JP2014532078A - アクリルポリマー製剤 - Google Patents
アクリルポリマー製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014532078A JP2014532078A JP2014536347A JP2014536347A JP2014532078A JP 2014532078 A JP2014532078 A JP 2014532078A JP 2014536347 A JP2014536347 A JP 2014536347A JP 2014536347 A JP2014536347 A JP 2014536347A JP 2014532078 A JP2014532078 A JP 2014532078A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acrylic polymer
- dosage form
- oral dosage
- solid oral
- neutral acrylic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 title claims abstract description 291
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 221
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 95
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 290
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 282
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 270
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 102
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 158
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 147
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 claims description 131
- -1 granulation aids Substances 0.000 claims description 104
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 90
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 67
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 51
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 42
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 40
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 40
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 27
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 claims description 18
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 17
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 9
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 9
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 9
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 9
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 9
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 8
- DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N Narceine Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=C(CCN(C)C)C=C(OCO2)C2=C1OC DEXMFYZAHXMZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 8
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 8
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 8
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 8
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 8
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 7
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 4
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 claims description 4
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 claims description 4
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 claims description 4
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 4
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N Nalmefene Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=C)O)CC1)O)CC1CC1 WJBLNOPPDWQMCH-MBPVOVBZSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 claims description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 4
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 4
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 claims description 4
- 210000002934 adrenergic neuron Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N amiphenazole Chemical compound S1C(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001798 amiphenazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 4
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 4
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 4
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 4
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 4
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 4
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000002779 cholinesterase reactivator Substances 0.000 claims description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 claims description 4
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 4
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 claims description 4
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 4
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 4
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 claims description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N isomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009272 isomethadone Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 claims description 4
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 4
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims description 4
- 229960005297 nalmefene Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 4
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004300 nicomorphine Drugs 0.000 claims description 4
- HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N nicomorphine Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)C(=O)C1=CC=CN=C1 HNDXBGYRMHRUFN-CIVUWBIHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 claims description 4
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 claims description 4
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims description 4
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 4
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 claims description 4
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 4
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 4
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 4
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 claims description 4
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 3
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 claims description 3
- RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N dimenoxadol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC)C1=CC=CC=C1 RHUWRJWFHUKVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011187 dimenoxadol Drugs 0.000 claims description 3
- QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N dimepheptanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(O)CC)C1=CC=CC=C1 QIRAYNIFEOXSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 239000003455 ganglion stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims description 3
