EA007013B1 - Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров - Google Patents

Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров Download PDF

Info

Publication number
EA007013B1
EA007013B1 EA200300073A EA200300073A EA007013B1 EA 007013 B1 EA007013 B1 EA 007013B1 EA 200300073 A EA200300073 A EA 200300073A EA 200300073 A EA200300073 A EA 200300073A EA 007013 B1 EA007013 B1 EA 007013B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
possibly
mono
carbon atoms
alkyl
carbon
Prior art date
Application number
EA200300073A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300073A1 (ru
Inventor
Уильям Джон Кьюратоло
Дуэйн Томас Фризен
Майкл Джон Гамкоуски
Даглас Алан Лоренз
Джеймс Алан Шрайвер Найтингейл
Роджер Бенджамин Руджери
Рави Майсор Шанкер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22835821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007013(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200300073A1 publication Critical patent/EA200300073A1/ru
Publication of EA007013B1 publication Critical patent/EA007013B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора белка переноса холестериловых эфиров и полимера, увеличивающего концентрацию.

Description

Данное изобретение относится к ингибиторам белка переноса холестериловых эфиров (сйо1е81егу1 еЧег (гащГег рто1ет, СЕТР), фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению таких ингибиторов для повышения уровней некоторых липидов в плазме, включая липопротеин высокой плотности (ЛВП)-холестерин, и для снижения уровней некоторых других липидов в плазме, таких как липопротеин низкой плотности (ЛНП)-холестерин и триглицериды, и, таким образом, для лечения болезней, к которым причастны низкие уровни ЛВП-холестерина и/или высокие уровни ЛНПхолестерина и триглицеридов, например атеросклероза и сердечно-сосудистых болезней, у некоторых млекопитающих (т.е. тех, которые имеют СЕТР в своей плазме), включая человека.
СЕТР-ингибиторы, особенно такие, которые обладают высокой активностью связывания, обычно являются гидрофобными, имеют чрезвычайно низкую растворимость в воде и низкую пероральную биодоступность при традиционном дозировании. Доказано, что такие соединения обычно трудно готовить в виде препаратов для перорального введения с достижением высокой биодоступности.
Атеросклероз и связанная с ним болезнь коронарных артерий (БКА) являются главной причиной смерти в промышленном мире. Несмотря на попытки изменить вторичные факторы риска (курение, ожирение, недостаток физических упражнений) и лечение дислипидемии изменением диеты и лекарственной терапией ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее распространенной причиной смерти в США, где на долю сердечно-сосудистого заболевания приходится 44% всех смертельных случаев, при этом 53% из них связаны с атеросклеротической ишемической болезнью сердца.
Показано, что риск развития этого состояния сильно коррелирует с уровнями некоторых липидов в плазме. Несмотря на то, что повышенный ЛНП-холестерин может быть наиболее признанной формой дислипидемии, он отнюдь не является единственным значительным ассоциированным с липидом фактором, вносящим вклад в ИБС. Также известным фактором риска ИБС является низкий ЛВП-холестерин (Согйои, Ό.Τ, е1 акУНщН-йепЩу Ырорго1ет С1ю1еЧего1 аий Сатйюуа8си1аг ПКеаке, С1тси1а1юп, (1989), 79: 8-15).
Высокие уровни ЛНП-холестерина и триглицеридов положительно коррелируют с риском развития сердечно-сосудистых болезней, в то время как высокие уровни ЛВП-холестерина имеют отрицательную корреляцию с таким риском. Таким образом, дислипидемия не является единым профилем риска для ИБС, но может состоять из одной или более липидных аберраций.
Среди многих факторов, контролирующих уровни в плазме этих связанных с болезнью элементов, активность белка переноса холестериловых эфиров (СЕТР) оказывает влияние на все три. Роль этого гликопротеина плазмы (70000 Да), обнаруженного в большом количестве видов животных, включая человека, заключается в переносе холестерилового эфира и триглицерида между липопротеиновыми частицами, включая липопротеины высокой плотности (ЛВП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и хиломикроны. Общим результатом активности СЕТР является понижение ЛВП-холестерина и увеличение ЛНП-холестерина. Считают, что такое влияние на профиль липопротеинов является проатерогенным, особенно у субъектов, чей липидный профиль представляет повышенный риск ИБС.
Не существует полностью удовлетворительного лечения для повышения ЛВП. Ниацин может значительно увеличить ЛВП, но он имеет существенные проблемы с переносимостью, которые ухудшают соблюдение его применения. Фибраты и ингибиторы гидроксиметилглютарил (НМО)-коэнзим А (КоА)редуктазы повышают ЛВП-холестерин только ограниченно (~10-12%). В результате, существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в хорошо переносимом агенте, который может значительно повысить уровни ЛВП в плазме, тем самым полностью обращая вспять или замедляя прогрессирование атеросклероза.
Были разработаны ингибиторы СЕТР, которые ингибируют активность СЕТР, и таким образом, если они присутствуют в крови, то должны привести к более высоким уровням ЛВП-холестерина и более низким уровням ЛНП-холестерина. Для того чтобы быть эффективными ингибиторы СЕТР должны всасываться в кровь. Пероральный прием ингибиторов СЕТР является предпочтительным, так как такие ингибиторы СЕТР чтобы быть эффективными должны приниматься регулярно, например ежедневно. Следовательно, предпочтительно, чтобы пациенты могли принимать ингибиторы СЕТР перорально, а не путем инъекций.
Однако доказано, что трудно приготавливать ингибиторы СЕТР в виде препаратов для перорального введения так, чтобы достигались терапевтические уровни в крови. Ингибиторы СЕТР обычно обладают рядом характеристик, которые делают их плохо биодоступными при пероральном дозировании традиционным способом. Ингибиторы СЕТР имеют свойство быть достаточно гидрофобными и крайне нерастворимыми в воде, с растворимостью в водном растворе обычно менее чем приблизительно 10 мкг/мл и типично - менее чем приблизительно 1 мкг/мл. Часто растворимость ингибиторов СЕТР в воде составляет менее 0,1 мкг/мл. Для некоторых ингибиторов СЕТР растворимость в действительности является такой низкой, что фактически ее трудно измерить. Следовательно, при пероральном приеме ингибиторов СЕТР концентрации ингибитора СЕТР в водной среде желудочно-кишечного тракта имеют тенденцию быть чрезвычайно низкими, давая плохое всасывание из ЖК-тракта в кровь. Гидрофобность ингибиторов
- 1 007013
СЕТР не только приводит к низкой равновесной растворимости в воде, но также делает лекарства плохо смачиваемыми и медленно растворяющимися, дополнительно уменьшая их тенденцию растворяться и всасываться из желудочно-кишечного тракта. Эта комбинация характеристик приводит к тому, что биодоступность перорально принимаемых традиционных кристаллических или аморфных форм ингибиторов СЕТР обычно является довольно низкой, их абсолютная биодоступность часто составляют менее 1%.
Для улучшения концентрации ингибиторов СЕТР в воде предпринимались многочисленные попытки, но в основном они имели ограниченный успех. Вначале, в большинстве способов, предназначенных для увеличения концентрации в воде и биодоступности лекарств с низкой растворимостью, предлагались только небольшие улучшения. Такие улучшения обычно приводят к увеличениям концентрации в воде порядка от одного до семи раз. Кроме того, такое увеличение может быть временным, и концентрация лекарства возвращается к равновесной концентрации в течение от 10 до 40 мин. Такие небольшие временные увеличения концентрации приводили к даже более низким уровням увеличения биодоступности при исследовании ίη νίνο посредством перорального введения. Так, когда с помощью перорального введения исследуют ίη νίνο традиционные лекарственные формы лекарств с низкой растворимостью, то увеличения биодоступности обычно являются примерно 2-4-кратными или менее. Для ингибиторов СЕТР, имеющих низкие абсолютные биодоступности, такие незначительные улучшения являются недостаточными для обеспечения удобного перорального приема ингибиторов СЕТР; т.е. лекарственных форм, имеющих удобные размер и частоту дозирования.
Кроме того, доказано, что некоторые стандартные способы улучшения концентрации фармацевтических препаратов в водном растворе являются неадекватными, когда их применяют к ингибиторам СЕТР. Например, даже предварительное растворение ингибитора СЕТР в смешивающемся с водой растворителе, таком как полиэтиленгликоль, с последующей доставкой в виде раствора в водную среду применения не имел успеха в плане увеличения концентрации ингибитора СЕТР в воде до приемлемого уровня.
Сикорски (§1кот8к1, с1 а1., ШО 99/14204) и Ли (Ьее, с1 а1., ШО 99/41237) описывают ингибиторы СЕТР, приготовленные в виде препаратов для перорального введения с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, определяемой как дисперсия. Очевидно, что Сикорски, также как и Ли применяют термин дисперсия для обозначения матрицы с контролируемым высвобождением, где частицы лекарства распределены в полимерной матрице, которая медленно разрушается, а не для обозначения твердой аморфной дисперсии такого типа как в настоящем изобретении. Такие матричные композиции с контролируемым высвобождением скорее замедляют чем увеличивают растворение и всасывание ингибитора СЕТР. Так или иначе, Сикорски и Ли оба утверждают, что ингибиторы СЕТР можно принимать перорально с помощью простого растворения ингибитора СЕТР в воде и не обсуждают как-либо трудности растворения ингибиторов СЕТР в воде. Ни у Сикорски, ни у Ли нет признания необходимости улучшения водной концентрации или биодоступности ингибиторов СЕТР.
Куратоло (Сита1о1о е1 а1., ЕР 0901786 А2) описывает твердые фармацевтические дисперсии с увеличенной биодоступностью, применяя дисперсии труднорастворимого лекарства и ацетатосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полученные распылительной сушкой. Однако Куратоло не описывает применения ингибиторов СЕТР или не рассматривает проблемы, связанные с приготовлением препаратов ингибиторов СЕТР для перорального введения.
Накамиши (ЫакашкЫ е1 а1., патент США 5456923) описывает способ производства твердых дисперсий труднорастворимых лекарств и множества полимерных материалов, таких как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако Накамиши не описывает дисперсии, содержащие ингибиторы СЕТР, и еще меньше рассматривает проблемы, связанные с приготовлением препаратов гидрофобных лекарств.
Соответственно, до сих пор существует необходимость разработки композиций ингибиторов СЕТР, которые можно принимать перорально, которые увеличивают водную концентрацию таких лекарств, которые увеличивают биодоступность таких лекарств по сравнению с композициями лекарств, взятых отдельно, и которые не оказывают неблагоприятного эффекта на способность лекарста оказывать терапевтическое действие.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение преодолевает недостатки предшествующего уровня техники, предлагая, в первом аспекте, фармацевтическую композицию, включающую в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию.
Во втором аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем ингибитор СЕТР имеет растворимость в водном растворе менее 10 мкг/мл при любом значении рН от 1 до 8 в отсутствие указанного полимера, увеличивающего концентрацию.
В третьем аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем композиция обеспечивает максимальную концентрацию ингибитора СЕТР в среде применения, которая по меньшей мере
- 2 007013 приблизительно 10-кратна максимальной концентрации, обеспечиваемой контрольной композицией, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР и не содержащей указанный полимер. Среда применения, как этот термин используется здесь, может быть или ίη νίνο средой желудочнокишечного тракта млекопитающего, в особенности человека, или ίη νίίτο средой исследуемого раствора, такой как забуференный фосфатом физиологический раствор (РВ8) или модельный раствор двенадцатиперстной кишки в голодном состоянии (Мобе1 РаЛсб Эиобспа1 δοϊυΐίοη. ΜΕΌ8).
В четвертом аспекте изобретения фармацевтическая композиция включает в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, причем композиция обеспечивает относительную пероральную биодоступность, равную, по меньшей мере, 4 относительно контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР и не содержаей указанный полимер.
В пятом аспекте изобретения предлагается способ лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего (в том числе человека или мужского, или женского пола), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию по настоящему изобретению, включающую в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию.
Композицию можно принимать в разнообразных лекарственных формах, включая как лекарственные формы с немедленным высвобождением, так и лекарственные формы с контролируемым высвобождением, при этом последние включают формы как задержанного, так и продолжительного высвобождения. Композиции могут включать в себя смеси полимеров и могут дополнительно включать в себя другие полимеры, которые улучшают концентрацию ингибитора СЕТР в воде.
Каждый из различных аспектов настоящего изобретения обеспечивает одно или более из следующих преимуществ. Композиции по настоящему изобретению повышают концентрацию ингибиторов СЕТР в воде по сравнению с композициями, в которых отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию, обеспечивая концентрацию ингибиторов СЕТР в воде по меньшей мере примерно 10-кратную по сравнению с контрольными композициями, в которых отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию. Такие увеличения растворимости являются неожиданно большими по сравнению с теми, что типично наблюдаются для дисперсий других типов лекарств. Соответственно, композиции по настоящему изобретению, включающие в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию, позволяют уменьшать дозу ингибитора СЕТР, требуемую для достижения адекватной эффективности.
Фактически, композиции по настоящему изобретению часто проявляют неожиданно большие увеличения для некоторых ингибиторов СЕТР, примерно 50-500-кратное и в некоторых случаях до 80000кратного улучшения концентрации относительно того, что дается контрольной кристаллической композицией. Такие большие увеличения для некоторых ингибиторов СЕТР необходимы для удобного перорального введения. Таким образом, указанные композиции делают гидрофобные, по существу нерастворимые ингибиторы СЕТР терапевтически эффективными в удобной для перорального введения дозе (масса лекарства).
Упомянутые выше и другие аспекты задачи, признаки и преимущества изобретения можно легче понять при рассмотрении последующего подробного описания изобретения.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предлагаются композиции ингибиторов СЕТР и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего концентрацию. Ингибиторы СЕТР, как было рассмотрено выше в разделе «Предшествующий уровень техники», обычно обладают 1) чрезвычайно низкими растворимостями в водном растворе (т.е. менее чем приблизительно 10 мкг/мл) при физиологически значимом рН (например, любом значении рН от 1 до 8), измеренными при приблизительно 22°С; 2) относительно гидрофобной природой; и 3) относительно низкой биодоступностью при пероральном приеме в кристаллическом состоянии. Следовательно, ингибиторы СЕТР требуют некоторых модификаций или приготовления в составе препарата для увеличения их растворимости и, в связи с этим, достижения хорошей биодоступности. Композиции по настоящему изобретению неожиданно обеспечивают необычно большие увеличения водной концентрации в среде применения и необычно большие увеличения биодоступности по сравнению с другими традиционными композициями, применяемыми для приготовления препаратов плохорастворимых, гидрофобных лекарств. Авторы изобретения обнаружили, что вопреки привычным знаниям указанные композиции обеспечивают наибольшие увеличения для тех лекарств, которые считали являются наиболее трудными в приготовлении препаратов для пероральной доставки. Конкретно, авторы изобретения обнаружили, что приготовление ингибиторов СЕТР в виде композиций, включающих в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, и предпочтительно в виде гомогенной дисперсии, увеличивает водную концентрацию ингибиторов СЕТР, также как и относительную биодоступность. Композиции, ингибиторы СЕТР, подходящие полимеры и возможные эксципиенты обсуждаются более подробно ниже.
- 3 007013
Композиции ингибиторов СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию
Настоящее изобретение оказывается полезным по отношению к любому ингибитору СЕТР с низкой растворимостью или любому ингибитору СЕТР, которому были бы выгодны улучшенная биодоступность или более быстрое всасывание. Композиции по настоящему изобретению включают в себя дисперсии ингибитора СЕТР и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего концентрацию. Ингибитор СЕТР в своем чистом состоянии может быть кристаллическим или аморфным. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере большая часть ингибитора СЕТР в композиции была аморфной. Под термином аморфный подразумевают только то, что ингибитор СЕТР находится в некристаллическом состоянии. Термин большая часть ингибитора СЕТР, применяемый здесь, означает, что, по меньшей мере, 60% ингибитора СЕТР в композиции находится в аморфной, а не в кристаллической форме. Предпочтительно, чтобы ингибитор СЕТР в дисперсии был по существу аморфным. Термин по существу аморфный, применяемый здесь, означает, что количество ингибитора СЕТР в кристаллической форме не превышает приблизительно 25%. Более предпочтительно, чтобы ингибитор СЕТР в дисперсии был почти полностью аморфным, что означает, что количество ингибитора СЕТР в кристаллической форме не превышает приблизительно 10%. Количества кристаллического ингибитора СЕТР могут быть измерены дифракцией рентгеновских лучей на порошке, анализом с использованием растрового электронного микроскопа (РЭМ), дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) или любыми другими стандартными количественными методами измерения.
Композиция может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 80 мас.% ингибитора СЕТР, в зависимости от дозы ингибитора СЕТР и эффективности полимера, увеличивающего концентрацию. Увеличение водных концентраций ингибитора СЕТР и относительной биодоступности обычно наилучшее при низких уровнях ингибитора СЕТР, типично менее чем приблизительно 25-40 мас.%. Однако вследствие ограничения размера лекарственной формы на практике, часто предпочтительны более высокие уровни ингибитора СЕТР и во многих случаях показывают хороший результат.
Аморфный ингибитор СЕТР может находиться в твердой аморфной дисперсии в виде чистой фазы, в виде твердого раствора ингибитора СЕТР, гомогенно распределенного по всему полимеру, или в виде любой комбинации этих состояний или состояний, которые занимают промежуточное положение между ними. Предпочтительно дисперсия является по существу гомогенной, так что аморфный ингибитор СЕТР диспергирован настолько гомогенно, насколько это возможно, по всему полимеру. Термин по существу гомогенная, применяемый здесь, означает, что фракция ингибитора СЕТР, которая присутствует в относительно чистых аморфных областях в пределах твердой дисперсии, относительно мала, примерно менее чем 20%, и, предпочтительно, менее 10% от общего количества ингибитора СЕТР.
Несмотря на то, что дисперсия может иметь несколько областей, богатых ингибитором СЕТР, предпочтительно, чтобы сама дисперсия имела единственную температуру стеклования (Тд), что показывает, что дисперсия является по существу гомогенной. Это противоположно простой физической смеси частиц чистого аморфного ингибитора СЕТР и частиц чистого аморфного полимера, которая обычно демонстрирует две различные Тд, одна из которых - ингибитора СЕТР, а другая - полимера. Тд, как используется здесь, является характеристической температурой, при которой стекловидное вещество при постепенном нагревании претерпевает относительно быстрое (например, от 10 до 100 с) физическое изменение от стеклообразного состояния до состояния резины. Тд аморфного материала, такого как полимер, лекарство или дисперсия, может быть измерена с помощью нескольких приборов, в том числе с помощью динамического механического анализатора (ДМА), дилатометра, диэлектрического анализатора и дифференциального сканирующего калориметра (ДСК). Точные величины, измеренные каждым прибором, могут немного варьировать, но обычно совпадают в пределах 10-30°С друг друга. Независимо от применяемого прибора, если аморфная дисперсия обнаруживает единственную Тд, то это показывает, что эта дисперсия является по существу гомогенной. Дисперсии по настоящему изобретению, которые являются по существу гомогенными, более физически стабильны и обладают улучшенными свойствами увеличения концентрации, и, в свою очередь, улучшенной биодоступностью по сравнению с негомогенными дисперсиями.
Композиции, включающие в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию, обеспечивают повышенную концентрацию растворенного ингибитора СЕТР в исследованиях растворимости ίη νίΐτο. Было определено, что увеличенная концентрация лекарства в исследованиях растворимости ίη νίΐτο в модельном растворе двенадцатиперстной кишки в голодном состоянии (ΜΕΌ8) или забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) является хорошим показателем работы и биодоступности ίη νίνο. Соответствующий раствор РВ8 представляет собой водный раствор, включающий в себя 20 мМ фосфата натрия (Ыа2ИРО4), 47 мМ фосфата калия (КН2РО4), 87 мМ ЫаС1 и 0,2 мМ КС1, со значением рН 6,5, подведенным ΝαΟΗ. Соответствующий ΜΕΌ8 представляет собой такой же раствор РВ8, где дополнительно присутствуют 7,3 мМ натриевой соли таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил2-олеил-§п-глицеро-3-фосфохолина. В частности, композицию по настоящему изобретению можно проверить на растворение путем добавления ее к раствору ΜΕΌ8 или РВ8 и перемешивания для ускорения растворения. Обычно, количество композиции, добавляемое к раствору в таком испытании, является количеством, которое, в случае растворения всего лекарства в композиции, приводило бы к концентрации
- 4 007013 ингибитора СЕТР по меньшей мере 10-кратной и предпочтительно по меньшей мере 100-кратной относительно равновесной растворимости ингибитора СЕТР одного в исследуемом растворе. Чтобы продемонстрировать еще более высокие уровни концентрации растворенного ингибитора СЕТР, требуется добавление еще больших количеств композиции.
В одном аспекте, композиции по настоящему изобретению обеспечивают Максимальную Концентрацию Лекарства (МКЛ), которая по меньшей мере приблизительно 10-кратна равновесной концентрации контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер. Другими словами, если равновесная концентрация, обеспечиваемая контрольной композицией, составляет 1 мкг/мл, то композиция по настоящему изобретению обеспечивает МКЛ по меньшей мере приблизительно 10 мкг/мл. Композиция сравнения традиционно представляет собой один лишь недиспергированный ингибитор СЕТР (например обычно - один лишь кристаллический ингибитор СЕТР в своей наиболее термодинамически стабильной кристаллической форме или, в случаях когда кристаллическая форма ингибитора СЕТР является неизвестной, контроль может представлять собой один лишь аморфный ингибитор СЕТР) или ингибитор СЕТР плюс масса инертного разбавителя, эквивалентная массе полимера в исследуемой композиции. Предпочтительно, МКЛ ингибитора СЕТР, достигаемая композициями по настоящему изобретению, является по меньшей мере приблизительно 50-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 200-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 500-кратной равновесной концентрации контрольной композиции. Согласно настоящему изобретению неожиданно могут быть достигнуты чрезвычайно большие увеличения концентрации в воде.
