JPH04264019A - 乳化剤を含まない乳化重合体、その製造方法及びそれを含む活性物質徐放性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、乳化剤を含まない乳化
重合体、その製造方法及びそれを含む活性物質徐放性医
薬製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば、乳化重合したアクリル酸または
メタアクリル酸のエステルは、近年、活性物質の徐放性
を有する製剤を提供するという意図のもとに、医薬製剤
において欠くことのできない補助剤になってきた〔デタ
ーマン（Ｈ．Ｄｅｔｅｒｍａｎｎ）　及びロッツ（Ｒ．
Ｌｏｔｚ）による　Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　
Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ　　３２　（１９７０）　４６９　
〕。

【０００３】この種の徐放性製剤は、かなりの長期間に
わたって活性物質を定常的に放出することを可能にし、
従って、毎日投与されるべき薬物の服用の回数を減少す
ることを可能にし、それによって、治療計画の簡略化を
可能にしている。これら徐放性製剤の開発の過程におい
て、多数の錠剤及びカプセル剤に加えて、特に、活性物
質をその放出をコントロールして含有するプラスター剤
も開示されてきた。

【０００４】この種の徐放性製剤の調製法についても、
多数の方法が先行技術から公知である。例えば、乳化重
合体が沈澱防止剤を含まないようにし、このようにして
単離した重合体を適当な有機溶媒中で活性物質と共に溶
解し、次いで、溶媒を留去し、固体になった活性物質を
含有するポリアクリレートを該重合体のガラス転移温度
以下の温度で粉砕し、そして、錠剤を作るために錠剤調
製用賦形剤を使用することによってかまたは他の何らか
の方法、例えば、カプセル中に該粉末を入れることによ
って、活性物質含有ポリアクリレート粉末を加工し、そ
れら徐放性製剤を調製することができる。

【０００５】活性物質を含有するプラスター製剤も、先
行技術から知られており、同様にして行うことができる
（ヨーロッパ特許第　２０　９０５　号を参照）。かか
る製剤を作るための好適な乳化重合体としては、既に挙
げたように、アクリル酸またはメタアクリル酸のエステ
ルを含み、例えば、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａ
ｄｔ）　のローム（Ｒｏｈｍ）社によって作られている
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）という一般商品名
で市販されている商品がある。この種の乳化重合体は、
乳化剤または界面活性剤の存在下で水中に非水溶性モノ
マーを乳濁させ、常用の重合開始剤で重合反応を開始ま
たは実施することによって作られる。 この種の重合反応で得られた重合分散体は、多くの場合
、直接に使用され、分散体の形で入手できる。しかしな
がら、この種の乳化重合体を基剤にして作られた医薬製
剤は、活性物質の放出速度が製造工程中及び保存中の該
医薬製剤の熱処理に依存するという欠点を有している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、乳化重合体、より詳しくは、上記のような依存性を
有さず、かつ、様々な保存条件下で長期間保存したあと
でさえも実質的に同一の放出特性を有するポリアクリル
酸エステルまたはポリメタクリル酸エステルを基剤にし
た医薬製剤を提供することにある。

【０００７】驚いたことに、製造工程中の熱前処理への
放出速度の依存性は、医薬製剤の放出特性において観察
したところでは、乳化剤の残存に原因があることが突き
とめられた。本発明の更なる目的は、乳化剤を含まない
乳化重合体及びそれらの製造方法を提供することにある
。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、医薬製
剤の製造において使用される乳化重合体は乳化剤を実質
的に含まず、それに対応する乳化剤不含有医薬製剤は、
その乳化重合体からそれ自体公知の方法で作られる。乳
化剤または抽出可能な結合剤を除去する多様な方法があ
る。主に、乳化重合体は重合体それ自身が不溶性である
抽出溶媒で処理される。好ましくは、本発明による抽出
方法には水が使用される。しかしながら、使用される重
合体のタイプによっては、重合体それ自身が不溶である
他の溶媒または溶媒の混合物を使用することも可能であ
る。そのような溶媒としては、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール及びイソプロピルアルコール；
例えば、グリコール及びグリセリンの如き多価アルコー
ル；例えば、アセトン、メチルエチルケトンの如きケト
ンまたは水とケトンの混合溶媒；または、例えば、酢酸
メチルまたは酢酸エチルの如きエステル；または、例え
ば、ジエチルエーテル、ジ‐ｎ‐ブチルエーテル、ｔ‐
ブチルメチルエーテル、グリコールジメチルエーテル、
ジエチレングルコールジメチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンの如きエーテル；または、例え
ば、ジメチルホルムアミドまたはアセトアミドの如き酸
アミド；または、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、石油留分、ベンゼン、トルエンまたはキシレンの如
き炭化水素；または、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素またはフッ素化炭化水素の如きハロゲ
ン化炭化水素；または、これらの混合物、できれば、水
との混合物が挙げられる。乳化重合体がポリアクリレー
トの場合は、水及びアルコールが好ましく、水とメタノ
ールが特に好ましい。