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 claims description 3
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 claims description 3
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 claims description 3
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims description 2
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 claims description 2
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 claims description 2
- 229950009131 metazocine Drugs 0.000 claims description 2
- YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N metazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)CCN(C)[C@@]1([H])[C@@H]2C YGSVZRIZCHZUHB-COLVAYQJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004315 phenoperidine Drugs 0.000 claims description 2
- IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N phenoperidine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(O)C1=CC=CC=C1 IPOPQVVNCFQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 2
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 claims 2
- LIHDYIAAKPQZSN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxy-5-methyl-3-(morpholin-4-ylamino)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound O=C1C(C)(O)CC(NN2CCOCC2)=C1O LIHDYIAAKPQZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims 1
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 claims 1
- RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N levophenacylmorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RCYBMSQOSGJZLO-BGWNEDDSSA-N 0.000 claims 1
- IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N lofentanyl Chemical group C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC(C)C1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N morphan Chemical compound C1CNC2CCCC1C2 ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 claims 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 claims 1
- BFYWWTIGNJJAHF-LTQSXOHQSA-N nalorphine dinicotinate Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)OC(=O)C=4C=NC=CC=4)O[C@@H]1[C@]52CCN3CC=C)C(=O)C1=CC=CN=C1 BFYWWTIGNJJAHF-LTQSXOHQSA-N 0.000 claims 1
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 claims 1
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 7
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229950007802 zidometacin Drugs 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJNKKIYOHCAPO-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 DIJNKKIYOHCAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003154 Eudragit® NM polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 1
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/001—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations
- B29C48/0022—Combinations of extrusion moulding with other shaping operations combined with cutting
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/022—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the choice of material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/88—Thermal treatment of the stream of extruded material, e.g. cooling
- B29C48/911—Cooling
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
- C08F20/04—Acids, Metal salts or ammonium salts thereof
- C08F20/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2033/00—Use of polymers of unsaturated acids or derivatives thereof as moulding material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
- B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
a)中性アクリルポリマーを含む分散液(例えば、水性分散液)を乾燥し、精製中性アクリルポリマーを得るステップ、
b)上記精製中性アクリルポリマーと少なくとも活性薬剤とを混合し、ブレンドを得るステップであり、かつ同時および/または続いて
c)上記ブレンドをさらに加工して、固形経口剤形を得るステップ、
を含む、固形経口剤形を調製する方法を対象とする。
本発明は、精製中性アクリルポリマー、および予防または治療有効量の活性薬剤を含む固形経口剤形を提供する。精製中性アクリルポリマーは、活性薬剤、または、例えば乾燥工程を促進する追加成分を使用することなく、固形経口剤形(ポリマー、ポロキサマー、膨張剤、放出調節座剤、遅延剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、充填剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、流動促進剤など)の調製に場合により使用される他の賦形剤と混合する前に、中性アクリルポリマーを含む分散液(例えば、水性分散液)を乾燥することにより調製される。乾燥工程における追加成分の使用の一例は、ラクトースなどの賦形剤を有する中性アクリルポリマー分散液の造粒である。しかし、精製中性アクリルポリマーは、市販の中性アクリルポリマーの水性分散液(例えば、Eudragit(登録商標)NE 30 DおよびEudragit(登録商標)NE、40 D)を調製する際に通常使用される他の成分(水性分散液の商業供給業者により添加される乳化剤および他の成分など)、ならびに中性アクリルポリマーを含む水性分散液の調製に起因する少量不純物(例えば、少量の中性アクリルポリマーのモノマー)を含むことがある。
R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルから独立して選択され、
nは、コポリマーが少なくとも約100,000、好ましくは少なくとも約300,000、最も好ましくは約600,000〜約1,000,000の相対平均分子量を有するように選択される)
を有するコポリマーである。
本発明は、本明細書に記載されている固形経口剤形のいずれかを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法をさらに対象とする。ある実施形態において、患者は、疼痛、下痢、または便秘のために治療される。固形経口剤形がオピオイド鎮痛薬(例えば、オキシコドン塩酸塩)を含むある実施形態において、患者は疼痛のために治療される。
本発明は、本明細書において開示されている固形経口剤形を調製する方法をさらに対象とする。ある実施形態において、本方法は少なくとも以下のステップ、
a)中性アクリルポリマーを含む分散(例えば、水性分散液)を乾燥し、精製中性アクリルポリマーを得るステップ、
b)上記精製中性アクリルポリマーと、少なくとも活性薬剤とを混合し、ブレンドを得るステップであり、かつ同時および/または続いて
c)上記ブレンドをさらに加工して、固形経口剤形を得るステップ、
を含む。
本発明は、精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を含むバルク粉末をさらに対象とする。ある実施形態において、精製中性アクリルポリマーは、真空乾燥、凍結乾燥、鍋乾燥、冷凍乾燥、またはオーブン乾燥により乾燥される。本発明のバルク粉末は、例えば、本明細書に記載されている固形経口剤形を調製するために使用することができる。本発明のバルク粉末は、例えば、本明細書に記載されている調製方法(例えば押出を含む)において使用することができる。
ある実施形態において、特に、固形経口剤形が、精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤ならびに場合によりポリエチレンオキシドを含むブレンドを直接圧縮することにより調製される、ある実施形態において、本発明の方法は、ステップc)において、最終剤形を硬化するステップをさらに含んでもよい。硬化とは、剤形における機能的または物理的変化を得るために、指定時間、熱または電磁放射などの特定の条件に剤形をさらす工程のことである。機能的変化は、実質的に経時的な変化をしない溶出プロファイルを示す剤形とすることができる。物理的変化とは、特定のポリマー(例えば、ポリエチレンオキシド)の硬化、または剤形に含まれ得る特定のポリマー(例えば、中性アクリルポリマー)によりもたらされる安定な溶出プロファイルとすることができる。
ある実施形態において、本発明の剤形は、活性物の放出または剤形の完全性を実質的に損なうことなく平坦化することができる。平坦度は、非平坦化形状の最小直径の厚さと比較した平坦化形状の最小直径の厚さの観点から記載される。この比較は、(i)初期形状が非球状である場合の非平坦化形状の最小直径の厚さかまたは(ii)初期形状が球状である場合の直径の厚さに基づいて、%厚さで表される。厚さは、厚さゲージ(例えば、デジタル厚さゲージまたはデジタルキャリパー)を使用して測定することができる。平坦化力は、任意の可能な方法により印加することができる。本発明の剤形を試験する目的のために、カーバー(carver)スタイルベンチプレスを(別段の規定がない限り)、目標平坦度/厚さ低減を達成するように使用することができる。本発明のある実施形態によれば、平坦化は、別々の断片への剤形の破壊をもたらすことはないが、エッジスプリットおよびクラックが起こることがある。
本発明は、好ましくは本明細書に記載されている通り、固形経口剤形の調製における、精製中性アクリルポリマーの使用をさらに対象とする。
本発明はまた、以下の項目1〜102のさらなる実施形態も対象とする。
1.精製中性アクリルポリマー、および予防または治療有効量の活性薬剤を含む固形経口剤形。
2.精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマー水性分散液を乾燥したものに由来する、項目1の固形経口剤形。
