2的熟化步骤。在优选实施方案中，熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形状，其中熟化温度(即目标出气温度)优选为至少约68℃、至少约70℃或至少约72℃，例如目标出气温度优选为约68℃、约70℃、约72℃、约75℃或约78℃，并且根据方法2测量的熟化时间优选为约1分钟至约2小时或约5分钟至约90分钟，例如熟化时间为约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约60分钟、约70分钟、约75分钟或约90分钟。在更优选的实施方案中，根据方法2测量的熟化时间为约15分钟至约1小时。

在另一个实施方案(方法3)中，熟化温度定义为制剂目标温度，并且熟化步骤的起始点定义为制剂温度(可例如通过IR枪测量)达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的终止点定义为(1)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后制剂温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点；或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当制剂的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当制剂的温度达到至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃的熟化温度时开始根据方法3的熟化步骤。

在再一个实施方案(方法4)中，熟化温度定义为利用置于熟化设备内部位于制剂附近的温度探针(例如金属线热电偶)测量的目标温度，熟化步骤的起始点定义当使用温度探针测量的温度达到熟化温度时的时间点。熟化步骤的终止点定义为(1)在平台样温度曲线中，当停止加热或至少减少加热并且随后利用温度探针测量的温度降至比熟化温度低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度下限以下(例如约62℃以下)时的时间点；或者(2)在抛物线形或三角形温度曲线中，当利用温度探针测量的温度降至熟化温度以下时的时间点。优选地，当使用在熟化设备中记录温度的温度探针测量的温度为至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃或至少约75℃时开始熟化步骤。在优选实施方案中，熟化步骤期间的温度曲线显示平台样形状，其中熟化温度为至少约68℃、例如约70℃，并且根据方法4测量的熟化时间优选为约15分钟至约2小时、或约60分钟或约90分钟。

如果熟化发生在对流式熟化设备中，可通过上述的任何一种方法测量熟化时间。

在某些实施方案中，熟化温度定义为目标温度范围，例如熟化温度定义为目标进气温度范围或目标出气温度范围。在这些实施方案中，熟化步骤的起始点定义为达到目标温度范围下限时的时间点，熟化步骤的终止点定义为当停止加热或至少减少加热并且随后温度降至比目标温度范围下限低超过约10℃和/或降至聚环氧乙烷的软化温度范围下限以下(例如约62℃以下)时的时间点。

可例如根据上述方法测量的熟化时间(即制剂经受熟化温度的时间段)为至少约1分钟或至少约5分钟。取决于具体的制剂和熟化温度，熟化时间为约1分钟至约24小时、约5分钟至约20小时、约10分钟至约15小时、约15分钟至约10小时或约30分钟至约5小时。根据另外的实施方案，熟化时间为约15分钟至约30分钟。根据某些实施方案，其中熟化温度是至少约60℃、至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃、至少约75℃、约62℃至约85℃、或约65℃至约85℃不等，则熟化时间优选为至少约15分钟、至少约30分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟、或至少约120分钟。在优选的实施方案中，其中熟化温度为例如至少约62℃、至少约68℃、至少约70℃、至少约72℃、或至少约75℃，或温度范围为约62℃至约80℃、约65℃至约80℃、约68℃至约80℃、约70℃至约80℃、或约72℃至约80℃，则熟化时间优选为至少约1分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟或至少约30分钟。在某些这样的实施方案中，可选择熟化时间使得其尽可能短同时仍实现所期望的结果(例如增加抗篡改)。例如，熟化时间优选不超过约5小时，不超过约3小时、或不超过约2小时。优选地，熟化时间范围为约1分钟至约5小时、约5分钟至约3小时、约15分钟至约2小时、或约15分钟至约1小时。本文所公开的熟化温度和熟化时间的任何组合均落在本发明的范围内。

在某些实施方案中，组合物仅在制剂中存在的聚环氧乙烷已经达到其软化温度和/或至少部分熔融时才经受熟化温度。在某些这样的实施方案中，熟化时间可小于约5分钟，例如熟化时间可为大于0分钟至约3小时、约1分钟至约2小时、或约2分钟至约1小时。通过选择能将制剂中的环氧乙烷立即加热到至少其软化温度使得所述聚环氧乙烷至少部分熔融的熟化设备，可进行即时熟化。这样的熟化设备是例如微波炉、超声设备、光辐射装置(例如紫外辐射装置)、超高频(UHF)电场或本领域技术人员已知的任何其他装置。

制剂的尺寸可决定实现所期望的抗篡改所需的熟化时间和熟化温度。

在某些实施方案中，熟化步骤导致制剂密度的降低，使得经熟化制剂的密度低于熟化步骤前制剂的密度。优选地，经熟化制剂的密度相比于未经熟化的制剂减少至少约0.5％。更优选地，经熟化制剂的密度相比于未经熟化的制剂减少至少约0.7％、至少约0.8％、至少约1.0％、至少约2.0％或至少约2.5％。

在某些实施方案中，固体控制释放剂型在至少聚环氧乙烷之软化点的温度下熟化至少1分钟、至少5分钟或至少15分钟。

在另一些实施方案中，固体控制释放剂型在至少聚环氧乙烷之软化点的温度下熟化约1分钟至约48小时、约5分钟至约24小时、约15分钟至约1小时或约30分钟。

固体控制释放剂型可在例如至少约60℃、至少约65℃、至少约70C、至少约75℃的温度或约72℃的温度下熟化。

在可替代的实施方案中，固体控制释放剂型可在约60℃至约90℃、约62℃至约72℃、约65℃至约85℃、约70℃至约80℃、约75℃至约80℃、或约70℃至约75℃的温度下熟化。

