JP2024010233A - リバスチグミンを含む長期持続型製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】微粒球内リバスチグミンの含有量が高いながらも、初期の急激な放出なしに長期間の安定した薬物放出特性を有し、優れた投与能と均一な粒度分布を有する、リバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球、微粒球を含むアルツハイマー病の予防・治療用徐放性注射製剤、および微粒球の製造方法の提供。
【解決手段】本発明は、リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球、それを含むアルツハイマー病の予防・治療用長期持続型注射製剤および前記微粒球の製造方法に関し、高い含有量でありながらも初期の急激な薬物放出が効果的に調節されるリバスチグミン徐放性微粒球を含む長期持続型注射製剤に関し、従来の経口投与剤でしばしば現れる胃腸管系の副作用を減らし、服薬コンプライアンスを高めて治療効果を極大化できる。
【選択図】図3b
【解決手段】本発明は、リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球、それを含むアルツハイマー病の予防・治療用長期持続型注射製剤および前記微粒球の製造方法に関し、高い含有量でありながらも初期の急激な薬物放出が効果的に調節されるリバスチグミン徐放性微粒球を含む長期持続型注射製剤に関し、従来の経口投与剤でしばしば現れる胃腸管系の副作用を減らし、服薬コンプライアンスを高めて治療効果を極大化できる。
【選択図】図3b
Description
本発明はリバスチグミンを含み、アルツハイマー病の予防または治療用長期持続型組成物およびその製造方法に関し、より詳細には生分解性高分子担体と高含量リバスチグミンを含み長い薬効維持期間を示しながらもリバスチグミンの初期放出を効果的に制御し、急激な初期放出による問題を最小化できる注射製剤用徐放性微粒球、そのような注射製剤用徐放性微粒球を含む長期持続型アルツハイマー病治療製剤、およびその製造方法に関する。
最近、寿命延長および老齢人口の増加につれ認知症患者が急速に増加して認知症患者の管理が深刻な社会問題として台頭している。認知症は記憶喪失、知能の退歩、性格の変化、行動異常などを特徴する複合認知障害が特徴である症候群をいう。この症状は中枢神経系である脳と関連がある退行性脳神経疾患として中枢神経系退行性疾患を誘発させる緩徐的な神経細胞の死滅によって神経回路網に非可逆的な機能障害をもたらし、結局は該当人体機能の永久的な損失を招く。認知症の原因についてはまだ解明されておらず、多様な病因学的、病態生理学的要素を有しているので認知症を根源的に治療できる治療剤はない状態である。現在の間接的な治療方法として使用されているアルツハイマー型認知症治療剤はアセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害剤が大部分であり、ドネペジル(donepezil、商品名:アリセプト)、タクリン(tacrine、商品名:コグネックス)、リバスチグミン(rivastigmine、商品名:イクセロン)、ガランタミン(galantamine、商品名:レミニール)などがそれに属する。リバスチグミンはアセチルコリンエステラーゼ(AChE;acetylcholinesterase)抑制剤(inhibitor)として軽度および中等度以上のアルツハイマー病治療に広く使用されている。
現在の商用的に使用されているリバスチグミンの製剤は1日2回の経口剤または1日1回のパッチ剤形態でアルツハイマー病患者に処方されている。しかし、一般的に、経口剤としてのリバスチグミン製剤は服薬コンプライアンスが非常に劣り、血中でリバスチグミン薬物の半減期が短いため最高濃度と最低濃度の間の変動幅が大きくなり、これによって悪心、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良、食欲不振、めまい、焦燥、憂鬱、頭痛、不眠、混同、麻痺、発汗、震戦、倦怠、上呼吸器と生殖器系感染などの副作用が発生すると知られている。また、認知症症状が相当進行された認知症患者に薬物を経口で服用させることも容易ではない。
現在、経皮吸収剤として使用されるリバスチグミンは一日一回4.6mg~13.3mgの容量で投与される。リバスチグミン経皮吸収剤の場合、経口剤に比べて胃腸管系の副作用は相対的に少ないが皮膚刺激性などの副作用があり、接着力の減少、皮膚透過速度の不均一などの様々な技術的な問題を有している。そこで生分解性高分子を用いてリバスチグミンを含有する徐放性注射剤として開発しようとする研究が提案された。
中国特許101708164Aでは生分解性高分子のラクチドとグリコリドの共重合体またはポリラクチドを用いてリバスチグミン酒石酸塩を含有する微粒球を製造して評価した。しかし、該当特許ではリバスチグミン微粒球の生体内実験結果については開示しておらず、また、生体外放出結果においても一週間ないし二週間リバスチグミン薬物の80%以上が放出される結果を示すので長期間薬効を示す剤形としては適しない問題がある。また、微粒球内のリバスチグミンの量がリバスチグミン酒石酸塩として最大9.11重量%、リバスチグミンとして5.69重量%で非常に低いため患者に投与時非常に多い量の微粒球を投与しなければならない困難性がある。
本発明は前記のような従来のリバスチグミン製剤の問題を解決するために考案されたものであって、微粒球内リバスチグミンの薬物含有量が高いながらも、初期の急激な放出なしに長期間の間安定した薬物放出の特性を有し、優れた投与能と均一な粒度分布を有する、リバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球、前記微粒球を含むアルツハイマー病の予防または治療用徐放性注射製剤、および前記微粒球を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は難溶性有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球であって、前記有効成分はリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる一つ以上の有効成分であり、前記有効成分はリバスチグミンとして全体微粒球に対して7重量%以上を含み、優れた投与能と均一な粒径を有する、注射製剤用徐放性微粒球、前記微粒球を含むアルツハイマー病の予防または治療用徐放性注射製剤とその製造方法を提供する。
すなわち、本発明は以下を提供する。
本発明は、難溶性有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球であって、前記有効成分はリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上であり、前記有効成分としてリバスチグミンが全体微粒球重量に対して7重量%以上で含む、注射製剤用徐放性微粒球に関し、
好ましくは、前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩はリバスチグミンパモ酸塩である、
好ましくは、前記リバスチグミンパモ酸塩中のリバスチグミン:パモ酸のモル比は1:0.3~1:1である、
好ましくは、放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸をさらに含む、
好ましくは、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、有効成分としてリバスチグミン難溶性塩を含み、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量および前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、有効成分としてリバスチグミンを含み、前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計が全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、前記脂肪酸はブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上である、
好ましくは、前記生分解性高分子は固有粘度が0.16~1.9dL/gの生分解性高分子である、
好ましくは、前記生分解性高分子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)グルコース、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、またはこれらの混合物;ポリグリコリド、ポリラクチドおよびグリコリド・ラクチド共重合体からなる群より選ばれる少なくとも一つである、
好ましくは、前記ポリグリコリドとポリラクチド共重合体のラクチド対グリコリドのモル比が40:60~90:10である、