【０００９】また、一方では、該抽出操作を行うのに、
標準的な乳化重合体を沈澱させることによって乳化剤を
除去することもできる。この方法は、通常の方法、例え
ば、好適な溶媒または酸で沈澱させることによって、ま
たは、塩析、凍結除去（ｆｒｅｅｚｉｎｇ　ｏｕｔ）ま
たは抽出によって行うことができる。沈澱防止剤を分離
したあとに該重合体から乳化剤または単独または複数の
結合剤を除去する方法がもう１つある。次の方法が適し
ていると思われる。例えば、平衡抽出法、ソックスレー
法、カラム抽出法または透析法である。

【００１０】他方、遠心分離のような他の分離方法が適
している。乾燥したアクリレート〔オイドラギットＮＥ
３０Ｄ（商標）〕を抽出することも好ましい。乾燥アク
リレートを適した装置内で微粉砕または磨砕し、水を新
しいものに換えながら水で抽出するのである。好ましく
は、対応する乳化重合体を凍結させて後、それを融解さ
せ、適した溶媒、好ましくは水で洗浄することによって
、乳化剤を除去する。

【００１１】本発明で「乳化剤または界面活性剤を実質
的に含まない」とは、乳化重合体中の乳化剤または界面
活性剤の残存量が、０．５重量％以下、好ましくは、０
．３重量％以下、より好ましくは、０．１重量％以下で
ある場合をいう。かかる乳化剤または界面活性剤の残存
量の測定は、乳化剤または界面活性剤中の特徴的な構造
、例えば、芳香環、Ｃ−Ｈ結合、Ｃ−Ｏ結合等を、例え
ば、紫外線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトルまた
は核磁気共鳴スペクトルを使用して定量することにより
行うことができる。

【００１２】本発明で除かれる乳化剤または界面活性剤
としては、当該技術分野で公知のアニオン性、非イオン
性、カチオン性及び両性の乳化剤または界面活性剤が挙
げられる〔化学技術辞典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　
ｏｆ　Ｃｈｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），第３
版，第２２巻，第３３２頁〜，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
＆　Ｓｏｎｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８３を参照〕
。例えば、長鎖脂肪族カルボン酸及びスルホン酸のナト
リウム、カリウム及びアンモニウム塩；Ｃ１２−１６　
アルキル硫酸アルカリ塩、アルカリエトキシレート類、
硫酸アルカリ塩、長鎖脂肪族アルコールまたはフェノー
ルのスルホン酸エステルアルカリ塩またはリン酸エステ
ルアルカリ塩並びにスルホジカルボン酸エステルアルカ
リ塩がある。また、非イオン性乳化剤または界面活性剤
としては、モル当たり２〜１５０モルのエチレンオキシ
ドでエトキシル化された脂肪族アルコール及びアルキル
フェノールが挙げられる。カチオン性乳化剤または界面
活性剤の例としては、分子中に疎水性部分として少なく
とも１つの脂肪族炭化水素長鎖を有するアンモニウム塩
、ホスホニウム塩及びスルホニウム塩が挙げられる。ア
ニオン性‐非イオン性乳化剤（または界面活性剤）の混
合系も挙げることができる。これらのうち、本発明で好
ましい乳化剤または界面活性剤は、アルキルフェノール
のエトキシル化誘導体であり、ノニルフェノールのエト
キシル化誘導体が特に好ましい。