压扁程序

在某些实施方案中，本发明的剂型可以被压扁，而基本上不危害活性的释放或剂型的完整性。扁平度根据与未被压扁形状的最小直径之厚度相比被压扁形状的最小直径之厚度来描述。这种比较以基于(i)当初始形状为非球形时未被压扁的形状的最小直径之厚度，或(ii)当初始形状为球形时直径之厚度的厚度％表示。厚度可使用测厚仪(例如数字厚度仪或数字游标卡尺)测量。压扁力可以通过任何可能的方法施加。出于测试本发明之剂型的目的，可利用Carver型台式压机(除非另外指明)以实现目标扁平度或厚度减少。根据本发明的某些实施方案，所述压扁不导致剂型破碎成独立的块，但是可能出现边缘裂缝和开裂。

在本发明的某些实施方案中，可使用锤子将剂型压扁。在这种方法中，从与剂型的最厚尺寸基本上一致的方向上手动地施加锤击。然后以上述的相同方式描述扁平度。

在另一些实施方案中，使用Schleuniger装置按照Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，1990年，第89章“Oral Solid DosageForms”第1633-1665页的描述，可以相对于破碎强度(breaking strength)或硬度测试测量扁平化。在这样的实施例中，将所述剂型压在平行放置的一对平板之间，使得施加的力与剂型的最厚尺寸基本上一致，从而压扁剂型。剂型的扁平化可以基于在进行破碎强度测试前被压扁尺寸之厚度按扁平化％计描述。破碎强度(或硬度)定义为使所测试的剂型破碎时的力。不破碎但由于所施加的力而变形的剂型被认为在此特定力下是耐破碎的。

为了本发明之某些实施方案的目的，术语“耐破碎”被定义为指可利用上述台式压机将其压扁为下述厚度而不破碎的剂型：不超过约60％的厚度，优选不超过约50％的厚度，更优选不超过约40％的厚度，甚至更优选不超过约30％的厚度，最优选不超过约20％、10％或5％的厚度。

在某些实施方案中，如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从经压扁剂型在0.5小时释放的活性剂(例如阿片类镇痛剂)之量与从非经压扁剂型在0.5小时释放的量偏差不超过约10％个点、15％个点或20％个点。

在一些替代实施方案中，固体控制释放剂型可被压扁而不破碎，其中剂型在扁平化后的厚度对应于不超过剂型在扁平化之前厚度的约60％，或者不超过剂型在扁平化之前厚度的约50％，或者不超过剂型在扁平化之前厚度的约40％，或者不超过剂型在扁平化之前厚度的约30％，或者不超过剂型在扁平化之前厚度的约20％。

用途

本发明还涉及经纯化的中性丙烯酸类聚合物在制备(优选如本文描述的)口服固体剂型中的用途。

本发明还涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂以及任选地聚环氧乙烷的共混物在制备(优选如本文描述的)口服固体剂型中的用途。

在某些实施方案中，共混物为散装粉末的形式。在某些实施方案中，共混物包含少于20％(w/w)的水或少于10％(w/w)的水，并且优选包含少于5％(w/w)的水或少于3％(w/w)的水。共混物还可以包含少于10％(w/w)的有机溶剂，优选少于5％(w/w)的溶剂，最优选少于3％(w/w)或少于1％(w/w)的有机溶剂。

本发明还涉及包含至少一种中性丙烯酸类聚合物、至少一种活性剂、0-8％(w/w)的水和0-5％(w/w)的有机溶剂(例如甲醇或乙醇)的组合物在制备口服固体剂型中的用途。优选地，组合物还包含聚环氧乙烷。

本发明还涉及包含至少一种中性丙烯酸类聚合物和至少一种活性剂的固体组合物用于制备固体口服药物剂型的用途。优选地，组合物还包含聚环氧乙烷。

本发明还涉及如本文所述的口服固体剂型在制造用于治疗或预防疾病之药物中的用途。本发明还涉及本文所描述的口服固体剂型在制造用于治疗疼痛之药物中的用途，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

本发明还涉及本文描述的用于治疗疼痛的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

另外的实施方案

本发明还涉及以下项目1至102的另外的实施方案：

1.口服固体剂型，其包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量的活性剂。

2.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自经干燥的中性丙烯酸类聚合物水分散体。

3.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自真空干燥的中性丙烯酸类聚合物水分散体。

4.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自冻干的中性丙烯酸类聚合物水分散体。

5.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自盘式干燥的中性丙烯酸类聚合物水分散体。

6.项目1的口服固体剂型。其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自烘箱干燥的中性丙烯酸类聚合物水分散体。

7.项目2至6中任一项的口服固体剂型，其中将经纯化的中性丙烯酸类聚合物研磨。

8.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自包含约20％(w/w)至约50％(w/w)中性丙烯酸类聚合物的水分散体。

9.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物源自包含约30％(w/w)至约40％(w/w)中性丙烯酸类聚合物的含水悬浮液。

10.项目1的口服固体剂型，其包含有效量的经纯化的中性丙烯酸类聚合物以提供活性剂的控制释放。

11.项目1的口服固体剂型，其包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

12.项目1的口服固体剂型，其包含约20％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

13.项目1的口服固体剂型，其包含约30％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

14.项目1的口服固体剂型，其包含约40％(w/w)至约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

15.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于5％(w/w)的水。

16.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于3％(w/w)的水。

17.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于1％(w/w)的水。

18.项目1的口服固体剂型，其包含约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂。

19.项目1的口服固体剂型，其包含约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂。

20.项目1的口服固体剂型，其包含约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂。

21.项目1的口服固体剂型，其包含约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂。

22.项目1的口服固体剂型，其还包含选自以下的至少一种赋形剂：聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。