В некоторых случаях МКЛ ингибитора СЕТР, обеспечиваемые композициями по настоящему изобретению, являются от 200-кратных до более чем 1000-кратными равновесной концентрации контрольной композиции. Такие большие увеличения требуются для того, чтобы вследствие крайне низких растворимостей в воде некоторых ингибиторов СЕТР они были достаточно биодоступны при пероральном приеме.
Альтернативно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают в водной среде применения площадь под кривой (АИС) зависимости концентрации от времени в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере 5-кратной этому параметру контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного ингибитора СЕТР. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению обеспечивают в водной среде применения АИС зависимости концентрации от времени в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере приблизительно 25-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 250-кратной этому же параметру контрольной композиции, как она описано выше. Такие большие увеличения значений АИС зависимости водной концентрации от времени являются неожиданными, с учетом чрезвычайно низкой растворимости в воде и гидрофобности большинства ингибиторов СЕТР.
Типичный тест ίη νίίτο для оценки увеличенной концентрации лекарства в водном растворе можно проводить путем: (1) добавления при перемешивании достаточного количества контрольной композиции, обычно одного лишь ингибитора СЕТР, в среду тестирования ίη νίίτο, обычно раствор ΜΕΌ8 или РВ8, с достижением равновесной концентрации ингибитора СЕТР; (2) добавления при перемешивании достаточного количества исследуемой композиции (например, ингибитор СЕТР и полимер) в эквивалентную среду тестирования так, что если бы весь ингибитор СЕТР растворился, то теоретическая концентрация ингибитора СЕТР превышала бы указанную равновесную концентрацию ингибитора СЕТР по меньшей мере в 10 раз, и предпочтительно по меньшей мере в 100 раз; и (3) сравнения измеренной МКЛ и/или АИС зависимости концентрации в воде от времени исследуемой композиции в среде тестирования с АИС зависимости равновесной концентрацией и/или концентрации в воде от времени контрольной композиции. При проведении такого теста на растворение количество исследуемой композиции или используемой контрольной композиции является таким количеством, что если бы весь ингибитор СЕТР был растворен, то концентрация ингибитора СЕТР была бы по меньшей мере 10-кратной и предпочтительно по меньшей мере 100-кратной равновесной концентрации. В действительности, для того чтобы определить достигнутую МКЛ некоторых чрезвычайно нерастворимых ингибиторов СЕТР, может быть необходимо использовать такое количество исследуемой композиции, что, если бы весь ингибитор СЕТР был растворен, то концентрация ингибитора СЕТР была бы 10000-кратной или еще больше относительно равновесной концентрации ингибитора СЕТР.
Концентрацию растворенного ингибитора СЕТР типично измеряют как функцию от времени путем отбора образца среды тестирования и построения графика зависимости концентрации ингибитора СЕТР в среде тестирования от времени, так что можно установить МКЛ. МКЛ принимают равной максимальной величине растворенного ингибитора СЕТР, измеренной за время тестирования. АИС зависимости водной концентрации ингибитора СЕТР от времени рассчитывают интегрированием кривой зависимости
- 5 007013 концентрации от времени за любой 90-минутный период времени между временем введения композиции в водную среду применения (время равно 0) и 270 мин после введения в среду применения (время равно 270 мин). Обычно когда композиция быстро достигает своей МКЛ, менее чем приблизительно за 30 мин, то время для расчета АИС составляет интервал от времени, равного 0, до времени, равного 90 мин. Тем не менее, если АИС композиции за любой 90-минутный период времени, описанный выше, удовлетворяет указанному критерию этого изобретения, то такая композиция является частью данного изобретения.
Для того чтобы избежать крупных частиц ингибитора СЕТР, которые могли бы привести к ошибочному определению, исследуемый раствор или фильтруют, или центрифугируют. Под растворенным ингибитором СЕТР обычно понимают материал, который проходит 0,45 мкм шприцевой фильтр, или, альтернативно, материал, который после центрифугирования остается в надосадочной жидкости. Фильтрование можно проводить с использованием 13 мм 0,45 мкм шприцевого фильтра из поливинилидиндифторида приобретенного у 8с1еи1Шс Кекоитсек под товарным знаком ΤΙΤΑΝ®. Центрифугирование обычно проводят в полипропиленовой микроцентрифужной пробирке при 130000 в течение 60 с. Можно применять другие подобные методы фильтрования и центрифугирования и получать подходящие результаты. Например, использование других типов микрофильтров может привести к величинам, которые немного выше или ниже (±10-40%), чем полученные с использованием фильтра, охарактеризованного выше, но тем не менее позволит установить предпочтительные дисперсии. Понимается, что определение растворенный ингибитор СЕТР охватывает не только мономерные сольватированные молекулы ингибитора СЕТР, но также и широкий ряд частиц, таких как ансамбли полимер/ингибитор СЕТР, обладающих субмикронными размерами, таких как агрегаты ингибитора СЕТР, агрегаты смесей полимера и ингибитора СЕТР, мицеллы, полимерные мицеллы, коллоидные частицы или нанокристаллы, комплексы полимер/ингибитор СЕТР и другие, как, например, ингибитор СЕТР-содержащие частицы, которые присутствуют в фильтрате или надосадочной жидкости в описанном исследовании растворения.
Альтернативно, композиции по настоящему изобретению при пероральном приеме человеком или другим животным обеспечивают АИС концентрации ингибитора СЕТР в крови, которая является по меньшей мере приблизительно 4-кратной той, что наблюдается при приеме контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного лекарства. Обращается внимание, что про такие композиции также можно сказать, что они имеют относительную биодоступость, равную приблизительно 4. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению при пероральном приеме человеком или другим животным обеспечивают АИС концентрации ингибитора СЕТР в крови, которая является по меньшей мере приблизительно 6-кратной, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 10-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20-кратной той, что наблюдается при приеме контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество недиспергированного лекарства. Таким образом, композиции по настоящему изобретению можно оценивать или в ίη νίΐτο, или в ίη νίνο, или и в тех, и в других исследованиях.
Относительную биодоступность ингибиторов СЕТР в дисперсиях по настоящему изобретению можно исследовать ίη νίνο у животных или людей с использованием традиционных способов выполнения такого определения. Такое ίη νίνο исследование как перекрестное исследование можно применять для того, чтобы определить обеспечивает ли композиция ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, повышенную относительную биодоступность по сравнению с контрольной композицией, включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше. В перекрестном исследовании ίη νίνο исследуемую композицию ингибитора СЕТР и полимера дают принимать половине группы подопытных субъектов, и после соответствующего периода промывания (например, одной недели) тем же самым подопытным субъектам дают принимать контрольную композицию, которая включает в себя количество ингибитора СЕТР, эквивалентное количеству в исследуемой композиции, (но не содержит полимер). Другой половине группы сначала дают принимать контрольную композицию, а затем исследуемую композицию. Относительную биодоступность измеряют как площадь под кривой (агеа побег согуе. АИС) зависимости концентрации в крови (сыворотке или плазме) от времени, определенную для исследуемой группы, поделенную на АИС в крови, обеспечиваемую контрольной композицией. Предпочтительно, это соотношение исследуемая/контрольная определяют для каждого субъекта, а затем устанавливают среднее значение соотношения для всех субъектов в этом исследовании. Определения АИС ίη νίνο можно выполнять путем построения графика зависимости концентрации препарата в сыворотке или плазме (вдоль оси ординат, у) от времени (вдоль оси абсцисс, х).
Таким образом, как отмечено выше, одно из воплощений настоящего изобретения представляет собой такое, где относительная биодоступность исследуемой композиции равна по меньшей мере приблизительно 4 относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше (т.е. АИС ίη νίνο, обеспечиваемая исследуемой композицией, является по меньшей мере приблизительно 4-кратной АИС ίη νίνο, обеспечиваемой контрольной композицией). Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой такое, где относительная биодоступность исследуемой композиции равна по меньшей мере приблизительно 6, и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 10 относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше. Определение АИС является хорошо извест
- 6 007013 ной методикой и описано, например, в ^еШпд, РйагтасокшеИск Ргосс55С5 апй МаИетайск, ЛС8 Моподгарй 185 (1986).
Композиции по настоящему изобретению являются особенно полезными, когда абсолютная биодоступность ингибитора СЕТР меньше чем приблизительно 5%, и, предпочтительно, меньше чем приблизительно 1%. Под абсолютной биодоступностью понимают отношение площади под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме крови или сыворотке от времени для перорального приема исследуемой композиции к такой площади, полученной при внутривенном приеме раствора ингибитора СЕТР (или аморфной формы ингибитора СЕТР с наименьшей энергией, когда кристаллическая форма неизвестна). При определении абсолютной биодоступности ингибиторов СЕТР необходимо работать осторожно, так как их низкая растворимость может привести к осаждению кристаллической формы при внутривенном приеме, приводя в результате к неточному расчету абсолютной биодоступности. Для ингибиторов СЕТР с такими абсолютными биодоступностями менее чем приблизительно 5% композиции по настоящему изобретению предпочтительно обеспечивают относительную биодоступность, которая по меньшей мере является приблизительно 6-кратной относительно контрольной композиции, включающей в себя ингибитор СЕТР, но в которой отсутствует полимер, как описано выше. Более предпочтительно, когда абсолютная биодоступность ингибитора СЕТР составляет менее чем приблизительно 1%, что композиции по настоящему изобретению обеспечивают относительную биодоступность, которая по меньшей мере является приблизительно 10-кратной и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 20-кратной контрольной композиции, как описано выше.
Ингибиторы белка переноса холестериловых эфиров
Изобретение полезно для ингибиторов СЕТР, которые обладают достаточно низкой растворимостью в воде, низкой биодоступностью или низкой скоростью всасывания, так что желательно увеличение их концентрации в водной среде применения. Следовательно, в любое время, когда окажется, что желательно увеличить водную концентрацию ингибитора СЕТР в среде применения, данное изобретение окажется полезным. Ингибитор СЕТР является по существу нерастворимым в воде, что означает, что ингибитор СЕТР имеет минимальную растворимость в воде менее чем приблизительно 0,01 мг/мл (или 10 мкг/мл) при любом физиологически значимом рН (например, рН 1-8) и при приблизительно 22°С. (Если не оговорено особо, то растворимость в воде, на которую ссылаются здесь и в формуле изобретения, определена при приблизительно 22°С.) Композиции по настоящему изобретению оказываются очень полезными при уменьшении растворимости ингибиторов СЕТР, и, таким образом, они являются предпочтительными для ингибиторов СЕТР с растворимостя ми менее чем приблизительно 2 мкг/мл и еще более предпочтительными для ингибиторов СЕТР с растворимостями, менее чем приблизительно 0,5 мкг/мл. Многие ингибиторы СЕТР обладают еще более низкими растворимостями (некоторые - даже менее чем 0,1 мкг/мл) и требуют очень сильного увеличения концентрации для того, чтобы быть достаточно биодоступными при пероральном приеме, чтобы эффективные концентрации в плазме были доступны при удобных дозах.
В целом, можно сказать, что ингибитор СЕТР обладает соотношением доза - растворимость в воде большим, чем приблизительно 100 мл, где растворимость (мг/мл) является минимальным значением, наблюдаемым в любом физиологически релевантном водном растворе (например, в растворах со значениями рН от 1 до 8), в том числе в буферных растворах согласно И8Р, имитирующих желудочную и кишечную жидкости, а доза выражена в мг. Композиции по настоящему изобретению, как упомянуто выше, оказываются более полезными при уменьшении растворимости ингибитора СЕТР и увеличении дозы. Таким образом, композиции являются предпочтительными при увеличении соотношения доза - растворимость, и, таким образом, являются предпочтительными для соотношений доза - растворимость более 1000 мл, и более предпочтительными для соотношений доза - растворимость более чем приблизительно 5000 мл.
Пероральная доставка ингибиторов СЕТР является особенно трудной, так как их растворимость в воде обычно чрезвычайно низка, обычно меньше чем 2 мкг/мл, часто меньше, чем 0,1 мкг/мл. Такие низкие растворимости являются прямым следствием особенных структурных характеристик частиц, которые связываются с СЕТР и, таким образом, действуют в качестве ингибиторов СЕТР. Эта низкая растворимость главным образом обусловлена гидрофобной природой ингибиторов СЕТР. С1од Р (1йе са1си1а!ей 1одап11т о! ос1апо1Л\'а1ег ратййоп соеНтаеп!), определяемый как рассчитанный логарифм коэффициента распределения между октанолом и водой, равного отношению растворимости соединения в октаноле к его растворимости в воде, является широко принятым показателем гидрофобности. Обычно, величины С1од Р для ингибиторов СЕТР больше 4 и часто больше чем 5-7. Таким образом, гидрофобная и нерастворимая природа ингибиторов СЕТР как класса делает затруднительной пероральную доставку. Достижение терапевтических уровней лекарства в крови при пероральном приеме удобных на практике количеств лекарства обычно требует большого увеличения концентраций лекарства в желудочно-кишечной жидкости и, в результате, большого увеличения биодоступности. Обычно необходимо, чтобы такие увеличения концентрации лекарства в желудочно-кишечной жидкости были по меньшей мере приблизительно 10-кратными и часто по меньшей мере 50-кратными или даже по меньшей мере приблизительно
- 7 007013
200-кратными для достижения требуемых уровней в крови. Неожиданно оказалось, что дисперсии по настоящему изобретению имеют такие большие увеличения концентрации и биодоступности лекарства.
Вопреки традиционным знаниям, относительная степень увеличения концентрации в воде и биодоступности для ингибиторов СЕТР обычно улучшается с уменьшением растворимости и увеличением гидрофобности.
Фактически, авторы изобретения узнали подкласс этих ингибиторов СЕТР, который является по существу нерастворимым в воде высокогидрофобным и характеризуется совокупностью физических свойств. Этот подкласс проявляет очень сильные увеличения водной концентрации и биодоступности при приготовлении в виде препарата с использованием композиций по настоящему изобретению.
Первой особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является чрезвычайно низкая растворимость в воде. Под чрезвычайно низкой растворимостью в воде подразумевают, что минимальная растворимость в воде при физиологически значимом рН (рН от 1 до 8) составляет менее чем приблизительно 10 мкг/мл и предпочтительно менее чем приблизительно 1 мкг/мл.
Второй особенностью является очень высокое отношение доза - растворимость. Чрезвычайно низкая растворимость часто приводит к слабому или медленному всасыванию лекарства из жидкости желудочно-кишечного тракта, когда лекарство принимают перорально традиционным образом. Для лекарств с чрезвычайно низкой растворимостью слабое всасывание обычно постепенно становится более трудным с увеличением дозы (массы лекарства, введенного перорально). Таким образом, второй особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является очень высокое отношение (в мл) дозы (в мг) к растворимости (в мг/мл). Под очень высоким отношением доза - растворимость подразумевают, что отношение доза - растворимость имеет значение по меньшей мере 1000 мл, и предпочтительно по меньшей мере 5000 мл, и более предпочтительно по меньшей мере 10000 мл.
Третьей особенностью этого подкласса по существу нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР является то, что они чрезвычайно гидрофобны. Под чрезвычайной гидрофобностью подразумевают, что значение С1од Р для лекарства составляет по меньшей мере 4, предпочтительно по меньшей мере 5 и более предпочтительно по меньшей мере 5,5.
Четвертой особенностью этого подкласса по существу нерастворимых ингибиторов СЕТР является то, что они имеют низкую температуру плавления.
Обычно лекарства этого подкласса будут иметь температуру плавления приблизительно 150°С или ниже, и предпочтительно приблизительно 140°С или ниже.
В первую очередь, как результат некоторых или всех из этих четырех особенностей, ингибиторы СЕТР этого подкласса типично имеют очень низкие абсолютные биодоступности. Конкретно, абсолютная биодоступность лекарств этго подкласса при пероральном приеме в их недиспергированном состоянии составляет менее чем приблизительно 10%, и более часто даже менее чем приблизительно 5%.
Для этого подкласса ингибиторов СЕТР, ингибитор СЕТР, когда он диспергирован в дисперсии, должен быть, по меньшей мере по существу аморфным, и более предпочтительно - почти полностью аморфным. Кроме того, дисперсия должна быть по существу гомогенной. Как рассматривается ниже, такие дисперсии можно приготавливать из раствора и, предпочтительно, распылительной сушкой. При приготовлении этим способом этот класс существенно нерастворимых гидрофобных ингибиторов СЕТР часто проявляет очень сильное увеличение водной концентрации в среде применения и биодоступности при пероральном приеме. Несмотря на то, что степень увеличения будет зависеть от конкретного полимера, увеличивающего концентрацию, при применении предпочтительных полимеров, увеличивающих концентрацию (рассмотрено ниже), такие композиции могут обеспечивать МКЛ в водной среде применения, которая по меньшей мере приблизительно 50-кратна, и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 200-кратна равновесной концентрации контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество по существу нерастворимого, гидрофобного ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер, увеличивающий концентрацию. Таким же образом, композиции также показывают АИС в водной среде применения в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере приблизительно 25-кратной, и предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100-кратной АИС контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество лекарства, но в которой отсутствует полимер, увеличивающий концентрацию.
Возвращаясь теперь к химическим структурам конкретных ингибиторов СЕТР, один класс ингибиторов СЕТР, который оказывается выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из оксизамещенных 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу I
- 8 007013
Формула I и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где ΕΙ_ι представляет собой водород, ΥΙ, ^Ι-ΧΙ, ^Ι-ΥΙ;
где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Х]: представляет собой -Ο-ΥΙ, -8-ΥΙ, -Ν(Η)-ΥΙ или -Ν-(ΥΙ)2;
где ΥΙ в каждом случае независимо представляет собой ΖΙ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ΖΙ;
где ΖΙ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель ΖΙ возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Х^(Ц-С’6)алкиламино. где указанный (С1-С6) алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6) алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моноΝ- или ди-М^ДЦ-СДалкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
К.|-3 представляет собой водород или ρΙ;
где ΟΙ представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νΙ;
где V представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель V возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный Κν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо Κν-2 возможно присоединено через (С1-С4)алкил;
где указанное кольцо Κν-2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^ДЦ-СДалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (С1-С6 )алкилоксикарбонилом;
- 9 007013
Κ-ν-з представляет собой водород или 0ν;
где Ον представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νν;
где νν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоилом, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкилкарбамоилом, карбоксилом, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Н^(С|-С6)алкиламино. и указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также возможно замещены от 1-9 атомами фтора;
Κ.ι-4 представляет собой или νΐ-1, где Он представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νι-1;
где νι-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель νΙ-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно 1-9 атомами фтора;
где или Κ.ι-3 должен содержать νΙ, или В1-4 должен содержать νΙ-1; и каждый из ΒΙ-5, ΒΙ-6, ΚΙ.7 и Κ.ι-8 независимо является водородом, гидрокси или окси, где указанный окси является замещенным Т1 или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной 1-12-членной прямой или разветвленной углеродной цепью, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Т1;
где Т1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Т1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^ДУ-С^алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора.
Соединения формулы I раскрыты в обычным образом переуступленной заявке на патент США № 09/390731, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в настоящее описание изобретения посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы ι:
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
- 10 007013 этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-динитробензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2,2,2-трифторэтилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)-карбаминовой кислоты;
метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты;
гидрохлорида метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-[1-(2-этилбутил)-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты.
Другой класс СЕТР ингибиторов, который оказывается полезным с использованием настоящего изобретения, состоит из 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу II
гчц-1
Формула II и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где К.п.1 представляет собой водород, Уп, ^П-Хп, ^Π-ΥΠ;
где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Хп представляет собой -О-Уп, -8-Υπ, -Ν(Η)-ΥΠ или -Ν-(ΥΠ)2;
где Υπ в каждом случае независимо представляет собой Ζπ или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζπ;
Ζπ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Ζπ возможно моно-, ди- или три-замещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С 1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)ал
- 11 007013 кокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-Сб)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-К,К-(С1-С6 )алкиламино, и указанный (С1-С6)алкил также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
Кп-з представляет собой водород или 0п;
где представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Уд;
где Уц представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Уд возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-Н^(С|-С6)алкилкарбоксамоилом. карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^^^-С^алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, или указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители возможно замещены 1-9 атомами фтора;
Кп-4 представляет собой 0п-1 или Уп-1 где Од.! представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Уц-1;
где Уц-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель Уп-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно замещен 1-9 атомами фтора;
где или Кд-3 должен содержать Уп, или Кп-4 должен содержать Уп-1; и каждый из Кп-5, Кп-6, Яц-7 и Кп-8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь является замещенной Тп или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен Тп;
где Тп представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Тп возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^ТС^С^алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей Кп-5, Кп-6, Кд-7 и Кп-8 не является водородом и не связан с хинолиновой группировкой через окси.