好ましくは、前記リバスチグミン難溶性塩は凍結乾燥粉末、減圧乾燥粉末または熱風乾燥粉末である、
好ましくは、前記生分解性高分子の重量平均分子量が4,000~240,000である、
好ましくは、微粒球の平均粒度が10μm以上である。
好ましくは、前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩はリバスチグミンパモ酸塩である、
好ましくは、前記リバスチグミンパモ酸塩中のリバスチグミン:パモ酸のモル比は1:0.3~1:1である、
好ましくは、放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸をさらに含む、
好ましくは、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、有効成分としてリバスチグミン難溶性塩を含み、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量および前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、有効成分としてリバスチグミンを含み、前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計が全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、
好ましくは、前記脂肪酸はブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上である、
好ましくは、前記生分解性高分子は固有粘度が0.16~1.9dL/gの生分解性高分子である、
好ましくは、前記生分解性高分子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)グルコース、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、またはこれらの混合物;ポリグリコリド、ポリラクチドおよびグリコリド・ラクチド共重合体からなる群より選ばれる少なくとも一つである、
好ましくは、前記ポリグリコリドとポリラクチド共重合体のラクチド対グリコリドのモル比が40:60~90:10である、
好ましくは、前記リバスチグミン難溶性塩は凍結乾燥粉末、減圧乾燥粉末または熱風乾燥粉末である、
好ましくは、前記生分解性高分子の重量平均分子量が4,000~240,000である、
好ましくは、微粒球の平均粒度が10μm以上である。
また、本発明は、
(a)リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分、および1種以上の生分解性高分子を1種以上の有機溶媒に溶解させてリバスチグミン-高分子溶液(分散相)を製造する工程、
(b)前記工程(a)で製造されたリバスチグミン-高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する工程、
(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相として抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および、
(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球を製造する工程を含む、上記した本発明の注射製剤用徐放性微粒球の製造方法に関し、
好ましくは、前記有効成分と生分解性高分子の重量比(有効成分:生分解性高分子)は1:9~3:1である、
好ましくは、前記工程(a)で使用されるリバスチグミンの薬学的に許容可能な塩は凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥されたものである、
好ましくは、前記工程(a)で放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を追加で前記有機溶媒に溶解させる、
好ましくは、前記有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群より選ばれた1種以上の溶媒である、
好ましくは、前記工程(c)と工程(d)の間に篩過工程をさらに含む、
好ましくは、前記工程(b)の界面活性剤はメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上である、
好ましくは、前記工程(b)の連続相は水;または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる1種以上の混合溶媒である。
(a)リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分、および1種以上の生分解性高分子を1種以上の有機溶媒に溶解させてリバスチグミン-高分子溶液(分散相)を製造する工程、
(b)前記工程(a)で製造されたリバスチグミン-高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する工程、
(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相として抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および、
(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球を製造する工程を含む、上記した本発明の注射製剤用徐放性微粒球の製造方法に関し、
好ましくは、前記有効成分と生分解性高分子の重量比(有効成分:生分解性高分子)は1:9~3:1である、
好ましくは、前記工程(a)で使用されるリバスチグミンの薬学的に許容可能な塩は凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥されたものである、
好ましくは、前記工程(a)で放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を追加で前記有機溶媒に溶解させる、
好ましくは、前記有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群より選ばれた1種以上の溶媒である、
好ましくは、前記工程(c)と工程(d)の間に篩過工程をさらに含む、
好ましくは、前記工程(b)の界面活性剤はメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上である、
好ましくは、前記工程(b)の連続相は水;または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる1種以上の混合溶媒である。
さらに、本発明は、上記した本発明の微粒球を含む、アルツハイマー病の予防または治療用注射製剤に関する。
本発明によるリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、従来のリバスチグミン含有微粒球とは異なりリバスチグミンを高含量で含み、優れた投与能と均一な粒径を有することによって、長期投与用リバスチグミン注射製剤を製造できるようにしながらもリバスチグミンの放出が効果的に調節されて初期の急激なリバスチグミン放出を防止する。したがって、前記微粒球を含む徐放性注射製剤は一度の投与でリバスチグミンが認知症患者の血液内に1週以上~3ヶ月以上の長期間の間有効濃度に維持でき、認知症患者の服薬コンプライアンスを高めるだけでなく、副作用を最小化できるため治療効果を極大化させることができる。
本発明の注射製剤用徐放性微粒球は、有効成分として難溶性薬物およびその難溶性塩からなる群より選ばれる一つ以上を、詳しくはリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる一つ以上を、微粒球中の有効成分の含有量がリバスチグミンとして全体微粒球重量に対して7重量%以上、9重量%以上、または10重量%以上、35重量%以下または30重量%以下で含まれるものである。本発明は、水溶性のリバスチグミン酒石酸塩を含むリバスチグミン含有微粒球とは異なり有効成分として難溶性のリバスチグミンまたはリバスチグミンの難溶性塩を含むことを特徴とする。
有効成分として含まれ得るリバスチグミン、具体的にリバスチグミンフリーベースの場合は常温で液相であり、水に対する溶解度が5mg/mL以下の難溶性薬物である。
本発明で、リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩は、有機酸付加塩として塩を形成する場合は形成された塩が常温で10mg/mL以下の水に対する溶解度を有するものを意味し、例えば、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩およびパモ酸塩からなる群より選ばれる一つ以上の難溶性塩であり得る。好ましくはリバスチグミンパモ酸塩である。前記難溶性塩中の有機酸部分(すなわち、キシナホ酸、ナパジシル酸、パモ酸)は本発明による微粒球内でリバスチグミンの微粒球内封入率を高めながらもリバスチグミンの放出をよく調節できるようにすることができる。