23.项目22的口服固体剂型，其中赋形剂是聚合物。

24.项目23的口服固体剂型，其中赋形剂是聚环氧乙烷。

25.项目24的口服固体剂型，其中聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。

26.项目25的口服固体剂型，其中聚环氧乙烷具有约10,000道尔顿至约750,000道尔顿的平均分子量。

27.项目25的口服固体剂型，其中聚环氧乙烷具有约50,000道尔顿至约500,000道尔顿的平均分子量。

28.项目25的口服固体剂型，其中聚环氧乙烷具有约75,000道尔顿至约300,000道尔顿的平均分子量。

29.项目24的口服固体剂型，其包含约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷。

30.项目24的口服固体剂型，其包含约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷。

31.项目24的口服固体剂型，其包含约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

32.项目24的口服固体剂型，其包含约20％(w/w)至约30％(w/w)的聚环氧乙烷。

33.项目24的口服固体剂型，其包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂和约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷。

34.项目24的口服固体剂型，其包含约20％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂和约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷。

35.项目24的口服固体剂型，其包含约30％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂和约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

36.项目24的口服固体剂型，其包含约40％(w/w)至约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂和约20％(w/w)至约30％(w/w)的聚环氧乙烷。

37.项目1的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂为经挤出共混物的形式。

38.项目24的口服固体剂型，其中经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和聚环氧乙烷为经挤出共混物的形式。

39.项目37或38的口服固体剂型，其中经挤出共混物为单一剂型的形式。

40.项目37或38的口服固体剂型，其中经挤出共混物为多颗粒的形式。

41.项目40的口服固体剂型，其中多颗粒为丸的形式。

42.项目41的口服固体剂型，其中丸具有约0.1mm至约5mm的平均直径和约0.1mm至约5mm的平均高度。

43.项目41的口服固体剂型，其中丸具有约0.5mm至约4mm的平均直径和约0.5mm至约4mm的平均高度。

44.项目41的口服固体剂型，其中丸具有约1mm至约3mm的平均直径和约0.5mm至约4mm的平均高度。

45.项目41的口服固体剂型，其中丸具有约1.5mm至约2.5mm的平均直径和约1.5mm至约2.5mm的平均高度。

46.项目40的口服固体剂型，其中颗粒为球的形式。

47.项目36的口服固体剂型，其中球具有约0.1mm至约5mm的平均直径。

48.项目36的口服固体剂型，其中球具有约0.5mm至约4mm的平均直径。

49.项目36的口服固体剂型，其中球具有约1mm至约3mm的平均直径。

50.项目36的口服固体剂型，其中球具有约1.5mm至约2.5mm的平均直径。

51.项目40的口服固体剂型，其中多颗粒容纳在药学上可接受的胶囊中。

52.项目40的口服固体剂型，其中多颗粒是经压缩的。

53.项目1或24的口服固体剂型，其中活性剂选自：ACE抑制剂、腺垂体前叶激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α-2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、退热剂、抗炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促运动剂、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮类、巴比妥酸类、苯二氮类、苯并噻二嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液量和组成的药剂、丁酰苯类、影响钙化的药剂、钙通道阻滞剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、避孕剂、皮肤病剂、二苯丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂、造血剂、组胺类、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血症的药剂、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐/酯、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、胰酶、酚噻嗪类、孕激素类、前列腺素类、用于治疗精神失常的药物、视黄醇类、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺类、睾酮类、硫蒽类、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状输送的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张剂、维生素，以及其混合物。

54.项目1或24的口服固体剂型，其中活性剂是阿片类激动剂。

55.项目54的口服固体剂型，其中阿片类激动剂选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

56.项目54的口服固体剂型，其中阿片类激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

57.项目54的口服固体剂型，其中阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐。

58.项目1或24的口服固体剂型，其中活性剂是阿片类拮抗剂。

59.项目58的口服固体剂型，其中阿片类拮抗剂选自阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳络酮、纳布芬、纳洛芬、二烟酸纳洛芬、纳美芬、辅酶I、烯丙左吗喃、环唑星，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

60.项目1或24的口服固体剂型，其中活性剂是非阿片类镇痛剂。

61.项目60的口服固体剂型，其中非阿片类镇痛剂为选自以下的非甾体类抗炎剂：阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

62.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时其释放的阿片类激动剂之量，不多于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量。

63.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量，少于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量。

64.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

65.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于1小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

66.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量，不多于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量。

67.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量，少于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量。

68.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

69.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于2小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

70.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量，不多于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量。

71.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时其释放的阿片类激动剂之量，少于在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量。

72.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量的25％(w/w)以内。

73.项目54的口服固体剂型，其中在含有40％乙醇的900mL0.1NHCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量，为在900mL0.1N HCl(pH1.5)中使用USP装置II在50rpm于4小时释放的阿片类激动剂之量的10％(w/w)以内。

74.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在1小时释放的阿片类激动剂之量为约10％(w/w)至约30％(w/w)。

75.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在2小时释放的阿片类激动剂之量为约25％(w/w)至约50％(w/w)。

76.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在4小时释放的阿片类激动剂之量为约40％(w/w)至约80％(w/w)。

77.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在8小时释放的阿片类激动剂之量为约65％(w/w)至约95％(w/w)。

78.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在12小时释放的阿片类激动剂之量大于约80％(w/w)。

79.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在1小时释放的阿片类激动剂之量约15％(w/w)至约25％(w/w)。

80.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在2小时释放的阿片类激动剂之量为约30％(w/w)至约40％(w/w)。

81.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在4小时释放的阿片类激动剂之量为约55％(w/w)至约75％(w/w)。

82.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在8小时释放的阿片类激动剂之量为约75％(w/w)至约85％(w/w)。

83.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，在12小时释放的阿片类激动剂之量大于约90％(w/w)。

84.项目54的口服固体剂型，其中如通过在USP装置1(篮法)中在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂在1小时释放的量为约10％(w/w)至约30％(w/w)，阿片类激动剂在2小时释放的量为约25％(w/w)至约50％(w/w)，阿片类激动剂在4小时释放的量为约40％(w/w)至约80％(w/w)，阿片类激动剂在8小时释放的量为约65％(w/w)至约95％(w/w)，以及阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约80％(w/w)。

