KR101066285B1 - 용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자에 관한 것이다. 본 발명에 따른 생체적합성 나노입자는 수용액에서의 안정성을 증가시키며 난용성 약물을 효과적으로 가용화하여 석출되는 것을 방지하고 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타낸다.

Description

용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자{Process for preparing biocompatible nanoparticle containing hydrophobic drug using solvent-evaporation method and nanoparticle prepared thereby}
본 발명은 용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자에 관한 것이다.
약학의 눈부신 발달로 여러 가지 고성능의 신약들이 개발되고 있다. 그러나 개발되는 많은 약물들은 낮은 용해도로 인하여 치료하려는 질환의 생리적 조건에 최적화된 전달이 어렵기 때문에 임상에서의 사용에 있어 극히 제한을 받고 있다.
이와 같은 문제점을 극복하기 위하여, 고분자 공중합체를 이용한 친수성 고분자 미셀(hydrotropic polymeric micelle)에 관한 연구가 보고되었다(Journal of Controlled Release, 2004, Vol. 97, No. 2, pages 249-257, by Yong Woo Cho et. al., Journal of Drug Target, 2005, Vol. 13, No. 1, pages 73-80, by Junping Wang et al). 그러나, 상기 방법에서 사용하는 대부분의 고분자들은 인체 내에서의 안정성을 인정받은 상태가 아니기 때문에, 임상 적용에 많은 문제점을 가지고 있 다.
한편, 최근 우리나라에서도 점점 비만 인구가 늘어나고 있는데, 이는 채식 위주의 식사를 즐겨하는 동양 식습관이 점차 서구형 식습관으로 변화함에 기인한다고 생각된다. 따라서, 우리나라에서도 점차 동맥경화증, 고지혈증 등과 같은 심혈관계 질환이 늘어나고 있다. 이러한 질환은 보통 60~70대 사람에게서 많이 나타나는데, 최근 들어서는 40~50대 사람들에게서도 많이 나타나고 있다.
심혈관계 질환 환자의 혈중 저밀도 지질단백질(LDL) 입자의 농도를 낮추는 혈중지질 조절제 중, 스타틴계 약물이 특히 우수한 임상적 치료 효과를 나타내므로 1980년대 말부터 스타틴계 약물이 혈중지질 조절제로서 각광 받아왔으며, 이에 대한 연구도 꾸준히 진행되어 왔다.
스타틴계 약물의 작용기작은 어느 정도 상세히 규명되어 있다. 이 약물은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소를 경쟁적으로 저해함으로써 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 저해한다. HMG-CoA 환원효소는 HMG에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는데, 이 단계는 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 단계로서 이 단계를 차단하면 간 내 콜레스테롤 농도가 감소하게 된다. 콜레스테롤 합성량이 감소하면 LDL 수용체의 수가 증가하고, 혈중 LDL 입자의 농도가 감소하게 된다. 따라서, 스타틴계 약물은 강력한 지질 강하제로서 고지혈증, 고콜레스테롤증, 동맥경화증, 골다공증, 전립선비대증, 알쯔하이머 병 및 원발성 고콜레스테롤혈증에 효과적인 치료제로서 알려져 있다.
스타틴계 약물 중 하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 칼슘염은 화학 명 [(R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카보닐]-1H-피롤-1-헵탄노산 칼슘염(2:1)으로서, 리피토(Lipitor, 등록상표)라는 상품명으로 현재 시판되고 있다(미국특허 제 5,273,995호 참조).
Figure 112009048165984-pat00001
아토르바스타틴 칼슘염은 무정형 또는 결정형으로 알려져 있다. 아토르바스타틴 결정형 칼슘염은 안정성이 우수하지만 약학적으로 용해도 및 생체이용률이 낮다고 알려져 있다(Konno T.,Chem.Pharm.Bull.,1990,38:2003-2007). 또한, 아토르바스타틴 무정형 칼슘염은 용해도 및 생체이용률이 높은 반면 안정성이 낮다고 알려져 있다. 따라서, 아토르바스타틴 무정형 칼슘염의 안정화를 위해, WO 03/000235호 (화이자), WO 03/000292호(화이자), WO 2005/065656호(화이자), WO 2006/059224호(워너램버트), 미국특허 제 6,558,659호(테바) 및 미국특허 제 6,569,463호(리포신)에는 고분자를 사용하는 방법에 관하여 기재되어 있으며, WO 00/35425호, 미국특허 제 5,686,104호 및 제 6,126,971호에는 다량의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염의 부형제를 사용하는 방법에 관하여 기재되어 있다. 특히, WO 2005/065656호 에서는 무정형인 아토르바스타틴 칼슘염과 폴록사머를 중량비로 1:1, 그리고 고분자를 혼합하여 안정화하는 방법에 관하여 기재되어 있다.