3.精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマー水性分散液を真空乾燥したものに由来する、項目1の固形経口剤形。
4.精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマー水性分散液を凍結乾燥したものに由来する、項目1の固形経口剤形。
5.精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマー水性分散液を鍋乾燥したものに由来する、項目1の固形経口剤形。
6.精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマー水性分散液をオーブン乾燥したものに由来する、項目1の固形経口剤形。
7.精製中性アクリルポリマーが、ミル粉砕されている、項目2〜6のいずれかの固形経口剤形。
8.精製中性アクリルポリマーが、約20%(v/v)〜約50(w/w)の中性アクリルポリマーを含む水性分散液に由来する、項目1の固形経口剤形。
9.精製中性アクリルポリマーが、約30%(v/v)〜約40(w/w)の中性アクリルポリマーを含む水性懸濁液に由来する、項目1の固形経口剤形。
10.活性薬剤の制御放出を実現するのに有効な量の精製中性アクリルポリマーを含む、項目1の固形経口剤形。
11.約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、項目1の固形経口剤形。
12.約20%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、項目1の固形経口剤形。
13.約30%(w/w)〜約70%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、項目1の固形経口剤形。
14.約40%(w/w)〜約60%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、項目1の固形経口剤形。
15.精製中性アクリルポリマーが、約5%(w/w)未満の水を含む、項目1の固形経口剤形。
16.精製中性アクリルポリマーが、約3%(w/w)未満の水を含む、項目1の固形経口剤形。
17.精製中性アクリルポリマーが、約1%(w/w)未満の水を含む、項目1の固形経口剤形。
18.約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤を含む、項目1の固形経口剤形。
19.約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤を含む、項目1の固形経口剤形。
20.約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤を含む、項目1の固形経口剤形。
21.約15%(w/w)〜約25%(w/w)の活性薬剤を含む、項目1の固形経口剤形。
22.ポリマー、ポロキサマー、膨張剤、放出調節剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも1種の賦形剤をさらに含む、項目1の固形経口剤形。
23.賦形剤がポリマーである、項目22の固形経口剤形。
24.ポリマーがポリエチレンオキシドである、項目23の固形経口剤形。
25.ポリエチレンオキシドが低分子量ポリエチレンオキシドである、項目24の固形経口剤形。
26.ポリエチレンオキシドが、約10,000ダルトンから約750,000ダルトンの平均分子量を有する、項目25の固形経口剤形。
27.ポリエチレンオキシドが、約50,000ダルトンから約500,000ダルトンの平均分子量を有する、項目25の固形経口剤形。
28.ポリエチレンオキシドが、約75,000ダルトンから約300,000ダルトンの平均分子量を有する、項目25の固形経口剤形。
29.約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
30.約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
31.約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
32.約20%(w/w)〜約30%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
33.約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
34.約20%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤、および約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
35.約30%(w/w)〜約70%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤、および約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
36.約40%(w/w)〜約60%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、約15%(w/w)〜約25%(w/w)の活性薬剤、および約20%(w/w)〜約30%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、項目24の固形経口剤形。
37.精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤が、押出したブレンドの形態にある、項目1の固形経口剤形。
38.精製中性アクリルポリマー、活性薬剤、およびポリエチレンオキシドは、押出したブレンドの形態にある、項目24の固形経口剤形。
39.押出したブレンドが、単一剤形の形態にある、項目37または項目38の固形経口剤形。
40.押出したブレンドが、多粒子の形態にある、項目37または項目38の固形経口剤形。
41.多粒子がペレットの形態にある、項目40の固形経口剤形。
42.ペレットが、平均径が約0.1mm〜約5mm、および平均高さが約0.1mm〜約5mmを有する、項目41の固形経口剤形。
43.ペレットが、平均径が約0.5mm〜約4mm、および平均高さが約0.5mm〜約4mmを有する、項目41の固形経口剤形。
44.ペレットが、平均径が約1mm〜約3mm、および平均高さが約0.5mm〜約4mmを有する、項目41の固形経口剤形。
45.ペレットが、平均径が約1.5mm〜約2.5mm、および平均高さが約1.5mm〜約2.5mmを有する、項目41の固形経口剤形。
46.粒子が球の形態にある、項目40の固形経口剤形。
47.球が、平均径が約0.1mm〜約5mmを有する、項目36の固形経口剤形。
48.球が、平均径が約0.5mm〜約4mmを有する、項目36の固形経口剤形。
49.球が、平均径が約1mm〜約3mmを有する、項目36の固形経口剤形。
50.球が、平均径が約1.5mm〜約2.5mmを有する、項目36の固形経口剤形。
51.多粒子が薬学的に許容できるカプセルに含有されている、項目40の固形経口剤形。
52.多粒子が圧縮されている、項目40の固形経口剤形。
53.活性薬剤が、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作動性作動薬、アルファ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的アルファ−2−アドレナリン作動性作動薬、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌(antifingal)剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート(barbituate)、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性作動薬、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−1−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−2−アドレナリン作動性作動薬、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性作動薬、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、ホルモン、5−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1または項目24の固形経口剤形。
54.活性薬剤がオピオイド作動薬である、項目1または項目24の固形経口剤形。
55.オピオイド作動薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目54の固形経口剤形。
56.オピオイド作動薬が、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目54の固形経口剤形。
57.オピオイド作動薬が、オキシコドンまたは薬学的に許容できるその塩である、項目54の固形経口剤形。
58.活性薬剤が、オピオイド拮抗薬である、項目1または項目24の固形経口剤形。
59.オピオイド拮抗薬が、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目58の固形経口剤形。
60.活性薬剤が、非オピオイド鎮痛薬である、項目1または項目24の固形経口剤形。
61.非オピオイド鎮痛薬が、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である、項目60の固形経口剤形。
62.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量以下である、項目54の固形経口剤形。
63.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量未満である、項目54の固形経口剤形。
64.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の25%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
65.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の10%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
66.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量以下である、項目54の固形経口剤形。
67.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量未満である、項目54の固形経口剤形。
68.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の25%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
69.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の10%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
70.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量以下である、項目54の固形経口剤形。
71.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量未満である、項目54の固形経口剤形。
72.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の25%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
73.USP装置IIを使用して、50rpmで40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、USP装置IIを使用して、50rpmで900mLの0.1N HCl(pH1.5)中において、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量の10%(w/w)以内である、項目54の固形経口剤形。
74.1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約10%(w/w)〜約30%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
75.2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約25%(w/w)〜約50%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
76.4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約40%(w/w)〜約80%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
77.8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約65%(w/w)〜約95%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
78.12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約80%(w/w)を超える、項目54の固形経口剤形。