85.项目54的口服固体剂型，其中如通过在USP装置1(篮法)中在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，阿片类激动剂在1小时释放的量为约15％(w/w)至约25％(w/w)，阿片类激动剂在2小时释放的量为约30％(w/w)至约40％(w/w)，阿片类激动剂在4小时释放的量为约55％(w/w)至约75％(w/w)，阿片类激动剂在8小时释放的量为约75％(w/w)至约85％(w/w)，以及阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约90％(w/w)。

86.项目54的口服固体剂型，其中剂型可经压扁而不破碎，其中剂型扁平化后的厚度对应于不超过剂型扁平化之前厚度的约60％。

87.项目54的口服固体剂型，其中剂型可经压扁而不破碎，其中剂型扁平化后的厚度对应于不超过剂型扁平化之前厚度的约50％。

88.项目54的口服固体剂型，其中剂型可经压扁而不破碎，其中剂型扁平化后的厚度对应于不超过剂型扁平化之前厚度的约40％。

89.项目54的口服固体剂型，其中剂型可经压扁而不破碎，其中剂型扁平化后的厚度对应于不超过剂型扁平化之前厚度的约30％。

90.项目54的口服固体剂型，其中剂型可经压扁而不破碎，其中剂型扁平化后的厚度对应于不超过剂型扁平化之前厚度的约20％。

91.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约20％个点。

92.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约15％个点。

93.项目54的口服固体剂型，其中如通过采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出测量的，从被压扁剂型在0.5小时释放的阿片类激动剂之量与未被压扁剂型的偏差不超过约10％个点。

94.治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用项目1-93中任一项的口服固体剂型。

90.治疗疼痛的方法，其包含向有此需要的患者施用项目54-57和60-93中任一项的口服固体剂型。

95.制备项目1-23、37和39-93中任一项的口服固体剂型的方法，其包括(i)在挤出机中混合经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂；(ii)将混合物挤出成条；(iii)冷却条；以及(iv)将条分成单位剂量。

96.制备项目42-36和38-93中任一项的口服固体剂型的方法，其包括：(i)在挤出机中混合经纯化的中性丙烯酸类聚合物、活性剂和聚环氧乙烷；(ii)将混合物挤出成条；(iii)冷却条；以及(iv)将条分成单位剂量。

97.经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

98.真空干燥的中性丙烯酸类聚合物。

99.冷冻干燥的中性丙烯酸类聚合物。

100.散装粉末，其包含(i)经纯化的中性丙烯酸类聚合物和(ii)活性剂。

101.散装粉末，其包含(i)真空干燥的中性丙烯酸类聚合物和(ii)活性剂。

102.散装粉末，其包含(i)冷冻干燥的中性丙烯酸类聚合物和(ii)活性剂。

以下实施例的列出是为帮助理解本发明，而不应理解为具体地限制本文中描述和要求保护的发明。本发明的这种变型，包括现在已知的或以后开发的所有等同物的替代(将在本领域技术人员的能力范围内)，以及制剂中的改变或实验设计中的小改变，将被认为落入并入本文的本发明的范围中。

实施例

实施例1

根据下列表1的成分制备了实施例1的制剂：

表1

根据下列步骤制备了制剂：

1.干燥与研磨。

通过在真空烘箱中干燥大约1,750克的含水Eudragit NE40D分散体制备了大约700克的Eudragit NE40D固体，以获得聚合物片。用裁纸机将聚合物片切成2.5英寸的正方形。然后将正方形在Waring混合器中用干冰研磨。然后将600克经研磨的聚合物通过#14目筛。

2.混合。

子批次A。将上述量的Eudragit NE40D和PEO N10称重到去皮重(tared)的16盎司罐中。旋转罐，直到原料被充分共混。然后添加100克盐酸羟考酮到该罐中并且进一步转动罐直到获得均一的共混物。

子批次B。将上述量的Eudragit NE40D和Lutrol称重到去皮重的塑料袋中并共混约20秒。然后，添加100克盐酸羟考酮并且将混合物共混另外的30秒。

3.挤出。根据下表1A中的参数使用ZSE挤出机挤出来自以上的共混物。

表1A：

来自多回的散装挤出物包含0.5英寸条、3mm条和1mm条。

4.片剂/丸制备。按照以下建立单次剂量：

子批次A。使用子批次A共混物/挤出物制造了以下片剂/丸：

·通过压缩预挤出共混物制造了4个0.25英寸片剂。这些中的两片在干燥失重(LOD)试验器中于105℃熟化30分钟。片剂的重量为105.6mg至113.5mg，并且厚度为3.83mm至4.30mm。

·在高压下使用F3施压，从来自子批次A、第1回的0.5英寸条切割的切片冲压出0.25英寸片剂。片剂的重量为74.1mg至105.3mg，并且厚度为2.30mm至3.24mm。

·从来自子批次A、第2回的1mm膨松条之部分切割2mm×2mm丸，具有约2mm的直径(由于模口膨胀(die swell))。

子批次B。使用子批次B挤出物制造以下片剂/丸：

·在高压下使用F3施压，从来自子批次B、第1回的0.5英寸条切割的切片冲压出0.25英寸片剂。片剂的重量为86.8mg至112.8mg，并且厚度为2.72mm至3.65mm。

·从来自子批次B、第1回的0.5英寸条切割的切片冲压出13/32英寸(0.4063英寸)片剂。片剂的重量为324.7mg至536.7mg，并且厚度为3.75mm至6.67mm。

·从来自子批次B、第3回的1mm散装挤出物之部分切割2mm×2mm丸，其中直径已膨胀至约2mm(由于模口膨胀)。

5.溶出测试。来自子批次A和子批次B的片剂和丸经过溶出测试并且结果在表1B中示出。

溶出参数如下：

介质：SGF pH实际为1.15(目标1.2)。Baskets100RPM在900ml的SGF中。系统为UV经过(flow through)。通过设置用于来自样品B、第3回的2mm×2mm丸于360分钟处之信号设置为100％释放而归一化数据。相对于来自子批次B、第3回(对应于40mg活性)的2mm×2mm丸之样品重量的样品重量调整了其他曲线图。这些都具有相同的活性剂浓度为约20％。