本発明の微粒球に有効成分としてリバスチグミンパモ酸塩を含む場合、リバスチグミンとパモ酸のモル比は1:0.3~1:1、1:0.3~1:0.8または1:0.4~1:0.7であり得るがこれに制限されるものではない。リバスチグミンとパモ酸のモル比が前記範囲を示すことがリバスチグミンの封入率を高めて薬物の放出をよく調節できる側面からさらに好ましい。
本発明による注射製剤用徐放性微粒球は、リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩、例えばリバスチグミンパモ酸塩を微粒球に封入する場合、リバスチグミンとしての含有量が全体微粒球重量に対して7重量%以上、9重量%以上、または10重量%以上で、高い含有量でリバスチグミンを含有する微粒球を製造することができる。これとは対照的に、従来のリバスチグミン含有微粒球製剤にリバスチグミンまたはリバスチグミンの酒石酸塩を使用する場合、リバスチグミンが微粒球内に高含量、例えば7重量%以上、9重量%以上、または10重量%では含まれることができず、長期持続型製剤の開発が難しい問題があったが、本発明による注射製剤用徐放性微粒球はこのような従来のリバスチグミン含有微粒球製剤の問題を解消したものである。
本発明のリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、放出調節剤として炭素鎖の炭素数が4以上である脂肪酸またはパモ酸を追加で含み得る。前記放出調節剤として使用される脂肪酸の例はブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上であり得る。
好ましくは、本発明による注射製剤用徐放性微粒球内に含まれるリバスチグミン難溶性塩中の有機酸(例えばキシナホ酸、ナパジシル酸またはパモ酸)部分および/または放出調節剤として使用される脂肪酸またはパモ酸の含有量は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%であり得る。例えば、本発明による注射製剤用徐放性微粒球が放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を含まない場合、前記リバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分の含有量が全体微粒球重量に対して2.0~50重量%になる。また、本発明による注射製剤用徐放性微粒球が有効成分としてリバスチグミンフリーベースを含み、放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を含む場合、微粒球中に放出調節剤として含まれた脂肪酸またはパモ酸の含有量の合計は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%になる。また、本発明による注射製剤用徐放性微粒球が有効成分としてリバスチグミン難溶性塩を含み、放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を含む場合、微粒球中のリバスチグミン難溶性塩中の有機酸部分と、放出調節剤として含まれた脂肪酸またはパモ酸の含有量の合計は全体微粒球重量に対して2.0~50重量%になる。
前記注射製剤用徐放性微粒球は前記有効成分と共に生分解性高分子を含み、例えば前記注射製剤用徐放性微粒球は固有粘度0.16-1.9dL/gの生分解性高分子を使用して製造される。本発明で使用した生分解性高分子の固有粘度はウベローデ(Ubbelohde)粘度計を用いて25℃でクロロホルムの中で0.1%(w/v)濃度で測定されたものをいう。生分解性高分子の固有粘度が0.16dL/g以上である場合に高分子の分子量が充分でリバスチグミン薬物の徐放性効果がより向上でき、固有粘度が1.9dL/g以下である場合にリバスチグミン薬物の放出が過度に遅れず適正な効果が奏されることができる。また、前記固有粘度範囲を満たす高分子を使用する場合、固有粘度が高い高分子を使用する場合に発生し得る微粒球製造時高分子の高い粘度によって製造溶媒を過量使用しなければならない問題なしでより再現性のある微粒球を製造することができる。
本発明で使用した生分解性高分子は4,000~240,000の重量平均分子量を有するものであり得る。例えば、前記生分解性高分子の重量平均分子量は4,000~100,000の重量平均分子量、7,000~50,000の重量平均分子量、5,000~20,000の重量平均分子量、10,000~18,000の重量平均分子量、18,000~28,000の重量平均分子量など前記範囲内の下位数値範囲をすべて含む。
前記生分解性高分子の例は、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)グルコース、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、またはこれらの混合物;およびポリグリコリド、ポリラクチドおよび、グリコリド・ラクチド共重合体からなる群より選ばれる一つ以上の高分子であり得、好ましくはポリ(ラクチド-コ-グリコリド)またはポリラクチドであり得る。好ましい一様態で、ポリグリコリドとポリラクチド共重合体の場合には前記共重合体内のラクチド対グリコリドのモル比が40:60~90:10、45:55~85:15または50:50~75:25、例えば45:55、50:50、75:25、または85:15であり得る。
前記生分解性高分子が2種以上で含まれる場合、前記例示した高分子の種類が互いに相異なる高分子の組み合わせまたはブレンドであり得るが、同じ種類の高分子が互いに異なる固有粘度および/または単量体の比率を有する高分子の組み合わせ(例えば互いに異なる固有粘度を有するポリ(ラクチド-コ-グリコリド)二つ以上の組み合わせまたはブレンド)、または末端基が互いに異なる。例えば末端基がエステルであるか末端基が酸である同一種類の高分子でもあり得る。本発明で使用できる、市販の生分解性高分子の例としては、Evonik Rohm GmbH社のResomer系であるRG 502H、RG 503H、RG 504H、RG 502、RG 503、RG 504、RG 653H、RG 752H、RG 753H、RG 752S、RG 755S、RG 756S、RG 858S、R 202H、R 203H、R 205H、R 202S、R 203S、R 205S、コービオン社のPDL 02A、PDL 02、PDL 04、PDL 05、PDLG 7502A、PDLG 7502、PDLG 7507、PDLG 5002A、PDLG 5002、PDLG 5004A、PDLG 5004、PDLG 5010、PL 10、PL 18、PL 24、PL 32、PL 38、PDL 20、PDL 45、PC02、PC04、PC12、PC17、PC24を単独でまたは組み合わせまたはブレンドしたものなどが挙げられるが、これに制限されるものではない。具体的な一実施例で、本発明による微粒球を製造するために、Resomer R 203H、R 205S、RG 753HおよびRG 858Sを単独でまたは組み合わせまたはブレンドして微粒球を製造した。生分解性高分子の適した分子量やブレンドする比率などは生分解性高分子の分解速度およびそれによる薬物放出速度などを考慮して当業者が適宜選択することができる。
本発明による注射製剤用徐放性微粒球の全体重量に対して、リバスチグミン含有量はリバスチグミンフリーベースを基準として7重量%以上、9重量%以上、好ましくは10重量%以上であり得る。前記微粒球中のリバスチグミン含有量が9重量%以上で含まれる場合には単一微粒球に含まれるリバスチグミンの含有量が高いので相対的に少ない量の微粒球を投与しても十分な長期間薬物放出を示し得、長期間薬物放出に必要な1回投与量が減少して投薬便宜性および低い副作用、そして優れた治療効果を有する。特に、リバスチグミンの目的疾患であるアルツハイマー病またはアルツハイマー型認知症は非常に長期間の薬物投与が必要であり、ほとんどの薬物の自己投与が難しい場合が多く、できるだけ長期間薬物が持続して投与間隔が長いことが有利である点で、本発明の少ない投与量、薬効の長期持続性、長い投与間隔および投与便宜性はリバスチグミンの目的疾患の使用に特に有利である。
個別微粒球に封入されるリバスチグミン含有量が高いほど微粒球を含む注射製剤の投与量が減るのでより好ましいが、一般的に薬物の含有量が一定水準より高ければ放出速度が高くなり、十分な徐放性放出効果が得られない問題がある。本発明は個別微粒球に封入されるリバスチグミンの含有量が高いながらもリバスチグミンの放出速度が初期から効果的に調節されて十分な徐放性放出効果を奏する。