79.1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約15%(w/w)〜約25%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
80.2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約30%(w/w)〜約40%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
81.4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約55%(w/w)〜約75%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
82.8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約75%(w/w)〜約85%(w/w)である、項目54の固形経口剤形。
83.12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、約90%(w/w)を超える、項目54の固形経口剤形。
84.37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約10%(w/w)〜約30%(w/w)であり、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約25%(w/w)〜約50%(w/w)であり、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約40%(w/w)〜約80%(w/w)であり、8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約65%(w/w)〜約95%(w/w)であり、12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量は、約80%(w/w)を超える、項目54の固形経口剤形。
85.37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約15%(w/w)〜約25%(w/w)であり、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約30%(w/w)〜約40%(w/w)であり、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約55%(w/w)〜約75%(w/w)であり、8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約75%(w/w)〜約85%(w/w)であり、12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量は、約90%(w/w)を超える、項目54の固形経口剤形。
86.剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約60%以下に相当する、項目54の固形経口剤形。
87.剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約50%以下に相当する、項目54の固形経口剤形。
88.剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約40%以下に相当する、項目54の固形経口剤形。
89.剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約30%以下に相当する、項目54の固形経口剤形。
90.剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20%以下に相当する、項目54の固形経口剤形。
91.平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20%ポイント以下逸脱する、項目54の固形経口剤形。
92.平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約15%ポイント以下逸脱する、項目54の固形経口剤形。
93.平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900mL中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約10%ポイント以下逸脱する、項目54の固形経口剤形。
94.それを必要とする患者に、項目1〜93のいずれかの固形経口剤形を投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法。
90.それを必要とする患者に、項目54〜57および項目60〜93のいずれかの固形経口剤形を投与するステップを含む、疼痛を治療する方法。
95.(i)精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を押出成形器中で混合するステップ、(ii)該混合物をストランドとして押出するステップ、(iii)該ストランドを冷却するステップ、および(iv)該ストランドを単位用量に分割するステップを含む、項目1〜23、項目37、および項目39〜93のいずれかの固形経口剤形を調製する方法。
96.(i)精製中性アクリルポリマー、活性薬剤、およびポリエチレンオキシドを押出成形器中で混合するステップ、(ii)該混合物をストランドとして押出するステップ、および(iii)該ストランドを冷却するステップ、ならびに(iv)該ストランドを単位用量に分割するステップを含む、項目24〜36および項目38〜93のいずれかの固形経口剤形を調製する方法。
97.精製中性アクリルポリマー。
98.真空乾燥中性アクリルポリマー。
99.冷凍乾燥中性アクリルポリマー。
100.(i)精製中性アクリルポリマーおよび(ii)活性薬剤を含む、バルク粉末。
101.(i)真空乾燥中性アクリルポリマーおよび(ii)活性薬剤を含む、バルク粉末。
102.(i)冷凍乾燥中性アクリルポリマーおよび(ii)活性薬剤を含む、バルク粉末。
(実施例)
真空オーブン中、およそ1,750グラムの水性Eudragit NE 40D分散液を乾燥し、ポリマーシートを生成することにより、およそ700グラムのEudragit NE 40Dの固体を調製した。紙裁断器により、このポリマーシートを2.5インチの正方形体にスライスした。次に、この正方形体を、ドライアイスと共にワーリングブレンダー中でミル粉砕した。次に、600グラムのミル粉砕ポリマーを、#14メッシュのスクリーンに通した。
サブ−ロットA。上で示した量のEudragit NE 40DおよびPEO N10を、風袋を差し引いた16オンスのジャーに計量した。材料が十分にブレンドされるまで、このジャーを回転した。次に、100グラムのオキシコドンHClをジャーに加え、このジャーをさらに回転し、均一なブレンドが得られるようにした。
サブ−ロットA。以下の錠剤/ペレットは、サブ−ロットAブレンド/押出物を使用して作製した:
・事前押出ブレンドを圧縮することにより、0.25インチの錠剤を4個作製した。これらの中から、2個の錠剤は、乾燥減量(LOD)試験器中、105℃で30分間硬化した。錠剤の重量は105.6mg〜113.5mgの範囲に及び、その厚さは3.83mm〜4.30mmの範囲に及んだ。
・サブ−ロットAのラン1由来の0.5インチストランドからのスライス裁断物から、高圧下、F3プレス器を使用し、0.25インチの錠剤を押し抜きした。錠剤の重量は74.1mg〜105.3mgの範囲に及び、その厚さは2.30mm〜3.24mmに及んだ。
・2mm×2mmのペレットを、径が約2mmを有する(ダイスウェルによる)、サブ−ロットAのラン2由来の1mmバルクストランドの断片から裁断した。
・サブ−ロットBのラン1由来の0.5インチのストランドからのスライス裁断物から、高圧下、F3プレス器を使用し、0.25インチの錠剤を押し抜きした。錠剤の重量は86.8mg〜112.8mgの範囲に及び、その厚さは2.72mm〜3.65mmに及んだ。
・サブ−ロットBのラン1由来の0.5インチストランドのスライス裁断物から、13/32インチ(0.4063インチ)の錠剤を押し抜きした。錠剤の重量は324.7mg〜536.7mgの範囲に及び、その厚さは3.75mm〜6.67mmに及んだ。
・2mm×2mmのペレットを、径を約2mmに延ばした(ダイスウェルによる)、サブ−ロットBのラン3由来の1mmバルク押出物の断片から裁断した。
溶出パラメーターは以下の通りであった。
媒体:実際のpHが1.15(目標1.2)のSGF。SGF900ml中、100RPMでのバスケット。システムは、UV透過性であった。試料Bのラン3由来の2mm×2mmペレットの360分に対するシグナルを100%放出に設定することにより、データを正規化した。他の曲線は、40mgの活性薬剤に相当する、サブロットBのラン3由来の2mm×2mmペレットの試料重量に対する試料重量によって調節した。これらはすべて、約20%の同一活性薬剤濃度を有した。
Eudragit NEは厚さ約2mmの層で、55℃で一晩、ホットパックオーブン中で乾燥した。
乾燥Eudragit NEは、約3cm2の寸法の小片にスライスし、ワーリングブレンダー中、ドライアイスと共にミル粉砕した。次に、ミル粉砕したEudragit NEは、#18 U.S.メッシュのスクリーンに通した。
各サブ−ロットに関して、上で示した量のEudragit NEおよびPEO N10を32オンスの褐色ガラス瓶に加え、この瓶を30秒間、回転することによりブレンドした。次に、オキシコドンHClを上記瓶に加え、この瓶を30秒間さらに回転して、均一なブレンドを得た。各ブレンドは#12メッシュのスクリーンに通し、次に、押出する前に、追加で30秒間、さらにブレンドした。
上記由来のブレンドを、表2A中の以下のパラメーターに従い、ZSE押出成形器を使用して押出した。
個々の用量は、以下の通り作製した:
・サブ−ロットBのラン1のバルク押出物から、0.25インチの錠剤を裁断した。錠剤は、161.3mg〜172.7mgの範囲の重量、および5.31mm〜5.73mmの範囲の厚さを有した。
・1mm×1mmのペレット、および2mm×2mmのペレットも、サブ−ロットBのラン2および3由来のバルク押出物のストランドから得た。
・サブ−ロットCのラン1由来の0.5インチのロッドを、0.25インチの錠剤に分割した。錠剤は、152.0mg〜185.8mgの範囲の重量、および4.95mm〜6.43mmの範囲の厚さを有した。
・1mm×1mmのペレット、および2mm×2mmのペレットも、サブ−ロットCのラン2および3由来のバルク押出物のストランドから得た。
・上のサブ−ロットDのラン1由来の0.5インチのロッドを、0.25インチの錠剤に分割した。錠剤は、148.9mg〜178.6mgの範囲の重量、および4.91mm〜5.66mmの範囲の厚さを有した。
・およそ1mm×1mmおよびおよそ2mm×2mmの寸法のペレットを、サブ−ロットDのラン2および3由来のバルク押出物のストランドからカミソリ刀により手作業で裁断した。
・およそ1mm×1mmおよびおよそ2mm×2mmの寸法のペレットを、サブ−ロットEのラン2および3由来のバルク押出物のストランドからカミソリ刀により手作業で裁断した。
・サブ−ロットEのラン1由来のバルク押出物の0.5インチのロッドから、0.25インチの錠剤も得た。
・サブ−ロットFのラン1由来の0.5インチのロッドを、0.25インチの錠剤に分割した。錠剤は、156.7mg〜180.2mgの範囲の重量、および5.37mm〜6.31mmの範囲の厚さを有した。
・サブ−ロットFのラン1由来の押出物から、0.25インチのホット成形錠剤も作製した。
Eudragit NEを、ホットパックオーブン中、55℃で一晩、乾燥して薄化シートにした。
乾燥Eudragit NEをドライアイスと共にミル粉砕した。次に、ミル粉砕したEudragit NEを、#14メッシュのスクリーンに通した。
各サブ−ロットに関すると、上で示した量を、ジャー中でブレンドした。PEOおよびEudragit NEを20秒間、まずブレンドした。次に、オキシコドンHClを加え、この混合物をさらに20秒間ブレンドした。このブレンドは、押出の前に#8USメッシュのスクリーンに通した。
上記由来のブレンドを、表3A中の以下のパラメーターに従い、ZSE押出成形器を使用して押出した。
個々の用量は、以下の通り作製した:
・サブ−ロットAのラン2の2mmストランド押出物から、およそ2mm×2mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットAのラン3の1mmストランド押出物から、およそ1mm×1mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットBのラン3由来の2mmストランド押出物から、およそ2mm×2mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットBのラン2由来の1mmストランド押出物から、およそ1mm×1mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットCのラン2の2mmストランド押出物から、およそ2mm×2mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットCのラン3の1mmストランド押出物から、およそ1mm×1mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットDのラン2の2mmストランド押出物から、およそ2mm×2mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットDのラン3の1mmストランド押出物から、およそ1mm×1mmの寸法のペレットをカミソリにより裁断した。