表1B

图1描述了用于子批次A和B之样品片剂和丸的溶出数据的绘图。在图上确定的目标是最近重新配制的

。子批次A制剂的溶出可以随共混后筛分步骤的纳入而增加。

来自子批次B的13/32英寸片剂的溶出比来自子批次B的0.25英寸片剂的溶出低。这证明了可以通过选择和/或调整片剂或丸的形状来靶向溶出。

实施例2

根据下表2的成分制备了实施例2的制剂：

表2

通过以下步骤制备了制剂：

1.干燥。

Eudragit NE在约2mm厚的层中在热包裹的烘箱中于55℃过夜干燥。

2.研磨。

将干燥的Eudragit NE切成量度大约3cm²的小片并且与干冰在Waring共混器中研磨。然后，将研磨的Eudragit NE通过#18U.S.目筛筛分。

3.共混。

对于每个子批次，将以上指定量的Eudragit NE和PEO N10添加到32盎司琥珀色玻璃瓶中并且通过旋转瓶30秒而共混。然后，向瓶添加盐酸羟考酮并且将瓶进一步旋转30秒以实现均一的共混物。各个共混物通过#12目筛筛分并在挤出之前进一步共混另外30秒。

4.挤出。

使用ZSE挤出机根据表2A中的下列参数将来自以上的共混物挤出：

表2A

来自多回的散装挤出物包含多种厚度，包括0.5英寸棒、3mm条、2mm条和1mm条。

5.片剂/丸制备。

如下创建单个剂量：

子批次B

·从子批次B、第1回的散装挤出物切割0.25英寸片剂。片剂具有重量为161.3mg至172.7mg，并且厚度为5.31mm至5.73mm。

·还从来自子批次B、第2和3回的散装挤出物之条获得1mm×1mm丸和2mm×2mm丸。

子批次C

·将以上来自子批次C、第1回的0.5英寸棒分成0.25英寸片剂。片剂重量为152.0mg至185.8mg，并且厚度为4.95mm至6.43mm。

·还从子批次C、第2和3回的散装挤出物之条获得了1mm×Imm丸和2mm×2mm丸。

子批次D

·将以上来自子批次D、第1回的0.5英寸棒分成0.25英寸片剂。

片剂重量为148.9mg至178.6mg，并且厚度为4.91mm至5.66mm。

·用剃刀刀片从来自子批次D、第2和3回的散装挤出物之条手工切割了量度为近似1mm×1mm和近似2mm×2mm的丸。

子批次E

·用剃刀刀片从子批次E、第2和3回的散装挤出物之条手工切割了量度为近似1mm×1mm和近似2mm×2mm的丸。

·还从来自批次E、第1回的散装挤出物之0.5英寸棒获得了0.25英寸片剂。

子批次F

·将来自子批次F、第1回的0.5英寸棒分成0.25英寸片剂。片剂重量为156.7mg和180.2mg，并且厚度为5.37mm和6.31mm。

·还使用来自子批次F、第1回的挤出物制造了0.25英寸热成型片剂。

实施例3

根据下列表3的成分制备了实施例3的制剂：

表3

通过下列步骤制备了制剂：

1.干燥。

将Eudragit NE在热包裹烘箱中于55℃过夜干燥成薄片。

2.研磨。

将经干燥Eudragit NE与干冰研磨。然后使经研磨的Eudragit NE通过#14目筛。

3.共混。

对于各个子批次，将以上指定的量在罐中共混。首先，将PEO和Eudragit NE共混20秒。然后添加盐酸羟考酮并将混合物共混另外20秒。使共混物在挤出之前经过#8US目筛。

4.挤出。

使用ZSE挤出机根据表3A中的下列参数将来自以上的共混物挤出：

表3A

来自多回的散装挤出物包括0.5英寸棒、2mm条和1mm条。

5.片剂/丸制备。

如下创建单个剂量：

子批次A

·用剃刀从子批次A、第2回的2mm条挤出物切割了量度为近似2mm×2mm的丸。

·用剃刀从子批次A、第3回的1mm条挤出物切割了量度为近似1mm×1mm的丸。

子批次B

·用剃刀从子批次B、第3回的2mm条挤出物切割了量度为近似2mm×2mm的丸。

·用剃刀从子批次B、第2回的1mm条挤出物切割了量度为近似1mm×1mm的丸。

子批次C

·用剃刀从子批次C、第2回的2mm条挤出物切割了量度为近似2mm×2mm的丸。

·用剃刀从子批次C、第3回的1mm条挤出物切割了量度为近似1mm×1mm的丸。

子批次D

·用剃刀从子批次D、第2回的2mm条挤出物切割了量度为近似2mm×2mm的丸。

·用剃刀从子批次D、第3回的1mm条挤出物切割了量度为近以1mm×1mm的丸。

·从子批次D、第1回的0.5英寸棒挤出物切割0.25英寸片剂，并且热压制。

实施例4

根据下列表4的成分制备了实施例4的制剂：

表4

通过下列步骤制备了制剂：

1.干燥。

将Eudragit NE40D在烘箱(例如

)中于大约50℃干燥，直至透明(大约6小时)。用裁纸机将经干燥聚合物片(大约1mm厚)切割成量度为约0.5英寸的正方形。

2.研磨。

将正方形在Waring共混器中与干冰研磨并且通过#14U.S.目筛。

3.共混。

对于各个子批次，将以上指定量的经研磨Eudragit和PEO添加到32盎司广口罐中并且共混大约1分钟。添加盐酸羟考酮，共混并通过US目筛排出以除去可能已经形成的任何块。然后，将共混物放回到罐中并共混另外1分钟。

