JP2023122702A - 注射剤及び注射剤の製造のための粒子の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】タダラフィルに徐放性を付与し、低用量で高い薬効を得ることができる注射剤及び注射剤の製造のための粒子の使用を提供する。【解決手段】注射剤は、タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子を含む。【選択図】図３

Description

本発明は、注射剤及び注射剤の製造のための粒子の使用に関する。

タダラフィルは、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤であって、前立腺肥大症に伴う排尿障害改善、血圧降下、勃起不全及び肺動脈性肺高血圧症等に有効である。特許文献１では、タダラフィル等のＰＤＥ５阻害剤を静脈内投与用製剤とすることで、適用する疾患の幅を広げることが検討されている。

特許文献２には、水にほとんど不溶であるタダラフィルの溶解速度及び生物学的利用能を増大させるために、ナノ粒子化されたタダラフィルが開示されている。特許文献３には、噴霧かつ吸入可能な製剤として、肺高血圧症等を治療するための活性成分としてタダラフィルと生体適合性ポリマーとを含むナノ粒子が開示されている。

特表２００８－５２６９０７号公報 特表２００９－５０７９２５号公報 特表２０１４－５１６０４４号公報

前立腺肥大症の患者の場合、一般にはタダラフィルを毎日服用する必要がある。前立腺肥大症の患者は高齢者になるほど増加し、８０代では約９０％が前立腺肥大症に罹患している。前立腺肥大症のような高齢患者の多い疾患の場合、服用回数が多くなると服用を忘れてしまうおそれがある。上記特許文献１～３に開示された各製剤では、服用回数を抑えることは意図されていない。

また、タダラフィルには、稀にではあるが腎機能障害等の副作用が知られている。より低用量で薬効を引き出すことができれば、副作用を抑えられることが期待できる。

本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、タダラフィルに徐放性を付与し、低用量で高い薬効を得ることができる注射剤及び注射剤の製造のための粒子の使用を提供することを目的とする。

本発明の第１の観点に係る注射剤は、
タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子を含む。

前記生体吸収性ポリマーは、
ポリラクチドグリコライドコポリマーを含む、
こととしてもよい。

前記粒子は、
分散剤をさらに含む、
こととしてもよい。

前記分散剤は、
ポリビニルアルコールである、
こととしてもよい。

前記粒子の５０％径は、
１～１００μｍである、
こととしてもよい。

本発明の第２の観点に係る注射剤の製造のための粒子の使用は、
注射剤の製造のための、タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子の使用である。

本発明によれば、タダラフィルに徐放性を付与し、低用量で高い薬効を得ることができる。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮像した実施例１～９の画像を示す図である。 試験例１におけるタダラフィルの放出性の評価結果を示す図である。 試験例２におけるタダラフィルの血漿中の濃度を示す図である。 試験例３におけるタダラフィルの血漿中の濃度を示す図である。

本発明に係る実施の形態について図面を参照して説明する。なお、本発明は下記の実施の形態及び図面によって限定されるものではない。なお、下記の実施の形態において、“有する”、“含む”又は“含有する”といった表現は、“からなる”又は“から構成される”という意味も包含する。

本実施の形態に係る注射剤は、タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子を含む。タダラフィルの分子式及び分子量は、それぞれＣ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４及び３８９．４である。

本実施の形態に係るポリマーは、生体への注射後、生体内に滞留し、タダラフィルを徐放するための生体吸収性の性質を有するポリマーである。本実施の形態における生体吸収性ポリマーは、生体への刺激及び毒性が低く、かつ投与後分解して代謝されるポリマーである。

生体吸収性ポリマーは、生体吸収性ポリエステルから製造することができる。生体吸収性ポリエステルは、例えば、Ｄ，Ｌ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、Ｌ－ラクチド、Ｄ，Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε－カプロラクトン、ε－ヒドロキシヘキサン酸、γ－ブチロラクトン、γ－ヒドロキシ酪酸、δ－バレロラクトン、δ－ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸及びリンゴ酸等から選択される１種又はそれ以上のモノマーを重合することにより合成されるポリエステルである。

好ましくは、生体吸収性ポリマーとして、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸コポリマー、又は乳酸・アスパラギン酸コポリマーが用いられる。好適には、生体吸収性ポリマーは、ポリラクチドグリコライドコポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾体又はポリエチレングリコール／キトサン修飾－ＰＬＧＡ（ＰＥＧ／ＣＳ－ＰＬＧＡ）である。ＰＬＧＡの表面をＰＥＧで修飾すると、血中安定性が向上する点で好ましい。

ＰＬＧＡは、例えば１：９９～９９：１の割合で、乳酸又はラクチドとグリコール酸又はグリコライドとからなるコポリマーである。ＰＬＧＡは、任意のモノマーから一般的な方法で合成してもよいし、市販のものを使用してもよい。乳酸及びグリコール酸の含有量が２５～６５質量％であるＰＬＧＡは非晶質であり、アセトン等の有機溶媒に可溶である点で好ましい。

好ましくは、上記の粒子は分散剤をさらに含む。分散剤としては、界面活性剤、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、レシチン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びポリソルベート等が挙げられる。分散剤は、親水性基と疎水性基の両方の官能基を有しており、界面活性剤としても機能する点でＰＶＡが特に好ましい。

本実施の形態に係る注射剤は、賦形剤をさらに含んでもよい。賦形剤は、粒子に含有されてもよい。賦形剤としては、薬学的に許容される公知の任意の賦形剤が使用できる。粒子に含まれる賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、トレハロース、イノシトール、エリスリトール、ショ糖、プルラン、ソルビトール、デンプン類、デキストリン、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ＰＶＡ、ＰＶＰ、天然高分子、合成高分子、並びにグリシン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン及びヒスチジン等のアミノ酸類である。

粒子の粒子径（粒径）は、特に限定されないが、マイクロオーダー又はナノオーダーである。粒子の粒子径は、例えば、０．１～１０００ｎｍ、０．０１～８００μｍ、０．１～５００μｍ、０．５～３００μｍ、１～１００μｍ又は５～６０μｍ、好ましくは１０～４０μｍである。粒子の粒子径は、ふるい分け法、沈降法、顕微鏡法、光散乱法、レーザー回折・散乱法、電気的抵抗試験、透過型電子顕微鏡による観察、及び走査型電子顕微鏡による観察等で測定できる。粒子の粒子径は公知の粒度分布計で測定してもよい。粒子の粒子径は、測定方法に応じて、ストーク相当径、円相当径及び球相当径等で表すことができる。また、粒子の粒子径は、複数の粒子を測定対象として、レーザー回折・散乱法等の測定に基づく個数分布等から算出される平均で表した平均粒子径、体積平均粒子径及び面積平均粒子径等であってもよい。

例えば、粒子の粒子径は、レーザー回折・散乱法等の測定に基づく体積分布等から算出される平均粒子径であってもよい。具体的には、粒子の集団の全体積を１００％として累積カーブを求めたとき、その累積カーブが５０％となる点の粒子径である体積平均粒子径（５０％径；Ｄ_５０）を粒子径としてもよい。累積カーブ及びＤ_５０は、市販の粒度分布計を用いて求めることができる。粒度分布計としては、例えば、Ｎａｎｏｔｒａｃ Ｗａｖｅ－ＥＸ１５０（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）及びＮＩＫＫＩＳＯ Ｎａｎｏｔｒａｃ Ｗａｖｅ－ＥＸ１５０（日機装社製）等が挙げられる。

ナノ粒子の粒子径のスパン値は３．０以下である。スパン値は、（Ｄ_９０－Ｄ_１０）／Ｄ_５０で求められる。ここで、Ｄ_９０は上記累積カーブが９０％となる点の粒子径である９０％径である。Ｄ_１０は上記累積カーブが１０％となる点の粒子径である１０％径である。Ｄ_９０及びＤ_１０も、市販の粒度分布計を用いて求めることができる。好ましくは、粒子の粒子径のスパン値は、より好ましくは、２．５以下である。

本実施の形態に係る粒子の製造方法として、公知の任意の製造方法を採用できる。例えば、粒子は、水中エマルジョン法で製造できる。水中エマルジョン法では、生体吸収性ポリマーが溶解する良溶媒と、生体吸収性ポリマーが溶解しない貧溶媒の２種類の溶媒を用いる。良溶媒には、生体吸収性ポリマーが溶解し、かつ貧溶媒へ混和する有機溶媒を用いる。良溶媒及び貧溶媒の種類は、特に限定されない。

貧溶媒としては、水が挙げられ、水に分散剤を添加してもよい。なお、貧溶媒によっては分散剤を必要としない場合もある。

良溶媒としては、難水溶性の有機溶媒であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、ハロゲン化アルカン類、アセトン、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、ベンゼン及びトルエン等が挙げられる。好ましくは、ＤＭＳＯとジクロロメタンとの混合溶媒が良溶媒として用いられる。

水中エマルジョン法では、まず、タダラフィル及び生体吸収性ポリマーを良溶媒に溶解させる。タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含む混合液を、撹拌している貧溶媒中に滴下すると、混合液中の良溶媒が貧溶媒中へ急速に拡散移行する。その結果、貧溶媒中で良溶媒の乳化が起き、良溶媒のエマルジョン滴が形成される。

さらに良溶媒と貧溶媒の相互拡散により、エマルジョン内から有機溶媒が貧溶媒へと継続的に拡散するため、エマルジョン滴内の生体吸収性ポリマー及びタダラフィルの溶解度が低下する。最終的には、タダラフィルを含有する生体吸収性粒子が生成する。その後、良溶媒である有機溶媒を遠心分離又は減圧留去し、必要に応じて凍結乾燥等により再分散可能な生体吸収性粒子を得る。得られた生体吸収性粒子におけるタダラフィルの含有率は、例えば２～９９質量％、５～３０質量％、１０～２５質量％又は１５～２２質量％である。

なお、生体吸収性粒子内部へのタダラフィルの含量を高めるため、貧溶媒にカチオン性高分子を添加してもよい。カチオン性高分子としては、キトサン及びキトサン誘導体、セルロースに複数のカチオン基を結合させたカチオン化セルロース並びにポリエチレンイミン、ポリビニルアミン及びポリアリルアミン等のポリアミノ化合物等が挙げられる。

本実施の形態に係る注射剤の投与経路は注射を介する投与経路である。例えば、当該注射剤は、皮下、皮内又は筋肉内に注射される。

本実施の形態に係る注射剤は、ヒト及び非ヒト動物に投与される。非ヒト動物は、好ましくは哺乳類で、より具体的には、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ及びシカ等である。

本実施の形態に係る注射剤の投与量は、投与対象の性別、年齢、体重及び症状等によって適宜決定される。当該注射剤は、タダラフィルが有効量となるように投与される。有効量とは、所望の結果を得るために必要なタダラフィルの量であり、治療又は処置する状態の進行の遅延、阻害、予防、逆転又は治癒をもたらすのに必要な量である。

好ましくは、当該注射剤は、毎日ではなく、数日に１回、好ましくは１、２、３、４又は５週間に１回、より好ましくは１か月に１回、投与される。この場合の当該注射剤の投与量は、投与間隔とタダラフィルの放出速度及び血中濃度の経時変化等を検討して、適宜決定される。好ましくは、当該注射剤の投与量は、投与から次の投与までに一定以上の血中濃度を維持するように設定される。

本実施の形態に係る注射剤は、下記実施例に示すように、投与後初期のバーストを低く抑え、タダラフィルを緩やかに徐々に放出する。しかも当該注射剤によれば、１か月後でも注射部位にタダラフィルが残存していた。当該注射剤によって、長期にわたってタダラフィルの血中濃度を、副作用が出現する傾向がある血中濃度未満で、かつ薬効が得られる血中濃度以上に維持することで、低用量で高い薬効を得ることができる。

別の実施の形態では、注射剤の製造のための、タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子の使用が提供される。また、本実施の形態に係る注射剤は、少なくともタダラフィル又はＰＤＥ５阻害剤が有効性を示す疾患用治療薬として使用できる。当該疾患として、例えば、前立腺肥大症、排尿障害、血圧降下、勃起不全及び肺高血圧症が挙げられる。

以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。なお、以下では“％”は特に言及のない限り“質量％”を意味する。

［マイクロ粒子の調製］
タダラフィル及びポリマーを含有するマイクロ粒子を上述の水中エマルジョン法（Ｏ／Ｗ法）により以下のように調製した。表１にマイクロ粒子（実施例１～９）の調製条件を示す。なお、表１におけるポリマー“ＰＬＧＡ（５０／５０）－６０，０００－１０％ ＰＥＧ”はＭｅｒｃｋ社製で、その他のポリマーは多木化学社製である。また、表１におけるポリマーの種類におけるＰＬＧＡに記載された（ｘ／ｙ）は乳酸／グリコール酸の比率を示し、ハイフンに続く数値はポリマーの平均重量分子量を示す。実施例５に使用したポリマーは１０％ＰＥＧで修飾されたＰＬＧＡである。

タダラフィル及びポリマーをＤＭＳＯ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の混合液に溶解させて油相溶液を得た。油相溶液の粘性が粒子形状に主に影響するため、Ｏ／Ｗ乳化前の油相溶液の温度を都度変化させた。その後、クレアミックス（エムテクニック社製）にて撹拌（室温、６０００ｒｐｍ）させた１００ｍＬの０．１％ＰＶＡ中に油相溶液を滴下し、滴下後３分間、同じ条件で撹拌しＯ／Ｗエマルシヨンを調製した。その後撹拌機にて、有機溶媒を留去（室温、１０００ｒｐｍ、３時間）した。留去後、７５μｍ又は１００μｍメッシュの篩で篩過した溶液を遠心分離（室温、１５００ｒｐｍ、５分間）で集め、マイクロ粒子を回収した。回収したマイクロ粒子を１００ｍＬのＭｉｌｌｉＱ水で洗浄し、遠心分離（室温、１５００ｒｐｍ、５分）にて回収した。２回洗浄し、洗浄後のマイクロ粒子をＭｉｌｌｉＱ水１００ｍＬに分散させ、凍結乾燥にてマイクロ粒子（実施例１～９）を得た。得られたマイクロ粒子の粒度分布をマイクロトラック粒子径分布・粒子形状解析装置Ｓｙｎｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ社製）を用いて湿式測定した。さらに、マイクロ粒子をＳＥＭで観察した。

［粒度分布と含有率の測定］
上記で調製したマイクロ粒子１０ｍｇをチューブに量りとり、ＤＭＳＯ ０．１ｍＬを加え、ボルテックスミキサーで３０秒間撹拌した。１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ３．２）／アセトニトリル（１／１（ｖ／ｖ））の混液４．９ｍＬ及びアセトニトリル１０ｍＬを添加し、ボルテックスミキサーで３０秒間撹拌後、５分間超音波処理を行い試料溶液とした。試料溶液についてｎ＝３で試験を実施した。試料溶液を下記条件１にて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、標準溶液の検量線から試料溶液中のタダラフィル含量を計算により求めた。

条件１
機器：ＬＣ－２０００ｐｌｕｓ ｓｅｒｉｅｓ（日本分光社製）
カラム：Ｌ－ＣｏｌｏｕｍｎＯＤＳ、４．６×１５０ｍｍＩ．Ｄ, ５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ３．２）：アセトニトリル（１：１）
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：２０μＬ
検出：ＵＶ２９５ｎｍ
測定時間：１０分

（結果）
図１に実施例１～９のＳＥＭ画像を示す。表２にマイクロ粒子の物性を示す。

［試験例１：放出性の評価］
６週齢のＳＤ系雄性ラット（チャールス・リバー社製）の後頭部皮下に、実施例１～４、６～９のマイクロ粒子それぞれを、５％マンニトール、０．５％カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩（ＣＭＣ－Ｎａ）及び０．１％ポリソルベート８０の分散媒に懸濁して麻酔（イソフルラン吸入）下で注射により投与した。投与量はタダラフィルとして１０ｍｇ／０．２ｍＬ／ラットとした。皮下投与後は、直ちに穿刺した穴をアロンアルファでその都度封じた。投与後、１日、１週、２週、３週、４週間経過した時点で投与部位を切開し、マイクロ粒子をコラーゲン皮膜とともに採取し、残存する薬物の測定用試料とした。マイクロ粒子の採取は麻酔下（イソフルラン吸入）で腹部下大静脈より血液を抜き、更に下大動脈をハサミで切断し脱血死させた後に行った。

測定用試料に残存するタダラフィルの量を以下の方法で測定した。測定用試料を５０ｍＬ容スクリューキャップ付ガラス遠心管に入れ、ＤＭＳＯ／ＨＰＬＣの移動相／アセトニトリル（０．２／９．８／２０（ｖ／ｖ／ｖ））（以下、抽出溶媒とする）の混液３０ｍＬを加え、ヒスコトロンＮＳ－５６Ｓ（マイクロテック・ニチオン社製）でホモジナイズした（１００００ｒｐｍ、４分間）。なお、タダラフィル含有率２１．４％の実施例９は、ＤＭＳＯ／ＨＰＬＣの移動相／アセトニトリル（０．２／９．８／３０（ｖ／ｖ／ｖ））の混液４０ｍＬで抽出した。１０分間超音波処理を行い、遠心分離（２０℃、３５００ｒｐｍ、１０分間）にてタンパク質を除去した。上清１ｍＬを２ｍＬエッペンドルフチューブに採取し、遠心分離（室温、１００００ｒｐｍ、１０分間）後の上清を試料溶液とした。試料溶液についてはｎ＝３で試験を実施した。試料溶液は上記条件１にてＨＰＬＣで分析し、標準溶液の検量線から試料溶液中のタダラフィル含量を計算により求めた。

（結果）
図２にタダラフィルの残存率の経時変化を示す。実施例３、４、７～９は４週間にわたってタダラフィルの放出を維持した。特に実施例９は、投与直後にタダラフィルが一気に放出される初期バーストが１０％未満であった。

［試験例２：タダラフィルの動態評価（６時間）］
実施例９及びタダラフィル原体について、ラットを用いて投与後６時間の動態を評価した。固有の病原体を有していないラット（雄、７週齢、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ〔Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）〕、日本チャールス・リバー社製）を馴化飼育し、８週齢の時点で実施例９又はタダラフィル原体を投与した。実施例９は、５％マンニトール、０．５％ＣＭＣ－Ｎａ及び０．１％ポリソルベート８０を含む水溶液に溶解し５０ｍｇ／ｍＬとした。タダラフィル原体は、０．５％ＣＭＣ－Ｎａを含む水溶液に溶解し０．３７５ｍｇ／ｍＬとした。

実施例９を、投与容量４ｍＬ／ｋｇ体重とし、イソフルラン吸入麻酔下で、投与前一夜（約１６時間）絶食させたラットに２３Ｇの注射針を用いて後頭部皮下に投与した。注射針の刺入部は医療用接着剤で直ちに封じた。一方、タダラフィル原体は、４ｍＬ／ｋｇ体重とし、投与前一夜（約１６時間）絶食させたラットにフレキシブル胃ゾンデを用いて単回強制経口投与した。いずれの投与群においても、絶食下での試験を行い、絶食開始から試験終了までの時間は２４時間以内とした。試験群の詳細を表３に示す。

投与前及び投与０．５、１、２、３、４及び６時間後に約４５０μＬずつ採血した。採血では、ヘパリンナトリウム処理シリンジを用いて無麻酔下で頸静脈から採血した。血液を遠沈管に移し、４℃で１０分間の遠心分離（１１００ｇ）により血漿を約１８０μＬ得た。血漿を測定時まで－８０℃で保存した。非投与のラットの血液を同様に採取し、遠沈管に移し、４℃で１０分間の遠心分離（１６００ｇ）により調製したブランク血漿を測定時まで－８０℃で保存した。

血漿に含まれるタダラフィルの濃度を液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法で測定した。

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によるタダラフィルの濃度の測定では、標準物質及び内標準物質として、それぞれタダラフィル及びシルデナフィルクエン酸塩を使用した。タダラフィルをメタノールに溶解させて１ｍｇ／ｍＬの標準原液とした。標準原液を純水／メタノール混液（１：１、ｖ／ｖ）で系列希釈し標準溶液を得た。シルデナフィルクエン酸塩をメタノールに溶解させて５００μｇ／ｍＬの内標準原液とした。内標準原液を純水／メタノール混液（１：１、ｖ／ｖ）で系列希釈し内標準溶液を得た。ブランク血漿と純水／メタノール混液（１：１、ｖ／ｖ）とを等量混合し、ブランクサンプル及びゼロサンプルとした。

標準溶液とブランク血漿とを混合し、タダラフィルの濃度が異なる検量線用の標準試料を調製した。ブランクサンプル４０μＬに純水／メタノール混液（１：１、ｖ／ｖ）２０μＬ及びアセトニトリル１００μＬを加え、４℃で５分間の遠心分離（２０４００ｇ）により得られた上清を測定実測試料とした。ゼロサンプル４０μＬ及び標準試料４０μＬそれぞれに内標準原液２０μＬ及びアセトニトリル１００μＬを加え、４℃で５分間の遠心分離（２０４００ｇ）により得られた上清を測定実測試料とした。測定サンプル２０μＬには、純水／メタノール混液（１：１、ｖ／ｖ）２０μＬ、内標準原液２０μＬ及びアセトニトリル１００μＬを加え、４℃で５分間の遠心分離（２０４００ｇ）により得られた上清を測定実測試料とした。

測定実測試料を下記条件２にてＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、検量線から測定サンプル中のタダラフィルの濃度を求めた。質量分析には四重極タンデム型質量分析計Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ５５００（ＡＢ ＳＣＩＥＸ社製）を使用し、データ処理にはＡｎａｌｙｓｔ １．５（ＡＢ ＳＣＩＥＸ社製）を用いた。

条件２
機器：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＦＬＣ（島津製作所製）
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ（粒子径）、２．１ｍｍ（内径）、１００ｍｍ（長さ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：０．５ｍＬ／分
移動相の送液：
０．００分 移動相Ａ；６０％、移動相Ｂ；４０％
０．３０分 移動相Ａ；６０％、移動相Ｂ；４０％
０．９０分 移動相Ａ；１０％、移動相Ｂ；９０％
１．５０分 移動相Ａ；１０％、移動相Ｂ；９０％
１．５１分 移動相Ａ；６０％、移動相Ｂ；４０％
３．５１分 移動相Ａ；６０％、移動相Ｂ；４０％

ＰＫパラメーターとして、タダラフィルの濃度に基づいて各試験群の個体ごとに最高薬物濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高薬物濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）及び濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ_０－６ｈ）を算出した。

（結果）
図３に血漿中のタダラフィルの濃度の経時変化を示す。表４にＰＫパラメーターを示す。２８倍量投与した実施例９の頭部皮下投与群のＡＵＣ_０－６ｈは、原体の経口投与群の２倍未満に抑えられており、初期バーストが少ないことが示された。

［試験例３：タダラフィルの動態評価（６週間）］
実施例９について、ラットを用いて投与後６週間の動態を評価した。固有の病原体を有していないラット（雄、５週齢、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ〔Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）〕、日本チャールス・リバー社製）を馴化飼育し、６週齢の時点で上記表３の実施例９と同様に後頭部皮下に投与した。

投与前及び投与１日後並びに１、２、３、４及び６週後に約４５０μＬずつ採血し、試験例２と同様に血漿に含まれるタダラフィルの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で測定した。

（結果）
図４に血漿中のタダラフィルの濃度の経時変化を示す。表５にＰＫパラメーターを示す。１日目における少量の初期バースト後、４週目までほぼ一定の薬物血中濃度を維持できることを確認した。

本発明は、本発明の広義の精神と範囲を逸脱することなく、様々な実施の形態及び変形が可能とされるものである。また、上述した実施の形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等な発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、本発明の範囲内とみなされる。

本発明は、タダラフィルの薬物動態の改変に好適である。

Claims (6)

1. タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子を含む、
   注射剤。
2. 前記生体吸収性ポリマーは、
   ポリラクチドグリコライドコポリマーを含む、
   請求項１に記載の注射剤。
3. 前記粒子は、
   分散剤をさらに含む、
   請求項１又は２に記載の注射剤。
4. 前記分散剤は、
   ポリビニルアルコールである、
   請求項３に記載の注射剤。
5. 前記粒子の５０％径は、
   １～１００μｍである、
   請求項１から４のいずれか一項に記載の注射剤。
6. 注射剤の製造のための、タダラフィルと生体吸収性ポリマーとを含有する粒子の使用。