本発明による注射製剤用徐放性微粒球は、平均粒度が10μm以上、好ましくは15~120μm、さらに好ましくは20~100μmである。前記平均粒度の範囲を示す場合、過度に薬物速度が増加せず適正水準を示し得、投与時便宜性が高い。本発明で使用される用語の「平均粒度」または「平均粒径」とは粒度分布曲線で体積%の50%に該当する粒度として、平均粒径(Median Diameter)を意味し、D50またはD(v,0.5)で表示する。
好ましくは、本発明のリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、微粒球製造時リバスチグミンとして同じ含有量(ターゲットローディング量)を使用して製造された他の微粒球に比べて卓越した封入率を示すことを特徴とする。
本発明のリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、これに制限されるものではないが、リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる一つ以上の有効成分を1週以上、2週以上、1ヶ月以上、2ヶ月以上、3ヶ月以上放出することができる。また、本発明のリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、特にこのような放出様相が制限されないが、生体内に投与された時リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる一つ以上の有効成分が1時間以内に2%未満、1日以内に15%未満で放出されることが好ましい。
本発明によるリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球は、高い含有量のリバスチグミンを微粒球内に含んで(封入)いながらも、微粒球に過量の薬物が封入される場合に発生し得る薬物放出速度の増加問題を有さないため好ましい。さらに、本発明による製剤は注射剤として、リバスチグミンの経口投与による胃腸管副作用の問題および経皮吸収剤として使用する場合は発生する皮膚刺激性問題などの副作用が相対的に少ないか発生しない。
以下、本発明のリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球の製造方法を具体的に説明する。
本発明によるリバスチグミン注射製剤用徐放性微粒球は例えば、「溶媒抽出および蒸発法」を用いて製造されるが、製造方法はこれに限定されない。
本発明によるリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球製造方法の具体的な一例として、このような製造方法は、(a)リバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分、および1種以上の生分解性高分子を1種以上の有機溶媒に溶解させてリバスチグミン-高分子溶液(分散相)を製造する工程、(b)前記工程(a)で製造されたリバスチグミン-高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する工程、(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相として抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してリバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球を製造する工程を含む。
前記工程(a)で使用されるリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分および1種以上の生分解性高分子に関する事項は前記リバスチグミン含有注射製剤用徐放性微粒球で定義された事項をそのまま適用することができる。
好ましい様態で、前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩は微粒球の製造前に凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥できる。すなわち、前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩は凍結乾燥粉末、減圧乾燥粉末または熱風乾燥粉末であり得る。さらに好ましくは前記リバスチグミンの薬学的に許容可能な難溶性塩は凍結乾燥粉末であり得る。リバスチグミンが薬学的に許容可能な難溶性塩でない場合、すなわち、リバスチグミン酒石酸塩のような水溶性塩であるかフリーベースである場合には凍結乾燥をはじめとする前記乾燥方法により乾燥物として製造することが難しいが、リバスチグミンの薬学的に許容可能な塩は前記乾燥方法により乾燥物として微粒球に含まれ得るため微粒球の封入率をより向上させることができる。
例えばリバスチグミンパモ酸塩の場合、リバスチグミンとパモ酸のモル比によってねばねばした性状または結晶形で相異なる性状を示し得るが、ねばねばした性状を示す場合には前記のような凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥により粉末化された原料を使用すれば微粒球製造時の取り扱いをより容易にできるが、これに制限されるものではない。凍結乾燥、減圧乾燥または熱風乾燥方法は当業界で知られている方法を制限なしに使用でき、乾燥時の温度、圧力、時間などの条件は使用するリバスチグミンフリーベースや難溶性塩の含有量などによって適切に変更できる。
また、前記工程(a)ではリバスチグミンおよびその薬学的に許容可能な難溶性塩からなる群より選ばれる1種以上の有効成分および1種以上の生分解性高分子の他に放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を追加で有機溶媒に溶解させることができる。放出調節剤として使用される脂肪酸としては、ブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上を例に挙げることができる。脂肪酸またはパモ酸については前記微粒球に関する事項をそのまま適用できる。
また、前記有効成分と生分解性高分子を溶解させる有機溶媒の種類は特に制限されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群より選ばれた1種以上の溶媒を使用できる。本発明の具体的な一実施例ではジクロロメタンを単独溶媒として使用したり、またはジクロロメタンおよびその共溶媒(co-solvent)としてN-メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシドを使用して本発明による注射製剤用徐放性微粒球を製造した。
また、前記有効成分と生分解性高分子は重量基準として1:9~3:1の含有量比(有効成分:生分解性高分子)で製造できる。好ましくは1:7~2:1であり得、さらに好ましくは1:4~3:2であり得る。
前記工程(b)でリバスチグミン-高分子溶液と界面活性剤を含有した連続相を均質化するように混合する方法は特に制限されないが、高速攪拌機、インラインミキサ、メンブレンエマルション法、マイクロフルイディクスエマルション法などを用いて行うことができる。高速攪拌機、インラインミキサを用いてエマルションを形成する場合、均一なエマルションを得ることが難しいので、後述する工程(c)と工程(d)の間で追加的に篩過工程などを行うことが好ましい。メンブレンエマルション法とマイクロフルイディクスエマルション法を用いる場合、均一な大きさのエマルションを得ることができ、後述する工程(c)と工程(d)の間で追加的に篩過工程などが必要でないのでより好ましい。
前記工程(b)で使用される界面活性剤の種類は特に制限されず、リバスチグミン-高分子溶液が連続相内で安定した液滴の分散相を形成できるように助けるものであればいかなるものでも使用できる。前記界面活性剤は好ましくは、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選択でき、最も好ましくはポリビニルアルコールを使用できる。
前記工程(b)で、界面活性剤を含有した連続相中の界面活性剤の含有量は界面活性剤を含む連続相の全体体積を基準として、0.01%(w/v)~20%(w/v)、好ましくは0.1%(w/v)~5%(w/v)であり得る。界面活性剤の含有量が0.01%(w/v)以上の場合、連続相内に液滴形態の分散相またはエマルションがよりよく形成され得、界面活性剤の含有量が20%(w/v)以内である場合、界面活性剤が過量含まれず連続相内に微粒子が形成された後、界面活性剤を除去することがより容易であり得る。
また、工程(b)の連続相として水、または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる1種以上の混合溶媒を使用できる。