이러한 아토르바스타틴 칼슘염 형태(결정형, 무정형)의 단점을 극복하기 위하여, 대한민국 등록특허 제 10-0791256호에는 유동층 과립기 또는 분무건조기를 이용하여 아토르바스타틴산을 약학적으로 이용가능한 유기 고분자 및 유기 부형제와 조합한 안정한 고체 분산체의 제조방법에 관하여 기재되어 있다.
아토르바스타틴 칼슘염은 당업계에 널리 공지되어 시판되고 있는 물질로, 정제, 캡슐제 또는 산제 등 경구투여용 제형을 제조하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 따라서, 아토르바스타틴 칼슘염이 함유된 제형을 건식 또는 습식 형태의 과립으로 제조하는 방법이 많이 시도되고 있다. WO 2004/110406호에는 건식 과립화 방법을 통해 약물 및 약학적으로 허용가능한 다양한 여러 부형제들을 혼합기 내에서 혼합한 후 압축, 분쇄(milling), 체질(seiving)하여 건식-과립화된 약학 조성물에 관하여 기재되어 있다.
그러나 상기 방법들은 단순 혼합 형태로 약물과 고분자들이 존재하기 때문에 수용액에서의 안정성이 취약하고, 이로 인하여 용해도의 저하 및 약물의 석출이 야기되어 약물의 체내 흡수가 제한을 받게 된다.
따라서, 약물을 안정되게 함유하고, 수용액에서의 안정성을 증가시키며 이로 인한 체내 흡수율을 개선시킬 수 있는 생체적합성 나노입자에 대한 개발의 필요성이 요구되고 있다.
본 발명자들은 약물을 안정되게 함유하고, 수용액에서의 안정성을 증가시키며 이로 인한 체내 흡수율을 개선시킬 수 있는 생체적합성 나노입자에 대해 연구하던 중, 트리블록 공중합체, 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제 및 난용성 약물을 유기용매에서 혼합한 후 동결건조하여 고분자 혼합체를 고형화한 다음, 상기 고분자 혼합체를 인산염완충용액 등의 수용액 상에서 용해시켜 생체적합성 나노입자를 제조하였으며, 상기 제조된 나노입자가 수용액에서의 안정성을 증가시키며 난용성 약물을 효과적으로 가용화하여 석출되는 것을 방지하고 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 용매-증발 방법을 이용한 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법 및 이에 의해 제조된 나노입자를 제공하고자 한다.
본 발명은
1) 하기 화학식 2로 표시되는 트리블록 공중합체, 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제 및 난용성 약물을 유기용매에 넣고 30~70℃에서 혼합하는 단계,
2) 상기 반응 혼합물이 완전히 용해되면 냉각시키고, 굳어진 혼합체를 동결건조하여 고형화하는 단계,
3) 상기 고형화된 혼합체를 인산염완충용액에 용해시켜 난용성 약물이 포접된 나노입자를 제조하는 단계를 포함하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법을 제공한다.
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
상기 화학식 2에서, b≥10 이고, a+c는 이들 말단 부분이 중합체의 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 90 중량%를 포함하도록 하는 수이다.
HO-(CH2-CH2-O)n-H
상기 화학식 3에서, n은 3 내지 1000의 수이다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조되며, 나노입자의 평균 크기가 200~500㎚이고, 나노입자 내 난용성 약물의 포접율이 95~99%인 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자를 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법에서 상기 1)단계는 균질한 고분자 혼합체를 제조하는 단계로, 상기 화학식 2로 표시되는 트리블록 공중합체, 상기 화학식 3으로 표시되는 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제 및 난용성 약물을 유기용매에 넣고 30~70℃, 바람직하게는 35~50℃에서 10~30분 동안 혼합하여 균질한 고분자 혼합체를 제조한다.
상기 화학식 2의 트리블록 공중합체는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴 리옥시에틸렌의 트리블록공중합체로 물에 용해된다. 상기 트리블록공중합체는 폴록사머가 바람직하다. 폴록사머는 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있거나 시판되는 제품을 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 폴록사머는 1000 내지 16000의 분자량을 가지며, 이들의 성질은 폴리옥시프로필렌 블록 및 폴리옥시에틸렌 블록의 비율, 즉 화학식 2에서 b 및 a+c의 비율에 좌우된다. 폴록사머는 실온에서 고체이고, 물과 에탄올에 용해되며, 폴록사머의 종류로는 폴록사머 68, 127, 188, 237, 338, 및 407 등이 시판되고 있다. 예를 들어, 폴록사머 188이란 b가 30이고 a+c가 75인 화학식 2의 화합물로서 분자량이 약 8350인 폴록사머를 의미한다.
상기 화학식 3의 폴리에틸렌글리콜은 친수성과 소수성을 가지는 양쪽성 고분자이다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 저분자량일 경우에는 액체이지만 분자량이 커지면서 고체가 된다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG 150, 300, 400, 1000, 6000, 8000, 10000, 20000, 30000, 및 40000 등이 시판되고 있다. 예를 들어 PEG 300이란 분자량이 300인 폴리에틸렌글리콜을 의미한다. 그리고, 분자량이 10,000을 초과하는 폴리에틸렌글리콜은 폴리에틸렌옥사이드(PEO)라고 칭하기도 한다. 이들 중 PEG 400은 액체의 형태를 취하고 있으며, 각종 난용성 약물의 가용화에 빈번히 사용되고 있다. 특히 미국 식품 의약국(FDA)에서 인체의 경구 및 비경구(정맥주사, 피하주사, 근육주사 등)에 사용을 허가한 물질이기도 하다.
상기 계면활성제는 트윈 계열의 비이온성 계면활성제로 보조용해제 역할을 하며, 제약에서는 경구나 비경구 제제의 유화제 또는 습윤제로 사용되고, 화장품이나 식품에서도 첨가물로 사용된다. 또한 약물의 생체이용률을 높이기 위해 p-당단 백질 억제를 위한 물질로 사용되기도 한다. 트윈 계열의 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 (polyoxyethylene sorbitan monostearate, Tween 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 올레이트(polyoxyethylene sorbitan oleate, Tween 80)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 트윈 계열의 계면활성제는 미국 식품 의약국에서 인체의 정맥주사에 사용을 허가한 물질이다.
상기 난용성 약물은 동맥경화증, 고지혈증 등과 같은 심혈관계 질환 치료제인 스타틴계 화합물이 바람직하나 이에 한정되지 않고, 가용화가 어려운 모든 난용성 약물을 포함할 수 있다. 상기 스타틴계 화합물로는 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 트리블록 공중합체와 폴리에틸렌글리콜은 중량비로 2:8 내지 99:1, 바람직하게는 5:5 내지 9:1로 혼합한다. 만일 혼합 비율이 상기 범위를 벗어나면 나노입자 제조시 수득율이 저하되어 안정한 고분자 혼합체를 얻을 수 없고 빠른 약물 방출이 일어나게 되는 단점이 있다.
상기 계면활성제와 폴리에틸렌글리콜은 중량비로 2:8 내지 99:1, 바람직하게 는 5:5 내지 9:1로 혼합한다. 만일 혼합 비율이 상기 범위를 벗어나면 나노입자 제조시 수득율이 저하되어 안정한 고분자 혼합체를 얻을 수 없고 빠른 약물 방출이 일어나게 되는 단점이 있다.
본 발명의 제조방법에서 상기 2)단계는 균질한 고분자 혼합체를 고형화하는 단계로, 상기 반응 혼합물이 완전히 용해되어 투명한 액상의 점성체가 되면 급속냉각기에 넣어 냉각시키고, 굳어진 혼합체를 동결건조하여 유기용매를 증발시켜 고형화된 고체 형태의 나노입자를 제조한다.
상기 균질한 고분자 혼합체의 냉각은 -100 내지 15℃에서 신속하게 수행하는 것이 바람직하다. 상기와 같이 균질한 고분자 혼합체의 냉각을 저온에서 신속하게 수행하면 난용성 약물을 효과적으로 가용화하여 석출되는 것을 방지하고 약물 방출율을 자유로이 조절할 수 있으며, 생체적합성 나노 입자를 안정적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 상기 3)단계는 상기 고형화된 혼합체를 인산염완충용액에 용해시켜 난용성 약물이 포접된 나노입자를 제조하는 단계이다.
상기 인산염완충용액은 이에 한정되지 않고, 증류수 등 수용액 상태의 용액이면 어느 것이나 사용할 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 나노입자의 평균 입자 크기는 200~500㎚, 바람직하게는 300~400㎚이며, 입도 분포가 균일하다. 또한, 본 발명에 따른 나노입자 내에 포접된 난용성 약물의 포접율은 95~99%로 매우 높게 나타남으로써, 약물이 트리블록 공중합체의 미소구 내에 대부분 포획됨을 알 수 있다.
본 발명에 따른 생체적합성 나노입자는 수용액에서의 안정성을 증가시키며 난용성 약물을 효과적으로 가용화하여 석출되는 것을 방지하고 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 나노입자의 제조
0.8g의 폴록사머(폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록 공중합체, F-68), 0.1g의 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400), 0.1g의 트윈 80 및 0.1111g의 아토르바스타틴을 2㎖의 에탄올에 가하고, 37.5℃ 인큐베이터 내에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 완전히 용해되어 투명한 액상의 점성체가 되면, 급속 냉각기에 넣어 냉각시켰다. 굳어진 혼합체를 동결건조기를 이용하여 용매를 증발시킨 후 고체 형태의 나노입자를 수득하였다. 상기 수득한 나노입자를 인산염완충용액(pH 7.4)에 용해시켜 아토르바스타틴이 포접된 나노입자를 제조하였다. 전체 고분자 및 첨가제의 양은 1g 기준을 유지하였다.
상기 제조된 나노입자의 크기는 입자분석기로 측정하였으며, 나노입자 내에 포접된 약물의 포접율은 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 분석하였다.
상기 제조된 나노입자를 전계방사형 주사전자현미경(Fe-SEM)으로 관찰한 결과는 도 1에 나타내었으며, 나노입자의 입도분포 그래프는 도 2에 나타내었다.
상기 제조된 나노입자의 평균 크기는 300㎚ 이었으며, 나노입자 내 아토르바 스타틴의 포접율은 98%이었다.
실시예 2 : 나노복합체의 제조
상기 실시예 1에서 폴록사머(F-68) 대신 폴리옥시에틸렌 블록의 길이가 증가된 폴록사머(F-127)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 나노입자를 제조하였다.
상기 제조된 나노입자의 평균 크기는 350㎚ 이었으며, 나노입자 내 아토르바스타틴의 포접율은 98.5%이었다.
실험예 1 : 계면활성제의 양에 따른 나노입자 내에 포접된 약물의 방출 형태
본 발명의 계면활성제의 양에 따른 나노입자 내에 포접된 약물의 방출 형태를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1에서 0.1g의 폴리에틸렌글리콜 400(PEG 400)에 0.05g, 0.1g, 0.2g의 계면활성제인 트윈 80을 도입한 후, 실시예 1의 방법과 동일하게 하여 생체적합성 나노입자를 제조하였다. 상기 제조된 나노입자를 각각 20㎎씩 재어 투석비닐막(dialysis bag, 분자량 여과 한계 - 100,000)에 넣고, 이를 200㎖의 인산염완충용액(PBS, pH 7.4)에 함침시켰다. 이때, 온도는 37.5℃를 유지하면서 600rpm으로 인산염완충용액을 교반하였다. 일정한 시간이 지나면 인산염완충용액 5㎖를 취하여 나노입자로부터 방출된 아토르바스타틴의 양을 HPLC로 측정하였다. sink condition을 유지하기 위하여, 시료 채취 후 5㎖의 새로운 인산염완충용액을 첨가하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 나노입자는 계면활성제의 양이 적을수록 약물의 방출 양을 크게 감소시켰다. 따라서, 본 발명에 따른 나노입자는 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타냄을 알 수 있다.
본 발명에 따른 생체적합성 나노입자는 수용액에서의 안정성을 증가시키며 난용성 약물을 효과적으로 가용화하여 석출되는 것을 방지하고 약물 방출율을 자유로이 조절하여 지속적인 약물 방출 형태를 나타내는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 나노입자를 전계방사형 주사전자현미경(Fe-SEM)으로 관찰한 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 나노입자의 입도분포 그래프를 나타낸 도이다.
도 3은 계면활성제의 양에 따라 본 발명의 나노입자 내에 포접된 아토르바스타틴의 방출 형태를 나타낸 도이다.

Claims (9)

1) 하기 화학식 2로 표시되는 트리블록 공중합체, 하기 화학식 3으로 표시되는 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제 및 난용성 약물을 유기용매에 넣고 30~70℃에서 혼합하는 단계,
2) 상기 반응 혼합물이 완전히 용해되면 냉각시키고, 굳어진 혼합체를 동결건조하여 고형화하는 단계,
3) 상기 고형화된 혼합체를 인산염완충용액에 용해시켜 난용성 약물이 포접된 나노입자를 제조하는 단계를 포함하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법:
<화학식 2>
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH
상기 화학식 2에서, b≥10 이고, a+c는 이들 말단 부분이 중합체의 5 내지 95 중량%를 포함하도록 하는 수이다.
<화학식 3>
HO-(CH2-CH2-O)n-H
상기 화학식 3에서, n은 3 내지 1000의 수이다.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 화학식 2로 표시되는 트리블록 공중합체 는 폴록사머인 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(polyoxyethylene sorbitan monostearate, Tween 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 올레이트(polyoxyethylene sorbitan oleate, Tween 80)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 난용성 약물은 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 트리블록 공중합체와 폴리에틸렌글리콜은 중량비로 2:8 내지 99:1로 혼합하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 계면활성제와 폴리에틸렌글리콜은 중량비로 2:8 내지 99:1로 혼합하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 2)단계에서 냉각은 -100 내지 15℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자의 제조방법.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되며, 나노입자의 평균 크기가 200~500㎚이고, 나노입자 내 난용성 약물의 포접율이 95~99%인 것을 특징으로 하는, 난용성 약물이 함유된 생체적합성 나노입자.
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