- 12 007013
Соединения формулы II раскрыты в соответствующим образом переуступленной заявке на патент США № 09/391273, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы II:
этилового эфира [2Е,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-7трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-хлор-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2Е,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2Е,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2Е,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-этил-2-метил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2Е,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который оказывается полезным в настоящем изобретении, состоит из кольцеобразных 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу III
Формула III и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где К.ш-1 представляет собой водород, Υπι, ^Ш-Хш, ^π-Υπή где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Хш представляет собой -Ο-Υπι, -8-Υπι, -Ν(Η)-Υπι или -Ν^ΥπΉ;
Υπι в каждом случае независимо представляет собой Ζπι или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζπβ где ΖΠ]: представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Ζπι возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-№№(С/-С’6)алкиламино. где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1-9 атомами фтора;
Еш-3 представляет собой водород или 0ш;
где Ош представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, ука
- 13 007013 занный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Уш;
где Уш представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Уш возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-Ы^ЦСшСАалкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Н®(С|-С6)алкиламино. где указанный (С1-С6)алкильный или (С1-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^-ЩС6)алкиламино, или указанные (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил возможно замещены 1-9 атомами фтора;
Кш.4 представляет собой рш-1 или Уш-1;
где Рш-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Уш-1;
где Уш-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель Уш-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и причем указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;
где или КШ-з должен содержать Уш, или Кш-4 должен содержать Уш-1; и
КШ-5 и КШ-б, или КШ-б и КШ-7, и/или КШ-7 и Кш-8 взятые вместе образуют по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанное кольцо или кольца, образованные Кш-5 и Вш-6, или Кш-6 и Кш_7, и/или Кш-7 и К.ш-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Н^-Щ-СДалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, причем указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;
при условии, что К.ш-5, КШ-б, Кш-7 и/или Кш-8, которые, в зависимости от обстоятельств, не образуют по меньшей мере одного кольца, представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, (С1-С6) алкокси или (С1-С6)алкил, причем указанный (С1-С6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора.
Соединения формулы III раскрыты в соответствующим образом переуступленной заявке на патент США (№ 09/390738), находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы III:
этилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-
2.3.4.6.7.8- гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [6К.,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-1Н-2-тиа-5-азациклопента[Ь]нафталин-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира [6К.,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,4,6,8тетрагидро-2Н-фуро [3,4-д] хинолин-1 -карбоновой кислоты;
пропилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-
3.4.6.7.8.9- гексагидро-2Н-бензо[д]хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [7К.,98] 9-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метил-
1.2.3.7.8.9- гексагидро-6-аза-циклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты; и
- 14 007013 этилового эфира [68,8К] 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-8-метил1,2,3,6,7,8-гексагидро-9-аза-циклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты.
Другой класс СЕТР ингибиторов, для которого полезно настоящее изобретение, состоит из 4карбоксиамино-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу IV
Формула IV и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Κιν-ι представляет собой водород, Υιν, Ш^-Х^ или Ш^-Υ^;
где Шру представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Χιν представляет собой -Ο-Υιν, -8-Υιν, -Ν(Η)-Υιν или -Ν-(Υιν)2;
где Υιν в каждом случае независимо представляет собой Ζιν или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζιν;
где Ζιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азо та, серы и кислорода;
где указанный заместитель Ζιν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-\',\'-(СгС6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы/ЫХСгС^алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
Κιν-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный Κιν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо Κιν.2 возможно присоединено через (С1-С4)алкил;
где указанное кольцо Κιν_2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы/ЫХСгС^алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (С1-С6 )алкилоксикарбонилом;
при условии, что Κιν-2 не является метилом;
Κιν_3 представляет собой водород или ()|\·;
где ριν представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νιν;
- 15 007013 где νιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель γν возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(ЦС6)алкиламино, и указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;
Κιν-4 представляет собой ριν-1 или νιν-1;
где Ριν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νιν-1;
где νιν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанный заместитель νιν-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
где или Κιν-3 должен содержать νιν, или Κιν-4 должен содержать νιν-1;
каждый из Κιν-5, Κιν-6, Κιν-7 и Κιν-8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь замещена Τιν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12)прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен Τιν;
где Τιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель Τιν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^ДО-СЦалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-И^ДОС6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; и где Κιν-5 и Κιν-6, или Κιν-6 и Κιν-7, и/или Κιν-7 и Κιν-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанное кольцо или кольца, образованные Κιν-5 и Κιν-6, или Κιν-6 и Κιν-7, и/или Κιν-7 и Κιν-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
- 16 007013 при условии, что если Κιν-2 представляет собой карбоксил или (С1-С6 )алкилкарбоксил, то Κιν-ι не является водородом;
Соединения формулы IV раскрыты в переуступленной должным образом заявке на патент США № 09/391152, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы IV:
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2изопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К,4К] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
2-гидроксиэтилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и пропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс СЕТР ингибиторов, который выгодно использовать в настоящем изобретении, состоит из 4-аминозамещенных-2-замещенных-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, имеющих формулу V
Формула V и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Кхм представляет собой У-у, или \\'\-¥\·;
где \\'\- представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
Xν представляет собой -О-Уу, -8-У^ -Ν(Η)-Υν или -Ν-(Υν)2;
где Уу в каждом случае представляет собой Ζ-у или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζ^ где Ζν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
- 17 007013 где указанный заместитель Ζν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Νили ди-^№(С1-С6 )алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
Κν-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νν возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, и указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;
Κν-4 представляет собой циано, формил, ^ν-1ρν-1, ^ν-1νν-1, (С1-С4)алкилен^.1 или νν-2;
где №ν-1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, 80 или 8О2, где ρν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νν-1;
где νν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанный заместитель νν-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, гидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(Οι-Ο6 )алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
где νν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-7-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
где указанный заместитель νν-2 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С2) алкилом, (С1-С2)алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (С1-С2)алкил возможно имеет от одного до пяти атомов фтора; и где Κ.ν-4 не включает в себя оксикарбонил, непосредственно связанный с азотом при С4;
где или Κν-3 должен содержать νν, или Κν-4 должен содержать νν-1;
Κν-5, %-6, %-7 и Κν-8 независимо являются водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь является замещенной Τν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Τν;
где Τν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
- 18 007013 где указанный заместитель Τν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или три-замещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно имеет от одного до девяти атомов фтора;
где Κν-5 и Κ.ν-6, или Κν-6 и Κ.ν-7, и/или Κν-7 и Κν-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
где указанные кольца, образованные Κν-5 и Κν-6, или Κν-6 и Κν-7, и/или Κν-7 и Κν-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-НН-(С|-С6)алкиламино. где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Н^-Щ-С^алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно имеет 1-9 атомов фтора;
Соединения формулы V раскрыты в переуступленной должным образом заявке на патент США № 09/391313, находящейся на рассмотрении, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, СЕТР ингибитор выбран как одно из следующих соединений формулы V:
изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2В,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К.,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2К.,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
пропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [2В,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-
3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
этилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;
изопропилового эфира [2К.,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты; и изопропилового эфира [2В,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
Другой класс СЕТР ингибиторов, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из циклоалканопиридинов, имеющих формулу VI
- 19 007013
Формула VI и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений;
где Ανι означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, нитро, гидроксила, трифторметила, трифторметокси или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или в виде группы формулы -ΝΚνι.3Κνι.4, где
Κνι-3 и Κνι-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
Όνι означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом, или трифторметокси, или радикалом формулы Κνι-5-Ενι-,
или Κνΐ-9-Τνΐ-ννΐ-Χνΐ, где Κνι.5, Κνι.6 и Κνι.9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членный, возможно бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, где кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих колец - также через функцию Ν, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидроксила, циано, карбоксила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, арила или трифторметилзамещенного арила, содержащих от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензоконденсированного ароматического 5-7-членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, и/или в виде группы, формулы -ΘΚνι_10, -8Κνι-11, -8Θ2Κν1.12 или - ΝΚνι.13Κνι_14, где
Κνι.10, Κνι-11 и Κνι.12 означают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
Κνι-13 и Κνι_14 являются одинаковыми или разными и имеют значения Κνι-3 и Κνι_4, указанные выше, или
Κνι_5 и/или Κνι-6 означают радикал формулы
Κν-7 означает водород или галоген, и
Κνι.8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси или алкил, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или радикал формулы -ΝΚνΐ-15Κνΐ-16, где Κνι-15 и Κνι_16 являются одинаковыми или разными и имеют значения Κνι-3 и Κνι_4, указанные выше, или
Κν-7 и Κ.ν-8 вместе образуют радикал формулы =О или =ΝΚνμ17, где Κνι-ΐ7 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, содержащие до 6 атомов углерода каждый,
Ενι означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, каждая из которых содержит до 8 атомов углерода, и которые являются возможно замещенными одной или двумя гидроксильными группами,
Τνι и Χνι являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, или
Τνι или Χνι означает связь, ννι означает атом кислорода или серы или группу -ΝΚνι_18, где Κν-18 означает водород или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
Ενι означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом, со- 20 007013 держащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксилом, или фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,
Κνι-1 и Κνι-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы
где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,
Κνι-19 является атомом водорода, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, прямоцепочечным или разветвленным силилалкилом, содержащим до 8 атомов углерода, или прямоцепочечным или разветвленным алкилом, содержащим до 8 атомов углерода, возможно замещенным гидроксилом, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразол-замещенным фенилом, и алкилом, возможно замещенным группой формулы -ΟΚνι-22>
где Κνι-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
Κνι-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода,
Κνι-20 и Κνι-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
Κνι-20 и Κνι-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидроксила, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкилокси, содержащих от 3 до 7 атомов углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или возможно в виде радикала формулы
—8О2—СбНб, —(ΟΟ)ϋΝΚνι-23^νι-24 или -О, где с является числом, равным 1, 2, 3 или 4, ά является числом, равным 0 или 1,
Κνι-23 и Κνι-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спироприсоединенным радикалом формулы
где
Ανι означает или атом кислорода, или атом серы,
Υνί и Υ'νι вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ является числом, равным 1 или 2,
- 21 007013
Κνι-25, Κνι-26, Κνι-27, Κνι-28, Κνι-29, Κνι-30 и Κνι-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 вместе означают прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 вместе образуют радикал формулы νννι СН2 νννι (СН2)д где ^νι имеет значение, указанное выше, д является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Κνι-32 и Κνι-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 80, 8О2 или -ΝΚνι-34, где Κνι-34 означает атом водорода, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и их соли и Ν-оксиды, за исключением 5(6Н)-хинолонов, 3-бензоил7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила;
Соединения формулы νΐ раскрыты в заявке на европейский патент № 818448 А1, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении ингибитор СЕТР выбран как одно из следующих соединений формулы νΐ:
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Нхинолин-5-она;
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-она;
[2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4трифторметилфенил)метанона;
[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)метанона;
[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-3-ил]-(4-трифторметилфенил)метанола;
5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина;
2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5-ола.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который полезно применять в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов, имеющих формулу ΥΙΙ
Формула νΐΐ или их фармацевтически приемлемой соли или таутомера, где ΚνιΙ-2 и ΚνιΙ-6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, фторированного алкила, фторированного аралкила, хлорированного фторированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; при условии, что по меньшей мере один из ΚνιΙ-2 и ΚνιΙ-6 является фторированным алкилом, хлорированным фторированным алкилом или алкоксиалкилом;
ΚνιΙ-3 выбран из группы, состоящей из гидрокси, амидо, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиметила, -СНО, -СО2К^п-7, где ΚνιΙ-7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и цианоалкила, и ξ^νΐΙ-153 —С ^/н-1ба
А где Κνιι-15α выбран из группы, состоящей из гидрокси, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси, и
Κνιι-16α выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, галогеналкенила, алкинила, галогеналкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, арилалкокси, триалкилсилилокси,
ΚνιΙ-4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, ге
- 22 007013 тероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, гетероароилокси, гетероциклилоилокси, алкоксикарбонила, алкеноксикарбонила, алкиноксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероариламино, гетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дигетероариламино, алкилариламино, алкилгетероариламино, арилгетероариламино, триалкилсилила, триалкенилсилила, триарилсилила, ^Ο(Ο)Ν(Κνπ.8αΚνπ.8Β), где ΚνΙΙ.8α и ЩП.8Ь независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, -8Ο2ΚνΙΙ.9, где ΚνΙΙ-9 выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, ΟΡ(Ο)(ΟΚνΙΙ.10α)(ΟΚνΙΙ.10Β), где ΚνΙΙ.10α и ΚνΙΙ.10Β независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и -ΟΡ(8) (ΟΚνΙΙ.11α)(ΟΚνΙΙ.11Β), где ΚνΙΙ-11α и Купшь независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
ΚνΙΙ-5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкенилкарбонилоксиалкила, алкинилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилоксиалкила, гетероарилкарбонилоксиалкила, гетероциклилкарбонилоксиалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, циклоалкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкоксиалкила, алкеноксиалкила, алкиноксиалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, гетероциклилоксиалкила, алкоксиалкенила, алкеноксиалкенила, алкиноксиалкенила, арилоксиалкенила, гетероарилоксиалкенила, гетероциклилоксиалкенила, циано, гидроксиметила, ^Ο2ΚνΙΙ.14, где ΚνΙΙ-14 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
%1-15Ь
С
Н где Купал выбран из группы, состоящей из гидрокси, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, ароилокси и алкилсульфонилокси, и
Купал выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилалкокси и триалкилсилилокси;
|| /Βν,,-7
- СН2 - 8 - С - Ν\
ΓνΐΙ-18 где ΚνΙΙ-17 и ΚνΙΙ-18 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
О
II
- С - Βνιι-19 где Κνη-19 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, - 8Κνπ-20, _ΟΚνπ-21 и -Κνπ-22СΟ2Κνπ-2з, где ΚνΙΙ-20 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аминоалкила, аминоалкенила, аминоалкинила, аминоарила, аминогетероарила, аминогетероциклила, алкилгетероариламино, арилгетероариламино,
ΚνΙΙ-21 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,
ΚνΙΙ-22 выбран из группы, состоящей из алкилена или арилена, и
ΚνΙΙ-23 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
- 23 007013
где Куц-24 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аралкила, аралкенила и аралкинила;
где Куц-25 представляет собой гетероциклилиденил;
где Куц-26 и Куц-27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где Куп-28 и Куц-29 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
О ?
II 11 р
- С - Р ' ΡνΐΙ-30
I
Куп-31 где Куц.3о и Куц.31 независимо представляют собой алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси; и
где Куп-32 и Куц.33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
где Куц-з6 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
- 24 007013 где ΚνιΙ-37 и ΚνιΙ-38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
/^νΐΙ-39 \
^νπ·4θ где ΚνιΙ-39 выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклилтио, и
ΚνιΙ-40 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкенокси, гетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклитио;
-Ν=ΚνΐΙ-41, где ΚνιΙ-41 представляет собой гетероциклилиденил;
О
II
ΝΚνΐΙ-42 С - ΚνΐΙ-43.
где Βνιι.42 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
Βνιι.43 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
О
II
- ΝΗ - С - ΝΗ - ΡνΐΜ4 где Κνιι_44 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
-Ν=8=Ο;
^=С=8;
-Ν^=Ο;
-Ν3;
-8ΚνΠ-45, где ΚνιΙ-45 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, аминокарбонилалкила, аминокарбонилалкенила, аминокарбонилалкинила, аминокарбониларила, аминокарбонилгетероарила и аминокарбонилгетероциклила,
-МЬ
-46 и СΗ2^VII-47, где ΚνιΙ-46 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
ΚνιΙ-47 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; и /Яуц-48
-5-СН
ΗνιΗ9 где ΚνιΙ-48 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
ΚνιΙ-49 выбран из группы, состоящей из алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
О _ с - Р-х/и-50
- 25 007013 где Куц.50 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси;
О
II
- 5 - ΚνΐΙ-51 где Куц.51 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила; и
О
II
- 5 - Куи-53
II
О где Куц-53 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
при условии, что если К-11-5 выбран из группы, состоящей из гетероциклилалкила и гетероциклилалкенила, то гетероциклильный радикал соответствующего гетероциклилалкила или гетероциклилалкенила отличается от δ-лактона; и при условии, что если Κ-ιι-4 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, и один из Κ-ιι-2 и Κ-ιι-6 представляет собой трифторметил, то другой из Κ-ιι-2 и Куп_6 представляет собой дифторметил;
Соединения формулы VII раскрыты в ^Ο 9941237-А1, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы VII: диметил-5,5'-дитиобис[2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата].
Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно использовать в настоящем изобретении, состоит из замещенных пиридинов и бифенилов, имеющих формулу VIII
Формула VIII или фармацевтически приемлемых соли, энантиомеров или стереоизомеров, где
А-^ц обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚ^παΚ^π^, где и К-^ц^ являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
Ό-ιιι обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен гидрокси,
Е-^п и Ь-^ц являются или одинаковыми, или разными и обозначают прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, или обозначают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или
Е-^п имеет значение, указанное выше, и
Ь-111 в этом случае обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚ^π^Κ^πα, где Кущи и являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для
К-пц и К-щ^, или
Е^ц обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚ^π^Κ^π^, где К-^п^ и Кхтц^б являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для К-111-1 и КУIII-2, и
Ь-111 в этом случае обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкокси с 3-8 атомами углерода,
- 26 007013
ΤνΙΙΙ обозначает радикал формулы
или
Κνιι,-9 ^νιιι-ιο
Κνιιι-δ-. , где ΚνΙΙΙ-7 и ΚνΙΙΙ-8 являются одинаковыми или разными и означают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, или означают 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое соединение, содержащее до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, которые возможно замещены одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из трифторметила, трифторметокси, галогена, гидрокси, карбоксила, прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или фенила, фенокси или тиофенила, которые, в свою очередь, могут быть замещены галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные кольца являются замещенными группой формулы -NΚVIII-11ΚVIII-12, где ΚνιΙΙ-11 и ΚνΙΙΙ-12 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для Κνιιι-1 и ΚνΊΠ-2?
ΧνΙΙΙ означает прямую или разветвленную алкильную цепь или алкенильную цепь с 2-10 атомами углерода каждая, которые возможно замещены гидрокси в количестве до двух,
ΚνΙΙΙ-9 означает водород и
ΚνΙΙΙ-10 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, меркапто, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы -ΝΚνΙΙΙ-13ΚνΙΙΙ-14, где Кушлз и ΚνΙΙΙ-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для ΚνΙΙΙ-1 и ΚνΙΙΙ-2, или
ΚνΙΙΙ-9 и ΚνΙΙΙ-10, вместе с атомом углерода, образуют карбонильную группу.
Соединения формулы УШ раскрыты в АО 9804528, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из замещенных 1,2,4-триазолов, имеющих формулу ΙΧ
8|χ-2
ФормулаΙΧ или их фармацевтически приемлемой соли или таутомера;
где ΚΙΧ-1 выбран из высшего алкила, высшего алкенила, высшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила и циклоалкилалкила;
где ΚΙΧ-2 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, причем ΚΙΧ-2 возможно замещен в замещаемом положении одним или более чем одним радикалом, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогено, арилокси, аралкилокси, арила, аралкила, аминосульфонила, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и где ΚΙΧ-3 выбран из гидридо, -8Н и галогено;
при условии, что ΚΙΧ-2 не может быть фенилом или 4-метилфенилом, когда ΚΙΧ-1 представляет собой высший алкил, и когда ΚΙΧ-3 представляет собой -8Н.