前記工程(c)で、液滴形態の分散相および界面活性剤を含有した連続相を含むエマルションを有機溶媒の沸騰点未満の温度で一定時間、例えば、2時間~48時間の間維持または攪拌すれば、分散相である液滴形態のリバスチグミン-高分子溶液から連続相として有機溶媒が抽出され得る。連続相として抽出された有機溶媒の一部は表面から蒸発され得る。液滴形態のリバスチグミン-高分子溶液から有機溶媒が抽出および蒸発され、前記液滴形態の分散相は固形化されて微粒球を形成できる。
前記工程(c)で有機溶媒を追加的に効率的に除去するために、これに制限されるものではないが、連続相の温度を25℃以上、好ましくは35℃以上、さらに好ましくは溶媒の沸騰点±10℃で一定時間の間維持させるために熱を加えることができる。
前記工程(d)で、リバスチグミン注射製剤用徐放性微粒球を回収する方法は様々な公知技術を用いて行うことができ、例えば濾過または遠心分離などの方法を用いて行うことができる。
前記工程(c)および工程(d)の間に、濾過および洗浄により残留する界面活性剤を除去し、再び濾過させてリバスチグミン注射製剤用徐放性微粒球を回収できる。
残存する界面活性剤を除去するための洗浄工程は通常水を用いて行うことができ、前記洗浄工程は数回にわたって繰り返すことができる。
また、前述した通り前記工程(b)で高速攪拌機、インラインミキサを用いてエマルションを形成した場合、前記工程(c)および工程(d)の間に、篩過工程を追加的に使用することにより均一な微粒球を得ることができる。公知技術を用いて篩過工程を行うことができ、大きさが互いに異なる篩膜を用いて小さい粒子と大きい粒子の微粒球を取り除いて均一な大きさの微粒球を得ることができる。
本発明の製造方法は、前記工程(d)以後または前記濾過および洗浄工程以後、収得された微粒球を通常の乾燥方法を用いて乾燥させて最終的に乾燥された微粒球を得ることができる。
また他の様態で、本発明は前記注射製剤用徐放性微粒球(ら)を含むアルツハイマー病の予防または治療用長期持続型注射製剤を提供する。注射剤として剤形化される場合、前記注射製剤用徐放性微粒球は適切な賦形剤の添加により水性または油性懸濁液で剤形化することができる。例えば、前記微粒球(ら)が懸濁液で剤形化される場合、当業者は微粒子が優れた分散性を示す分散媒質を選択して剤形化することができる。また、本発明による注射製剤は粘増剤、安定化剤、等張化剤、pH調節剤、界面活性剤、賦形剤および/または担体をさらに含み得る。使用可能な等張化剤はマンニトール、スクロース、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、塩化ナトリウムなどの水溶性賦形剤または糖類であり、粘増剤としてはカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドンなどを例に挙げることができる。界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンの種類としてポリソルベート80、ポリソルベート20などを使用でき、ソルビタンエステルの種類としてスパン80、スパン20などが可能である。また、緩衝剤としてはリン酸一水素ナトリウム、無水クエン酸、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウムなどを使用できる。
一具体例で、前記微粒球が注射剤として剤形化される場合、前記微粒球は分散性媒質とは別途のバイアルに存在し得、患者に投与する直前に懸濁液で製造されることができる。一具体例で、本発明は前記注射製剤用徐放性微粒球、分散性媒質および注射器を含むキットを提供する。あるいは、前記注射製剤用徐放性微粒球と分散性媒質は注射器に充填されているが、注射器内の別途の区画に相互独立して存在することもできる。
[実施例]
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容は下記の実施例によって限定されるものではない。
以下、本発明を下記の実施例によってより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明の内容は下記の実施例によって限定されるものではない。
実施例1:リバスチグミンパモ酸塩の製造
リバスチグミンパモ酸塩を製造するために、パモ酸(製造会社:Acros Organics、ベルギー)4.66gをジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)100mLに溶かし、この溶液にリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)10.01gを添加した後、50℃で16時間の間攪拌して反応させた。これを常温で冷ました後、超純水600mLにゆっくり滴加して2時間の間攪拌して析出させた。析出された物質を沈殿または濾過し回収して超純水で数回洗浄した。水気を除去して凍結乾燥して試料1-1を製造した。
リバスチグミンパモ酸塩を製造するために、パモ酸(製造会社:Acros Organics、ベルギー)4.66gをジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)100mLに溶かし、この溶液にリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)10.01gを添加した後、50℃で16時間の間攪拌して反応させた。これを常温で冷ました後、超純水600mLにゆっくり滴加して2時間の間攪拌して析出させた。析出された物質を沈殿または濾過し回収して超純水で数回洗浄した。水気を除去して凍結乾燥して試料1-1を製造した。
試料1-2、1-3および1-4はリバスチグミンとパモ酸の容量を下記の表のとおり使用することを除いては試料1-1と同一に製造した。
前記表1で確認できるようにリバスチグミンパモ酸塩を製造した後凍結乾燥のような乾燥方法により粉末化されたり結晶形になったリバスチグミンパモ酸塩はすべて微粒球を製造に適した形状に製造されたものであることを確認することができた。
比較例1:リバスチグミン酒石酸塩を含むPLA徐放性微粒球製剤の製造
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.23gとリバスチグミン酒石酸塩(製造会社:MSN、インド)1.02gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)7.04gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)9.700mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相550mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して比較試料1を製造した。
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.23gとリバスチグミン酒石酸塩(製造会社:MSN、インド)1.02gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)7.04gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)9.700mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相550mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して比較試料1を製造した。
比較試料2の分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H 3.40gとリバスチグミン酒石酸塩1.60gをジクロロメタン11.32gおよびN-メチルピロリドン3.199mLと混合して製造し、連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール水溶液で連続相1,300mLを製造したことを除いては、実質的に前記比較試料1と同一に製造した。
実施例2:リバスチグミンを含む徐放性微粒球製剤の製造
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)6.68gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)1.18gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)16.68gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2,502mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料2-1の微粒球を製造した。
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)6.68gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)1.18gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)16.68gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相2,502mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料2-1の微粒球を製造した。
試料2-2微粒球は高分子、有効成分としてリバスチグミン、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料2-1の微粒球と同一に製造した。
試料2-3微粒球は高分子をPLA/PLGAのブレンドを使用し、具体的には、生体適合性高分子のResomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)4.45gおよびResomer RG 753H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)2.22gを使用し、有効成分としてリバスチグミン、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料2-1の微粒球と同一に製造した。
実施例3:リバスチグミンパモ酸塩を含む徐放性微粒球製剤の製造
分散相は生体適合性高分子のPLAとしてResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.80gと、実施例1による試料1-2 1.20gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)9.51gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)2.400mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1,100mLを調製容器に準備して均質機を連続相に浸漬して設置した。準備された分散相を均質機に注入して微粒球を製造し、調製容器内の微粒球懸濁液は200rpmで攪拌した。均質機および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料3-1の微粒球を製造した。
分散相は生体適合性高分子のPLAとしてResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.80gと、実施例1による試料1-2 1.20gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)9.51gおよびN-メチルピロリドン(製造会社:JUNSEI、日本)2.400mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相1,100mLを調製容器に準備して均質機を連続相に浸漬して設置した。準備された分散相を均質機に注入して微粒球を製造し、調製容器内の微粒球懸濁液は200rpmで攪拌した。均質機および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料3-1の微粒球を製造した。
分散相は生体適合性高分子のPLA/PLGAのブレンドを使用し、具体的には、Resomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)4.12gおよびResomer RG 753H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)2.06gと、実施例1による試料1-4 3.83gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)21.70gおよびジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)8.418mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4,630mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を45℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料3-2の微粒球を製造した。
試料3-3微粒球は高分子としてPLA/PLGAのブレンドを使用し、具体的には、高分子のResomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)4.40gおよびResomer RG 753H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)2.20gを使用し、有効成分として実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-4微粒球は高分子としてPLA/PLGAのブレンドを使用し、具体的には、Resomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.81gおよびResomer RG 753H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)1.91gを使用し、有効成分として実施例1による試料1-3、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-5微粒球はPLGA高分子としてResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-4、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-6微粒球はPLA高分子としてResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)およびResomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)と実施例1による試料1-2、溶媒および連続相容量を下記表の通りに使用し、均質機の代わりにメンブレン乳化装置を使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-7微粒球はPLGA高分子のResomer RG 503H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-8微粒球は高分子としてPLGA高分子のResomer RG 653H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-9微粒球は高分子としてPLGA高分子のResomer RG 753H(IV=0.32-0.44dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-10微粒球はPLA高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-11微粒球は高分子としてPLA/PLGAのブレンドを使用し、具体的には、Resomer R 205S(IV=0.55-0.75dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)およびResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-12微粒球はPLGA高分子のResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
試料3-13微粒球はPLGA高分子のResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)を使用し、実施例1による試料1-2、溶媒、および連続相容量を下記表の通りに使用することを除いては実質的に試料3-2の微粒球と同一に製造した。
実施例4:リバスチグミンと脂肪酸を含むPLA徐放性微粒球製剤の製造
分散相は生体適合性高分子のResomer R 203H(IV=0.25-0.35dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.31gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)1.00gおよびカプリン酸(製造会社:Alfa Aesar、米国)0.69gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)8.27gと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は2.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相950mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。
メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると30分間攪拌した後、微粒球懸濁液の温度を35℃に加温して3時間の間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。微粒球懸濁液を蒸溜水で数回繰り返し洗浄した後回収し乾燥して試料4-1の微粒球を製造した。
試料4-2微粒球は脂肪酸としてラウリン酸、試料4-3微粒球はミリスチン酸、試料4-4微粒球はパルミチン酸および試料4-5微粒球はステアリン酸をそれぞれ使用し、その他高分子、有効成分としてリバスチグミン、溶媒、および連続相容量を下記表4の通りに使用することを除いては、実質的に試料4-1の微粒球と同一に製造した。
実施例5:リバスチグミンおよびリバスチグミンパモ酸塩を含む徐放性微粒球製剤の製造
分散相は生体適合性高分子のResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.61gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)0.76gおよび前記試料1-2 0.89gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)32.82gおよびジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)1.850mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4,923mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。
分散相は生体適合性高分子のResomer RG 858S(IV=1.3-1.7dL/g;製造会社:Evonik、ドイツ)3.61gとリバスチグミン(製造会社:ファイル薬品、韓国)0.76gおよび前記試料1-2 0.89gをジクロロメタン(製造会社:J.T.Baker、米国)32.82gおよびジメチルスルホキシド(製造会社:Samchun Pure Chemical Co., Ltd.、韓国)1.850mLと混合して製造した。分散相は30分以上攪拌して十分に溶解した。連続相は1.0%(w/v)ポリビニルアルコール(粘度:4.8-5.8mPa・s)水溶液を使用し、連続相4,923mLをメンブレン乳化装置に供給すると同時に準備された分散相を注入して微粒球を製造し、微粒球懸濁液は調製容器に入れて200rpmで攪拌した。
メンブレン乳化装置および調製容器の温度は25℃を維持し、分散相注入が終わると微粒球懸濁液の温度を45℃で3時間維持して有機溶媒を除去した。有機溶媒の除去が終わると微粒球懸濁液の温度を25℃に下げた。
微粒球懸濁液を超純水で数回繰り返し洗浄して残余ポリビニルアルコールを除去して微粒球は凍結乾燥して試料5の微粒球を製造した。
実験例1:リバスチグミンパモ酸塩内のリバスチグミンおよびパモ酸含有量測定
前記実施例1で製造されたリバスチグミンパモ酸のリバスチグミンおよびパモ酸の含有量を測定するために、試料10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された含有量を表5に示した。
前記実施例1で製造されたリバスチグミンパモ酸のリバスチグミンおよびパモ酸の含有量を測定するために、試料10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された含有量を表5に示した。
実験例2:薬物種類による微粒球内のリバスチグミン含有量測定
前記実施例および比較例で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された封入量を表6に示した。
前記実施例および比較例で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをジメチルスルホキシドで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長210nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x250mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH6.0)とアセトニトリルを65:35(v/v)割合で混合して使用した。測定された封入量を表6に示した。
(TL(target loading)(%):微粒球製造時リバスチグミンターゲットローディング量、Riv(%):実際の微粒球中のリバスチグミン封入量、E.E.(Encapsulation efficiency)(%):リバスチグミンの封入率)
前記表6の結果によれば、リバスチグミンパモ酸塩を含む本発明による注射製剤用徐放性微粒球はリバスチグミン酒石酸塩およびリバスチグミンフリーベースを同じターゲットローディング量を使用して製造された微粒球に比べて卓越したリバスチグミン封入率を示すことを確認でき、これは生分解性重合体の種類を異にした場合にも同様であることを確認することができた。
実験例3:電子顕微鏡による微粒球形態学的分析
試料3-3、3-4、および試料2-3で製造された微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。ホルダに炭素テープで微粒球を固定した後、金属コーティング機(Cressington、208HR、英国)を用いて表面を白金コートした。ホルダを走査電子顕微鏡(Hitachi,S4800,日本)に取り付けて加速電圧3.0kVで微粒球の形態学特性を観察した。その結果を図1a~1cに示した。
試料3-3、3-4、および試料2-3で製造された微粒球の形態学的特性を分析するために走査電子顕微鏡観察を実施した。ホルダに炭素テープで微粒球を固定した後、金属コーティング機(Cressington、208HR、英国)を用いて表面を白金コートした。ホルダを走査電子顕微鏡(Hitachi,S4800,日本)に取り付けて加速電圧3.0kVで微粒球の形態学特性を観察した。その結果を図1a~1cに示した。
図1a~1cで確認できるように、リバスチグミンフリーベースおよび生分解性高分子を含む試料2-3の微粒球とリバスチグミンパモ酸塩を含む試料3-3および3-4の微粒球の粒度はいずれも均一であることを確認することができた。
実験例4:薬物種類による微粒球のインビトロ薬物放出率測定
前記各実施例および比較例で製造された微粒球でのリバスチグミンの体外(in vitro)放出率を測定するために、次の実験を行った。微粒球10mgをHDPE広口ボトルに入れて放出試験液(pH7.4)10mLを埋めた後37℃培養器に保管する。検液は上層液0.2mLを取って確保し、新しい放出試験液0.2mLを広口ボトルに追加する。定められた時間に検体を採取して実験例1と分析条件でHPLCを用いて含有量および放出率を分析した。
前記各実施例および比較例で製造された微粒球でのリバスチグミンの体外(in vitro)放出率を測定するために、次の実験を行った。微粒球10mgをHDPE広口ボトルに入れて放出試験液(pH7.4)10mLを埋めた後37℃培養器に保管する。検液は上層液0.2mLを取って確保し、新しい放出試験液0.2mLを広口ボトルに追加する。定められた時間に検体を採取して実験例1と分析条件でHPLCを用いて含有量および放出率を分析した。
その結果を表7および図2に示した。
前記表7および図2で確認できるように、リバスチグミンフリーベースを含む試料2-3の微粒球は放出試験後既に3時間(0.13日)時点でリバスチグミンの放出率が40%以上を示し、1日時点で90%に近い放出率を示して初期に薬物の急激な放出が行われ、7日時点で薬物の大部分が放出完了したことを確認したことに対し、リバスチグミンパモ酸塩を含む試料3-3および3-4の微粒球は放出試験後7日時点まで薬物の急激な放出なしに放出速度がよく調節され、49日の長期間にわたって薬物が徐々に放出され、リバスチグミンパモ酸塩を含むことが薬物放出面からさらに好ましいことを確認することができた。
実験例5:添加剤(脂肪酸炭素鎖長さ別)による微粒球内での含有量測定
前記試料4-1、4-2、4-3、4-4および4-5と試料2-2で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをDMSOで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長271nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x150mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH5.0)とアセトニトリルを6:4比率(v/v)で混合して使用した。測定された封入量を表8に示した。
前記試料4-1、4-2、4-3、4-4および4-5と試料2-2で製造された微粒球のリバスチグミンの含有量を測定するために、微粒球10mgをDMSOで完全に溶解させた後、移動相で希釈した。希釈した溶液20uLをHPLCに注入して検出波長271nmで測定した。本測定に用いたカラムはInertsil ODS-3、5um、4.6x150mmであり、移動相はリン酸緩衝液(pH5.0)とアセトニトリルを6:4比率(v/v)で混合して使用した。測定された封入量を表8に示した。
(TL(%):微粒球製造時リバスチグミンターゲットローディング量、Riv(%):実際の微粒球中のリバスチグミン封入量、E.E.(%):リバスチグミンの封入率、C10:0脂肪酸:カプリン酸、C12:0脂肪酸:ラウリン酸、C14:0脂肪酸:ミリスチン酸、C16:0脂肪酸:パルミチン酸、およびC18脂肪酸:ステアリン酸)
前記表8の結果によれば、リバスチグミンと共に添加剤として脂肪酸をさらに含む微粒球の場合、脂肪酸を含まない微粒球に比べてより卓越したリバスチグミン封入率を示すことを確認することができた。
前記表8の結果によれば、リバスチグミンと共に添加剤として脂肪酸をさらに含む微粒球の場合、脂肪酸を含まない微粒球に比べてより卓越したリバスチグミン封入率を示すことを確認することができた。
実験例6:レーザ回折法を用いた微粒球粒度分析
製造された微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的に測定するためにレーザ回折法を用いて微粒球の粒度分析を実施した。試料2-1、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-9、3-11、3-12および4-1と比較試料1および2で製造された微粒球100mgを9%(w/v)Tween 20水溶液1mLと混合してピペットして分散させた。製造された微粒球分散液を粒度分析装置(CILAS、990L、フランス)に入れて10秒間測定した。
製造された微粒球の平均粒度、分布および均一性を定量的に測定するためにレーザ回折法を用いて微粒球の粒度分析を実施した。試料2-1、3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-9、3-11、3-12および4-1と比較試料1および2で製造された微粒球100mgを9%(w/v)Tween 20水溶液1mLと混合してピペットして分散させた。製造された微粒球分散液を粒度分析装置(CILAS、990L、フランス)に入れて10秒間測定した。
結果を下の表9に示した。
前記表9で確認できるように、リバスチグミンパモ酸塩を含む微粒球は150μm以下の平均粒度を有することを確認することができた。
実験例7:Sprague-Dawleyラットを用いた単回筋肉投与薬物動態試験
本発明によるリバスチグミン含有徐放性微粒球の徐放性治療剤として可能性を評価するためにラット血中のリバスチグミン濃度を次のような方法によって測定した。実験のために使用された微粒球は試料3-7、3-8および3-9で製造された微粒球である。
本発明によるリバスチグミン含有徐放性微粒球の徐放性治療剤として可能性を評価するためにラット血中のリバスチグミン濃度を次のような方法によって測定した。実験のために使用された微粒球は試料3-7、3-8および3-9で製造された微粒球である。
リバスチグミンの投与容量は57.9mg/kgになるように微粒球を計測して0.350mL懸濁液に分散させた後SDラットに筋肉注射(intramuscular injection)した。あらかじめ計画された時間ごとに0.25-0.5mL血液を採取してHPLCを用いて血中内のリバスチグミン濃度を測定し、その結果を表10および図3a、3bおよび3cに示した。表10および図3で確認できるように本発明によるリバスチグミン微粒球は投与後薬物が急激に放出される現象(initial burst)なしで短くは14日、長くは56日まで持続的に放出する卓越した徐放効果を示すことを確認することができた。
Claims (13)
- 難溶性有効成分および生分解性高分子を含む注射製剤用徐放性微粒球であって、前記有効成分はリバスチグミンフリーベースであり、前記有効成分としてリバスチグミンが全体微粒球重量に対して9重量%以上で含み、放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸をさらに含み、前記生分解性高分子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリラクチド、またはこれらの混合物である、注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記放出調節剤としてパモ酸または脂肪酸の含有量の合計が全体微粒球重量に対して2.0~50重量%である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記脂肪酸はブチル酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、イソクロトン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸およびアラキドン酸からなる群より選ばれる一つ以上である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記生分解性高分子は固有粘度が0.16~1.9dL/gの生分解性高分子である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記ポリグリコリドのラクチド対グリコリドのモル比が40:60~90:10である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 前記生分解性高分子の重量平均分子量が4,000~240,000である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- 微粒球の平均粒度が10μm以上である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球。
- (a)リバスチグミンフリーベース、1種以上の生分解性高分子および放出調節剤として脂肪酸またはパモ酸を1種以上の有機溶媒に溶解させてリバスチグミン-高分子溶液(分散相)を製造する工程、
(b)前記工程(a)で製造されたリバスチグミン-高分子溶液を界面活性剤を含有した水溶液相(連続相)に添加してエマルションを製造する工程、
(c)前記工程(b)で製造されたエマルション中の分散相から有機溶媒を連続相として抽出および蒸発させて微粒球を形成させる工程、および、
(d)前記工程(c)の連続相から微粒球を回収してリバスチグミンフリーベース含有注射製剤用徐放性微粒球を製造する工程を含み、
このとき、前記生分解性高分子はポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリラクチド、またはこれらの混合物である、請求項1に記載の注射製剤用徐放性微粒球の製造方法。 - 前記有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メチルエチルケトン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよびベンジルアルコールからなる群より選ばれた1種以上の溶媒である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記工程(c)と工程(d)の間に篩過工程をさらに含む、請求項8に記載の製造方法。
- 前記工程(b)の界面活性剤はメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群より選ばれる1種以上である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記工程(b)の連続相は水;または水およびメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールおよび酢酸エチルからなる群より選ばれる1種以上の混合溶媒である、請求項8に記載の製造方法。
- 請求項1ないし7のいずれか一項による注射製剤用徐放性微粒球を含む、アルツハイマー病の予防または治療用注射製剤。
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KR101307729B1 (ko) * | 2012-11-19 | 2013-09-11 | 에스케이케미칼주식회사 | 초기 약물 방출이 감소된 고분자 미립자를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101811797B1 (ko) * | 2013-04-03 | 2017-12-22 | 동국제약 주식회사 | 도네페질을 포함하는 비경구투여용 약제학적 조성물 |
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