【００１３】既に述べたように、医薬製剤の製剤は先行
技術から公知であり、特に、ドイツ公開公報第　３３　
１４　００３号及びヨーロッパ特許第　００８６　９９
７号に記載されており、その内容は本明細書に含まれる
。これまでに挙げた重合体に加えて、好適なキャリアー
は、乳化重合法によって調製され得る重合体、例えば、
ＰＶＣ、ポリラクチド、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル
、ポリブタジエン、ポリアクリロニトリル、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルエステル、ポリビニルエーテル
及びそれらの共重合体がある。アクリル酸及び／または
メタクリル酸のエステルに基づく重合体が好ましい。

【００１４】アクリル酸及びメタクリル酸のメチル及び
／またはエチルエステルの乳化重合共重合体が特に好ま
しい。この場合の乳化重合共重合体の分子量は、重量平
均分子量が５０，０００以上、好ましくは１００，００
０〜１，２００，０００、最も好ましくは、約８００，
０００である。医薬活性物質の例としては、クロニジン
（２‐〔（２，６‐ジクロロフェニル）イミノ〕イミダ
ゾリジン）、ラニチジン、シメチジン、アテノロール、
エナラプリル、カプトプリル、ニフェジピン、ナプロキ
セン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピ
ロキシカム、セファクロル、ジルチアゼム、ケトチフェ
ン、フマル酸水素ケトチフェン、サルブタモール、プロ
プラノロール、アモキシシリン、トリアムテレン、ノル
エチステロン、メストラノール、セフォトキサミン、セ
フォトキサミンナトリウム、セフトリアキソン、セフト
リアキソンジナトリウム、セファレキシン、ジピリダモ
ール、アルプラゾラム、セフォキシチン、シクロスポリ
ン、酒石酸メトプロロール、アシクロビル、スリンダク
、クラブラン酸、メチルドパ、ニカルジピン、ペントキ
シフィリン、グリセロール・トリニトレート、チモロー
ル、イデベノン、テルフェナジン、クエン酸二水素タモ
キシフェン、プラゾシン、ドキソルビシン、アミロライ
ド、塩酸アミロライド、ヒドロクロロチアジド、ジヒド
ロエルゴコルニン、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴコ
ルニン、エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイ
シン、トリアゾラム、ラタモキセフ、クロモグリク酸、
セフタジジム、クレンブテロール（４‐アミノ‐α‐〔
（ｔｅｒｔ‐ブチルアミノ）メチル〕‐３，５‐ジクロ
ロベンジルアルコール）、ブロムヘキシン、オキシテト
ラサイクリン、デキサメタソン‐２１‐イソニコチネー
ト、スルファジアジン、シマテロール、アジトプリム、
メデランチル、クリマゾラム、カルプロフェン、カフェ
イン及びアセチルサリチル酸；またはビタミンＡ、Ａ１
　、Ａ２　、Ｂ１　、Ｂ２　、Ｂ４　、Ｂ６　、Ｂ１２
、Ｃ（アスコルビン酸）、アスコルビルパルチミテート
及び他の薬学的に許容し得るアスコルビン酸誘導体、Ｄ
、Ｄ１　、Ｄ２　、Ｄ３　、Ｄ４　、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｋ１
　、Ｋ２　、Ｐ及びＱの如きビタミン；またはアボパル
シン、フラボフォリポール、モネンシン、モネンシンナ
トリウム、サリノマイシン、カルバドックス、ニトロビ
ン及びオラキンドックス（ｏｌａｑｕｉｎｄｏｘ）、及
びレッドリスト１９９０〔医薬及び自然科学に関する有
限会社及び合資会社のためのカンター（Ｃａｎｔｏｒ）
発行所出版〕に挙げられているような活性物質であり、
レッドリスト１９９０の内容は本明細書に含まれる。

【００１５】本発明の医薬製剤中における活性物質の量
は、０．１〜５０重量％、好ましくは、０．１〜３０重
量％、特に好ましくは、０．１〜２０重量％である。製
剤において、乳化重合体を、通常、活性物質と共に適当
な有機溶媒に溶解し、溶媒を留去して残った固体、即ち
、活性物質含有ポリアクリレートを、目的とする用途に
従って更に加工する。

【００１６】見出された個々の放出速度の測定値を、サ
ンプルを以下の処理に付してのちに記録した。まず、ｐ
Ｈ１．２の人工胃液で１時間または２時間サンプルを処
理したあとに第１測定値を記録し、更に、ｐＨ６．５の
人工腸液で各所定時間、該サンプルを処理したあとに全
ての測定値を記録した。図面の説明及び検討をする。