Соединения формулы ΙΧ раскрыты в АО 9914204, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы ΙΧ:
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-фторфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(3-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-циклогексил-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-этоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
- 27 007013
2.4- дигидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
4-(1,3-бензодиоксол-5 -ил)-2,4-дигидро-5 -тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3-тиона;
4-(2-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-фторфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
4-(3-хлор-4-метилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона; 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-5-тридецил-4-(4-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-( 1-нафтил)-5 -тридецил-3Н- 1,2,4-триазол-3 -тиона;
2.4- дигидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
4-(4-аминосульфонилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-5 -додецил-4-(3 -метоксифенил)-3Н-1,2,4-триазол-3 -тиона;
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона;
2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона и
2.4- дигидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который полезно применять в настоящем изобретении, состоит из гетеротетрагидрохинолинов, имеющих формулу X
Формула X и фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, или стереоизомеров, или Ν-оксидов указанных соединений;
где Ах представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода или 5-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда, содержащего 8, Ν и/или О, которое в случае насыщенного гетероциклического кольца связано с азотной функцией, возможно через мостик, и в котором упомянутые выше ароматические системы являются возможно замещенными одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде галогена, нитро, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, имеющих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚΧ_3ΚΧ_4, в которой
Кх_3 и Кх_4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или
Ах представляет собой радикал формулы
Эх представляет собой арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или он представляет собой радикал формулы
ИЛИ
где Кх_5, Кх_6 и Кх_9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, насыщенное или ненасыщенное моно-, би- или трициклическое гетероциклическое кольцо из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, в котором кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих ароматических колец - через Ν-функцию, одинаковыми или разными заместителями
- 28 007013 в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидрокси, циано, карбонила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, имеющих до 6 атомов углерода каждый, арилом или трифторметилзамещенным арилом, имеющими от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензоконденсированным, ароматическим 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, и/или являются замещенными группой формулы - ОКХ-10, -8КХ-11, -8О2КХ-12 или -ΝΚχ-13Κχ-14, где КХ-10, КХ-11 и КХ-12 означают, независимо друг от друга, арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, имеющего до 6 атомов углерода,
КХ-13 и КХ-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХ-3 и КХ-4, указаные выше, или КХ-5 и/или КХ-6 означают радикал формулы
или
КХ-7 означает водород или галоген, и
Κχ-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечные или разветвленные алкокси или алкил, имеющие до 6 атомов углерода, или радикал формулы
-ΝΚχ-15Κχ-16, где КХ-15 и КХ-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХ-3 и КХ-4, указанные выше, или
Кх -7 и Κχ-8 вместе образуют радикал формулы —О или —ΝΚχ-17, где КХ-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, имеющие до 6 атомов углерода,
ЬХ означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, которая является возможно замещенной гидроксигруппами в количестве до двух,
ТХ и ХХ являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, или
ТХ или ХХ означает связь,
VX представляет собой атом кислорода или серы или группу - ΝΚχ-18-, в которой
КХ-18 означает водород, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или фенил,
ЕХ представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси, или представляет собой фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,
КХ-1 и КХ-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы
ОН (СН2)а—СН2
I I 0^,0 где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,
КХ-19 означает водород, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный силилалкил, имеющий до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, которые возможно замещены гидроксилом, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, имеющим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразолзамещенным фенилом, и алкил возможно замещен группой формулы -ОКХ-22, в которой
КХ-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
КХ-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или он означает прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
ИЛИ
- 29 007013
КХ-20 и КХ-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
КХ-20 и КХ-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидрокси, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси с 3-7 атомами углерода каждый, прямоцепочечных или разветвпенных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечных или разветвленных алкокси, оксиацила или карбонила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или возможно замещены радикалом формулы
1,2 =0, —8О2—ΟθΗδ, —(00)<ιΝΚχ.23Κχ-24 или где с означает число, равное 1, 2, 3 или 4, ά означает число, равное 0 или 1,
КХ-23 и КХ-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, возможно замещенный одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спиро-присоединенным радикалом формулы ^Х-31 ,Μχ-Υχ <5 . (СЕх.27^Х-28)а \γνχ-γ·χ
О / КХ-32 или <
Х*х-зз где ШХ означает атом или кислорода, или серы,
ΥX и Υ'χ вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ означает число, равное 1 или 2,
КХ-25, БХ-26, Кх-27, Кх-28, Кх-29, Кх-30 и КХ-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечные или разветвленные алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
КХ-25 и КХ-26 или КХ-27 и КХ-28 соответственно вместе образуют прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или КХ-25 и КХ-26 или КХ-27 и КХ-28 вместе образуют радикал формулы ννχ—СН2
I ννχ--(СН2)д где ШХ имеет значение, указанное выше, д означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
КХ-32 и КХ-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 8О, 8О2 или -ΝΚΧ-34, в которой
КХ-34 означает водород, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвпенный алкил, содержащий до 4 атомов углерода.
Соединения формулы Х раскрыты в ШО 9914215, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы Х:
2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифторметилбензоил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина;
2-циклопентил-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)5,6,7,8-тетрагидрохинолина; и
- 30 007013
2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифторметилбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из замещенных тетрагидронафталинов и аналогичных соединений, имеющих формулу XI
$Х1
А ^^χι-ι
ΕχΓ М Хь2
Формула XI и их стереоизомеров, смесей стереоизомеров и солей, где АХ1 обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или обозначает арил с 6-10 атомами углерода, или обозначает 5-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный, возможно бензоконденсированный, гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, где упомянутые выше арил и гетероциклические кольцевые системы являются замещенными одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из циано, галогена, нитро, карбоксила, гидрокси, трифторметила, трифторметокси или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила, алкилтио, алкоксикарбонила, оксиалкоксикарбонила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группой формулы -ΝΚΧΙ-3ΚΧΙ-4, в которой
ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
Эх| обозначает радикал формулы ^Х.-в
К.Х1_5-ЬХ1-/ %'6 ИЛИ Ε.χι-9 ΤΧΙ νΧΙ Χχι , где ΚΧΙ-5, ΚΧΙ-6 и ΚΧΙ-9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, или означают арил с 6-10 атомами углерода, или означают 5-7-членный, возможно бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, где указанные циклы являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих колец - также через Ν-функцию, одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из галогена, трифторметила, нитро, гидрокси, циано, карбоксила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, арила или трифторметилзамещенного арила с 6-10 атомами углерода каждый, или возможно бензоконденсированного, ароматического 5-7членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, и/или являются замещенными группой формулы -ΟΚΧΙ-10, - 8ΚΧΙ-11, -8Ο2ΚΧΙ-12 или -ΝΚΧΙ-13ΚΧΙ-14.
где ΚΧΙ-10, ΚΧΙ-11 и ΚΧΙ-12 означают, независимо друг от друга, арил с 6-10 атомами углерода, который сам замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до 2, выбранными из фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
ΚΧΙ-13 и ΚΧΙ-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для ΚΧΙ-3 и Кхм, или
ΚΧΙ-5 и/или ΚΧΙ-6 означают радикал формулы
ΚΧΙ-7 означает водород, галоген или метил, и
ΚΧΙ-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечные или разветвленные алкокси или алкил, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или радикал формулы -NКXI-15КXI-16, в которой ΚΧΙ-15 и ΚΧΙ-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4, или
ΚΧΙ-7 и ΚΧΙ-8 вместе образуют радикал формулы =О или =ΝΚΧΙ-17, в которой
ΚΧΙ-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, содержащие до 6 атомов углерода каждый,
Ьх означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, каждая из которых содержит до 8 атомов углерода, и которая является возможно замещенной гидроксигруппами в количестве до двух,
- 31 007013
ТХ и ХХ являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, или
ТХ или ХХ означает связь,
УХ обозначает атом кислорода или серы или группу -ΝΚχ-18, в которой
Кх-18 означает водород, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
ЕХ обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси, или обозначает фенил, который возможно замещен галогеном или триф торметилом,
Κχ_ι и КХ_2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы
где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число 1, 2 или 3, Кх.19 означает водород, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен гидрокси, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который сам может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом, замещенным фенилом или тетразолом, и алкил возможно замещен группой формулы -ОКх-22, где Кх-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
Кх.19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или означает прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
Кх-20 и Κχ_2ΐ являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
Кх-20 и Кх-21 вместе образуют 3-6-членный карбоцикл, и, возможно также геминально, алкиленовая цепь, образованная Κχι_1 и Кх.2, является возможно замещенной одинаковыми или разными заместителями в количестве до 6, выбранными из трифторметила, гидрокси, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси с 3-7 атомами углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкокситио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который сам замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечных или разветвленных алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который сам может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или алкиленовая цепь, образованная Κχι_1 и Кх_2, является замещенной, также геминально, одинаковыми или разными заместителями возможно в количестве до 5, выбранными из фенила, бензоила, тиофенила или сульфобензила, которые сами возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или алкиленовая цепь, образованная Κχι.1 и Кх_2, является возможно замещенной радикалом формулы
1,2 —8О2—ΟβΗδ, —(СО)с|МКх|-2зВх|-24 или =0, где с означает число 1,2,3 или 4, ά означает число 0 или 1,
Кх.23 и Кх-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или алкиленовая цепь, образованная Κχι_1 и Кх-2, является возможно замещенной спироприсоединенным радикалом формулы
- 32 007013
где ΑΧΙ означает атом или кислорода, или серы,
ΥΧΙ и Υ'ΧΙ вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е является числом 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ означает число 1 или 2,
ΚΧΙ-25, ΚΧΙ-26, ΚΧΙ-27, ΚΧΙ-28, ΚΧΙ-29, ΚΧΙ-30 и ΚΧΙ-3ι являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечные или разветвленные алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
ΚΧΙ-25 и ΚΧΙ-26 или ΚΧΙ-27 и ΚΧΙ-28 вместе образуют прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
ΚΧΙ-25 и ΚΧΙ-26 или ΚΧΙ-27 и ΚΧΙ-28 вместе образуют радикал формулы \Л/Х1-СН2 ννΧ| —(СН2)д в которой
ΑΧΙ имеет значение, указанное выше, д является числом 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
ΚΧΙ-32 и ΚΧΙ-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 80, 8О2 или -ΝΚΧΙ-34, в которой
ΚΧΙ-34 означает водород, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода.
Соединения формулы ΧΙ раскрыты в АО 9914174, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из 2-арил-замещенных пиридинов, имеющих формулу (ΧΙΙ)
Лхп
Формула ΧΙΙ или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров или стереоизомеров указанных соединений, где А^ и ΞΧΙΙ являются одинаковыми или разными и обозначают арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы - NКΧII-1КΧII-2, где ΚΧΙΙ-ι и ΚΧΙΙ-2 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
ΌΧΙΙ обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен гидрокси,
ΕΧΙΙ обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси,
ΨΧΙΙ обозначает радикал формулы ΚΧΙΙ-3-ΥΧΙΙ- или
ΚχΐΙ-5 ^ΧΙΙ-6 ^ХП-4 где ΚΧΙΙ-3 и ΚΧΙΙ-4 являются одинаковыми или разными и означают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, или 5-7-членный ароматический, возможно бензо-конденсированный, гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, N и/или О, которые возможно замещены одинаковыми или разными заместителями в количестве до 3, выбранными из трифторметила, трифторметокси, галогена, гидрокси, карбоксила, нитро, прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или фенила, фенокси или фенилтио, которые, в свою очередь, могут быть замещены галогеном, трифторметилом или
- 33 007013 трифторметокси, и/или где указанные циклы являются возможно замещенными группой формулы ^^11-7^11^ где КХП-7 и КХП-8 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХП-1 и КХП-2, указанные выше,
ХХ11 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил или алкенил с 2-10 атомами углерода каждый, возможно замещенные заместителями в количестве до 2, выбранными из гидрокси или галогена,
КХП-5 обозначает водород, и
КХП-6 означает водород, галоген, меркапто, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы ^Кхп^Кхп где КХц-9 и КХц-10 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХ11-1 и КХц-2, указанные выше,
КХП-5 и КХП-6 вместе с атомом углерода образуют карбонильную группу.
Соединения формулы XII раскрыты в ЕР 796846-А1, полное описание которого включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы XII:
4,6-бис-(п-фторфенил)-2-изопропил-3-[(п-трифторметилфенил)(фтор)метил]-5-(1-гидроксиэтил) пиридина;
2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[4-(трифторметилфенил)фторметил]-3-гидроксиметилпиридина; и
2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-3-гидроксиметилпиридина.
Другой класс ингибиторов СЕТР, который выгодно применять в настоящем изобретении, состоит из соединений, имеющих формулу (XIII)
или фармацевтически приемлемых солей, энантиомеров, стереоизомеров, гидратов или сольватов указанных соединений, где КХШ представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-10алкил, прямоцепочечный или разветвленный С2-10алкенил; галогенированный низший С1-4алкил; С3-10циклоалкил, который может быть замещенным; С5-8циклоалкенил, который может быть замещенным; С3-10 циклоалкилС1-10алкил, который может быть замещенным; арил, который может быть замещенным; аралкил, который может быть замещенным; или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов азота, атомов кислорода или атомов серы, которая может быть замещенной,
ХХш-1, ХХц1-2, ХХш-3, ХХш-4 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший С1-4алкил, галогенированный низший С1-4алкил, низшую С1-4 алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацил, или арил, соответственно;
Υ^π представляет собой -СО- или -8О2-, и
Ζ^π представляет собой атом водорода или меркапто-защитную группу.
Соединения формулы ХШ раскрыты в АО 98/35937, полное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
В предпочтительном воплощении, ингибитор СЕТР выбран из следующих соединений формулы ХШ:
Н№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметилпропанамида];
Н№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метилциклогексанкарбоксамида];
Ν,Ν'-( дитиоди-2,1 -фенилен)бис [1-(3-метилбутил)циклопентанкарбоксамида];
Ν,Ν'-( дитиоди-2,1 -фенилен)бис [1-(3-метилбутил)циклогексанкарбоксамида];
^№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида];
Н№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамида;
- 34 007013
2-метил-, 8-[2-[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенилового]эфира пропантиокислоты;
2,2-диметил-, 8-[2-[[[ 1 -(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино] фенилового]эфира пропантиокислоты и
8-[2-[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенилового]эфира этантиокислоты.
Полимеры, увеличивающие концентрацию
Полимеры, увеличивающие концентрацию, подходящие для применения в композициях по настоящему изобретению, должны быть инертными, в том смысле, что они химически не взаимодействуют с ингибитор СЕТР неблагоприятным образом, являются фармацевтически приемлемыми и имеют по меньшей мере некоторую растворимость в водном растворе при физиологически значимых значениях рН (например, 1-8). Полимер может быть нейтральным или ионизирующимся и должен иметь водную растворимость по меньшей мере 0,1 мг/мл по меньшей мере в части области значений рН 1-8.
Когда полимер представляет собой полимер, увеличивающий концентрацию, это означает, что он удовлетворяет по меньшей мере одному, и более предпочтительно - обоим из следующих условий. Первым условием является то, что полимер, увеличивающий концентрацию, увеличивает МКЛ ингибитора СЕТР в среде применения по сравнению с контрольной композицией, состоящей из эквивалентного количества ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер. То есть, когда композиция введена в среду применения, полимер увеличивает водную концентрацию ингибитора СЕТР по сравнению с контрольной композицией. Предпочтительно, полимер увеличивает МКЛ ингибитора СЕТР в водном растворе по меньшей мере в 10 раз относительно контрольной композиции, предпочтительно по меньшей мере в 50 раз, и более предпочтительно по меньшей мере в 200 раз. Еще более предпочтительно, когда полимер увеличивает МКЛ ингибитора СЕТР в водном растворе по меньшей мере в 500 раз, и наиболее предпочтительно по меньшей мере в 1000 раз. Такие большие увеличения могут быть необходимы для достижения некоторыми чрезвычайно нерастворимыми в воде ингибиторами СЕТР эффективных уровней в крови при пероральном приеме. Вторым условием является то, что полимер, увеличивающий концентрацию, увеличивает АИС ингибитора СЕТР в среде применения по сравнению с контрольной композицией, состоящей из ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер, как описано выше. То есть, в среде применения композиция, включающая в себя ингибитор СЕТР и полимер, увеличивающий концентрацию, обеспечивает площадь под кривой зависимости концентрации от времени (АИС) в течение любого периода, составляющего 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере 5-кратной таковому параметру контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество ингибитора СЕТР, но не содержащей полимер. Предпочтительно, АИС, обеспечиваемая композицией, является по меньшей мере 25кратной, более предпочтительно по меньшей мере 100-кратной и даже еще более предпочтительно по меньшей мере 250-кратной таковому параметру контрольной композиции.
Полимеры, увеличивающие концентрацию, подходящие для применения в настоящем изобретении, могут быть целлюлозными или нецеллюлозными. Полимеры могут быть нейтральными или ионизирующимися в водном растворе. Предпочтительными из них являются ионизирующиеся и целлюлозные полимеры, при этом более предпочтительными являются целлюлозные ионизирующиеся полимеры.
Предпочтительный класс полимеров составляют полимеры, которые являются амфифильными по своей природе, что означает, что такой полимер имеет гидрофобные и гидрофильные участки. Гидрофобный участок может содержать такие группы как алифатические или ароматические углеводородные группы. Гидрофильный участок может содержать или ионизирующиеся, или неионизирующиеся группы, которые способны к образованию водородных связей, такие как гидроксилы, карбоновые кислоты, сложные эфиры, амины или амиды.
Амфифильные и/или ионизирующиеся полимеры являются предпочтительными, так как считают, что такие полимеры могут иметь тенденцию к относительно сильным взаимодействиям с ингибитором СЕТР и могут провоцировать образование различных типов ансамблей полимер/лекарство в среде применения, как описано ранее. Кроме того, отталкивание одноименных зарядов полученных ионизацией групп таких полимеров может служить для ограничения размера ансамблей полимер/лекарство до нанометровых или субмикронных масштабов. Например, без ограничения при этом конкретной теорией, такие ансамбли полимер/лекарство могут содержать кластеры гидрофобного ингибитора СЕТР, окруженные полимером с гидрофильными участками полимера, обращенными внутрь, к ингибитору СЕТР, и гидрофильными участками полимера, обращенными наружу, к среде применения. Альтернативно, в зависимости от конкретной химической природы ингибитора СЕТР ионизированные функциональные группы полимера могут связываться, например, посредством образования ионных пар или посредством водородной связи, с ионными или полярными группами ингибитора СЕТР. В случае ионизирующихся полимеров, гидрофильные участки полимера могли бы содержать ионизированные функциональные группы. Такие ансамбли полимер/лекарство в растворе могут сильно иметь сходство с заряженными полимерными мицеллоподобными структурами. В любом случае, независимо от механизма действия, авторы изобретения обнаружили, что такие амфифильные полимеры, особенно ионизирующиеся целлюлоз
- 35 007013 ные полимеры, показали, что они улучшают МКЛ и/или АИС ингибитора СЕТР в водном растворе относительно контрольных композиций, в которых отсутствуют такие полимеры.
Неожиданно, что такие амфифильные полимеры могут значительно увеличивать максимальную концентрацию ингибитора СЕТР, получаемую при введении ингибитора СЕТР в среду применения. Кроме того, такие амфифильные полимеры взаимодействуют с ингибитором СЕТР, препятствуя осаждению или кристаллизации ингибитора СЕТР из раствора, несмотря на то, что его концентрация существенно выше его равновесной концентрации. В частности, когда предпочтительные композиции являются твердыми аморфными дисперсиями ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, эти композиции обеспечивают значительно увеличенную концентрацию препарата, особенно когда такие дисперсии являются по существу гомогенными. Максимальная концентрация лекарства может 10кратной и часто более чем 50-кратной равновесной концентрации кристаллического ингибитора СЕТР. Действительно, для некоторых чрезвычайно нерастворимых в воде ингибиторов СЕТР максимальная концентрация лекарства может быть 200-500-кратной и часто - более чем 1000-кратной равновесной концентрации кристаллического ингибитора СЕТР. Такие увеличенные концентрации ингибитора СЕТР в свою очередь приводят к существенно увеличенной относительной биодоступности ингибитора СЕТР.
Один класс полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включает нейтральные нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают: виниловые полимеры и сополимеры, имеющие заместители гидроксил, алкилацилокси, и циклиламидо поливиниловые спирты, у которых по меньшей мере часть их повторяющихся звеньев находится в негидролизованной (винилацетатной) форме; сополимеры поливинилового спирта и поливинилацетата; поливинилпирролидон и сополимеры полиэтилена и поливинилового спирта.
Другой класс полимеров, подходящих для применения в настоящем изобретении, включает в себя ионизирующиеся нецеллюлозные полимеры. Примеры полимеров включают: виниловые полимеры с функциональными группами карбоновых кислот, такие как полиметакрилаты с функциональной группой карбоновых кислот и полиакрилаты с функциональной группой карбоновой кислоты, такие как ΕυΌΚΑΟΙΤδ® (Ροϊιιη Τес11 1пс., МаИеп, Маввасйизейв); полиакрилаты и полиметакрилаты с аминными функциональными группами; белки; и крахмалы с функциональными группами карбоновых кислот, такие как гликолят крахмала.
Нецеллюлозные полимеры, которые являются амфифильными, представляют собой сополимеры относительно гидрофильного и относительно гидрофобного мономера. Примеры включают сополимеры акрилата и метакрилата. Примеры таких сополимеров технической чистоты включают ΕυΌΚΑΟΙΤδ, которые являются сополимерами метакрилатов и акрилатов.
Предпочтительный класс полимеров включает в себя ионизирующиеся и нейтральные целлюлозные полимеры с по меньшей мере одним заместителем, присоединенным простой эфирной и/или сложноэфирной связью, где полимер имеет степень замещения по меньшей мере 0,1 для каждого заместителя. Следует отметить, что в номенклатуре полимеров, применяемой здесь, например, фталат целлюлозы имеет одну карбоксильную группу каждой фталатной группировки, связанную сложной эфирной связью с полимером, а другую карбоксильную группу - не прореагировавшей.
Также следует отметить, что такое название полимера как ацетат фталат целлюлозы (САР) относится к любому представителю ряда целлюлозных полимеров, которые имеют ацетатные и фталатные группы, присоединенные посредством сложно-эфирных связей к значительной части гидроксильных групп целлюлозного полимера. Обычно, степень замещения каждой группы-заместителя может находиться в пределах от 0,1 до 2,9 пока удовлетворяются другие критерии полимера. Термин степень замещения относится к среднему количеству от трех гидроксилов повторяющегося сахаридного звена целлюлозной цепи, которое было замещено. Например, если все гидроксилы целлюлозной цепи являются фталат-замещенными, то степень замещения фталатом равна 3. Также в пределы каждого типа семейства полимеров входят целлюлозные полимеры, которые имеют дополнительные заместители, добавленные в относительно небольших количествах, которые не вносят существенных изменений в характеристику полимера.