・サブ−ロットDのラン1の0.5インチのロッド押出物から、0.25インチの錠剤を裁断し、ホットプレスした。
Eudragit NE 40Dをオーブン(例えば、Hotpack(登録商標))中、約50℃で透明になるまで(約6時間)乾燥した。乾燥ポリマーのシート(厚さ約1mm)は、紙裁断器により約0.5インチの寸法の正方形体に裁断した。
この正方形体を、ワーリングブレンダー中、ドライアイスと共にミル粉砕し、#14U.S.メッシュのスクリーンに通した。
各サブ−ロットに関して、上で示した量のミル粉砕したEudragitおよびPEOを32オンスの広口ジャーに加え、約1分間、ブレンドした。オキシコドンHClを加えてブレンドし、USメッシュのスクリーンに入れ、形成し得るいかなる塊も除去した。次に、このブレンドをジャーに戻し入れ、さらに1分間ブレンドした。
上のブレンドを、表4A中の以下のパラメーターに従い、ZSE押出成形器を使用して押出した。
個々の用量は、以下の通り作製した:
・およそ1mm×1mmおよび2mm×2mmの寸法のペレットを、サブ−ロットAのラン3および2の押出したストランドからカミソリにより手作業で裁断した。
・およそ1mm×1mmおよび2mm×2mmの寸法のペレットを、サブ−ロットBのラン3および2の押出したストランドからカミソリにより手作業で裁断した。
・およそ1mm×1mmおよび2mm×2mmの寸法のペレットを、サブ−ロットBのラン3および2の押出したストランドからカミソリにより手作業で裁断した。
サブ−ロットC由来のペレットを、クルップミル(Krupps mill)中、10秒間の破裂を6回行いミル粉砕した。図2は、ミル粉砕前後のペレットを示している(図2Aは1mm×1mmペレットを示し、図2Bは2mm×2mmペレットを示している)。
実施例4由来の乾燥かつミル粉砕した材料を、上で示した量でガラス製ジャーに入れ、約1分間ブレンドした。次に、このブレンドを#8U.S.メッシュのスクリーンに通してジャーに戻し、さらに1分間ブレンドした。
このブレンドは、表5A中の以下のパラメーターに従って20×1mmのダイプレートを使用して、ZSE押出成形器で押出した:
2本の押出した、約1mm径のストランドをペレット形成器に供給し、個々のペレットを作製した。次に、このペレットに溶出試験および不正改変抵抗性試験を施した。図3は、(i)模擬胃液(SGF)中、および(ii)(SGF)およびエタノール(EtOH)中のこの実施例のペレットの溶出を示している。この溶出には、100RPMにて、メッシュサイズ40および高さ25mmのバスケットによる900mlのSGFを利用した。図4は、−4℃でSGF中のペレットを冷凍し、ハンマー打ちを施した、この実施例のペレットの不正改変抵抗性を示している。
Claims (105)
- 精製中性アクリルポリマー、および予防または治療有効量の活性薬剤を含む固形経口剤形。
- 前記精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーを含む分散液を乾燥することによって得られ、乾燥が、好ましくは、真空乾燥、凍結乾燥、鍋乾燥、オーブン乾燥、冷凍乾燥、および/または蒸発により行われる、請求項1に記載の固形経口剤形。
- 前記精製中性アクリルポリマーが中性アクリルポリマーを含む分散液を乾燥し、その後に、好ましくは、ドライアイスの存在下でミル粉砕することによって得られる、請求項2に記載の固形経口剤形。
- 前記分散液が、好ましくは約20%(w/w)〜約50%(w/w)の中性アクリルポリマー、より好ましくは約30%(w/w)〜約40%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、水性分散液である、請求項2または3に記載の固形経口剤形。
- 前記中性アクリルポリマーが、遊離酸基、遊離アミノ基、または四級アンモニウム基を含有しない、ポリ(メタ)アクリレートである、請求項1から4のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記中性アクリルポリマーが、アクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマー、好ましくはアクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマーである、請求項1から5のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記中性アクリルポリマーが、構造式I
R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルから独立して選択され、
nは、コポリマーが少なくとも約100,000、好ましくは少なくとも約300,000、最も好ましくは約600,000〜約1,000,000の相対平均分子量を有するように選択される)
を有するコポリマーである、請求項1から5のいずれか一項に記載の固形経口剤形。 - R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから、好ましくは、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項7に記載の固形経口剤形。
- 前記中性アクリルポリマーが、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項1から8のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記中性アクリルポリマーが、約600,000〜約1,000,000、好ましくは約600,000〜900,000、最も好ましくは約660,000、770,000または800,000の相対平均分子量を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 活性薬剤の制御放出をもたらすのに有効量の精製中性アクリルポリマーを含み、かつ/または、約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、および/もしくは約20%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、ならびに/または約30%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 約35%(w/w)超、約40%(w/w)超、約50%(w/w)超、または約60%(w/w)超の精製中性アクリルポリマーを含み、好ましくは約35%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、もしくは約40%(w/w)〜約90(w/w)の精製中性アクリルポリマー、または約50%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、あるいは約60%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 中性アクリルポリマーを含む分散液の乾燥後に得られる精製中性アクリルポリマーが、約20%(w/w)未満の水、もしくは約15%(w/w)未満の水、好ましくは約10%(w/w)未満の水、もしくは約5%(w/w)未満の水、より好ましくは約3%(w/w)未満の水、および最も好ましくは約1%(w/w)未満の水を含む、請求項2から12のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、もしくは約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤、好ましくは約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤、および最も好ましくは約15%(w/w)〜約25%(w/w)の活性薬剤を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- ポリマー、ポロキサマー、膨張剤、放出調節剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも1種の賦形剤をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 固形経口剤形が、ポリマーをさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載固形経口剤形。
- 前記ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項16に記載の固形経口剤形。
- 前記ポリエチレンオキシドが、低分子量ポリエチレンオキシドである、請求項17に記載の固形経口剤形。
- 前記ポリエチレンオキシドが、レオロジー的測定に基づいて、約10,000ドルトン〜約750,000ドルトンの近似分子量、好ましくは、レオロジー的測定に基づいて約50,000ドルトン〜約500,000ドルトンの近似分子量、最も好ましくは、レオロジー的測定に基づいて、約75,000ドルトン〜約300,000ドルトンの近似分子量を有する、請求項17または18に記載の固形経口剤形。
- 約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、好ましくは約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、最も好ましくは約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項17から19のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- −約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む;
または、
−約35%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤、および
−約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む;
または、
−約50%(w/w)〜約70%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤、および
−約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む;
または、
−約35%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む;
または、
−約40%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む;
または、
−約50%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む、
請求項17から20のいずれか一項に記載の固形経口剤形。 - 精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を含むマトリックス製剤を含む固形経口剤形であって、マトリックス製剤が、好ましくは制御放出マトリックス製剤である、請求項1から21のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を含むブレンドに直接圧縮ステップ、押出ステップ、湿式造粒ステップ、乾式造粒ステップ、ホット成形ステップ、または熱圧縮ステップを施すことにより得られる、請求項22に記載の固形経口剤形。
- 精製中性アクリルポリマー、活性薬剤、およびポリエチレンオキシドを含むマトリックス製剤を含む固形経口剤形であって、マトリックス製剤が、好ましくは制御放出マトリックス製剤である、請求項1から21のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、精製中性アクリルポリマー、活性薬剤およびポリエチレンオキシドを含むブレンドに直接圧縮ステップ、押出ステップ、湿式造粒ステップ、乾式造粒ステップ、ホット成形ステップ、または熱圧縮ステップを施すことにより得られる、請求項24に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、ブレンドに直接圧縮ステップを施すことにより、好ましくは、ブレンドに直接圧縮ステップとその後に硬化ステップを施すことにより得られる、請求項23または25に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、ブレンドに押出ステップ、好ましくは溶融押出ステップを施すことにより得られる、請求項23または25に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、単一剤形の形態にあり、好ましくは錠剤の形態にある、請求項22から27のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 前記マトリックス製剤が、多粒子の形態にある、請求項22から27のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 多粒子物がペレットの形態をしており、ペレットが、平均径が好ましくは約0.1mm〜約5mm、および平均高さが約0.1mm〜約5mmを有する、請求項29に記載の固形経口剤形。
- 多粒子物が球の形態をしており、球が、好ましくは平均径が約0.1mm〜約5mmを有する、請求項29に記載の固形経口剤形。