【００１７】図１〜８は、ポリアクリレート（オイドラ
ギット）を基剤とした乳化剤含有医薬製剤の放出速度に
対する熱前処理時間及び保存時間の影響を示したもので
ある。各場合の活性物質はクロニジンである。これに対
して、図９〜１２は、熱前処理時間及び保存時間が、乳
化剤を含まない医薬製剤に対しては、無視し得る程度に
僅かな影響しか及ぼさないことを示している。

【００１８】図１〜１６を具体的に説明する。図１〜５
と図９、１０及び１３は、１．００重量％のクロニジン
と９９．００重量％のアクリレートからなる様々な活性
物質製剤の放出特性を示したものである。図６〜８、１
１及び１２は、対応するポリビニルピロリドン含有医薬
製剤の放出特性を示したものである。

【００１９】特別な場合によれば、使用されたアクリレ
ートは、ダルムシュタットのローム社によって作られた
オイドラギットＮＥ３０Ｄの未処理ポリアクリレートま
たは分散剤を含まないポリアクリレートであった。この
製剤の粒子サイズは、３１５〜４００μｍである。その
中に含まれる活性物質の量は、１３０μｇ（＝１００％
）になる。

【００２０】図１は、熱処理していないかまたは７０℃
で３時間熱処理（乳化剤は融解）した、及び２０℃で乾
燥したかまたは４０℃で乾燥した乳化剤含有製剤の放出
速度を、それぞれ時間との関数として示している。図１
は、乳化剤を含有している未熱処理マトリックスの放出
速度が所定時間の範囲内でそれらの最大値であるととも
に、２０℃で乾燥した製剤の放出速度が４０℃で乾燥し
た活性物質製剤よりも比較的高いことをはっきり示して
いる。これに対して、熱処理したサンプルの放出速度は
かなり低いレベルである。

【００２１】図２は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５時
間熱処理し、２０℃で様々な期間保存した乳化剤含有活
性物質製剤の放出速度を示している。図２からは、単に
熱処理したサンプルの放出速度が最も低い値であるのに
対して、２０℃で長期間保存したサンプルの放出速度は
、完全に未処理のマトリックスまたは単に熱処理したマ
トリックスの値よりもかなり高いことが分かる。

【００２２】図３は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５時
間熱処理し、図２とは違って様々な長さの時間４０℃で
保存した乳化剤含有活性物質製剤の放出速度を示してい
る。原則として、図３では、種々の活性物質製剤が図２
と類似の挙動を示すことが分かる。図４は、図２の製剤
と同様に処理したが、４０℃で乾燥した点で相違してい
る活性物質製剤の放出速度を示している。図４もまた放
出速度がサンプルの保存期間の長期化にともなって増加
することを示しており、その結果、２０℃で６カ月保存
したサンプルが最も高い放出速度を示している。これに
対して、即座に測定したサンプル（保存期間０カ月）は
最も小さい放出速度を示している。

【００２３】図５は、図３の製剤と同様に処理したが、
それとは違って、４０℃で乾燥した点で相違している。 原則として、図５では、図４と同じ傾向が見られる。図
６は、２０℃または４０℃で乾燥し、熱処理されたかま
たは熱処理されていない、１重量％のクロニジン、２０
重量％のポリビニルピロリドン及び７９重量％のアクリ
レート（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）を有する、乳化剤
を含有するポリビニルピロリドン含有マトリックスの放
出特性を示している。

【００２４】その放出速度の測定値は、サンプルを以下
の処理に付したあとに記録した。 １）ｐＨ１．２の人工胃液中で１時間；２）ｐＨ６．５
の人工腸液中で１時間；３）更に、ｐＨ６．５の人工腸
液中で２時間；４）更に、ｐＨ６．５の人工腸液中で２
時間。

【００２５】図６も、ポリビニルピロリドンの存在に関
係なく、熱処理したサンプルの放出速度は、熱処理して
いない医薬製剤の放出速度よりもかなり低いことを示し
ている。図７及び図８も、様々な乾燥条件の影響を示し
ている。全サンプルの組成は、１．００重量％のクロニ
ジン、２０．００重量％のポリビニルピロリドン及び７
９重量％のアクリレートからなる。放出特性を記録する
ために、全サンプルを図６の説明における所定の方法と
同じく処理した。