Амфифильные целлюлозы могут быть получены замещением любых или всех трех гидроксильных заместителей, имеющихся на каждом повторяющемся сахаридном звене целлюлозы, по меньшей мере одним относительно гидрофобным заместителем. Гидрофобными заместителями по существу может быть любой заместитель, который, в случае довольно высокого уровня или степени замещения им, может придавать целлюлозному полимеру свойство по существу нерастворимости в воде. Гидрофильные области полимера могут быть или такими участками, которые являются относительно незамещенными, так как сами незамещенные гидроксилы являются относительно гидрофильными, или такими областями, которые являются замещенными гидрофильными заместителями. Примеры гидрофобных заместителей включают алкильные группы, присоединенные простой эфирной связью, такие как метильная, этильная, пропильная, бутильная и т.д.; или алкильные группы, присоединенные сложноэфирной связью, как, например, ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и арильные группы, присоединенные простой эфирной и/или сложноэфирной связью, такие как фенил, бензоат или фениловый эфир. Гидрофильные группы включают в себя неионизирующиеся группы, присоединенные простой эфирной или сложноэфирной связью,
- 36 007013 такие как гидроксиалкильные заместители гидроксиэтил и гидроксипропил, или группы простых алкиловых эфиров, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Особенно предпочтительными гидрофильными заместителями являются ионизирующиеся группы, присоединенные простой эфирной или сложноэфирной связью, такие как группы карбоновых кислот, тиокарбоновых кислот, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.
Один класс целлюлозных полимеров включает в себя нейтральные полимеры, что означает, что полимеры являются в значительной степени неионизирующимися в водном растворе. Такие полимеры содержат неионизирующиеся заместители, которые могут быть присоединены или простой эфирной, или сложноэфирной связью. Примеры неионизирующихся заместителей, присоединенных простой эфирной связью, включают: алкильные группы, такие как метильная, этильная, пропильная, бутильная и т.д.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметильная, гидроксиэтильная, гидроксипропильная и т.д.; и арильные группы, такие как фенильная. Примеры неионизирующихся групп, присоединенных сложноэфирной связью, включают в себя: алкильные группы, как, например, ацетат, пропионат, бутират и т. д., и арильные группы, как, например, фениловый эфир. Однако, когда включены арильные группы, то может быть необходимо, чтобы полимер включал в себя гидрофильный заместитель, так чтобы этот полимер имел по меньшей мере некоторую растворимость в воде при любом физиологически значимом рН от 1 до 8.
Примеры неионизирующихся полимеров, которые можно применять в качестве указанного полимера, включают: ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.
Предпочтительной группой нейтральных целлюлозных полимеров являются амфифильные полимеры. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где повторяющиеся целлюлозные звенья, которые имеют сравнительно высокие количества метильных или ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, составляют гидрофобные области относительно других повторяющихся звеньев полимера.
Предпочтительный класс целлюлозных полимеров включает в себя полимеры, которые по меньшей мере частично ионизируются при физиологически значимых значениях рН и включают в себя по меньшей мере один ионизирующийся заместитель, который может быть связан или простой эфрной, или сложноэфирной связью. Примеры ионизирующихся заместителей, присоединенных простой эфирной связью, включают: карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойные кислоты, такие как этоксибензойная или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевых кислот, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота, и.т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиоуксусная кислота; замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси, и т.д.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси, и т.д.; фосфаты, такие как фосфатэтокси; и сульфонаты, такие как сульфонатэтокси. Примеры ионизирующихся заместителей, присоединенных сложноэфирной связью, включают: карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты, и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксигруппы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтезированные аминокислоты, такие как аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. Для ароматически-замещенных полимеров, для того, чтобы они также обладали требуемой растворимостью в воде, желательно также, чтобы достаточное количество гидрофильных групп, таких как гидроксипропильные или функциональные группы карбоновых кислот, было присоединено к полимеру, чтобы сделать этот полимер водорастворимым при по меньшей мере таких значениях рН, при которых ионизируются любые ионизирующиеся группы. В некоторых случаях ароматическая группа сама может быть ионизирующейся, как, например, фталатный или тримеллитатный заместители.
Примеры целлюлозных полимеров, которые по меньшей мере частично ионизированы при физиологически значимых значениях рН, включают: ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат фталат, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлозы ацетат фталат, этилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, ацетат фталат сукцинат гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат фталат, целлюлозы пропионат фталат, гидроксипропилцеллюлозы бутират фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, метилцеллюлозы ацетат тримеллитат, этилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримел
- 37 007013 литат сукцинат, целлюлозы пропионат тримеллитат, целлюлозы бутират тримеллитат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат, целлюлозы ацетат пиридиндикарбоксилат, замещенной салициловой кислотой целлюлозы ацетат, замещенной салициловой кислотой гидроксипропилцеллюлозы ацетат, замещенной этилбензойной кислотой целлюлозы ацетат, замещенной этилбензойной кислотой гидроксипропилцеллюлозы ацетат, замещенной фталевой кислотой этилцеллюлозы ацетат, замещенной никотновой кислотой этилцеллюлозы ацетат, и замещенной пиколиновой кислотой этилцеллюлозы ацетат.
Примеры целлюлозных полимеров, которые соответствуют определению «амфифильные», имеющие гидрофильные и гидрофобные области, включают полимеры, такие как целлюлозы ацетат фталат и целлюлозы ацетат тримеллитат, где повторяющиеся целлюлозные звенья, которые имеют один или более ацетатных заместителей, являются гидрофобными относительно тех, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или более чем один ионизирующийся фталатный или тримеллитатный заместители.
Особенно желательным подклассом целлюлозных ионизирующихся полимеров являются такие, которые обладают как ароматическим заместителем с функциональной группой карбоновых кислот, так и алкилатным заместителем, и, таким образом, являются амфифильными. Примеры полимеров включают целлюлозы ацетат фталат, метилцеллюлозы ацетат фталат, этилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат сукцинат, целлюлозы пропионат фталат, гидроксипропилцеллюлозы бутират фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, метилцеллюлозы ацетат тримеллитат, этилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат тримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат тримеллитат сукцинат, целлюлозы пропионат тримеллитат, целлюлозы бутират тримеллитат, целлюлозы ацетат терефталат, целлюлозы ацетат изофталат, целлюлозы ацетат пиридиндикарбоксилат, замещенной салициловой кислотой целлюлозы ацетат, замещенной салициловой кислотой гидроксипропилцеллюлозы ацетат, замещенной бензойной кислотой этилцеллюлозы ацетат, замещенной фталевой кислотой этилцеллюлозы ацетат, замещенной никотиновой кислотой этилцеллюлозы ацетат и замещенной пиколиновой кислотой этилцеллюлозы ацетат.
Другим особенно желательным подклассом целлюлозных ионизирующихся полимеров являются полимеры, которые обладают неароматическим карбоксилатным заместителем. Примеры полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат и гидроксиэтилцеллюлозы ацетат сукцинат.
Хотя для приготовления дисперсий ингибиторов СЕТР можно применять широкий круг полимеров, перечисленных выше, авторы изобретения обнаружили, что относительно гидрофобные полимеры показали наилучшие характеристики, которые продемонстрированы в виде высоких значений МКЛ и АИС. В частности, особенно хорошим оказалось действие целлюлозных полимеров, которые нерастворимы в воде в своем неионизированном состоянии, но растворимы в воде в своем ионизированном состоянии. Особым подклассом таких полимеров являются так называемые энтеросолюбильные полимеры, которые включают, например, некоторые сорта гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата фталата и целлюлозы ацетата тримеллитата. Дисперсии, приготовленные с такими полимерами, обычно показывают очень большие увеличения, порядка от 50- до 1000-кратной и выше, максимальной концентрации, достигнутой в исследованиях на растворение, относительно такой концентрации для контрольного кристаллического лекарства. Кроме того, предполагают, что вследствие сходства физических свойств в пределах класса ингибиторов СЕТР хорошие характеристики показывают неэнтеросолюбильные сорта таких полимеров, а также близко родственные целлюлозные полимеры.
Таким образом, особенно предпочтительными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат (НРМСА8), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НРМСР), целлюлозы ацетат фталат (САР), целлюлозы ацетат тримеллитат (САТ), метилцеллюлозы ацетат фталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат терефталат и целлюлозы ацетат изофталат. Наиболее предпочтительными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетат фталат и целлюлозы ацетат тримеллитат.
Хотя рассмотрены конкретные полимеры как подходящие для применения в композициях по настоящему изобретению, как было рассмотрено, также могут быть подходящими смеси таких полимеров. Таким образом, подразумевается, что термин полимер включает в себя смеси полимеров вдобавок к отдельному виду полимера.
Для того чтобы получить наилучшие характеристики, особенно после хранения в течение длительного времени до применения, предпочтительно, чтобы ингибитор СЕТР оставался, по возможности, в аморфном состоянии. Авторы изобретения обнаружили, что лучше всего это достигается, когда температура стеклования, Тд, материала аморфного ингибитора СЕТР существенно выше температуры хранения композиции. В частности, предпочтительно, чтобы Тд аморфного состояния ингибитора СЕТР была равна по меньшей мере 40°С, и предпочтительно по меньшей мере 60°С. Для тех аспектов изобретения, ко
- 38 007013 гда композиция представляет собой твердую, по существу аморфную дисперсию ингибитора СЕТР в полимере, увеличивающем концентрацию, и когда ингибитор СЕТР сам имеет относительно низкую Тд (приблизительно 70°С или меньше), предпочтительно, чтобы полимер, увеличивающий концентрацию, имел Тд по меньшей мере 40°С, предпочтительно по меньшей мере 70°С и более предпочтительно больше 100°С. Примеры полимеров с высокой Тд включают НРМСА8, НРМСР, САР, САТ и другие целлюлозы, которые имеют алкилатные или ароматические заместители, или как алкилатные, так и ароматические заместители.
Кроме того, предпочтительные полимеры, перечисленные выше, т.е. амфифильные целлюлозные полимеры, обладают склонностью к большему увеличению концентрации относительно других полимеров по настоящему изобретению. Для какого-либо конкретного ингибитора СЕТР амфифильные целлюлозы с наилучшими свойствами увеличения концентрации могут отличаться. Однако авторы изобретения обнаружили, что обычно самое лушее действие имеют такие, которые имеют ионизирующиеся заместители. Исследования ίη νίίτο композиций с такими полимерами приводят к тому факту, что такие композиции имеют более высокие значения МКЛ и АИС, чем композиции с другими полимерами по изобретению.
Приготовление композиций
Дисперсии ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, можно приготавливать любым известным способом, который в результате дает то, что по меньшей мере большая часть (по меньшей мере 60%) ингибитора СЕТР находится в аморфном состоянии. Примеры механических способов включают измельчение и экструзию; способы плавления включают высокотемпературное плавление, плавление, модифицированное растворителем, и способы плавления-замораживания; способы с использованием растворителя включают осаждение с осадителем, нанесение покрытия методом распыления и распылительную сушку. Хотя дисперсии по настоящему изобретению можно приготавливать любым из этих способов, обычно дисперсии имеют свою максимальную биодоступность и стабильность, когда ингибитор СЕТР диспергирован в полимере так, что он является по существу аморфным и по существу гомогенно распределенным в объеме полимера.
Обычно, с увеличением степени гомогенности дисперсии также повышается увеличение водной концентрации ингибитора СЕТР и относительной биодоступности. С учетом чрезвычайно низкой растворимости многих ингибиторов СЕТР, часто очень предпочтительно, чтобы дисперсии насколько возможно были гомогенными для достижения терапевтически эффективных уровней ингибиторов СЕТР. Таким образом, наиболее предпочтительными являются дисперсии, имеющие единственную температуру стеклования, что показывает высокую степень гомогенности.
Хотя в некоторых случаях по существу аморфные и по существу гомогенные дисперсии можно приготавливать любым из способов, описанных выше, обнаружено, что такие дисперсии предпочтительно готовят способом с использованием растворителя, который заключается в растворении ингибитора СЕТР и одного или более чем одного полимера в общем растворителе. Общий здесь означает, что растворитель, который может быть смесью соединений, будет одновременно растворять лекарство и полимер(ы). После того как и ингибитор СЕТР, и полимер растворятся, растворитель быстро удаляют выпариванием или смешиванием с осадителем. Примерами способов являются распылительная сушка, нанесение покрытия методом распыления (покрытие в дражжировочном котле, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое и т.д.) и осаждение путем быстрого смешивания раствора полимера и лекарства с СО2, водой или каким-нибудь другим осадителем. Предпочтительно удаление растворителя приводит к твердой дисперсии, которая является по существу гомогенной. Как описано ранее, в таких по существу гомогенных дисперсиях ингибитор СЕТР диспергирован настолько гомогенно, насколько возможно, по всему объему полимера, и его можно считать твердым раствором ингибитора СЕТР, диспергированного в полимере(ах). Если полученная дисперсия составляет твердый раствор ингибитора СЕТР в полимере, то эта дисперсия может быть термодинамически стабильной, что означает, что концентрация ингибитора СЕТР в полимере находится около или ниже равновесного значения, или дисперсию можно рассматривать как перенасыщенный твердый раствор, в котором концентрация ингибитора СЕТР в полимере(ах) дисперсии выше равновесного значения.
Растворитель можно удалять методом распылительной сушки. Термин распылительная сушка используется традиционно и в общих чертах относится к способам, включающим разбивание жидких смесей на небольшие капли (распыление) и быстрое удаление растворителя из смеси в контейнере (аппарат для распылительной сушки), где существует большая движущая сила выпаривания растворителя из капель. Большую движущую силу выпаривания растворителя обычно обеспечивают поддерживанием такого парциального давления растворителя в аппарате для распылительной сушки, которое намного ниже давления пара растворителя при температуре сушки капель. Это осуществляют посредством (1) поддержания давления в аппарате для распылительной сушки на уровне частичного вакуума (например, от 0,01 до 0,50 атм. (1,01 - 50,5 кПа)); (2) смешиванием жидких капель с теплым осушающим газом; или (3) обоими способами. Кроме того, по меньшей мере часть тепла, требуемая для выпаривания растворителя, можно обеспечить нагреванием распыляемого раствора.
- 39 007013
Растворители, подходящие для распылительной сушки, могут представлять собой любое органическое соединение, в котором ингибитор СЕТР и полимер совместно растворимы. Предпочтительно растворитель также является летучим с температурой кипения 150°С или ниже. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и его следует удалять из дисперсии до уровня, допустимого правилами Международного Комитета по Гармонизации (ТНс !п1сгпа11опа1 СотсНсс οη Нагтошζαΐίοη. ЮН). Для удаления растворителя до этого уровня может потребоваться такая технологическая стадия как сушка на лотке после распылительной сушки или нанесения покрытия методом распыления. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; и многие другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Также можно применять низколетучие растворители, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. Также можно применять смеси растворителей, например смеси 50% метанола и 50% ацетона, а также смеси с водой, при условии, что полимер и ингибитор СЕТР являются достаточно растворимыми для практического осуществления процесса распылительной сушки. Обычно, вследствие гидрофобной природы ингибитора СЕТР, предпочтительными являются неводные растворители, что означает, что растворитель включает в себя менее чем приблизительно 10 мас. % воды и предпочтительно менее, чем 1 мас.% воды.
Обычно температура и скорость тока осушающего газа выбраны таким образом, что капли раствора полимера и лекарства становятся достаточно сухими к тому времени, когда они достигают стенки аппарата, что они являются по существу твердыми, и таким образом, что они образуют мелкий порошок и не прилипают к стенке аппарата. Реальная продолжительность времени для достижения этого уровня сухости зависит от размера капель. Размеры капель обычно находятся в пределах от 1 мкм до 500 мкм в диаметре, причем более типичными являются от 5 до 100 мкм. Большое отношение поверхности капель к их объему и большая движущая сила выпаривания растворителя приводят к фактическому времени сушки несколько секунд или менее, и, более типично, менее чем 0,1 с. Эта быстрая сушка часто является решающим фактором для поддержания частиц в виде однородной гомогенной дисперсии вместо разделения на обогащенную лекарством и обогащенную полимером фазы. Как упоминается выше, для получения больших увеличений концентрации и биодоступности часто необходимо получить дисперсию гомогенную настолько, насколько это возможно. Время затвердевания должно быть менее чем 100 с, предпочтительно - менее нескольких секунд, и более предпочтительно - менее 1 с. Обычно, для достижения быстрого затвердевания раствора ингибитора СЕТР и полимера предпочтительным является размер капель, образованных в процессе распылительной сушки, менее чем приблизительно 100 мкм в диаметре. Полученные таким образом конечные твердые частицы обычно имеют менее чем 100 мкм в диаметре.
После затвердевания твердый порошок обычно остается в камере распылительной сушилки в течение приблизительно 5-60 с для дополнительного испарения растворителя из твердого порошка. Окончательное содержание растворителя в твердой дисперсии на выходе из сушилки должно быть низким, так как это уменьшает подвижность молекул ингибитора СЕТР в дисперсии, тем самым улучшается их стабильность. Обычно содержание растворителя в дисперсии, которая выходит из камеры распылительной сушилки, должно быть менее чем 10 мас.%, и предпочтительно менее чем 2 мас.%. В некоторых случаях может быть предпочтительным распыление растворителя или раствора полимера или другого эксципиента в камере распылительной сушилки с образованием гранул, при условии, что это не оказывает неблагоприятного воздействия на дисперсию.
Процессы распылительной сушки и оборудование для распылительной сушки в общих чертах описаны в следующей литературе: РеггуБ СНст1са1 Епдтссге' НаηάЬοοк, 8ίχΐ1ι Εάίΐίοη (Κ. Н. Реггу, Ό. А. Сгеещ 1. О. Майнсу, сб§).; Мсбгате-НШ Вοοк 1984, рр. 20-54 - 20-57). Более подробно процессы распылительной сушки и оборудование рассмотрены в МагкНаИ ΛίοιηίζηΙίοη аиб 8ргау-Огушд, 50 СНст. Εη§. Ргод. Μοηο^Γ. 8спс5 2 (1954).
Количество полимера, увеличивающего концентрацию, относительно количества ингибитора СЕТР, присутствующее в дисперсиях по настоящему изобретению, зависит от ингибитора СЕТР и полимера и может широко варьировать в пределах массового отношения ингибитора СЕТР к полимеру от 0,01 до приблизительно 4 (например, от 1 мас.% ингибитора СЕТР до 80 мас.% ингибитора СЕТР). Однако в большинстве случаев предпочтительным является отношение ингибитора СЕТР к полимеру больше чем приблизительно 0,05 (4,8 мас.% ингибитора СЕТР) и меньше чем приблизительно 2,5 (71 мас.% ингибитора СЕТР). Часто наблюдаемое увеличение концентрации ингибитора СЕТР или относительной биодоступности повышается при уменьшении отношения ингибитора СЕТР к полимеру от значения, приблизительно равного 1 (50 мас.% ингибитора СЕТР), до значения, приблизительно равного 0,11 (10 мас.% ингибитора СЕТР). В некоторых случаях обнаружено, что дисперсии с отношением ингибитора СЕТР к полимеру, приблизительно равным 0,33 (25 мас.% ингибитора СЕТР) имеют большую биодоступность при пероральном приеме, чем дисперсии с отношением ингибитора СЕТР к полимеру 0,11 (10 мас.% ингибитора СЕТР). Отношение ингибитор СЕТР : полимер, которое приводит к оптимальным результатам, изменяется от ингибитора СЕТР к ингибитору СЕТР и лучше всего определяется в исследованиях на растворение ίη νίΐτο и/или в исследованиях биодоступности ίη νίνο.
- 40 007013
Кроме того, количество полимера, увеличивающего концентрацию, которое можно использовать в лекарственной форме, часто ограничено требуемой общей массой лекарственной формы. Например, когда человеку требуется пероральный прием, общая масса лекарства и полимера при низких отношениях ингибитора СЕТР к полимеру может быть неприемлемо большой для доставки требуемой дозы в одной таблетке или капсуле. Таким образом, для обеспечения достаточной дозы ингибитора СЕТР в лекарственной форме, которая является достаточно маленькой для того, чтобы ее можно было легко доставлять в среду применения, часто необходимо применять отношения ингибитора СЕТР к полимеру, которые являются меньше оптимальных в конкретных лекарственных формах.
Эксципиенты и лекарственные формы
Хотя ключевыми компонентами в композициях по настоящему изобретению являются только ингибитор СЕТР, который следует вводить, и полимер(ы), увеличивающий(ие) концентрацию, включение в композицию других эксципиентов может быть полезным. Эти эксципиенты можно применять с композицией ингибитора СЕТР и полимера для приготовления препарата композиции в форме таблеток, капсул, суспензий, порошков для суспензий, кремов, трансдермальных пластырей, депо-форм и т. п. Композицию ингибитора СЕТР и полимера можно добавлять к другим компонентам лекарственных форм по существу любым способом, который существенно не изменяет ингибитор СЕТР. Эксципиенты можно или физически смешивать с дисперсией, и/или включать в дисперсию.
Одним очень полезным классом эксципиентов являются поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества включают в себя жирные кислоты и алкилсульфонаты; имеющиеся в продаже поверхностно-активные вещества, такие как бензалконийхлорид (ΗΥΑΜΙΝΕ® 1622 от копха, 1пс., Ра1г1а^п, Νο\ν .Тегзеу), диоктил натрий сульфосукцинат (ЭОСи8АТЕ 8ΟΌΐυΜ™ от МаШпскгоб1 8рес. Скеш., 81. Ьошз, М|ззоип); полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот (Τ^ΕΕΝ® от 1С1 Ашепсаз 1пс., ^11тшд1оп, Эе1а\\'аге; ЫРО8ОВБ® Р-20 от Ыроскеш 1пс., РаИегзоп №\ν 1егзеу; САРмиь® РОЕ-0 от АЬбес Согр., .ТапезуШе, ^зсопзш), и натуральные поверхностно-активные вещества, такие как натриевая соль таурохолевой кислоты, 1-пальмитоил-2-олеоил-зп-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды. Такие вещества преимущественно можно применять для увеличения скорости растворения посредством облегчения увлажнения и тем самым увеличения максимальной растворенной концентрации, и также для ингибирования кристаллизации или осаждения лекарства посредством взаимодействия с растворенным лекарством по таким механизмам как комплексообразование, образование комплексов включения, образование мицелл или адсорбция на поверхности твердого лекарства - кристаллического или аморфного. Эти поверхностно-активные вещества могут составлять до 5 мас.% композиции.