- 多粒子物が、薬学的に許容できるカプセルに含有される、請求項29から31のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 多粒子物が、錠剤に圧縮される、請求項29から31のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 活性薬剤が、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作動性作動薬、アルファ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的アルファ−2−アドレナリン作動性作動薬、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性作動薬、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−1−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−2−アドレナリン作動性作動薬、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性作動薬、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、ホルモン、5−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から33のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 活性薬剤が、オピオイド作動薬であり、オピオイド作動薬が、好ましくはアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から33のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- オピオイド作動薬が、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載の固形経口剤形。
- オピオイド作動薬が、オキシコドンまたは薬学的に許容できるその塩、好ましくはオキシコドン塩酸塩である、請求項35に記載の固形経口剤形。
- 活性薬剤が、好ましくは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択されるオピオイド拮抗薬をさらに含む、請求項1から37のいずれかに記載の固形経口剤形。
- 活性薬剤が非オピオイド鎮痛薬であり、非オピオイド鎮痛薬が、好ましくはアスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である、請求項1から33のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約10%(w/w)〜約30%(w/w)であり、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約25%(w/w)〜約50%(w/w)であり、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約40%(w/w)〜約80%(w/w)であり、8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約65%(w/w)〜約95%(w/w)であり、12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約80%(w/w)を超え、好ましくは、37℃において酵素不含模擬胃液(SGF)900ml中で100rpmにてUSP装置1(バスケット)内のインビトロ溶出により測定すると、1時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約15%(w/w)〜約25%(w/w)であり、2時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約30%(w/w)〜約40%(w/w)であり、4時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約55%(w/w)〜約75%(w/w)であり、8時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約75%(w/w)〜約85%(w/w)であり、12時間目に放出されるオピオイド作動薬の量が、約90%(w/w)を超える、請求項35から請求項37のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 剤形を破壊することなく平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約60%以下に相当し、好ましくは、平坦化前の剤形の厚さの約50%以下、もしくは約40%以下、または約30%以下、あるいは約20%以下に相当する、請求項1から40のいずれか一項に記載の固形経口剤形。
- 少なくとも以下のステップ:
a)中性アクリルポリマーを含む分散液を乾燥し、精製中性アクリルポリマーを得るステップ、
b)精製中性アクリルポリマーと少なくとも活性薬剤とを混合し、ブレンドを得るステップであり、かつ同時および/または続いて
c)ブレンドをさらに加工して、固形経口剤形を得るステップ、
を含む、固形経口剤形を調製する方法。 - 乾燥が、真空乾燥、凍結乾燥、鍋乾燥、オーブン乾燥、冷凍乾燥、および/または蒸発により行われる、請求項42に記載の方法。
- ステップa)において得られた精製中性アクリルポリマーを続いて、好ましくはドライアイスの存在下でミル粉砕する、請求項42または43に記載の方法。
- ステップa)において得られた精製中性アクリルポリマーを続いて、好ましくはドライアイスの存在下でミル粉砕し、その後、スクリーンに通す、請求項42または43に記載の方法。
- 前記分散液が、好ましくは約20%(w/w)〜約50%(w/w)の中性アクリルポリマー、より好ましくは約30%(w/w)〜約40%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、水性分散液である、請求項42から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中性アクリルポリマーが、遊離酸基、遊離アミノ基、または四級アンモニウム基を含有しない、ポリ(メタ)アクリレートである、請求項42から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中性アクリルポリマーが、アクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマー、好ましくはアクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマーである、請求項42から47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中性アクリルポリマーが、構造式I
R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルから独立して選択され、
nは、コポリマーが少なくとも約100,000、好ましくは少なくとも約300,000、最も好ましくは約600,000〜約1,000,000の相対平均分子量を有するように選択される)
を有するコポリマーである、請求項42から48のいずれか一項に記載の方法。 - R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから、好ましくは、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記中性アクリルポリマーが、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項42から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記中性アクリルポリマーが、約600,000〜約1,000,000、好ましくは約600,000〜900,000、最も好ましくは約660,000、770,000または800,000の相対平均分子量を有する、請求項42から51のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、活性薬剤の制御放出をもたらすのに有効な量、および/または固形経口剤形が約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、好ましくは約20%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、最も好ましくは約30%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む量で、精製中性アクリルポリマーを混合する、請求項42から52のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、固形経口剤形が約35%(w/w)超、約40%(w/w)超、約50%(w/w)超、または約60%(w/w)超の精製中性アクリルポリマーを含み、また好ましくは約35%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、もしくは約40%(w/w)〜約90(w/w)の精製中性アクリルポリマー、または約50%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、あるいは約60%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマーを含む量で、精製中性アクリルポリマーが混合される、請求項42から53のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)において中性アクリルポリマーを含む分散液の乾燥により得られる精製中性アクリルポリマーが、約20%(w/w)未満の水、もしくは約15%(w/w)未満の水、好ましくは約10%(w/w)未満の水、もしくは約5%(w/w)未満の水、より好ましくは約3%(w/w)未満の水、および最も好ましくは約1%(w/w)未満の水を含む、請求項42から54のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、固形経口剤形が、約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、もしくは約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤、好ましくは約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤、および最も好ましくは約15%(w/w)〜約25%(w/w)の活性薬剤を含む量で活性薬剤が混合される、請求項42から55のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、精製中性アクリルポリマーが、ポリマー、ポロキサマー、膨張剤、放出調節剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤、および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも1種の賦形剤とさらに混合される、請求項42から56のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、精製中性アクリルポリマーがポリマーとさらに混合される、請求項42から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、ポリエチレンオキシドである、請求項58に記載の方法。
- 前記ポリエチレンオキシドが、低分子量ポリエチレンオキシドである、請求項59に記載の方法。
- 前記ポリエチレンオキシドが、レオロジー的測定に基づいて、約10,000ドルトン〜約750,000ドルトンの近似分子量、好ましくは、レオロジー的測定に基づいて約50,000ドルトン〜約500,000ドルトンの近似分子量、最も好ましくは、レオロジー的測定に基づいて、約75,000ドルトン〜約300,000ドルトンの近似分子量を有する、請求項58または59に記載の方法。
- ステップb)において、固形経口剤形が、約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、好ましくは約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、最も好ましくは約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む量でポリエチレンオキシドが混合される、請求項59から61のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)において、固形経口剤形が、
−約10%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で;
または、固形経口剤形が
−約35%(w/w)〜約80%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約40%(w/w)の活性薬剤、および
−約10%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で;
または、固形経口剤形が
−約50%(w/w)〜約70%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約10%(w/w)〜約30%(w/w)の活性薬剤、および
−約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で;
または、固形経口剤形が