【００２６】図７は、未処理サンプル、７０℃で３時間
融解したサンプル、及び７０℃で３時間融解し４０℃で
６カ月保存したサンプルの放出特性を示している。全サ
ンプルは２０℃で乾燥したものである。図８は、４０℃
で乾燥したことを除いては、図７の放出特性と同じく処
理したサンプルの放出特性を示している。

【００２７】図９は、乳化剤を含まないマトリックスを
使用した医薬製剤の放出速度を示したものである。該医
薬製剤は、１．００重量％のクロニジンと９９．００重
量％の乳化剤を含まないアクリレートから作られている
。放出速度の測定値は、それぞれ、サンプルを以下の処
理に付してから記録した。 １）ｐＨ１．２の人工胃液中で２時間；２）更に、ｐＨ
６．５の人工腸液中で２時間；３）更に、ｐＨ６．５の
人工腸液中で２時間；４）更に、ｐＨ６．５の人工腸液
中で２時間；５）更に、ｐＨ６．５の人工腸液中で１６
時間。

【００２８】異なる温度（２０℃及び４０℃）で乾燥し
、また、未熱処理のまたは７０℃で１時間熱処理したサ
ンプルの放出速度を記録した。図１０は、４０℃で３カ
月保存後の乳化剤を含まないマトリックスを基剤とした
医薬製剤（組成は図９で説明した通りである）の放出速
度を示したものである。

【００２９】図１１は、１．００重量％のクロニジン、
２０．００重量％のポリビニルピロリドン及び７９重量
％のアクリレートから作られた、乳化剤を含まないポリ
ビニルピロリドン含有医薬製剤の放出特性を示したもの
である。放出速度の測定値は、サンプルを以下の処理に
付したあとに記録した。 １）ｐＨ１．２の人工胃液中で１時間；２）更に、ｐＨ
６．５の人工腸液中で１時間；３）更に、ｐＨ６．５の
人工腸液中で２時間；４）更に、ｐＨ６．５の人工腸液
中で２時間；５）更に、ｐＨ６．５の人工腸液中で１８
時間。

【００３０】異なる温度で乾燥し、また、未熱処理のま
たは７０℃で１時間熱処理したサンプルの放出速度を記
録した。図１２は、４０℃で３カ月保存後の乳化剤を含
まないマトリックスを基剤とした医薬製剤（組成は図１
１で説明した通りである）の放出速度を示したものであ
る。

【００３１】図１３は、水性分散液（組成：１．００重
量％のクロニジン、９９重量％のアクリレート）から直
接調製した医薬製剤の放出特性を示しており、調製後即
座に及び２０℃または４０℃でそれぞれ３カ月保存後に
測定したものである。乳化剤含有医薬製剤のグラフから
分かるように、放出速度は医薬製剤の熱処理に依存して
いる。

【００３２】従って、未熱処理サンプルの放出速度は、
７０℃で３時間熱処理したサンプルの放出速度よりもか
なり高い。同時に、２０℃で乾燥したサンプル（熱処理
したものと未熱処理したものの両方）の放出速度は、４
０℃で乾燥した対応するサンプルの放出速度よりもかな
り高いように思われる。

【００３３】図２〜図５のグラフから、次のような放出
速度の関係が見出される。即ち、熱処理（７０℃）され
たサンプルにおいては、乾燥温度（２０℃または４０℃
）及び保存温度（２０℃または４０℃）に関係なく：熱
処理後にすぐに測定したそれらサンプルの放出速度は、
遥かに低い放出速度である。それらは対応する未熱処理
サンプルで得られたレベルよりもかなり低い。保存時間
が増加するにつれて、その放出速度は、一般に、乾燥温
度及び保存温度に依存して、異なるレベルで増加する。

【００３４】図６〜図８は、商品としては固体であるポ
リアクリレート／ポリビニルピロリドン混合物について
、乳化剤の放出速度に対する影響を示している。図１〜
図５から導かれる知見はまたこれらの系の放出速度によ
っても確認できる。このように、熱処理したサンプルの
放出速度は、未熱処理サンプルの放出速度以下であり、
やはり、乾燥温度に依存している。これらの場合におい
てもまた、放出速度は数カ月の保存後に増加する。