Добавление рН-модификаторов, таких как кислоты, основания или буферные растворы, также может быть благоприятным, поскольку задерживает растворение композиций (например, кислоты, такие как лимонная кислота или янтарная кислота, когда полимер, увеличивающий концентрацию, является анионным) или, альтернативно, увеличивает скорость растворения композиции (например, основания, такие как ацетат натрия или амины, когда полимер является анионным).
Также можно добавлять традиционные матричные материалы, комплексообразователи, солюбилизаторы, наполнители, разрыхлители или связывающие агенты как часть самой композиции или при грануляции влажным, или механическим, или другими способами. Эти материалы могут составлять до 90 мас.% композиции.
Примеры матричных материалов, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, дифосфат кальция и крахмал.
Примеры разрыхлителей включают натрий-гликолят крахмала, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и натрий-кроскармелозу.
Примеры связывающих агентов включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая камедь, и трагакант.
Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния и стеарат кальция.
В композициях по этому изобретению можно применять другие традиционные эксципиенты, включая такие, которые являются хорошо известными. Обычно эксципиенты, такие как красящие вещества, смазывающие агенты, корригенты и т.д., можно применять по привычному назначению и в типичных количествах без оказания неблагоприятного воздействия на свойства композиций. Эти эксципиенты можно применять для приготовления препаратов композиции в форме таблеток, капсул, суспензий, порошков для суспензий, кремов, трансдермальных пластырей и т. п.
Композиции по настоящему изобретению можно доставлять большим количеством способов, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный, назальный, ректальный и введение в легкие. Обычно предпочтительным является пероральный путь.
Композиции по этому изобретению также можно применять в широком ряде лекарственных форм для введения ингибитора СЕТР. Примерами лекарственных форм являются порошки или гранулы, которые можно принимать перорально сухими или растворенными в добавленной воде или других жидкостях до образования пасты, взвеси, суспензии или раствора; таблетки; капсулы; лекарственные формы, состоящие из множества частиц; и пилюли. Различные добавки можно смешивать, растирать или гранули
- 41 007013 ровать с композициями по этому изобретению с образованием материала, подходящего для упомянутых выше лекарственных форм.
Препараты композиций по настоящему изобретению можно приготавливать в виде различных форм, так что их доставляют в виде суспензии частиц в жидком носителе. Такие суспензии можно приготавливать в препарате в виде жидкости или пасты в процессе производства, или их можно приготавливать в препарате в виде сухого порошка, при этом жидкость, типично воду, добавляют позднее, но до перорального приема. Такие порошки, которые разводят с получением суспензии, часто называют саше или препаратами пероральных порошков для разведения (препараты ПНР). Такие лекарственные формы можно приготавливать в виде препаратов или разводить по любой известной методике. Самым простым методом является приготовление лекарственной формы в виде сухого порошка, который разводят простым добавлением воды и перемешиванием. Альтернативно, лекарственную форму можно приготавливать в препарате в виде жидкости и сухого порошка, которые объединяют и перемешивают для образования пероральной суспензии. В еще одном воплощении лекарственную форму можно приготавливать в виде двух порошков, которые разводят сначала добавлением воды к одному порошку с образованием раствора, с которым, при перемешивании, объединяют второй порошок с образованием суспензии.
Обычно предпочтительно, чтобы дисперсия ингибитора СЕТР была приготовлена для длительного хранения в сухом состоянии, так как это способствует химической и физической стабильности ингибитора СЕТР. Различные эксципиенты и добавки объединяют с композициями по настоящему изобретению для образования лекарственной формы. Например, может быть желательным добавление нескольких или всех из следующих агентов: консервантов, таких как сульфиты (антиоксидант), бензалконийхлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт или бензоат натрия; суспендирующих агентов или загустителей, таких как ксантановая камедь, крахмал, гуаровая камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, силикагель, силикат алюминия, силикат магния или диоксид титана; агентов, предотвращающих слеживание, или наполнителей, таких как диоксид кремния или лактоза; корригентов, таких как природные или искусственные вкусоароматизаторы; подсластителей, таких как сахара, такие как сахароза, лактоза или сорбит, а также искусственные подсластители, такие как аспартам или сахарин; увлажняющих агентов или поверхностно-активных веществ, таких как различные сорта полисорбата, докузат натрия или лаурилсульфат натрия; солюбилизаторов, таких как этанол пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; красителей, таких как ЕЭ&С красный № 3 или ЕЭ&С голубой № 1; и рН-модификаторов или буферных растворов, таких как карбоновые кислоты (включающие лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту и янтарную кислоту), различные соли карбоновых кислот, аминокислоты, такие как глицин или аланин, различные соли фосфаты, сульфаты и карбонаты, такие как тринатрийфосфат, бикарбонат натрия или бисульфат калия, и основания, такие как аминоглюкоза или триэтаноламин.
Предпочтительной добавкой к таким препаратам является дополнительный полимер, увеличивающий концентрацию, который может действовать как загуститель или суспендирующий агент, также как увеличивать концентрацию ингибитора СЕТР в среде применения, и может также предотвращать или замедлять осаждение или кристаллизацию ингибитора СЕТР из раствора. Такими предпочтительными добавками являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В частности, в этом отношении являются полезными соли полимеров с функциональными группами карбоновых кислот, таких как целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат и карбоксиметилцеллюлоза. Такие полимеры можно добавлять в их солевых формах, или форма соли может быть образована ίη δίΐιι при разведении путем добавления основания, такого как тринатрийфосфат, и кислотной формы таких полимеров.
В некоторых случаях лекарственная форма целиком или частицы, гранулы или зернышки, которые составляют лекарственную форму, могут обладать превосходным действием, если они покрыты энтеросолюбильным полимером для предотвращения или замедления растворения, пока лекарственная форма не покинула желудок. Типичные материалы энтеросолюбильного покрытия включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетат фталат, целлюлозы ацетат тримеллитат, полиметакрилаты с функциональными группами карбоновых кислот и полиакрилат с функциональными группами карбоновых кислот.
Композиции по этому изобретению можно вводить в лекарственной форме с контролируемым высвобождением. В одной такой лекарственной форме композиция ингибитора СЕТР и полимера включена в эродирующее устройство в виде полимерной матрицы. «Эродирующая матрица» означает эродируемую водой, или набухающую в воде, или водорастворимую, в том смысле, что является или эродирующей, или набухающей, или растворимой в чистой воде или требует присутствия кислоты или основания для ионизации полимерной матрицы в степени, достаточной чтобы вызвать эродирование или растворение. При контакте с водной средой применения, эродирующая полимерная матрица поглощает воду и образует набухший от воды гель, или матрицу, который удерживает дисперсию ингибитора СЕТР и полимера. Набухшая от воды матрица постепенно эродирует, разбухает, распадается или растворяется в среде применения, тем самым контролируя высвобождение дисперсии в среду применения. Примеры таких лекарственных форм раскрыты более полно в переуступленной должным образом находящейся на
- 42 007013 рассмотрении заявке на патент США № 09/495059, поданной 31 января 2000 г, для которой испрашивается приоритет предварительной заявки № 60/119400, поданной 10 февраля 1999 г, релевантное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Альтернативно, композиции по настоящему изобретению можно вводить в неэродирующем матричном устройстве или включать в него.
Альтернативно, композиции по изобретению можно вводить с использованием осмотической лекарственной формы с оболочкой с контролируемым высвобождением. Такая лекарственная форма имеет два компонента: (а) ядро, которое содержит осмотический агент и дисперсию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию; и (б) нерастворимое и неэродирующее покрытие, окружающее ядро, причем это покрытие контролирует поступление воды из водной среды применения к ядру, так что вызывает высвобождение лекарства путем вытеснения некоторой части или всего ядра в среду применения. Осмотический агент, который содержится в ядре этого устройства, может быть набухающим в воде гидрофильным полимером, осмогеном или осмагентом. Покрытие предпочтительно является полимерным, водопроницаемым и имеет по меньшей мере одно отверстие для доставки. Примеры таких лекарственных форм раскрыты более полно в находящейся на рассмотрении переуступленной должным образом заявке на патент США № 09/495061, поданной 31 января 2000 г, претендующей на приоритет предварительной заявки на № 60/119406, поданной 10 февраля 1999 г, релевантное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
Альтернативно, композиции можно вводить с помощью гидрогелевой формы с оболочкой с контролируемым высвобождением, имеющей по меньшей мере два компонента: (а) ядро, содержащее дисперсию по настоящему изобретению и гидрогель, и (б) покрытие, через которое дисперсия проходит когда лекарственная форма попадает в среду применения. Примеры таких лекарственных форм раскрыты более полно в переуступленном должным образом Европейском патенте ЕР0378404, релевантное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Альтернативно, смесь с лекарством по изобретению можно доставлять с помощью гидрогелевой формы с оболочкой с контролируемым высвобождением, имеющей по меньшей мере три компонента: (а) композицию, содержащую указанную дисперсию, (б) водонабухающую композицию, причем эта водонабухающая композиция находится в отдельной области в ядре, образованном упомянутой композицией, содержащей лекарство, и упомянутой водонабухающей композицией, и (в) покрытие вокруг ядра, которое является водопроницаемым, водонерастворимым и имеет по меньшей мере одно отверстие для доставки через себя. При применении ядро поглощает воду через покрытие, при этом водонабухающая композиция набухает, давление в ядре увеличивается, композиция, содержащая дисперсию, приводится в текучее состояние. Так как покрытие остается неповрежденным, композиция, содержащая дисперсию, вытесняется из отверстия для доставки в среду применения. Примеры таких лекарственных форм раскрыты более полно в находящейся на рассмотрении переуступленной должным образом предварительной заявке № 60/171968, поданной 23 декабря 1999 г, релевантное описание которой включено в этот документ посредством ссылки.
Альтернативно, композиции можно вводить в виде мультичастиц. Мультичастицы относятся к лекарственным формам, включающим в себя многочисленные частицы, размер которых может варьировать в пределах от приблизительно 10 мкм до приблизительно 2 мм, более типично - приблизительно от 100 мкм до 1 мм в диаметре. Такие мультичастицы могут быть помещены, например, в капсулу, такую как желатиновая капсула или капсула, сформированная из водорастворимого полимера, такого как НРМСА8, НРМС или крахмал, или их можно принимать в виде суспензии или взвеси в жидкости.
Такие мультичастицы можно приготавливать любым известным способом, такими как влажная или сухая грануляция, экструзия/сфероидизация, вальцовое прессование, или посредством нанесения покрытия на ядро распылением. Например, в способах влажной и сухой грануляции композицию ингибитора СЕТР и полимера, увеличивающего концентрацию, приготавливают, как описано выше. Эту композицию затем гранулируют с образованием мультичастиц требуемого размера. Для облегчения процесса и формирования мультичастиц с композициями можно смешивать другие эксципиенты, такие как связывающий агент (например микрокристаллическая целлюлоза). В случае влажной грануляции связывающий агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, можно включать в раствор для грануляции для способствования образованию подходящих мультичастиц.
В любом случае полученные конечные частицы могут сами составлять лекарственную форму в виде мультичастиц, или они могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как энтеросолюбильные полимеры или водонабухающие либо водорастворимые полимеры, или они могут быть объединены с другими эксципиентами или носителями для облегчения приема пациентами.
Композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения любого состояния, которое является объектом лечения посредством введения ингибитора СЕТР.
Один аспект этого изобретения относится к способу лечения атеросклероза у млекопитающего (включая человека) при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит атеросклероз.
- 43 007013
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения заболевания периферических сосудов у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит заболевание периферических сосудов.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения дислипидемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит дислипидемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения гипербеталипопротеинемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит гипербеталипопротеинемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит гипоальфалипопротеинемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит гиперхолестеринемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения гипертриглицеридемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит гипертриглицеридемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения семейной гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит семейную гиперхолестеринемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения сердечно-сосудистых расстройств у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит сердечно-сосудистые расстройства.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения стенокардии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит стенокардию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения ишемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит ишемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения сердечной ишемии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит сердечную ишемию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения удара у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит удар.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения инфаркта миокарда у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит инфаркт миокарда.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения реперфузионного повреждения у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит реперфузионное повреждение.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения рестеноза после ангиопластики у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит рестеноз после ангиопластики.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения гипертензии у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит гипертензию.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения сосудистых осложнений диабета у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит сосудистые осложнения диабета.
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит ожирение.
- 44 007013
Еще один аспект этого изобретения относится к способу лечения эндотоксемии у млекопитающего (включая человека), при котром млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество композиции по настоящему изобретению, которое лечит эндотоксемию.
Другие признаки и воплощения изобретения станут очевидными из следующих примеров, которые приводятся для иллюстрации изобретения, а не для ограничения его задуманного объема.
Примеры
Пример 1. Этот пример описывает приготовление аморфной твердой дисперсии изопропилового эфира [2К,4К] 4- [(3,5 -бис-трифторметилбензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (Лекарство 1), который имеет растворимость в воде менее 1 мкг/мл и значение С1од Р 7,6. Дисперсию, состоящую из 10 мас.% лекарства 1 и 90 мас.% полимера приготавливали путем смешивания лекарства 1 в растворителе ацетоне вместе с полимером сложным эфиром целлюлозы НРМСА8 со средней степенью измельчения (АрИОТ-МГ) (произведенного 8Ып Е1зи) с образованием раствора. Раствор содержал 0,053 мас.% лекарства 1, 0,477 мас.% НРМСА8 и 99,47 мас.% ацетона. Дисперсию приготавливали с использованием мини-распылительной сушилки, которая состояла из распылителя, расположенного в верхнем колпачке вертикальной трубы из нержавеющей стали. Распылитель представлял собой форсунку для двух жидкостей (8ргаутд 8уз1етз Со. колпачок для жидкости 1650 и колпачок для воздуха 64), где распыляющим газом был азот, подаваемый в форсунку при 100°С и скорости потока 15 г/мин, а раствор, который нужно сушить распылением, подавали в форсунку при комнатной температуре и скорости потока 1,3 мл/мин с использованием шприцевого насоса. Фильтровальную бумагу с поддерживающей сеткой закрепляли на нижнем конце трубы для сбора высушенного распылением твердого материала и выпуска азота и испаренного растворителя. Параметры приготовления этих дисперсий, приготовленных с использованием распылительной сушки, (ДРС), суммированы в табл. 1.
Контроль 1.
Сравнительная композиция контроля 1 состояла только из 0,18 мг кристаллического лекарства 1. Примеры 2-3.
Дисперсии, приготовленные с использованием распылительной сушки, готовили по методике, описанной в примере 1, за исключением того, что изменяли полимер, увеличивающий концентрацию, как отмечено в таблице 1.
Пример 4.
Дисперсию, приготовленную с использованием распылительной сушки, готовили по методике, описанной в примере 1, за исключением того, что отношение лекарства 1 к НРМСА8-МГ составляло 1:1 (50 мас.% лекарства 1), как показано в табл. 1.
Таблица 1
Пример Масса Лекарства 1 (мг) Водорастворимый полимер* Масса полимера (мг) Растворитель Масса растворителя (г) Аппарат для распыления
1 9 НРМСА8-МР 81 ацетон 17 мини
2 3,8 НРМСР 33,7 ацетон 6 мини
3 3,5 РУР 31,5 ацетон/ МеОН 6 0,12 мини
4 25 НРМСАЗ-МР 25 ацетон 12 мини
* Обозначения полимеров: НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
Р-Р = поливинилпирролидон.
Пример 5. Дисперсии, приготовленные с помощью распылительной сушки, примеров 1-4 оценивали в исследовании на растворение ίη νίΐΐΌ с использованием метода микроцентрифугирования. В этом методе 1 мг дисперсий, приготовленных с помощью распылительной сушки, вносили в 1,5-мл микроцентрифужную пробирку. Пробирку помещали в ультразвуковую ванну при 37°С и добавляли 1 мл модельного растора двенадцатиперстной кишки в голодном состоянии (МГО8) (включающего в себя таурохолат натрия и 1-пальмитоил-2-олеил-зп-глицеро-3-фосфохолин (ХаТС-РОРС)) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (РВ8) при рН 6,5 и 290 мОсм/кг. Образцы быстро смешивали с использованием сочетания перемешивания на вортексе и ультразвука в течение приблизительно 90 с. Теоретическая макисмальная концентрация (ТСмакс) лекарства для примеров 1-3, если растворено все лекарство, была 100 мкг/мл, в то время как для примера 4 ТСмакс составила 500 мкг/мл. Образцы центрифугировали при 13000 О и 37°С в течение 1 мин. Затем отбирали для анализа образец полученого надосадочного раствора
- 45 007013 (100 мкл), разбавляли 200 мкл метанола и затем анализировали ВЭЖХ. Содержимое пробирок перемешивали на вортексе и оставляли в спокойном состоянии до следующего образца. Образцы собирали в моменты времени 3, 10, 30, 60 и 90 мин и для примеров 1 и 2 - в момент времени 1200 мин. Данные для примеров 1-4 показаны в табл. 2.
Для контроля 1 исследование на растворение ΐη νίίΓο выполняли с использованием методики, описанной выше, за исключением того, что в микроцентрифужную пробирку помещали 0,18 мг кристаллического лекарства 1 и смешивали с 1,8 мл ΜΡΌ8. Результаты испытания включены в табл. 2.
Таблица 2
Пример Время (мин) Концентрация (мкг/мл) Площадь под кривой (АСЮ) (мин*мкг/мл)
1 0 0 0
3 83 120
10 79 690
30 85 2300
60 84 4900
90 77 7300
1200 26 64400
2 0 0 0
3 81 122
10 75 670
30 75 2200
60 64 4200
90 74 6300
1200 21 58700
3 0 0 0
3 35 53
10 33 290
30 30 900
60 28 1800
90 28 2600
4 0 0 0
3 62 94
10 63 530
30 54 1700
60 52 3300
90 40 4700
Контроль 1 0 0 0
4 <0,1 <0,1
10 0,3 1
20 0,3 4
40 0,9 16
90 0,8 57
- 46 007013
Таблица 3
Пример Водорастворимый полимер* Концентрация Лекарства в дисперсии (масс. %) ТСмакс (мкг/мл) Смаке, 90 (мкг/мл) АиСэо (мин*мкг/мл)
1 НРМСАЗ-МЕ 10 100 85 7300
2 НРМСР 10 100 81 6300
3 ρνρ 10 100 35 2600
4 НРМСАЗ-МЕ 50 500 63 4700
Контроль 1 нет - 100 0,9 57
* Обозначения полимеров: НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
ΡνΡ = поливинилпирролидон.
Результаты исследований на растворение ΐη νϊΐΓΟ суммированы в табл. 3, которая показывает максимальную концентрацию лекарства 1 в растворе в течение 90-минутного исследования (Смакс, 90) и площадь под кривой зависимости водной концентрации от времени за 90-минутное время исследования (АиС90). Результаты показывают, что характеристики дисперсий, приготовленных с использованием распылительной сушки, примеров 1-4 были намного лучше, чем одного только кристаллического лекарства (Контроль 1), при этом значения Смакс, 90 находятся в пределах от 39- до 94-кратных таковому параметру кристаллического лекарства (контроль 1), и значения АиС90, находятся в пределах от 45- до 128кратных таковому параметру кристаллического лекарства - контроля 1.
Примеры 6-7.
Примеры 6-7 демонстрируют полезность аморфных дисперсий по настоящему изобретению с другим ингибитором СЕТР, этиловым эфиром [2К, 48] 4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 2), который имеет растворимость в воде <1 мкг/мл и значение С1од Р 7,5. Для приготовления примера 6 аморфную твердую дисперсию 25 мас.% Лекарства 2 и 75 мас.% полимера приготавливали путем смешивания лекарства 2 в растворителе ацетоне вместе с полимером - сложным эфиром целлюлозы НРМСА8 средней степени измельчения (Λ(')ΓΌΤ-\1Ι;) (произведенного 81ιίη Е18и) с образованием раствора. Раствор включал в себя 2,5 мас.% лекарства 2, 7,5 мас.% НРМСА8 и 90 мас.% ацетона. Затем этот раствор сушили распылением, направляя струю распыления с помощью распылительной форсунки для двух жидкостей с внешним смешением при 2,7 бар (37 фунт/кв. дюйм, 255 кПа) со скоростью подачи 150 г/мин в камеру из нержавеющей стали распылительной сушилки Νϊγο Р8Э1 при температуре, поддерживаемой на входе 155°С и 75°С на выходе. Параметры получения сведены в табл. 4. Полученную с использованием распылительной сушки конечную аморфную твердую дисперсию собирали при помощи циклона и затем сушили от растворителя в лотковой сушилке Грюнберга, распределяя частицы после распылительной сушки на лотках, выстланных полиэтиленом, на глубину не более чем 1 см и затем осуществляя их сушку при 40°С в течение 24 ч.
Пример 7 готовили, следуя общей методике, описанной в примере 6, за исключением того, что дисперсия содержала 10 мас.% лекарства 2, а распыляемый раствор содержал 1,0 мас.% лекарства 2, 9,0 мас.% НРМСА8-МГ и 90 мас.% ацетона. Параметры приготовления сведены в табл. 4.