−約35%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約1%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約60%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で;
または、固形経口剤形が
−約40%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で;
または、固形経口剤形が
−約50%(w/w)〜約90%(w/w)の精製中性アクリルポリマー、
−約5%(w/w)〜約50%(w/w)の活性薬剤、および
−約5%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシド、
を含む量で、
精製中性アクリルポリマー、活性薬剤、およびポリエチレンオキシドが混合される、請求項59から62のいずれか一項に記載の方法。 - ステップc)において、ブレンドに、直接圧縮ステップ、押出ステップ、湿式造粒ステップ、乾式造粒ステップ、ホット成形ステップ、または熱圧縮ステップを施すことにより、さらに加工される、請求項42から63のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc)において、ブレンドに直接圧縮ステップを施すことにより、好ましくは直接圧縮ステップとその後に硬化ステップとを施すことにより、さらに加工される、請求項64に記載の方法。
- 固形経口剤形が、単一剤形の形態にあり、好ましくは錠剤の形態にある、請求項42から65のいずれか一項に記載の方法。
- 固形経口剤形が、多粒子の形態にある、請求項42から65のいずれか一項に記載の方法。
- ステップc)において、ブレンドに押出ステップを施して押出物を得ることにより、さらに加工される、請求項64に記載の方法。
- 押出ステップが溶融押出ステップである、請求項68に記載の方法。
- ステップc)において得られた押出物が、続いて、好ましくは錠剤の形態の単一剤形に分割される、請求項68または69に記載の方法。
- ステップc)において得られた押出物が、続いて、好ましくはペレットまたは球の形態の多粒子物に分割される、請求項68または69に記載の方法。
- 多粒子物が薬学的に許容できるカプセルに充填される、請求項71に記載の方法。
- 多粒子物が錠剤に圧縮される、請求項71に記載の方法。
- 固形経口剤形が、精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を含むマトリックス製剤を含む、請求項42から73のいずれか一項に記載の方法。
- マトリックス製剤が、制御放出マトリックス製剤である、請求項74に記載の方法。
- 活性薬剤が、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ−アドレナリン作動性作動薬、アルファ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的アルファ−2−アドレナリン作動性作動薬、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性作動薬、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−1−アドレナリン作動性拮抗薬、選択的ベータ−2−アドレナリン作動性作動薬、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性作動薬、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミン拮抗薬、ホルモン、5−ヒドロキシトリプタミン拮抗薬、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項42から75のいずれか一項に記載の方法。
- 活性薬剤が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容できる塩およびそれらの混合物からなる群から好ましくは選択されるオピオイド作動薬である、請求項42から75のいずれか一項に記載の方法。
- オピオイド作動薬が、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項77に記載の方法。
- オピオイド作動薬が、オキシコドンまたは薬学的に許容できるその塩、好ましくはオキシコドン塩酸塩である、請求項77に記載の方法。
- 活性薬剤が、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、ナダイド、レバロルファン、シクロゾシン、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から好ましくは選択されるオピオイド拮抗薬をさらに含む、請求項42から79のいずれか一項に記載の方法。
- 活性薬剤が非オピオイド鎮痛薬であり、非オピオイド鎮痛薬が、好ましくは、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群からは選択される非ステロイド性抗炎症剤である、請求項42から75のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも以下のステップ:(i)精製中性アクリルポリマーと活性薬剤とを押出成形器中で混合するステップ、(ii)混合物をストランドとして押出するステップ、(iii)ストランドを冷却するステップ、および(iv)ストランドを単位用量に分割するステップを含む、請求項42から81のいずれか一項に記載の固形経口剤形を調製する方法。
- 少なくとも以下のステップ:(i)精製中性アクリルポリマー、活性薬剤、およびポリエチレンオキシドを押出成形器中で混合するステップ、(ii)混合物をストランドとして押出するステップ、(iii)ストランドを冷却するステップ、および(iv)ストランドを単位用量に分割するステップを含む、請求項42から82のいずれか一項に記載の固形経口剤形を調製する方法。
- 請求項42から83のいずれか一項に記載の方法により得られる、固形経口剤形。
- 精製中性アクリルポリマー。
- 中性アクリルポリマーを含む水性分散液を真空乾燥することにより得られる、請求項85に記載の精製中性アクリルポリマー。
- 中性アクリルポリマーを含む水性分散液をオーブン乾燥することにより得られる、請求項85に記載の精製中性アクリルポリマー。
- 中性アクリルポリマーを含む水性分散液を冷凍乾燥することにより得られる、請求項85に記載の精製中性アクリルポリマー。
- (i)精製中性アクリルポリマーおよび(ii)活性薬剤を含む、バルク粉末。
- 精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーを含む水性分散液を真空乾燥することにより得られる、請求項89に記載のバルク粉末。
- 精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーを含む水性分散液をオーブン乾燥することにより得られる、請求項89に記載のバルク粉末。
- 精製中性アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーを含む水性分散液を冷凍乾燥することにより得られる、請求項89に記載のバルク粉末。
- 固形経口剤形の調製における、精製中性アクリルポリマーの使用。
- 固形経口剤形の調製における、精製中性アクリルポリマーおよび活性薬剤を含むブレンドの使用。
- ブレンドが、ポリエチレンオキシドをさらに含む、請求項94に記載の使用。
- ブレンドが、バルク粉末の形態にある、請求項94または95に記載の使用。
- ブレンドが、20%(w/w)未満の水、もしくは15%(w/w)未満の水を含み、好ましくは10%(w/w)未満の水、もしくは5%(w/w)未満の水、または3%(w/w)未満の水を含む、請求項94から96のいずれか一項に記載の使用。
- ブレンドが、10%(w/w)未満の有機溶媒をさらに含み、好ましくは5%(w/w)未満の有機溶媒を含み、最も好ましくは3%(w/w)未満または1%(w/w)未満の有機溶媒を含む、請求項97に記載の使用。
- 中性アクリルポリマーが、アクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C8)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマー、好ましくは、アクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルおよび/またはメタクリル酸(C1〜C4)アルキルエステルのコポリマーまたはホモポリマーである、請求項85から98のいずれか一項に記載の精製中性アクリルポリマー、バルク粉末、または使用。
- 中性アクリルポリマーが、構造式I
R2およびR4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルから独立して選択され、
nは、コポリマーが少なくとも約100,000、好ましくは少なくとも約300,000、最も好ましくは約600,000〜約1,000,000の相対平均分子量を有するように選択される)
を有するコポリマーである、請求項85から98のいずれか一項に記載の精製中性アクリルポリマー、バルク粉末、または使用。 - 請求項1から41および84のいずれか一項に記載の固形経口剤形の調製における、請求項93から100のいずれか一項に記載の使用。
- それを必要とする患者に、請求項1から41および84のいずれか一項に記載の固形経口剤形を投与するステップを含む、疾患または状態を治療する方法。
- それを必要とする患者に、請求項1から41および84のいずれか一項に記載の固形経口剤形を投与するステップを含む、疼痛を治療する方法であって、固形経口剤形がオピオイド作動薬を含む、方法。
- 疼痛治療のための医薬の製造における、請求項1から41および84のいずれか一項に記載の固形経口剤形の使用であって、固形経口剤形がオピオイド作動薬を含む、使用。
- 疼痛治療に使用するための、オピオイド作動薬を含む、請求項1から41および84のいずれか一項に記載の、固形経口剤形。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161548587P | 2011-10-18 | 2011-10-18 | |
US61/548,587 | 2011-10-18 | ||
PCT/IB2012/002093 WO2013057570A2 (en) | 2011-10-18 | 2012-10-17 | Acrylic polymer formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014532078A true JP2014532078A (ja) | 2014-12-04 |
JP2014532078A5 JP2014532078A5 (ja) | 2015-12-03 |
JP6246720B2 JP6246720B2 (ja) | 2017-12-13 |
Family
ID=47116111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014536347A Expired - Fee Related JP6246720B2 (ja) | 2011-10-18 | 2012-10-17 | アクリルポリマー製剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20140323512A1 (ja) |
EP (1) | EP2768537B1 (ja) |
JP (1) | JP6246720B2 (ja) |
CN (1) | CN103889456A (ja) |
AU (1) | AU2012324534B2 (ja) |
BR (1) | BR112014009033A2 (ja) |
CA (1) | CA2852848C (ja) |
IL (1) | IL231978A0 (ja) |
MX (1) | MX356210B (ja) |
WO (1) | WO2013057570A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020536059A (ja) * | 2017-10-02 | 2020-12-10 | ノバルティス アーゲー | 医薬担体を製造するための方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
EP2957281A1 (en) | 2001-09-21 | 2015-12-23 | Egalet Ltd. | Polymer release system |
DE602004031096D1 (de) | 2003-03-26 | 2011-03-03 | Egalet As | Morphin-system mit kontrollierter freisetzung |
ES2524556T3 (es) | 2006-10-09 | 2014-12-10 | Charleston Laboratories, Inc. | Composiciones farmacéuticas |
CA2687192C (en) | 2007-06-04 | 2015-11-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
CA2905541C (en) | 2008-01-09 | 2020-02-11 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