【００３５】一方、活性物質の放出について、乳化剤を
含まない系で同様な実験を行った場合、全く異なるグラ
フが描かれる（図９及び図１１）。乾燥条件と無関係に
、ポリビニルピロリドン含有系及びポリビニルピロリド
ンを含有しない系の両方において、放出速度は僅かに相
違する値しか示ず、そして、両方の場合において、熱処
理したサンプルの値との相違は無視し得る程度に僅かで
あることを証明している。

【００３６】図１４は、未抽出処理マトリックス（オイ
ドラギットＮＥ３０Ｄ）について、充填量に対する拡散
係数の依存性（クレンブテロール、それぞれ重量％の含
有量で充填した）を示している。図１５は、対応する抽
出処理マトリックス材料についてのこの依存性（クレン
ブテロール、それぞれ重量％の含有量で充填した）を示
している。

【００３７】これらから、精製したポリマー（図１５）
は、対応する未抽出アクリレートよりも、拡散係数に関
して実質的により小さく散乱することが明白に認められ
る。図１６も、曲線間の散乱がより少ないということと
共に、抽出処理したマトリックスからの放出が対応する
未抽出処理マトリックスよりもかなり低いという証拠を
提供している。

【００３８】このように、乳化剤を抽出することにより
、該放出系の熱処理に依存しない放出特性を得ることが
可能である。また、本発明に従って調製された医薬製剤
は、よりよい耐久性を示す。即ち、医薬製剤の長期間の
保存によっても、実質的に影響を受けない放出速度が保
たれる。

【００３９】初めに挙げた目的は、実施例１に記載した
方法で達成される。本明細書から、該方法の他の様々な
態様が、当該技術分野の熟練者に明らかとなるでろう。 しかしながら、実施例及びその具体的な記載は、本発明
の説明を目的としたものであって、本発明を限定するも
のとして考慮されるべきではない。

【００４０】

【実施例】実施例１ ３０．０ｇの水性オイドラギットＮＥ３０分散体を−１
８℃で凍結させ、次いで、単に周囲温度で放置すること
によって融解させた。完全に融解した後、撹拌しながら
、脱イオン水を加えて３００．０ｇにした。この処理を
行った結果、分散系が完全に破壊され、密でない白色沈
澱物の上に澄明な上清が生成した。（僅かに存在する混
濁物は吸引装置を使用して分散している粒子を分離する
ことによって、澄明化することができる。）上清液をデ
カンテーションして、同量の脱イオン水で置き換え、約
１分間、残留物を洗浄した。分離、補給及び洗浄を、最
終２回の分離した水性洗浄液が乳化剤を含まなくなるの
に必要な回数（９回）だけ繰り返した。（洗浄水を１０
倍量加える代わりに、３倍の水量で１５回洗浄すること
も可能である。そうすれば、最終洗浄液は確実に乳化剤
を含まないであろう。）水性洗浄液中に乳化剤が存在す
るかどうかは、次のようにして確認した。

【００４１】まず、１００ｍｌの水性洗浄液を２０ｍｌ
の６×１０−３ＮのＫＩ３　水溶液（０．８１０ｇのＩ
２　と１．４４ｇのＫＩを１リッターの水に溶解させて
調製した）で処理し、次いで、水を対照に５００ｎｍに
おけるＵＶ吸収を測定し、吸収がないことを確認した。 このように確認した洗浄水中には０．１μｇ／ｍｌ以下
の乳化剤しか含まれない。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した未熱処
理サンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥
した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　２０／Ｔは、２
０℃で乾燥し、７０℃で３時間熱処理したサンプルを表
す。Ｃｈ　　４０／Ｔは、４０℃で乾燥し、７０℃で３
時間熱処理したサンプルを表す。

【図２】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に測
定した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　２０／Ｏは、
２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理した後に測定
したサンプルを表す。Ｃｈ　　２０／０．５／２０は、
２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、２０℃で
０．５カ月保存した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ
　　２０／１／２０は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５
時間熱処理し、２０℃で１カ月保存した後に測定したサ
ンプルを表す。Ｃｈ　　２０／２／２０は、２０℃で乾
燥し、７０℃で１５時間熱処理し、２０℃で２カ月保存
した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ　　２０／４．
５／２０は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理
し、２０℃で４．５カ月保存した後に測定したサンプル
を表す。Ｃｈ　　２０／６／２０は、２０℃で乾燥し、
７０℃で１５時間熱処理し、２０℃で６カ月保存した後
に測定したサンプルを表す。

【図３】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に測
定した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　２０／Ｏは、
２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理した後に測定
したサンプルを表す。Ｃｈ　　２０／７／４０は、２０
℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、４０℃で７日
間保存した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ　　２０
／１４／４０は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱
処理し、４０℃で１４日間保存した後に測定したサンプ
ルを表す。Ｃｈ　　２０／３０／４０は、２０℃で乾燥
し、７０℃で１５時間熱処理し、４０℃で３０日間保存
した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ　　２０／６０
／４０は、２０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し
、４０℃で６０日間保存した後に測定したサンプルを表
す。Ｃｈ　　２０／１８０／４０は、２０℃で乾燥し、
７０℃で１５時間熱処理し、４０℃で１８０日間保存し
た後に測定したサンプルを表す。

【図４】Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥した後に測
定した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｏは、
４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理した後に測定
したサンプルを表す。Ｃｈ　　４０／０．５／２０は、
４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、２０℃で
０．５カ月保存した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ
　　４０／１／２０は、４０℃で乾燥し、７０℃で１５
時間熱処理し、２０℃で１カ月保存した後に測定したサ
ンプルを表す。Ｃｈ　　４０／２／２０は、４０℃で乾
燥し、７０℃で１５時間熱処理し、２０℃で２カ月保存
した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ　　４０／６／
２０は、４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、
２０℃で６カ月保存した後に測定したサンプルを表す。

【図５】Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥した後に測
定した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｏは、
４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理した後に測定
したサンプルを表す。Ｃｈ　　４０／０．５／４０は、
４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、４０℃で
０．５カ月保存した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ
　　４０／１／４０は、４０℃で乾燥し、７０℃で１５
時間熱処理し、４０℃で１カ月保存した後に測定したサ
ンプルを表す。Ｃｈ　　４０／２／４０は、４０℃で乾
燥し、７０℃で１５時間熱処理し、４０℃で２カ月保存
した後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ　　４０／６／
４０は、４０℃で乾燥し、７０℃で１５時間熱処理し、
４０℃で６カ月保存した後に測定したサンプルを表す。

【図６】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に測
定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処理サン
プルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥した後
に測定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処理
サンプルを表す。Ｃｈ２０／Ｔは、２０℃で乾燥した後
に７０℃で３時間熱処理し、次いで測定したポリビニル
ピロリドン含有サンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｔは、
４０℃で乾燥した後に７０℃で３時間熱処理し、次いで
測定したポリビニルピロリドンを含有するサンプルを表
す。

【図７】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に測
定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処理サン
プルを表す。Ｃｈ　　２０／Ｔは、２０℃で乾燥した後
に７０℃で３時間熱処理し、次いで測定したポリビニル
ピロリドン含有サンプルを表す。Ｃｈ　　２０／６／４
０は、２０℃で乾燥し、７０℃で３時間熱処理し、４０
℃で６カ月保存し、次いで測定したポリビニルピロリド
ン含有サンプルを表す。

【図８】Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥した後に測
定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処理サン
プルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｔは、４０℃で乾燥した後
に７０℃で３時間熱処理し、次いで測定したポリビニル
ピロリドンを含有するサンプルを表す。Ｃｈ　　４０／
６／４０は、４０℃で乾燥し、７０℃で３時間熱処理し
、４０℃で６カ月保存し、次いで測定したポリビニルピ
ロリドン含有サンプルを表す。

【図９】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に測
定した未熱処理サンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｕは、
４０℃で乾燥した後に測定した未熱処理サンプルを表す
。Ｃｈ　　２０／Ｔは、２０℃で乾燥した後に７０℃で
１時間熱処理し、次いで測定したサンプルを表す。Ｃｈ
　　４０／Ｔは、４０℃で乾燥した後に７０℃で１時間
熱処理し、次いで測定したサンプルを表す。

【図１０】Ｃｈ　　４０／Ｕは、未熱処理サンプルを表
す。Ｃｈ　　４０／Ｔ／３／４０は、７０℃で３時間加
熱し、３カ月保存後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ４
０／Ｕ／３／４０は、４０℃で３カ月保存後に測定した
未熱処理サンプルを表す。

【図１１】Ｃｈ　　２０／Ｕは、２０℃で乾燥した後に
測定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処理サ
ンプルを表す。Ｃｈ　　４０／Ｕは、４０℃で乾燥した
後に測定した、ポリビニルピロリドンを含有する未熱処
理サンプルを表す。Ｃｈ　　２０／Ｔは、２０℃で乾燥
した後に７０℃で１時間熱処理し、次いで測定したポリ
ビニルピロリドンを含有するサンプルを表す。Ｃｈ　　
４０／Ｔは、４０℃で乾燥した後に７０℃で１時間熱処
理し、次いで測定したポリビニルピロリドンを含有する
サンプルを表す。

【図１２】Ｃｈ　　４０／Ｕは、未熱処理サンプルを表
す。Ｃｈ　　４０／Ｔ／３／４０は、７０℃で３時間加
熱し、３カ月保存後に測定したサンプルを表す。Ｃｈ４
０／Ｕ／３／４０は、４０℃で３カ月保存後に測定した
未熱処理サンプルを表す。

【図１３】Ｃｈ　　Ｗは、２０℃で乾燥し即座に測定し
た、水性分散液から直接調製した未熱処理サンプルを表
す。Ｃｈ　　Ｗ／３／２０は、製造後２０℃で３カ月保
存して測定した、水性分散液から直接調製した未熱処理
サンプルを表す。ＣｈＷ／３／４０は、製造後４０℃で
３カ月保存して測定した、水性分散液から直接調製した
未熱処理サンプルを表す。

【図１４】未抽出処理マトリックスについて、活性物質
の充填量に対する拡散係数の依存性を示したものである
。横軸はクレンブテロールの含有量（重量％）を示し、
縦軸は拡散係数を示す。

【図１５】抽出処理マトリックスについて、活性物質の
充填量に対する拡散係数の依存性を示したものである。 横軸はクレンブテロールの含有量（重量％）を示し、縦
軸は拡散係数を示す。

【図１６】未抽出処理マトリックス及び抽出処理マトリ
ックスについて、単位面積当たりの活性物質の放出量の
時間的変化を示したものである。縦軸は放出量を示し、
横軸は時間を示す。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　乳化重合体が不溶である抽出剤によっ
   て該抽出剤に可溶の乳化剤または界面活性剤及び他の補
   助剤が実質的に除かれていることを特徴とする乳化重合
   体。
2. 【請求項２】　　請求項１記載の乳化重合体を含有する
   ことを特徴とする、乳化重合体を基剤とする医薬製剤。
3. 【請求項３】　　乳化重合体が乳化剤または界面活性剤
   を実質的に含まないことを特徴とする、該乳化重合体を
   基剤とする活性物質徐放性である医薬製剤。
4. 【請求項４】　　乳化重合体が水または有機溶媒で抽出
   され得る乳化剤または界面活性剤を実質的に含まないこ
   とを特徴とする、アクリル酸及び／またはメタクリル酸
   のエステルを基剤とする活性物質徐放性である医薬製剤
   。
5. 【請求項５】　　キャリアー物質として働く乳化重合体
   が、ポリラクチド、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポ
   リビニルピロリドン、ポリブタジエン、ポリアクリロニ
   トリル、ポリビニルエステル、ポリビニルエーテル及び
   それらの共重合体、並びにそれらの混合物からなる群か
   ら選ばれたものであることを特徴とする、請求項３また
   は４記載の医薬製剤。
6. 【請求項６】　　キャリアー物質として使用する乳化重
   合体が、アクリル酸及び／またはメタクリル酸のメチル
   及び／またはエチルエステルに基づく重合体を組み込ん
   でいることを特徴とする、請求項３または４記載の医薬
   製剤。
7. 【請求項７】　　活性物質としてクロニジンを含有する
   ことを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項記載の
   医薬製剤。
8. 【請求項８】　　活性物質としてクレンブテロールを含
   有することを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項
   記載の医薬製剤。
9. 【請求項９】　　乳化重合体それ自体が不溶であるか実
   質的に不溶である抽出剤で処理して、乳化剤または界面
   活性剤及び他の補助剤を抽出することを特徴とする、乳
   化剤または補助剤を実質的に含まない乳化重合体の製造
   方法。
10. 【請求項１０】　　請求項９の方法で製造された１また
    はそれ以上の乳化重合体を、公知の方法で１またはそれ
    以上の活性物質と共に充填することを特徴とする、１ま
    たはそれ以上の乳化重合体を基剤とする医薬製剤の製造
    方法。