Таблица 4
Композиция сравнения, контроль 2, состояла из 1,8 мг кристаллической формы одного только лекарства 2.
Пример 8. Дисперсии примеров 6 и 7, приготовленные с помощью распылительной сушки, оценивали в исследовании на растворение ΐη νϊΐΓΟ с использованием метода микроцентрифугирования. В этом
- 47 007013 исследовании дисперсию, приготовленную с помощью распылительной сушки, вносили в микроцентрифужную пробирку с дозой лекарства 2 приблизительно 1000 мкг/мл (7,2 мг для примера 6, 18 мг для примера 7). Пробирку помещали в ультразвуковую ванну при 37°С и добавляли 1,8 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) при рН 6,5 и 290 мОсм/кг. Образцы быстро перемешивали с использованием вортекса в течение приблизительно 60 с. Образцы центрифугировали при 13000 О и 37°С в течение 1 мин. Из полученного надосадочного раствора затем отбирали образец для анализа, разбавляли метанолом в соотношении 1:6 (об./об.) и затем анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Содержимое пробирок перемешивали на вортексе и оставляли в спокойном состоянии до тех пор, пока не отбирали следующий образец. Образцы собирали в моменты времени 4, 10, 20, 40 и 90 мин. Концентрации лекарства, полученные в этих образцах, показаны в табл. 5.
Для контроля 2 исследование на растворение ίη νίΐΐΌ выполняли с использованием методики, описанной выше, за исключением того, что использовали 1,8 мг кристаллического лекарства 2. Концентрации лекарства, полученные в исследованиях на растворение ίη νίΐΐΌ, показаны в табл. 5.
Таблица 5
Результаты исследований на растворение для примеров 6 и 7 и контроля 2 сведены в таблицу 6, которая показывает максимальную концентрацию лекарства 2 в растворе в течение первых 90 мин исследования (Смакс, 90), площадь под кривой зависимости водной концентрации от времени через 90 мин (ЛИС90) и концентрацию в момент времени 1200 мин (С1200).
Таблица 6
Пример Водорастворимый полимер Концентрация Лекарства 2 в дисперсии (масс. %) Принимающий раствор ТСмакс (мкг/мл) Смаке, 90 (мкг/мл) дис90 (МИН’МКГ/ мл) С1200, (мкг/мл)
6 НРМСА8-МР 25 РВ8 994 805 66600 439
7 НРМСА8-МЕ 10 РВ8 988 925 78300 623
Контроль 2 нет (кристаллическое лекарство) ΝΑ РВ8 1000 6 135 <1
- 48 007013
Результаты, суммированные в табл. 6, приведенной выше, показывают, что результаты растворения композиций примеров 6 и 7 были намного лучше, чем одного только кристаллического лекарства; обеспечиваются значения Смакс, 90, которые 134- и 154-кратны таковому параметру кристаллического лекарства (контроль 2), соответственно, а значения АиС90 являются 493- и 580-кратными таковому параметру кристаллического лекарства (контроль 2), соответственно. Следует отметить, что ненулевые концентрации лекарства 2 для контроля 2 могут иметь место по ошибке, и фактические значения были ниже предела чувствительности, составляющего приблизительно 1 мкг/мл. Точные измерения растворимости кристаллического лекарства 2 дали величину приблизительно 0,01 мкг/мл. Таким образом, фактическая Смакс, 90 для лекарства 2 в контроле 2, по-видимому, равна приблизительно 0,01 мкг/мл. С учетом этого значения, композиции примеров 6 и 7 обеспечивали такие значения Смакс, 90, которые были приблизительно 80000-92500-кратными таковому показателю кристаллического лекарства, и значения АиС90, которые были приблизительно 70000-80000-кратными таковому показателю кристаллического лекарства, соответственно.
Примеры 9-16. Дисперсии примеров 9-16, приготовленные с помощью распылительной сушки, готовили по методике, описанной в примере 1 (с использованием мини-аппарата для распылительной сушки) за исключением того, что вместо лекарства 1 применяли лекарство 2. Другие параметры сведены в табл. 7.
Композиция сравнения, контроль 3, состояла из 0,72 мг кристаллической формы одного только лекарства 2.
Таблица 7
Пример Масса Лекарства 2 (мг) Водорастворимый полимер* Масса полимера (мг) Растворитель Масса растворителя (г) Аппарат для распыления
9 70 НРМСА8-МР 630 ацетон 14 мини
10 70 САТ 630 ацетон 14 мини
11 70 САР 630 ацетон 14 мини
12 250 НРМСА8-МР 750 ацетон 75 мини
13 25 САР 75 ацетон 5 мини
14 3 НРМС 27 ацетон/ метанол (1:1) 10 мини
15 3 НРМСР 27 ацетон 10 мини
16 3 РУР 27 ацетон/ метанол (9:1) 10 мини
* Обозначения полимеров: НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
САТ = целлюлозы ацетат тримеллитат,
САР = целлюлозы ацетат фталат,
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза,
НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
РУР = поливинилпирролидон.
Пример 17. Дисперсии примеров 9-11 и 14 оценивали в исследовании на растворение ΐπ νΐΐΓΟ с использованием приемных растворов РВ8 и методик, описанных в общих чертах в примере 8, за исключением того, что ТСмакс была или 400 мкг/мл, или 100 мкг/мл, как показано в табл. 9, в зависимости от количества ДРС, добавленной к приемному раствору. Данные представлены в табл. 8.
Дисперсии примеров 9-16 также оценивали в исследовании на расторение ΐπ νΐΐΓΟ с использованием приемных растворов - ΜΕΌ8 - и методик, описанных в общих чертах в примере 8. Данные также представлены в табл. 8.
Для контроля 3 исследование на растворение ΐπ νίίτο выполняли с использованием методики, описанной выше, за исключением того, что использовали 0,72 мг кристаллического лекарства 2. Результаты показаны в табл. 8.
- 49 007013
Таблица 8
Пример Приемный раствор Время (мин) Концентрация (мкг/мл) А11С (мин*мкг/мл)
9 РВЗ 0 0 0
4 370 740
10 364 2940
20 356 6500
40 336 13500
90 318 29800
1200 131 279200
9 ΜΕϋδ 0 0 0
4 391 780
10 388 3120
20 384 7000
40 372 14500
90 340 32300
1200 110 282300
10 РВ8 0 0 0
4 375 750
10 366 2970
20 360 6600
40 321 13400
90 300 28900
1200 54 225900
10 ΜΕϋδ 0 0 0
4 395 789
10 386 3130
20 368 6900
40 349 14100
90 298 30200
1200 92 246400
11 ΡΒδ 0 0 0
4 383 764
10 381 3050
20 360 6800
40 338 13800
90 302 29600
1200 56 228600
11 ΜΕϋδ 0 0 0
4 409 818
10 380 3190
20 374 7000
40 357 14300
90 326 31300
1200 102 268700
12 ΜΡϋδ 0 0 0
4 136 272
10 168 1180
20 161 2800
40 145 5900
90 122 12600
1200 0 80500
13 ΜΕϋδ 0 0 °
- 50 007013
Результаты, суммированные в табл. 9, показывают, что результаты растворения композиций примеров 9-16 были намного лучше, чем одиночного кристаллического лекарства; обеспечивались значения Смакс, 90 более чем 19-409-кратные таковому показателю кристаллического лекарства (контроль 3) при исследовании в ΜΕΏ8, и значения АИС90, которые были более чем 13-359-кратными таковому показателю кристаллического лекарства (контроль 3) при исследовании в ΜΕΏ8.
- 51 007013
Таблица 9
Пример Водорастворимый полимер* Концентрация Лекарства в дисперсии (масс. %) Приемный раствор ТСмакс (мкг/мл) Смаке, 90 (мкг/мл) АиСэо (мин*мкг/мл)
9 НРМСА8-МГ 10 РВ8 400 370 29800
9 НРМСАЗ-МР 10 ΜΕϋδ 400 391 32300
10 САТ 10 РВ8 400 375 28900
10 САТ 10 ΜΡϋδ 400 395 30200
11 САР 10 РВ8 400 383 29800
11 САР 10 МРОЗ 400 409 Э1.ТПС1
12 НРМСА8-МЕ 25 ΜΕϋδ 400 168 12600
13 САР 25 мроз 400 285 19400
14 НРМС 10 РВ8 100 70 4600
14 НРМС 10 ΜΕϋδ 100 94 7200
15 НРМСР 10 МгиЗ 100 98 5300
16 ρνρ 10 ΜΕϋδ 100 19 1200
Контроль 3 нет (кристаллическое лекарство) ΝΑ ΜΡϋδ 400 <1 <90
* Обозначения полимеров: НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
САТ = целлюлозы ацетат тримеллитат,
САР = целлюлозы ацетат фталат,
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза,
НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
РУР = поливинилпирролидон.
Примеры 18-20. Эти примеры демонстрируют, что приемы данного изобретения, при пероральном введении гончим собакам, приводит к сильному системному воздействию соединения (Смакс и АИС). Дисперсии, приготавливаемые с помощью распылительной сушки, готовили с использованием методик, описанных в общих чертах в примерах 6, 7 и 11, и применяли в виде перорального порошка для разведения (ПНР), суспендируя 360 мг композиции примера 6 в приблизительно 15 мл раствора, содержащего 3 мас.% полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 3350 Дальтон, 0,5 мас.% метилцеллюлозы и 0,15 мас.% Полисорбата 80 в стерильной воде, (пример 18), суспендируя 900 мг композиции примера 7 в приблизительно 15 мл раствора, содержащего 3 мас.% ПЭГ с молекулярной массой 3350 Да, 0,5 мас.% метилцеллюлозы и 0,15 мас.% Полисорбата 80 в стерильной воде, (пример 19), и суспендируя 900 мг композиции примера 11 в приблизительно 15 мл раствора, содержащего 3 мас.% ПЭГ с молекулярной массой 3350 Да, 0,5 мас.% метилцеллюлозы и 0,15 мас.% Полисорбата 80 в стерильной воде, (пример 20). Контрольный ППР, содержащий 90 мг кристаллического лекарства, также приготавливали суспендированием 90 мг кристаллического лекарства в приблизительно 15 мл раствора, содержащего 3 мас.% ПЭГ с молекулярной массой 3350 Да, 0,5 мас.% метилцеллюлозы и 0,15 мас.% Полисорбата 80 в стерильной воде (контроль 4). Собакам, которые не принимали пищу в течение ночи, вводили ППР. Кровь у собак отбирали из яремной вены до приема лекарства и в различные моменты времени после приема. К 100 мкл каждого образца плазмы добавляли 5 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) и 1 мл 500 мМ буферного раствора с карбонатом натрия (рН 9); образцы перемешивали на вортексе в течение 1 мин и затем центрифугировали в течение 5 мин. Водную часть образца замораживали в бане, содержащей сухой лед и ацетон, и слой МТБЭ сливали и упаривали на вортексном испарителе. Высушенные образцы разводили в 100 мкл подвижной фазы (33% ацетонитрила и 67% раствора муравьиной кислоты в воде (0,1%ного)). Анализ проводили ВЭЖХ.
Результаты этих исследований показаны в табл. 11, где Смакс,24 является максимальной концентрацией в плазме крови в течение первых 24 ч, Тмакс является временем достижения максимальной концентрации в плазме крови, и АИС0.24 является площадью под кривой концентрации в плазме крови в первые 24 ч. Результаты показывают, что Смакс, 24 и АИС0.24 в крови были намного выше для композиций по настоя- 52 007013 щему изобретению, чем для контролен; при этом значения Смакс, 24 были 21,5 - 40-кратными таковому показателю кристаллического лекарства (контроль 4), а значения АиС0-24 были 21,7 - 55,6-кратными таковому показателю кристаллического лекарства (контроль 4).
Таблица 11
Фармацевтический препарат
25% Лекарства 2 :
НРМСАЗ ППР
10% Лекарства 2 :
НРМСА8 ППР
25% Лекарства 2 :
САР ППР суспензия кристаллического
Лекарства 2
АиСо-24 (мг’час/мл)
Примеры 21-28. Пример 21 демонстрирует полезность аморфных дисперсий по настоящему изобретению, содержащих другой ингибитор СЕТР, пропиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты (лекарство 3), который имеет растворимость в воде менее 0,1 мкг/мл и значение ('Ίοΰ Р 8,0. Для получения примера 21 приготавливали аморфную твердую дисперсию ингибитора СЕТР, включающую в себя 10 мас.% лекарства 3 и 90 мас.% полимера, путем смешивания лекарства 3 в растворителе ацетоне с НРМСА8-МЕ с образованием раствора. Раствор включал в себя 0,1 мас.% лекарства 3, 0,9 мас.% НРМСА8-МЕ и 99 мас.% ацетона. Этот раствор закачивали в мини-аппарат для распылительной сушки при помощи шприцевого насоса со скоростью 1,3 мл/мин. Раствор полимера распыляли через распылительную форсунку с помощью нагретой струи азота. Полученную с использованием распылительной сушки твердую дисперсию собирали на фильтровальной бумаге с приблизительно 50%-ным выходом. Параметры приготовления суммированы в табл. 12.
Дисперсии, приготавливаемые с использованием распылительной сушки, получали по методике, описанной для получения примера 21, за исключением того, что водорастворимый полимер и, в некоторых случаях, растворитель меняли как отмечено в табл. 12.
Композиция сравнения, контроль 5 состояла из 0,72 мг одной только кристаллической формы лекарства 3.
Таблица 12
* Обозначения полимеров:
НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
- 53 007013
САР = целлюлозы ацетат фталат,
САТ = целлюлозы ацетат тримеллитат,
РУР = поливинилпирролидон,
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза.
Пример 29. Дисперсии примеров 21-28, приготовленные с помощью распылительной сушки (ДРС), оценивали в исследовании на растворение ΐη νΐίΓΟ с использованием метода микроцентрифугирования. В этом методе 7,2 мг каждой ДРС вносили в 2 мл микроцентрифужную пробирку. Пробирку помещали в ультразвуковую ванну при 37°С и добавляли 1,8 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) при рН 6,5 и 290 мОсм/кг, получая в результате ТСмакс 400 мкг/мл. Образцы быстро перемешивали с использованием сочетания вортекса и ультразвуковой обработки в течение приблизительно 90 с. Образцы центрифугировали при 13000 О и 37°С в течение 1 мин. От полученного надосадочного раствора затем отбирали образец, и разбавляли его метанолом в соотношении 1:6 (об./об.), а затем анализировали ВЭЖХ. Затем содержимое пробирок перемешивали на вортексе и оставляли в спокойном состоянии до следующего образца. Образцы собирали в моменты времени 4, 10, 20, 40 и 90 мин. Данные включены в табл. 13.
Для контроля 5 исследование на растворение ΐη νΐίΓΟ выполняли с использованием методики, описанной выше, за исключением того, что в микроцентрифужную пробирку помещали 0,72 мг некристаллического лекарства 3 и смешивали с 1,8 мл РВ8. Результаты испытания включены в табл. 14.
Таблица 13
Пример Время (мин) Концентрация (мкг/мл) АС1С (мин*мкг/мл)
21 0 0 0
4 347 694
10 361 2800
20 370 6500
60 396 14000
90 364 33100
1200 291 396500
22 0 0 0
4 373 685
10 296 2600
20 264 5400
40 231 10400
90 174 20500
1200 33 135000
23 0 0 0
4 384 769
10 368 3000
20 376 6700 ,
40 356 14100
- 54 007013
90 371 32200
1200 237 369700
24 0 0 0
4 390 780
10 390 3100
20 386 7000
40 387 14700
90 379 33900
1200 231 372400
25 0 0 0
4 196 392
10 158 1500
20 145 3000
40 134 5800
90 127 12300
1200 84 129400
26 0 0 0
4 346 693
10 349 2800
20 343 6200
40 323 12900
90 296 28400
1200 209 308700
27 0 0 0
4 373 746
10 348 2900
20 335 6300
40 315 12800
90 292 28000
1200 195 298300
28 0 0 0
4 72 144
10 172 876
20 316 3300
40 370 10200
90 405 29600
1200 355 451400
Контроль 5 0 0 0
4 <0,1 <0,4
10 <0,1 <1,0
20 <0,1 <2,0
40 <0,1 <4,0
90 <0,1 <9,0
к-_________________________________________________________________________
Результаты, суммированные в табл. 14, показывают, что результаты растворения композиций примеров 21-28 были намного лучше, чем результаты растворения одного только кристаллического лекарства; при этом обеспечиваются значения Смакс, 90 более чем 1900-4050-кратные таковому показателю кри- 55 007013 сталлического лекарства (контроль 5), а значения АиС90 были более чем 1370-3770-кратными таковому показателю кристаллического лекарства (контроль 5).
Таблица 14
Пример Водо- Концентрация Смаке, 90 АиСдо I
растворимый Лекарства в (мкг/мл) (мин*мкг/мл)
полимер* полимере (масс. %)
21 НРМСА5-МР 10 396 33100
22 НРМСР 10 343 20500
23 САР 10 384 32200
24 САТ 10 390 33900
25 РУР 10 196 12300
26 НРМС 10 349 28400
Пример Водо- Концентрация Смаке, 90 Аис90
растворимый Лекарства в (мкг/мл) (мин*мкг/мл)
полимер* полимере (масс. %)
I 27 НРМСАЗ-ЬР 10 373 28000
28 НРМСА8-НЕ 10 405 29600
Контроль 5 нет - <0,1 <9,0
* Обозначения полимеров:
НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
НРМСР = гидроксипропилметилцеллюлозы фталат,
САР = целлюлозы ацетат фталат,
САТ = целлюлозы ацетат тримеллитат,
РУР = поливинилпирролидон,
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза.
Примеры 30-41. Примеры 30-41 демонстрируют полезность аморфных дисперсий по настоящему изобретению, содержащих различные ингибиторы СЕТР. Все следующие лекарства были включены в аморфные твердые дисперсии:
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 4);
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 5);
этиловый эфир [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил2,3,4,6,7,8-гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 6);
изопропиловый эфир [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 7);
изопропиловый эфир [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбонил-амино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (лекарство 8);
[38,58] 2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5-ол (лекарство 9). Все эти соединения имеют растворимость в воде менее 1 мкг/мл, а значения Οο§ Р находятся в пределах от 5,5 до 8,3. Для получения примеров 30-41 приготавливали дисперсии, включающие в себя 10 мас.% лекарства и 90 мас.% полимера, путем смешивания каждого лекарства в растворителе ацетоне с полимером с образованием раствора. Для каждого лекарства готовиди дисперсии с НРМСА8-МТ и САР. Растворы включали в себя 0,05 мас.% лекарства, 0,45 мас.% полимера и 99,5 мас.% ацетона. Каждый раствор закачивали в мини-аппарат для распылительной сушки при помощи шприцевого насоса со скоростью 1,3 мл/мин. Раствор полимера распыляли через распылительную форсунку с помощью нагретой струи азота. Полученную с использованием распылительной сушки твердую дисперсию собирали на фильтровальной бумаге с приблизительно 65%-ным выходом. Параметры приготовления сведены в табл.15.
Контроли 6-11
Композиции сравнения, контроли 6-11, состояли из 1,5 мг одной лишь кристаллической формы каждого из лекарств 4-9.
- 56 007013
ВодоМасса
Масса
Лекарства растворимый полимера
НРМСА8-МЕ полимер*
НРМСА8-МР
НРМСА8-МР
САР
НРМСА8-МР
САР
НРМСА8-МР
САР
НРМСА8-МР
Растворитель ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон ацетон
Масса растворителя (г)
Таблица 15
Аппарат для распыления мини мини мини мини мини мини мини мини мини —
мини мини мини * Обозначения полимеров:
НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат,
САР = целлюлозы ацетат фталат.
Пример 42. Дисперсии примеров 30-41, приготовленные с помощью распылительной сушки, оценивали в исследовании на растворение ίη νίΐΐΌ с использованием метода микроцентрифугирования. В этом методе 15 мг каждой ДРС вносили в 2 мл микроцентрифужную пробирку. Пробирку помещали в ультразвуковую ванну при 37°С и добавляли 1,5 мл забуференного фосфатом физиологического раствора (РВ8) при рН 6,5 и 290 мОсм/кг, получая в результате ТСмакс 1000 мкг/мл. Образцы быстро перемешивали с использованием сочетания вортекса и ультразвуковой обработки в течение приблизительно 90 с. Образцы центрифугировали при 13000 О и 37°С в течение 1 мин. От полученного надосадочного раствора затем отбирали образец, разбавляли метанолом в соотношении 1:6 (об./об.) и затем анализировали ВЭЖХ. Затем содержимое пробирок перемешивали на вортексе и оставляли в спокойном состоянии до следующего образца. Образцы собирали в моменты времени 4, 10, 20, 40 и 90 мин. Данные включены в табл. 16.
Для контролей 6-11 исследование на растворение ίη νίΐΐΌ выполняли с использованием методики, описанной выше, за исключением того, что в микроцентрифужную пробирку помещали 1,5 мг некристаллического лекарства и смешивали с 1,5 мл РВ8. Результаты испытания включены в табл. 16.