US9005660B2 (en) | 2009-02-06 | 2015-04-14 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
WO2010149169A2 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations |
WO2011006012A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions |
CA2877183A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
PL2872121T3 (pl) | 2012-07-12 | 2019-02-28 | SpecGx LLC | Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3169315B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-06-24 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
US20230202978A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-06-29 | Reset Pharmaceuticals, Inc. | Co-crystal or salt |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0291028A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-03-30 | Roehm Gmbh | 作用物質を遅延放出するための、作用物質および助剤含有マトリツクスを有する薬剤の製造方法および作用物質を遅延放出する薬剤 |
JPH04264019A (ja) * | 1990-10-10 | 1992-09-18 | Boehringer Ingelheim Kg | 乳化剤を含まない乳化重合体、その製造方法及びそれを含む活性物質徐放性医薬製剤 |
JP2006206449A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Pharma Polytech:Kk | コーティング用粉末、その製造方法及び該コーティング用粉末含有製剤 |
JP2007522196A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-09 | ユーロ−セルティック エス. ア. | 微粒子 |
JP2008528534A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-07-31 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 耐アルコール性剤形 |
JP2010501543A (ja) * | 2006-08-25 | 2010-01-21 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | オピオイド鎮痛薬を含む不正改変抵抗性経口医薬剤形 |
JP2010539197A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エタノールの影響に対して耐性を有するph依存性制御放出医薬オピオイド組成物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19617716A1 (de) * | 1996-05-03 | 1997-11-06 | Basf Ag | In wäßriger Lösung redispergierbare Polymerpulver |
DE10015479A1 (de) * | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
CN102151247A (zh) * | 2000-06-23 | 2011-08-17 | 生物计划公司 | 包含外消旋卡朵曲的干粉制剂 |
ATE531368T1 (de) * | 2003-08-29 | 2011-11-15 | Veloxis Pharmaceuticals As | Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung |
GB0403100D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Particulates |
JP2011509283A (ja) * | 2008-01-11 | 2011-03-24 | シプラ・リミテッド | 固体医薬剤形 |
-
2012
- 2012-10-17 US US14/350,018 patent/US20140323512A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-17 CA CA2852848A patent/CA2852848C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-17 WO PCT/IB2012/002093 patent/WO2013057570A2/en active Application Filing
- 2012-10-17 EP EP12780812.9A patent/EP2768537B1/en active Active
- 2012-10-17 CN CN201280050933.0A patent/CN103889456A/zh active Pending
- 2012-10-17 JP JP2014536347A patent/JP6246720B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-17 AU AU2012324534A patent/AU2012324534B2/en not_active Ceased
- 2012-10-17 MX MX2014004862A patent/MX356210B/es active IP Right Grant
- 2012-10-17 BR BR112014009033A patent/BR112014009033A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-07 IL IL231978A patent/IL231978A0/en unknown
-
2016
- 2016-06-06 US US15/174,403 patent/US20160310433A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-05 US US16/561,904 patent/US20190388352A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0291028A (ja) * | 1988-08-11 | 1990-03-30 | Roehm Gmbh | 作用物質を遅延放出するための、作用物質および助剤含有マトリツクスを有する薬剤の製造方法および作用物質を遅延放出する薬剤 |
JPH04264019A (ja) * | 1990-10-10 | 1992-09-18 | Boehringer Ingelheim Kg | 乳化剤を含まない乳化重合体、その製造方法及びそれを含む活性物質徐放性医薬製剤 |
JP2007522196A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-09 | ユーロ−セルティック エス. ア. | 微粒子 |
JP2006206449A (ja) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Pharma Polytech:Kk | コーティング用粉末、その製造方法及び該コーティング用粉末含有製剤 |
JP2008528534A (ja) * | 2005-01-28 | 2008-07-31 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 耐アルコール性剤形 |
JP2010501543A (ja) * | 2006-08-25 | 2010-01-21 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | オピオイド鎮痛薬を含む不正改変抵抗性経口医薬剤形 |
JP2010539197A (ja) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エタノールの影響に対して耐性を有するph依存性制御放出医薬オピオイド組成物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020536059A (ja) * | 2017-10-02 | 2020-12-10 | ノバルティス アーゲー | 医薬担体を製造するための方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014009033A2 (pt) | 2017-10-17 |
MX2014004862A (es) | 2014-05-27 |
CA2852848A1 (en) | 2013-04-25 |
EP2768537A2 (en) | 2014-08-27 |
MX356210B (es) | 2018-05-18 |
WO2013057570A3 (en) | 2013-06-13 |
US20160310433A1 (en) | 2016-10-27 |
IL231978A0 (en) | 2014-05-28 |
CA2852848C (en) | 2017-04-11 |
US20140323512A1 (en) | 2014-10-30 |
EP2768537B1 (en) | 2019-02-20 |
WO2013057570A2 (en) | 2013-04-25 |
JP6246720B2 (ja) | 2017-12-13 |
AU2012324534A1 (en) | 2013-05-16 |
AU2012324534B2 (en) | 2015-11-05 |
US20190388352A1 (en) | 2019-12-26 |
CN103889456A (zh) | 2014-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6246720B2 (ja) | アクリルポリマー製剤 | |
KR101840526B1 (ko) | 내변조성 제약 제제 | |
CA2858868C (en) | Pharmaceutical dosage forms comprising poly (epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide | |
JP5714215B2 (ja) | タンパリング防止剤形 | |
KR101456741B1 (ko) | 폴리(e-카프로락톤)을 포함하는 제약 투여 형태 | |
CA2864738C (en) | Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions | |
JP6110384B2 (ja) | 不正改変抵抗性医薬製剤 | |
EP1741426A2 (en) | Melt-extruded orally administrable opioid formulations | |
WO2012076907A2 (en) | Dosage form | |
KR20120026595A (ko) | 매트릭스 및 약물을 포함하는 용융-압출된 입자를 포함하는 내변조성 투여 제형 | |
JP2014532078A5 (ja) | ||
CN103179954A (zh) | 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型 | |
EP2568968B1 (en) | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same | |
JP5840201B2 (ja) | 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151015 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151015 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160727 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160816 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170215 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170704 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171017 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170929 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171115 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6246720 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |