JP6110384B2 - 不正改変抵抗性医薬製剤 - Google Patents
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Description
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、
剤形を対象とする。
ゲル化剤は、剤形を水溶液と混合した後に乱用を阻止するのに十分な粘度が生じるような量で、本発明のコアに含まれている。ゲル化剤の量はまた、目標とする放出プロファイルを維持するかまたは得るために、選択されてもよい。特定の実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量以下である。他の実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量未満である。さらなる実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量より多い。
本発明の圧縮コアは、例えば、製造を補助する、付加的な不正改変抵抗を実現する、放出速度を変える、または耐アルコール性をもたらすために、追加の賦形剤を含むことができる。
ゲル化剤および任意選択の放出調節材料を剤形中に含有させて、即時または制御放出性剤形を得ることができる。
ゲル化剤および任意選択の放出調節剤は、アルコールの存在下で、活性薬剤の用量ダンピングを阻害するために選択することができる。この特性とは、アルコールが消化管中に剤形が留まっている間に摂取されると、剤形が意図するよりも速い速度で活性薬剤を放出するのを防止するものである。特定の親水性ポリマー(例えば、ポリエチレンオキシドまたはメチルセルロース)は、剤形に耐アルコール性をもたらすことができる適切なゲル化剤である。
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形に力を適用した場合(例えば、ハンマーによる打撃)、破壊することがないまたは粉々にならない不正改変抵抗特性を実証する。代わりに、固形経口剤形は、破壊または粉々になることなく扁平化する。この特性により、粉々になった錠剤の粉末を吸引する、錠剤をかむ、または粉々になった錠剤から調製される溶液を注射することによる、固形経口剤形の乱用が一層困難になる。ポリエチレンオキシドの含有により、不正改変抵抗特性を実現することができる。中性アクリルポリマーの添加も、これらの特性を実現する。
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形中で使用される活性薬剤は、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ-アドレナリン作動性アゴニスト、アルファ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ-アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-1-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、5-ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン(moncamine)酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
本発明はまた、本明細書で開示される、即時および制御放出性経口剤形を調製する方法も対象とする。特定の実施形態では、本方法は、複数の粒子を含む経口剤形を調製するステップであって、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、調製ステップを含む。
本発明の製剤は、複数の粒子を含むことができ、各粒子は、(i)乱用されやすい活性薬剤、(ii)ゲル化剤および(iii)中性アクリルポリマーを含むコアを含んでいる。他の実施形態では、本剤形は、複数の粒子を含むことができ、各粒子は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤、ならびにコアの少なくとも一部の表面に層を形成している中性アクリルポリマーを含むコーティングを含むコアを含んでいる。
本発明は、疾患または状態を治療する方法であって、本明細書で記載されている任意の不正改変抵抗性の固形経口剤形を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法をさらに対象とする。特定の実施形態では、患者は、疼痛、下痢、または便秘のために治療される。
特定の実施形態では、本発明の方法は、最終剤形を硬化するステップをさらに含む。硬化とは、剤形における機能的または物理的変化を得るために、指定時間、熱または電磁放射などの特定の条件に剤形をさらす工程のことである。機能的変化は、実質的に経時的な変化をしない溶出プロファイルを示す剤形とすることができる。物理的変化は、例えば、剤形に含むことができる、特定のポリマー(例えば、ポリエチレンオキシド)の硬化とすることができる。
特定の実施形態では、本発明の剤形は、活性薬剤の放出または剤形の結合性を実質的に損なうことなく、扁平化可能である。扁平性とは、扁平ではない形状の最小寸法の厚みと比較する、扁平な形状の最小寸法の厚みの観点から説明されるものである。この比較は、(i)最初の形状が球体ではない場合、扁平ではない形状の最小寸法の厚みか、(ii)最初の形状が球体である場合、直径の厚みのどちらか一方に基づく%厚みである。この厚みは、厚みゲージ(例えば、デジタル厚みゲージまたはデジタルノギス)を使用して測定することができる。扁平化力は、任意の可能な方法により適用することができる。本発明の剤形を試験するために、目標の扁平性、または厚みの低下を実現するよう、カーバー式ベンチプレスを使用することができる(特に指定がない限り)。本発明の特定の実施形態によれば、扁平化しても剤形が破壊してばらばらの小片にはならないが、縁部の割れおよびヒビは起こり得る。
実施例4および5の製剤を、注射針通過性に関する質的な不正改変試験を施した。ミニ錠剤を粉砕し、精製水5ml中、室温で10分間分散させ、次に、標準寸法18"、22"、25"および27"の注射針を取り付けたシリンジにより抜き取った。結果を以下の表8に示す。
実施例4Aおよび4Bの製剤、ならびに対照のOxyContin(商標)を乳鉢および乳棒で60秒間および30秒間、それぞれ粉砕し、次に、#40メッシュのバスケットを備えた米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施した。結果を図16に説明する。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
(1) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
(2) 約2個〜約75個の粒子を含む、(1)に記載の経口剤形。
(3) 粒子の平均径が、約0.5mm〜約10mmである、(1)に記載の経口剤形。
(4) 活性薬剤の即時放出をもたらす、(1)に記載の経口剤形。
(5) 活性薬剤の制御放出をもたらす、(1)に記載の経口剤形。
(6) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、(1)に記載の経口剤形。
(7) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(1)に記載の経口剤形。
(8) 約0.5〜約10mlの水性液体を混合した被粉砕剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、(1)に記載の経口剤形。
(9) 粒子が、ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、(1)に記載の経口剤形。
(10) 少なくとも1つの圧縮コア上に、コーティング材料により層が形成されている、(1)に記載の経口剤形。
(11) 粘度が、約10cP〜約100Cpである、(1)に記載の経口剤形。
(12) 粘度が、約25cP〜約75Cpである、(1)に記載の経口剤形。
(13) ゲル化剤の量が、薬物の量以下である、(1)に記載の経口剤形。
(14) ゲル化剤の量が、薬物の量未満である、(1)に記載の経口剤形。
(15) ゲル化剤の量が、薬物の量より多い、(1)に記載の経口剤形。
(16) ゲル化剤対薬物の重量比が、約5:1〜約1:5である、(1)に記載の経口剤形。
(17) ゲル化剤対薬物の重量比が、約3:1〜約1:3である、(1)に記載の経口剤形。
(18) ゲル化剤対薬物の重量比が、約1:1〜約1:1.5である、(1)に記載の経口剤形。
(19) ゲル化剤対薬物の重量比が、約1:1.25である、(1)に記載の経口剤形。
(20) ゲル化剤対薬物の重量比が、約1.5:1〜約1:1である、(1)に記載の経口剤形。
(21) ゲル化剤対薬物の重量比が、約1.25:1である、(1)に記載の経口剤形。
(22) ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、セルロース誘導体、ガム、ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の経口剤形。
(23) ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムアルミニウム、カルボマー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤/湿潤剤混合系、乳化剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の経口剤形。
(24) ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、セルロース誘導体、ガム、ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、(23)に記載の経口剤形。
(25) ゲル化剤が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、(23)に記載の経口剤形。
(26) コーティング材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはそれらの混合物を含む、(10)に記載の経口剤形。
(27) コーティング材料が、放出調節ポリマーを含む、(10)に記載の経口剤形。
(28) 放出調節ポリマーが、セルロース材料またはアクリルポリマーである、(27)に記載の経口剤形。
(29) 圧縮コアが、放出調節材料をさらに含む、(1)に記載の経口剤形。
(30) 放出調節ポリマーが、セルロース材料またはアクリルポリマーである、(29)に記載の経口剤形。
(31) 活性薬剤が、オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、(1)に記載の経口剤形。
(32) 薬物が、オピオイドアゴニストである、(1)に記載の経口剤形。
(33) オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、(32)に記載の経口剤形。
(34) オピオイドアゴニストが、オキシコドン、または薬学的に許容されるその塩である、(32)に記載の経口剤形。
(35) 約5mgのオキシコドン、または薬学的に許容されるその塩を含む、(34)に記載の経口剤形。
(36) 複数の粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有されている、(1)に記載の経口剤形。
(37) 約10個〜約50個の粒子を含む、(2)に記載の経口剤形。
(38) 約15個〜約25個の粒子を含む、(2)に記載の経口剤形。
(39) 約10個〜約50個の粒子を含む、(2)に記載の経口剤形。
(40) 粒子の平均径が、約1mm〜約8mmである、(1)に記載の経口剤形。
(41) 粒子の平均径が、約1.5mm〜約6mmである、(1)に記載の経口剤形。
(42) 粒子の平均径が、約2mm〜約4mmである、(1)に記載の経口剤形。
(43) コーティング材料が、約1%(w/w)〜約30%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、(27)に記載の経口剤形。
(44) コーティング材料が、約2%(w/w)〜約15%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、(27)に記載の経口剤形。
(45) コーティング材料が、約4%(w/w)〜約10%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、(27)に記載の経口剤形。
(46) 非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストをさらに含む、(1)に記載の経口剤形。
(47) 非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストが、圧縮コア内に含まれている、(46)に記載の経口剤形。
(48) 非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストが、圧縮コアを被包しているコーティング内に含有されている、(46)に記載の経口剤形。
(49) 薬学的に許容されるカプセル内に含有されている希釈剤をさらに含む、(36)に記載の経口剤形。
(50) 希釈剤がサッカライドである、(49)に記載の経口剤形。
(51) サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、(50)に記載の経口剤形。
(52) サッカライドがラクトースである、(50)に記載の経口剤形。
(53) 希釈剤がポリエチレングリコールである、(49)に記載の経口剤形。
(54) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出する、(4)に記載の経口剤形。
(55) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、(4)に記載の経口剤形。
(56) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、(4)に記載の経口剤形。
(57) 酵素を含まない疑似胃液(SGF)700ml中、37℃、100rpmにおいて米国薬局方バスケット法により測定した場合、活性薬剤の少なくとも約15重量%が1時間で放出され、その後に、37℃、pH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更すると、活性薬剤の約25重量%〜約65重量%が2時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が4時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約60重量%が8時間で放出される、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を提供する、(5)に記載の経口剤形。
(58) 酵素を含まない疑似胃液(SGF)700ml中、37℃、100rpmにおいて1時間の米国薬局方バスケット法、およびその後に37℃でpH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更することにより測定した場合、活性薬剤の少なくとも約20重量%が4時間で放出され、活性薬剤の約20重量%〜約65重量%が8時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が12時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約80重量%が24時間で放出される、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を提供することができる、(5)に記載の経口剤形。
(59) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約50%以下に相当する、(6)に記載の固形経口剤形。
(60) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約40%以下に相当する、(6)に記載の固形経口剤形。
(61) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約30%以下に相当する、(6)に記載の固形経口剤形。
(62) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約20%以下に相当する、(6)に記載の固形経口剤形。
(63) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、20%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(7)に記載の経口剤形。
(64) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、10%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(7)に記載の経口剤形。
(65) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、5%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(7)に記載の経口剤形。
(66) 少なくとも約60℃、少なくとも約65℃、少なくとも約70℃、または少なくとも約75℃の温度で硬化される、(9)に記載の経口剤形。
(67) 約60℃〜約90℃、約65℃〜約85℃、約70℃〜約80℃の温度で硬化される、(9)に記載の経口剤形。
(68) 少なくとも約5分、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約60分、または少なくとも約90分の時間硬化される、(9)に記載の経口剤形。
(69) 約1分〜24時間、約5分〜約12時間、約30分〜約6時間、または約1時間〜約3時間の時間硬化される、(9)に記載の経口剤形。
(70) ゲル化剤がポリエチレンオキシドである、(25)に記載の経口剤形。
(71) ポリエチレンオキシドが低分子量ポリエチレンオキシドである、(70)に記載の経口剤形。
(72) ポリエチレンオキシドが、約10,000ダルトン〜約750,000ダルトンの平均分子量を有する、(71)に記載の経口剤形。
(73) ポリエチレンオキシドが、約50,000ダルトン〜約500,000ダルトンの平均分子量を有する、(71)に記載の経口剤形。
(74) ポリエチレンオキシドが、約75,000ダルトン〜約300,000ダルトンの平均分子量を有する、(71)に記載の固形経口剤形。
(75) ポリエチレンオキシドが高分子量ポリエチレンオキシドである、(70)に記載の経口剤形。
(76) ポリエチレンオキシドが、約1,000,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンの平均分子量を有する、(75)に記載の経口剤形。
(77) ポリエチレンオキシドが、約2,000,000ダルトン〜約8,000,000ダルトンの平均分子量を有する、(75)に記載の経口剤形。
(78) ポリエチレンオキシドが、約4,000,000ダルトン〜約6,000,000ダルトンの平均分子量を有する、(75)に記載の経口剤形。
(79) 約10%(w/w)〜約95%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、(70)に記載の経口剤形。
(80) 約20%(w/w)〜約90%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、(70)に記載の固形経口剤形。
(81) 約40%(w/w)〜約80%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、(70)に記載の固形経口剤形。
(82) 約50%(w/w)〜約75%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、(70)に記載の固形経口剤形。
(83) 放出調節材料がアクリルポリマーである、(28)または(30)に記載の経口剤形。
(84) アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーである、(83)に記載の経口剤形。
(85) 約1%(w/w)〜約50%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、(84)に記載の経口剤形。
(86) 約5%(w/w)〜約40%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、(84)に記載の固形経口剤形。
(87) 約10%(w/w)〜約30%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、(84)に記載の固形経口剤形。
(88) 約15%(w/w)〜約25%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、(84)に記載の固形経口剤形。
(89) ゲル化剤がポリエチレンオキシドを含み、放出調節材料が中性アクリルポリマーである、(28)または(30)に記載の経口剤形。
(90) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
剤形を破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、
上記剤形。
(91) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(90)に記載の経口剤形。
(92) ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、(90)に記載の経口剤形。
(93) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間における活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%の酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、
上記剤形。
(94) ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、(93)に記載の経口剤形。
(95) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
剤形が、ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、
上記剤形。
(96) 約10個〜約50個の粒子を含む、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(97) 約15個〜約25個の粒子を含む、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(98) 約10個〜約50個の粒子を含む、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(99) 粒子の平均径が、約1mm〜約8mmである、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(100) 粒子の平均径が、約1.5mm〜約6mmである、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(101) 粒子の平均径が、約2mm〜約4mmである、(90)から(95)のいずれかに記載の経口剤形。
(102) 複数の粒子を含む経口剤形を調製するための方法であって、(i)乱用しやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、上記方法。
(103) 薬学的に許容されるカプセル中に複数の粒子を含有させるステップをさらに含む、(102)に記載の方法。
(104) 複数の粒子を含有するカプセルに希釈剤を加えるステップをさらに含む、(103)に記載の方法。
(105) 複数の粒子と希釈剤とを混合するステップ、および薬学的に許容されるカプセルに混合物を含有させるステップをさらに含む、(102)に記載の方法。
(106) 希釈剤がサッカライドである、(104)または(105)に記載の方法。
(107) サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、(106)に記載の方法。
(108) サッカライドがラクトースである、(107)に記載の方法。
(109) 希釈剤がポリエチレングリコールである、(104)または(105)に記載の方法。
(110) 疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする患者に(1)から(101)のいずれかに記載の経口剤形を投与するステップを含む、上記方法。
(111) 疼痛の治療方法であって、それを必要とする患者に(32)から(35)のいずれかに記載の経口剤形を、投与するステップを含む、上記方法。
(112) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、
(ii)ゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー、
を含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
(113) 複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含み、
少なくともコアの一部が、中性アクリルポリマーによりコーティングされており、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
(114) 破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、(112)または(113)に記載の経口剤形。
(115) 米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間における活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)において、エタノールが0%の酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、(112)または(113)に記載の経口剤形。
(116) 粒子が、顆粒、粉末、スフェロイド、圧縮錠剤またはビーズの形態にある、(112)または(113)に記載の経口剤形。
(117) 圧縮コアが、放出調節ポリマーをさらに含む、(102)に記載の方法。
(118) 活性薬剤が、放出調節ポリマーと共に湿式造粒される、(117)に記載の方法。
(119) 活性薬剤が、放出調節ポリマーに溶解される、(117)に記載の方法。
(120) 活性薬剤が、第1の放出調節ポリマーに溶解され、次に、第2の放出調節ポリマー中で湿式造粒される、(117)に記載の方法。
(121) 活性薬剤および放出調節ポリマーが合わされ、次に造粒が施される、(117)に記載の方法。
Claims (23)
- 2個〜75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される活性薬剤、
(ii)ポリエチレンオキシドを含むゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー
を含む圧縮コアを含み、
2個〜75個の粒子が、1mm〜5mmの平均径を有し、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、0.5〜10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、少なくとも10cPである、
上記剤形。 - 活性薬剤の即時放出をもたらす、請求項1に記載の経口剤形。
- 活性薬剤の制御放出をもたらす、請求項1に記載の経口剤形。
- 剤形が破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの60%以下に相当する、請求項1に記載の経口剤形。
- 米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項1に記載の経口剤形。
- 0.5〜10mlの水性液体を混合した被粉砕剤形の粘度が、少なくとも10cPである、請求項1に記載の経口剤形。
- 少なくとも1つの圧縮コア上に、コーティング材料により層が形成されている、請求項1に記載の経口剤形。
- ゲル化剤対薬物の重量比が、5:1〜1:5である、請求項1に記載の経口剤形。
- ゲル化剤が、ガム、ポリマー、糖、糖由来アルコール、デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤/湿潤剤混合系、乳化剤およびそれらの混合物、低分子量ポリエチレンオキシドまたは高分子量ポリエチレンオキシドからなる群から選択される物質をさらに含み、ここで低分子量ポリエチレンオキシドは10,000〜750,000 Daの平均分子量を有し、またはここで高分子量ポリエチレンオキシドは1,000,000〜10,000,000 Daの平均分子量を有する、請求項1に記載の経口剤形。
- コーティング材料が、放出調節ポリマー、セルロース材料またはアクリルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはそれらの混合物を含む、請求項7に記載の経口剤形。
- 活性薬剤が、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口剤形。
- 2個〜75個の粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有されている、請求項1に記載の経口剤形。
- コーティング材料が、1%(w/w)〜30%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、請求項10に記載の経口剤形。
- 圧縮コア内に含まれているか、または圧縮コアを被包しているコーティング内に含有されている非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストをさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
- 薬学的に許容されるカプセル内に含有されている希釈剤をさらに含み、ここで希釈剤は、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択されるサッカライドまたはポリエチレングリコールである、請求項12に記載の経口剤形。
- 米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも85%を放出する、請求項2に記載の経口剤形。
- 酵素を含まない疑似胃液(SGF)700ml中、37℃、100rpmにおいて米国薬局方バスケット法により測定した場合、活性薬剤の少なくとも15重量%が1時間で放出され、その後に、37℃、pH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更すると、活性薬剤の25重量%〜65重量%が2時間で放出され、活性薬剤の45重量%〜85重量%が4時間で放出され、活性薬剤の少なくとも60重量%が8時間で放出される、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を提供する、請求項3に記載の経口剤形。
- 10%(w/w)〜95%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項9に記載の経口剤形。
- 中性アクリルポリマーが、コア中に1%(w/w)〜50%(w/w)の範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の経口剤形。
- 2個〜75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される活性薬剤、
(ii)ポリエチレンオキシドを含むゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー
を含む圧縮コアを含み、
2個〜75個の粒子が、1mm〜5mmの平均径を有し、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
剤形が破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの60%以下に相当する、
上記剤形。 - 2個〜75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される活性薬剤、
(ii)ポリエチレンオキシドを含むゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー
を含む圧縮コアを含み、
2個〜75個の粒子が、1mm〜5mmの平均径を有し、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間における活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%の酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、
上記剤形。 - 2個〜75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される活性薬剤、
(ii)ポリエチレンオキシドを含むゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー
を含む圧縮コアを含み
2個〜75個の粒子が、1mm〜5mmの平均径を有し、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有する経口剤形を調製するための方法であって、
粒子を、ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化するステップを含む、上記方法。 - 2個〜75個の、1mm〜5mmの平均径を有する粒子を含む経口剤形を調製するための方法であって、(i)オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される活性薬剤、(ii)ポリエチレンオキシドを含むゲル化剤、および(iii)中性アクリルポリマーを含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、0.5〜10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも10cPである、上記方法。
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