4.挤出。

使用ZSE挤出机根据表4A中的下列参数将以上的共混物挤出：

表4A

挤出物包括0.5英寸棒、1mm条和2mm条。

5.丸制备。

如下创建单个剂量：

子批次A

·用剃刀从子批次A、第3和2回的经挤出条手工切割了量度为近似1mm×1mm和2mm×2mm的丸。

子批次B

·用剃刀从子批次B、第3和2回的经挤出条手工切割了量度为近似1mm×1mm和2mm×2mm的丸。

子批次C

·用剃刀从子批次B、第3和2回的经挤出条手工切割了量度为近似1mm×1mm和2mm×2mm的丸。

6.丸研磨。

将来自子批次C的丸在Krupps磨机中以六个10秒脉冲研磨。图2描述了研磨前和研磨后的丸。(图2A描述1mm×1mm丸，图2B描述2mm×2mm丸)。

实施例5

根据下列表5的成分制备了实施例5的制剂：

表5

成分(％)和重量(g)	％	量/批次(g)
			盐酸羟考酮	15.00％	120.000
Eudragit NE固体，烘箱干燥的	70.00％	560.000
			PEON10	15.00％	120.000
总计	100.00％	800.000

通过下列步骤制备了制剂：

1.共混。

将来自实施例4的经干燥和研磨的材料以以上指定的量放入玻璃罐中并共混约1分钟。然后使共混物经过#8U.S.目筛，再返回到罐中，并且混合另外1分钟。

2.挤出。

根据下列表5A的参数，在zSE挤出机上使用20×1mm冲模板(dieplate)挤出共混物。

表5A

除了使用较低的剪切螺杆设计(l0wer sheer screw design)和通过机器造粒之外，该实施例的参数类似于实施例4的那些。

3.丸制备；溶出和抗篡改测试。

将具有大约1mm直径的经挤出条给料到造粒机器中以产生单个丸。然后丸经历溶出和抗篡改测试。图3描述了该实施例的丸在(i)模拟胃液(SGF)中与(ii)(SGF)和乙醇(EtOH)中的溶出。溶出利用900ml SGF用尺寸为40且高度为25mm的篮网眼在100RPM下进行。图4描述该实施例的丸的抗篡改，其中丸在SGF中被冰冻并且在-4℃下经历锤打。

本发明不受限于在实施例中公开的具体实施方案的范围，所述实施例旨在作为本发明之几个方面的举例说明，并且任何在功能上等同的实施方案均在本发明的范围之内。实际上，本发明的各种修改(除了那些本文所示和描述的)对于本领域的技术人员将变得明显并且旨在落入所附权利要求的范围之内。

Claims (105)

1.口服固体剂型，其包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物以及预防或治疗有效量的活性剂。

2.权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过干燥含有中性丙烯酸类聚合物的分散体而获得，并且其中所述干燥优选通过真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和/或蒸发进行。

3.权利要求2所述的口服固体剂型，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过干燥含有中性丙烯酸类聚合物的分散体并随后研磨优选在干冰的存在下研磨而获得。

4.权利要求2或3所述的口服固体剂型，其中所述分散体为水分散体，所述水分散体优选包含约20％(w/w)至约50％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物，更优选包含约30％(w/w)至约40％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物。

5.权利要求1至4中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。

6.权利要求1至5中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的共聚物或均聚物。

7.权利要求1至5中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物：

其中R₁和R₃独立地选自H和甲基，

R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，

并且选择n使得所述共聚物的平均相对分子质量为至少约100,000，优选为至少约300,000，最优选为约600,000至约1,000,000。

8.权利要求7所述的口服固体剂型，其中R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，优选选自甲基和乙基。

9.权利要求1至8中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

10.权利要求1至9中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物的平均相对分子质量为约600,000至约1,000,000，优选为约600,000至约900,000，最优选为约660,000、770,000或800,000。

11.权利要求1至10中任一项所述的口服固体剂型，其包含有效量的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以提供所述活性剂的控制释放，和/或包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，和/或包含约20％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，和/或包含约30％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

12.权利要求1至11中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含大于约35％(w/w)、大于约40％(w/w)、大于约50％(w/w)或大于约60％(w/w)的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物，并且优选包含约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约60％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

13.权利要求2至12中任一项所述的口服固体剂型，其中在干燥所述包含中性丙烯酸类聚合物的分散体后获得的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20％(w/w)的水或少于约15％(w/w)的水，优选少于约10％(w/w)的水或少于约5％(w/w)的水，更优选少于约3％(w/w)的水，以及最优选少于约1％(w/w)的水。

14.权利要求1至13中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂或约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂，优选约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂，以及最优选约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂。

15.权利要求1至14中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型还包含选自以下的至少一种赋形剂：聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。

16.权利要求1至15中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型还包含聚合物。

17.权利要求16所述的口服固体剂型，其中所述聚合物是聚环氧乙烷。

18.权利要求17所述的口服固体剂型，其中所述聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。

19.权利要求17或18所述的口服固体剂型，其中所述聚环氧乙烷基于流变学测量的近似分子量为约10,000道尔顿至约750,000道尔顿，优选基于流变学测量的近似分子量为约50,000道尔顿至约500,000道尔顿，并且最优选基于流变学测量的近似分子量为约75,000道尔顿至约300,000道尔顿。

20.权利要求17至19中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷，优选约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷，最优选约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

21.权利要求17至20中任一项所述的口服固体剂型，其包含：

-约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者包含：

-约35％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂，和

-约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者包含：

-约50％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂，和

-约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者包含：

-约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者包含：

-约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者包含：

-约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

22.权利要求1至21中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的基质制剂，并且其中所述基质制剂优选为控制释放的基质制剂。

23.权利要求22所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使包含所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。

24.权利要求1至21中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和聚环氧乙烷的基质制剂，并且其中所述基质制剂优选为控制释放的基质制剂。

25.权利要求24所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使包含所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。

26.权利要求23或25所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使所述共混物经过直接压缩步骤，优选通过使所述共混物经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而获得。

27.权利要求23或25所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使所述共混物经过挤出步骤，优选熔融挤出步骤而获得。

28.权利要求22至27中任一项所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂为单一剂型的形式，优选以片剂的形式。

29.权利要求22至27中任一项所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂为多颗粒的形式。

30.权利要求29所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒为丸的形式，其中所述丸优选具有约0.1mm至约5mm的平均直径和约0.1mm至约5mm的平均高度。

31.权利要求29所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒为球的形式，其中所述球优选具有约0.1mm至约5mm的平均直径。

32.权利要求29至31中任一项所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒容纳在药学上可接受的胶囊中。

33.权利要求29至31中任一项所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒被压制成片剂。

34.权利要求1至33中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂选自：ACE抑制剂、腺垂体前叶激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α-2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、退热剂、抗炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促运动剂、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮类、巴比妥酸类、苯二氮

类、苯并噻二嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液量和组成的药剂、丁酰苯类、影响钙化的药剂、钙通道阻滞剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、避孕剂、皮肤病剂、二苯丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂、造血剂、组胺类、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血症的药剂、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐/酯、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、胰酶、酚噻嗪类、孕激素类、前列腺素类、用于治疗精神失常的药剂、视黄醇类、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺类、睾酮类、硫蒽类、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状输送的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张剂、维生素，以及其混合物。

35.权利要求1至33中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂为阿片类激动剂，其中所述阿片类激动剂优选选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

36.权利要求35所述的口服固体剂型，其中所述阿片类激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

37.权利要求35所述的口服固体剂型，其中所述阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸羟考酮。

38.权利要求1至37中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂还包含阿片类拮抗剂，其中所述阿片类拮抗剂优选选自：阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳络酮、纳布芬、纳洛芬、二烟酸纳洛芬、纳美芬、辅酶I、烯丙左吗喃、环唑星，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

39.权利要求1至33中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂是非阿片类镇痛剂，其中所述非阿片类镇痛剂优选为选自以下的非甾体类抗炎剂：阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

40.权利要求35至37中任一项所述的口服固体剂型，其中如通过在USP装置1(篮法)中在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出所测量的，所述阿片类激动剂在1小时释放的量为约10％(w/w)至约30％(w/w)，所述阿片类激动剂在2小时释放的量为约25％(w/w)至约50％(w/w)，所述阿片类激动剂在4小时释放的量为约40％(w/w)至约80％(w/w)，所述阿片类激动剂在8小时释放的量为约65％(w/w)至约95％(w/w)，以及所述阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约80％(w/w)，并且优选其中如通过在USP装置1(篮法)中在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出所测量的，所述阿片类激动剂在1小时释放的量为约15％(w/w)至约25％(w/w)，所述阿片类激动剂在2小时释放的量为约30％(w/w)至约40％(w/w)，所述阿片类激动剂在4小时释放的量为约55％(w/w)至约75％(w/w)，所述阿片类激动剂在8小时释放的量为约75％(w/w)至约85％(w/w)，并且所述阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约90％(w/w)。

41.权利要求1至40中任一项所述的口服固体剂型，其中所述剂型可被压扁而不破碎，其中所述剂型压扁后的厚度相当于所述剂型压扁前厚度的不超过约60％，并且优选相当于所述剂型压扁前厚度的不超过约50％、或不超过约40％、或不超过约30％或不超过约20％。

42.制备口服固体剂型的方法，其至少包括下列步骤：

a)干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体以获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

b)将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物至少与活性剂混合以获得共混物，以及同时和/或随后

c)进一步加工所述共混物以获得所述口服固体剂型。

43.权利要求42所述的方法，其中所述干燥通过真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和/或蒸发进行。

44.权利要求42或43所述的方法，其中在步骤a)中随后研磨所获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选在干冰的存在下研磨。

45.权利要求42或43所述的方法，其中在步骤a)中随后研磨所获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选在干冰的存在下研磨，之后筛分。

46.权利要求42至45中任一项所述的方法，其中所述分散体是水分散体，所述水分散体优选包含约20％(w/w)至约50％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物，更优选包含约30％(w/w)至约40％(w/w)的中性丙烯酸类聚合物。

47.权利要求42至46中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。

48.权利要求42至47中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的共聚物或均聚物。

49.权利要求42至48中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物

其中R₁和R₃独立地选自H和甲基，

R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，

并且选择n使得所述共聚物的平均相对分子质量为至少约100,000，优选为至少约300,000，最优选为约600,000至约1,000,000。

50.权利要求49所述的方法，其中R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，优选选自甲基和乙基。

51.权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

52.权利要求42至51中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物的平均相对分子质量为约600,000至约1,000,000，优选为约600,000至900,000，最优选为约660,000、770,000或800,000。

53.权利要求42至52中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以有效提供所述活性剂控制释放的量混合，和/或以一定的量混合，使得口服固体剂型包含约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选约20％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，最优选约30％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

54.权利要求42至53中任一项所述的方法，其中在步骤b)中使所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含大于约35％(w/w)、大于约40％(w/w)、大于约50％(w/w)或大于约60％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，并且优选包含约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约60％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

55.权利要求42至54中任一项所述的方法，其中在步骤a)中通过干燥包含所述中性丙烯酸类聚合物的分散体获得的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20％(w/w)的水或少于约15％(w/w)的水，优选少于约10％(w/w)的水或少于约5％(w/w)的水，更优选少于约3％(w/w)的水，以及最优选少于约1％(w/w)的水。

56.权利要求42至55中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述活性剂以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂或约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂，优选约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂，并且最优选约15％(w/w)至约25％(w/w)的活性剂。

57.权利要求42至56中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物进一步与选自以下的至少一种赋形剂混合：聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。

58.权利要求42至57中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物进一步与聚合物混合。

59.权利要求58所述的方法，其中所述聚合物是聚环氧乙烷。

60.权利要求59所述的方法，其中所述聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。

61.权利要求58或59所述的方法，其中所述聚环氧乙烷基于流变学测量的近似分子量为约10,000道尔顿至约750,000道尔顿，优选基于流变学测量的近似分子量为约50,000道尔顿至约500,000道尔顿，并且最优选基于流变学测量的近以分子量为约75,000道尔顿至约300,000道尔顿。

62.权利要求59至61中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述聚环氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷，优选约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷，最优选约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

63.权利要求59至62中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约10％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约35％(w/w)至约80％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约40％(w/w)的活性剂，和

-约10％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约50％(w/w)至约70％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约10％(w/w)至约30％(w/w)的活性剂，和

-约15％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约35％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约1％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约60％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约40％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的聚环氧乙烷；

或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含：

-约50％(w/w)至约90％(w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，

-约5％(w/w)至约50％(w/w)的活性剂，和

-约5％(w/w)至约40％(w/w)的聚环氧乙烷。

64.权利要求42至63中任一项所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而进一步加工。

65.权利要求64所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过直接压缩步骤、优选通过使其经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而进一步加工。

66.权利要求42至65中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型为单一剂型的形式，优选以片剂的形式。

67.权利要求42至65中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型为多颗粒的形式。

68.权利要求64所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过挤出步骤以获得挤出物而进一步加工。

69.权利要求68所述的方法，其中所述挤出步骤是熔融挤出步骤。

70.权利要求68或69所述的方法，其中在步骤c)中获得的所述挤出物随后被分为单一剂型，优选为片剂的形式。

71.权利要求68或69所述的方法，其中在步骤c)中获得的所述挤出物随后被分为多颗粒，优选为丸或球的形式。

72.权利要求71所述的方法，其中将所述多颗粒填充到药学上可接受的胶囊中。

73.权利要求71所述的方法，其中所述多颗粒被压制成片剂。

74.权利要求42至73中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的基质制剂。

75.权利要求74所述的方法，其中所述基质制剂是控制释放的基质制剂。

76.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂选自：ACE抑制剂、腺垂体前叶激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂、选择性α-2-肾上腺素能激动剂、镇痛剂、退热剂、抗炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促运动剂、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮类、巴比妥酸类、苯二氮类、苯并噻二嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液量和组成的药剂、丁酰苯类、影响钙化的药剂、钙通道阻滞剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、避孕剂、皮肤病剂、二苯丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂、造血剂、组胺类、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血症的药剂、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐/酯、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、胰酶、酚噻嗪类、孕激素类、前列腺素类、用于治疗精神失常的药剂、视黄醇类、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺类、睾酮类、硫蒽类、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状输送的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张剂、维生素，以及其混合物。

77.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂是阿片类激动剂，其中所述阿片类激动剂优选选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

78.权利要求77所述的方法，其中所述阿片类激动剂选自：可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

79.权利要求77所述的方法，其中所述阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸羟考酮。

80.权利要求42至79中任一项所述的方法，其中所述活性剂还包含阿片类拮抗剂，其中所述阿片类拮抗剂优选选自：阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳络酮、纳布芬、纳洛芬、二烟酸纳洛芬、纳美芬、辅酶I、烯丙左吗喃、环唑星，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

81.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂是非阿片类镇痛剂，其中所述非阿片类镇痛剂优选为选自以下的非甾体类抗炎剂：阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及其混合物。

82.制备根据权利要求42至81中任一项所述的口服固体剂型的方法，其包括至少以下步骤：(i)在挤出机中混合所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂；(ii)将所述混合物挤出成条；(iii)冷却所述条；以及(iv)将所述条分成单位剂量。

83.制备根据权利要求42至82中任一项所述的口服固体剂型的方法，其包括至少以下步骤：(i)在挤出机中混合所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷；(ii)将所述混合物挤出成条；(iii)冷却所述条；以及(iv)将所述条分成单位剂量。

84.口服固体剂型，其可通过根据权利要求42至83中任一项所述的方法获得。

85.经纯化的中性丙烯酸类聚合物。

86.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过真空干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

87.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过烘箱干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

88.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过冷冻干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

89.散装粉末，其包含(i)经纯化的中性丙烯酸类聚合物和(ii)活性剂。

90.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过真空干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

91.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过烘箱干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

92.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过冷冻干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。

93.经纯化的中性丙烯酸类聚合物在制备口服固体剂型中的用途。

94.包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的共混物在制备口服固体剂型中的用途。

95.根据权利要求94所述的用途，其中所述共混物还包含聚环氧乙烷。

96.根据权利要求94或95所述的用途，其中所述共混物为散装粉末的形式。

97.根据权利要求94至96中任一项所述的用途，其中所述共混物包含少于20％(w/w)的水或少于15％(w/w)的水，并且优选包含少于10％(w/w)水或少于5％(w/w)的水或少于3％(w/w)的水。

98.根据权利要求97所述的用途，其中所述共混物还包含少于10％(w/w)的有机溶剂，优选包含少于5％(w/w)的有机溶剂，最优选包含少于3％(w/w)或少于1％(w/w)的有机溶剂。

99.根据权利要求85至98中任一项所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、散装粉末或用途，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₈)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C₁-C₄)烷基酯的共聚物或均聚物。

100.根据权利要求85至98中任一项所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、散装粉末或用途，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物：

其中R₁和R₃独立地选自H和甲基，

R₂和R₄独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，

并且选择n使得所述共聚物的平均相对分子质量为至少约100,000，优选为至少约300,000，最优选为约600,000至约1,000,000。

101.权利要求93至100中任一项所述的用途，其用于制备根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型。

102.治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型。

103.治疗疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

104.根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型在制造用于治疗疼痛的药物中的用途，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

105.根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型，其用于治疗疼痛，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。

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