Таблица 16
Пример Время (мин) Концентрация (мкг/мл) А11С (мин*мкг/мл)
30 0 0 0
4 999 2000
10 836 7500
20 729 15300
60 571 28300
90 471 54400
31 0 0 0
4 591 1200
10 599 4800
20 557 10500
- 57 007013
40 500 21100
90 427 44300
32 0 0 0
4 1091 2200
10 1079 8700
20 1061 19400
40 1033 40300
90 985 90800
33 0 0 0
4 836 1700
10 965 7100
20 971 16800
40 973 36200
90 943 84100
34 0 0 0
4 852 1700
10 890 6900
20 896 15900
40 852 33300
90 781 74200
35 0 0 0
4 536 1100
10 623 4600
20 650 10900
40 713 24500
90 610 57600
36 4 0 0
10 947 1900
20 912 7500
40 876 16400
90 832 33500
1200 783 73900
- 58 007013
37 0 0 0
4 262 500
10 559 3000
20 638 9000
40 643 21800
90 590 52600
38 0 0 0
4 974 1900
10 965 7800
20 933 17300
40 935 35900
90 969 83500
39 0 0 0
4 705 1400
10 811 6000
20 860 14300
40 952 32400
90 1003 81300
40 0 0 0
4 224 400
10 503 2600
20 633 8300
40 699 21600
90 785 58700
41 0 0 0
4 196 400
10 342 2000
20 527 6400
40 520 16800
90 596 44700
Контроль 6 0 0 0
4 <1 <4
- 59 007013
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контроль 7 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контроль 8 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контроль 9 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 - -
Контроль 10 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контроль 11 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
<1 <40 <ϊ <90
Результаты, суммированные в табл. 17, показывают, что результаты растворения композиций примеров 30-41 были намного лучше, чем результаты каждого из одиночных кристаллических лекарств; при этом значения Смакс, 90 были более чем 596-1091-кратными таковому параметру каждого соответствующего кристаллического лекарства (контроли 6-11), а значения АиС90 были более чем 490-1000-кратными таковому значению каждого соответствующего кристаллического лекарства.
- 60 007013
Таблица 17
| Пример Лекарство № Водорастворимый полимер* Концентрация Лекарства в полимере (масс. %) Смаке, 90 (мкг/мл) АиСдо ,(мин«мкг/мл)
30 4 НРМСА8-МР 10 999 54400
31 4 САР 10 599 44300
32 5 НРМСА8-МР 10 1091 90800
33 5 САР 10 973 84100
34 6 НРМСА8-МР 10 896 74200
35 6 САР 10 713 57600
36 7 НРМСА8-МР 10 947 73900
□ 7 7 Г АО л л сяо коелл
ч/ 1 ЧУУМ 1 V υτυ
38 8 НРМСА8-МР 10 974 83500
39 8 САР 10 1003 81300
40 9 НРМСА8-МР 10 785 58700
41 9 САР 10 596 44700
Контроль 6 4 нет - <1 <90
Контроль 7 5 нет - <1 <90
Контроль 8 6 нет - <1 <90
Контроль 9 7 нет - <1 <90
Контроль 10 8 нет - <1 <90
Контроль 11 9 нет ί I <1 <90
* Обозначения полимеров:
НРМСА8 = гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, САР = целлюлозы ацетат фталат.
Термины и выражения, которые использованы в подробном вышеприведенном описании изобретения, применяют здесь в качестве терминов для описания, но не для ограничения, и при применении таких терминов и выражений нет намерения исключить эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, при этом понимается, что объем изобретения определен и ограничен только формулой изобретения, которая следует ниже.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая в себя твердую аморфную дисперсию ингибитора белка переноса холестериловых эфиров и полимера, увеличивающего концентрацию.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров в отсутствие указанного полимера, увеличивающего концентрацию, имеет растворимость в водном растворе менее 10 мкг/мл при любом рН от 1 до 8.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция обеспечивает максимальную концентрацию указанного ингибитора белка переноса холестериловых эфиров в среде применения, которая является по меньшей мере 10-кратной максимальной концентрации, обеспечиваемой контрольной композицией, включающей в себя эквивалентное количество указанного ингибитора белка переноса холестериловых эфиров и не содержащей указанный полимер.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, обеспечивающая относительную биодоступность, составляющую по меньшей мере 4 относительно контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество указанного ингибитора белка переноса холестериловых эфиров и не содержащей указанный полимер.
    - 61 007013
  5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где большая часть указанного ингибитора белка переноса холестериловых эфиров является аморфной.
  6. 6. Композиция по любому из пп.1-4, где указанная дисперсия является по существу гомогенной.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-4, где указанная твердая аморфная дисперсия смешана с дополнительным полимером, увеличивающим концентрацию.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров выбран из группы, состоящей из структур формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII, формулы IX, формулы X, формулы XI, формулы XII и формулы XIII, где формула I представляет собой и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где Κμ1 представляет собой водород, Υμ ^ι-Υμ где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
    Χι представляет собой -О-Υι, -8-Υμ -Ν(Η)-Υι или -Ν-(Υι)2;
    где Υι, в каждом случае независимо, представляет собой Ζι или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζι;
    где Ζι представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азо та, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Ζι возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-\,\-(СгС6')адкилами11о, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-\,\-(С|-С6)алкилами11о, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    Κι-3 представляет собой водород или р1;
    где О[ представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена VI;
    где VI представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азо та, серы и кислорода;
    где указанный заместитель VI возможно независимо моно-, ди-, три- или тетразамещен галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкнлтно, амино, нитро, циано, оксо,
    - 62 007013 карбамоилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкилкарбамоилом, карбоксилом, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксилом, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1С6)алкиламино, и указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;
    Κι-4 представляет собой 01-1 или -1-1;
    где 01-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена -1-1;
    где -1-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    где указанный заместитель -1-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    где или Κι-3 должен содержать - или К1-4 должен содержать -1-1; и каждый из Κι-5, Κι-6, Κι-7 и Κι-8 независимо является водородом, гидрокси или окси, где указанный окси является замещенным Т1 или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной 1-12-членной прямой или разветвленной углеродной цепью, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно моно-замещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Т1;
    где Т1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Т1 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или диN,N-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    формула II представляет собой
    О
    Формула II и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где Κιι-1 представляет собой водород, Υιι, ^11-Х11, ^ιι-Υιι;
    где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
    Хп представляет собой -О-Υπ, -8-Υιι, -И(Н)^п или -Ν-(Υιι)2;
    где Υιι, в каждом случае независимо, представляет собой Ζιι или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод
    - 63 007013 возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ΖΙΙ;
    ΖΙΙ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель ΖΙΙ возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-^№(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Νили ди-^№(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкил также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    Кп-з представляет собой водород или где Он представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена где V представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-^^^-С^алкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-К^(С/-С6)алкиламино. где указанный (С1-С6)алкильный или (С2С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди^^(С^СЭалкиламино, или указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители возможно замещены 1-9 атомами фтора;
    К11-4 представляет собой рп-1 или ^.ι, где р11-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ^.ι;
    где представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    где указанный заместитель возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    где или К11-3 должен содержать ^, или К11-4 должен содержать и каждый из ΚΙΙ-5, К11-6, К11-7 и К11-8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь замещена Тп или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моноили дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен Тп;
    - 64 007013 где Тп представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азо та, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Т11 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-Сб)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или диΝ,Ν-(ϋ1-ϋ6 )алкиламино, указанный (С1-Сб)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    при условии, что по меньшей мере один из заместителей Кп-5, Кп-6, Кп-7 и Кп_8 не является водородом и не связан с хинолиновой группировкой через окси; формула III представляет собой
    Формула III и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где Кш-1 представляет собой водород, Уш, ^щ-Хщ, ^ιιι-Υιιι;
    где представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
    Хш представляет собой -О-Уш, -8-Υιιι, -Ν^φ-Υπι или -Ν-(Υιιι)2;
    Υιιι, в каждом случае независимо. представляет собой Ζιιι или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζιιι;
    где Ζιιι представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азо та, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Ζιιι возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2Сб)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1Сб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-Сб)алкилоксикарбонилом, моно-Νили ди-N,N-(С1-С6 )алкиламино, и указанный (С1-Сб)алкил возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    Кш-3 представляет собой водород или рш;
    где Ош представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Уш;
    где Уш представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взя
    - 65 007013 тых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель У11Г возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди^^ЦСгС^алкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-№,№(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,Х-(С1С6)алкиламино, или указанные (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил возможно замещены 1-9 атомами фтора;
    Кш.4 представляет собой Они или Уггг-1;
    где Рш_1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νΙΙΙ-1;
    где νΙΙΙ-ι представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбран ных из кислорода, серы и азота;
    где указанный заместитель νΙΙΙ-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, причем указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;
    где или Кш_з должен содержать Уггг, или Кш_4 должен содержать Уггг-1; и
    Кш.5 и Кш.6, или Кш.6 и Кш.7, и/или Кш.7 и Кщ.8, взятые вместе, образуют по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанное кольцо или кольца, образованные ΚΙΙΙ-5 и ΚΙΙΙ-6, или ΚΙΙΙ-6 и ΚΙΙΙ-7, и/или ΚΙΙΙ-7 и ΚΙΙΙ-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы/Ы-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы,Х-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно имеет 1-9 атомов фтора;
    при условии, что ΚΙΙΙ-5, ΚΙΙΙ-6, ΚΙΙΙ-7 и/или ΚΙΙΙ-8, которые, в зависимости от обстоятельств, не образуют по меньшей мере одно кольцо, представляют собой, каждый независимо, водород, галоген, (С1С6)алкокси или (С1-С6)алкил, причем указанный (С1-С6)алкил возможно имеет 1-9 атомов фтора;
    формула Ιν представляет собой
    Формула ГУ и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где КгУ-1 представляет собой водород, ΥΓν, ΑΓν-ΧΓν или ΑΓν-ΥΓν;
    где АГу представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
    ΧΓν представляет собой -О-Υ^, -8-ΥΓν, -Ν(4)-ΥΓν или -Ν-(ΥΓν)2;
    где ΥΓν, в каждом случае независимо, представляет собой ΖΓν или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена ΖΓν;
    где ΖΓν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо вы
    - 66 007013 бранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель ΖΙν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-НН-(С/-С.’6)алкиламино. где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Νили ди-Ы^ДЦ-СбЦлкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    ΚΙν-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный ΚΙν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо ΚΙν-2 возможно присоединено через (С1-С4)алкил;
    где указанное кольцо ΚΙν-2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С2С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6 )алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-СДалкиламино, где указанный (С1С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (С1-С6 )алкилоксикарбонилом;
    при условии, что ΚΙν-2 не является метилом;
    ΚΙν-3 представляет собой водород или ρΙν;
    где φν представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νΙν;
    где νΙν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель νΙν возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-И^ДЦ-СЛалкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или диN,N-(С1-С6)алкиламино, и указанные (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;
    ΚΙν-4 представляет собой ρΙν-1 или νΙν-1;
    где ρΙν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νΙν-1;
    где νΙν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанный заместитель νΙν-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν
    - 67 007013 (С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    где или Κιν-3 должен содержать νιν, или Κιν-4 должен содержать νιν-1;
    каждый из Κιν-5, Κιν-6, Κιν_7 и Κιν_8 независимо является водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь замещена Τιν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанный углерод возможно монозамещен Τιν;
    где Τιν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Τιν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-И^-^-СДалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4) алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ,^-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора; и где Κιν_5 и Κιν-6, или Κιν_6 и Κιν-7, и/или Κιν_7 и Κιν-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанное кольцо или кольца, образованные Κιν-5 и Κιν-6, или Κιν-6 и Κιν-7, и/или Κιν-7 и Κιν-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    при условии, что если Κιν-2 представляет собой карбоксил или (С1-С6)алкилкарбоксил, то Κιν-1 не является водородом;
    формула V представляет собой
    Κν-з Κν-5 Ν
    Βν-7 I 1 Εν-аФормула V и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где Κν-1 представляет собой Υν, \νν-Χν или \νν-Υν;
    где νν представляет собой карбонил, тиокарбонил, сульфинил или сульфонил;
    Χν представляет собой -0-Υν, -8-Υν, -Ν(Η)-Υν или -Ν-(Υν)2;
    где Υν в каждом случае представляет собой Ζν или полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-10-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Ζν;
    где Ζν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Ζν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С2-С6) алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ы^-Щ-САалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    Κν-2 представляет собой частично насыщенную, полностью насыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо; или указанный Κν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-7-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное кольцо Κν-2 возможно присоединено через (С1-С4)алкил;
    где указанное кольцо Κν-2 возможно моно-, ди- или тризамещено независимо галогено, (С2-С6)алкенилом, (С1-С6)алкилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-И^-Щ-САалкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (С1-С6 )алкилоксикарбонилом;
    Κν-3 представляет собой водород или 0ν;
    где 0ν представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода, отличные от присоединяющего углерода, могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νν;
    где νν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель νν возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоилом, моно-Ν- или ди-М^-Щ-САалкилкарбоксамоилом, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный или (С2-С6)алкенильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1С6)алкиламино, и указанные (С1-С6)алкильный или (С1-С6 )алкенильный заместители также возможно замещены 1-9 атомами фтора;
    Κν-4 представляет собой циано, формил, ^ν-1ρν-1, ^ν-1νν-1, (С1-С4)алкилен^_1 или νν-2;
    где ^ν-1 представляет собой карбонил, тиокарбонил, 80 или 8О2, где ρν-1 представляет собой полностью насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 1-6-членную прямую или разветвленную углеродную цепь, где атомы углерода могут быть возможно заменены одним гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, и указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена νν-1;
    где νν-1 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-6-членное кольцо, возможно имеющее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    - 69 007013 где указанный заместитель νν-1 возможно моно-, ди-, три- или тетразамещен независимо галогено, но-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно монозамещен оксо, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно замещен 1-9 атомами фтора;
    где νν-2 представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-7-членное кольцо, содержащее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;
    где указанный заместитель νν-2 возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1С2)алкилом, (С1-С2)алкокси, гидрокси или оксо, где указанный (С1-С2)алкил возможно имеет от одного до пяти атомов фтора; и где Κν-4 не включает в себя оксикарбонил, непосредственно связанный с азотом при С4;
    где или Κν-3 должен содержать νν, или Κν-4 должен содержать νν-1;
    Κν-5, Κν-6, Κν-7 и Κν-8 независимо являются водородом, связью, нитро или галогено, где указанная связь является замещенной Τν или частично насыщенной, полностью насыщенной или полностью ненасыщенной (С1-С12) прямой или разветвленной углеродной цепью, где углерод может быть возможно заменен одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода, серы и азота, где указанные атомы углерода возможно независимо моно-, ди- или тризамещены галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо, указанная сера возможно моно- или дизамещена оксо, указанный азот возможно моно- или дизамещен оксо, и указанная углеродная цепь возможно монозамещена Τν;
    где Τν представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-12-членное кольцо, возможно имеющее от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанный заместитель Τν возможно моно-, ди- или тризамещен независимо галогено, (С1-С6) алкилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно имеет от одного до девяти атомов фтора;
    где Κν-5 и Κν-6, или Κν-6 и Κν-7, и/или Κν-7 и Κν-8 также могут быть взяты вместе и образовывать по меньшей мере одно частично насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, серы и кислорода;
    где указанные кольца, образованные Κν-5 и Κν-6, или Κν-6 и Κν-7, и/или Κν-7 и Κν-8, возможно моно-, ди- или тризамещены независимо галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С2-С6)алкенилом, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6 )алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, где указанный (С1-С6)алкильный заместитель возможно моно-, ди- или тризамещен независимо гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонилом, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино, и указанный (С1-С6)алкильный заместитель также возможно имеет 1-9 атомов фтора;
    формула νΙ представляет собой
    Формула νΙ и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений;
    где Ау означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, нитро, гидроксила, трифторметила, трифторметокси или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или в виде группы формулы -ΝΚνΙ-3ΚνΙ-4, где
    ΚνΙ-3 и ΚνΙ-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
    ΌνΙ означает арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом, или трифторметокси, или радикалом формулы Ку^-Ьуг,
    - 70 007013 или Κνι-9-Τνι-ννι-Χνι, где
    Κνι-5, Κνι-6 и Κνι-9 означают независимо друг от друга циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членный, возможно бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, где кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих колец - также через функцию Ν, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидроксила, циано, карбоксила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, арила или трифторметил-замещенного арила, содержащих от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензоконденсированного ароматического 5-7членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, и/или в виде группы, формулы - ΟΚνι-10, - 8Κνι-11, -8θ2Κνι-12 или -ΝΚνι-13Κνι-14, где
    Κνι-10, Κ-νι-ιι и Κνι-12 означают, независимо друг от друга, арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
    Κνι-13 и Κνι-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения Κνι-3 и Κνι-4, указанные выше, или
    Κνι-5 и/или Κνι-6 означают радикал формулы или
    Κνι-7 означает водород или галоген, и
    Κνι-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси или алкил, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или радикал формулы -ΝΚνΐ-15Κνΐ-16, где Κνι-15 и Κνι-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения Κνι-3 и Κνι-4, указанные выше, или
    Κνι-7 и Κνι-8 вместе образуют радикал формулы =О или =ΝΚνι-17, где
    Κνι-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, содержащие до 6 атомов углерода каждый,
    Ь-ή означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, каждая из которых содержит до 8 атомов углерода, и которые являются возможно замещенными одной или двумя гидроксильными группами,
    Τνι и Χνι являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, или
    ΤνΙ или ΧνΙ означает связь, ννι означает атом кислорода или серы или группу -ΝΚνι-18, где Κνι-18 означает водород или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
    ΕνΙ означает циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом, содержащим от 3 до 8 атомов углерода, или гидроксилом, или фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,
    Κνι-1 и Κνι-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,
    Κνι-19 является атомом водорода, циклоалкилом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, прямоцепочечным или разветвленным силилалкилом, содержащим до 8 атомов углерода, или прямоцепочечным
    - 71 007013 или разветвленным алкилом, содержащим до 8 атомов углерода, возможно замещенным гидроксилом, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразолзамещенным фенилом, и алкилом, возможно замещенным группой формулы -ΟΚνι-22, где Κνι-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
    Κνι-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода,
    Κνι-20 и Κνι-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
    Κνι-20 и Κνι-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидроксила, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси, содержащих от 3 до 7 атомов углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечного или разветвленного алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или возможно в виде радикала формулы —8О2—СбНб, —(0Ο)ύΝΚνΐ-23^νΐ-24 ИЛИ -О, где с является числом, равным 1, 2, 3 или 4, б является числом, равным 0 или 1,
    Κνι-23 и Κνι-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спиро-присоединенным радикалом формулы где ^νι означает или атом кислорода, или атом серы,
    Υνι и Υ'νι вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ является числом, равным 1 или 2,
    Κνι-25, Км-26, Κνι-27, Κνι-28, Κνι-29, Κνι-30 и Κνι-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
    Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 вместе означают прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
    Κνι-25 и Κνι-26 или Κνι-27 и Κνι-28 вместе образуют радикал формулы ννν, СН2 νννι—(СН?)5 где ^νι имеет значение, указанное выше, д является числом, равным 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
    Κνι-32 и Κνι-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 8О, 8О2 или -ΝΚνι-34,
    - 72 007013 где ΚνΙ-34 означает атом водорода, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и их соли и Ν-оксиды, за исключением 5(6Н)-хинолонов, 3-бензоил7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила;
    формула νΐΐ представляет собой
    Формула νΐΐ или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомеры или стереоизомеры либо таутомер, где ΚνΙΙ-2 и ΚνΙΙ-6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, фторированного алкила, фторированного аралкила, хлорированного фторированного алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; при условии, что по меньшей мере один из ΚνΙΙ-2 и ΚνΙΙ-6 является фторированным алкилом, хлорированным фторированным алкилом или алкоксиалкилом;
    ΚνΙΙ-3 выбран из группы, состоящей из гидрокси, амидо, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, гидроксиметила, -СНО, -СО2К^-7, где ΚνΙΙ-7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и цианоалкила, и
    Р\/1Ы5а
    --С Р\Л1-16а λ
    где ΚνΙΙ-1^ выбран из группы, состоящей из гидрокси, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси, и
    К^-16а выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, алкенила, галогеналкенила, алкинила, галогеналкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, арилалкокси, триалкилсилилокси,
    ΚνΙΙ-4 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, гетероароилокси, гетероциклилоилокси, алкоксикарбонила, алкеноксикарбонила, алкиноксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероариламино, гетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дигетероариламино, алкилариламино, алкилгетероариламино, арилгетероариламино, триалкилсилила, триалкенилсилила, триарилсилила,
    -СО^^К^р^К^рвь), где Кц.8а и ΚνΙΙ-81, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,
    -8О2К^-9, где ΚνΙΙ-9 выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,
    -ОР(О)(ОК-уп.1оаХОК-уп.1оь), где Кц.10а и ΚνΙΙ-101, независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
    -ОР^ХОЕмыьХОК-уп.пь), где Кц.11а и ΚνΙΙ-111, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    ΚνΙΙ-5 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкила, алкенилкарбонилоксиалкила, алкинилкарбонилоксиалкила, арилкарбонилоксиалкила, гетероарилкарбонилоксиалкила, гетероциклилкарбонилоксиалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, циклоалкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, алкоксиалкила, алкеноксиалкила, алкиноксиалкила, арилоксиалкила, гетероари
    - 73 007013 локсиалкила, гетероциклилоксиалкила, алкоксиалкенила, алкеноксиалкенила, алкиноксиалкенила, арилоксиалкенила, гетероарилоксиалкенила, гетероциклилоксиалкенила, циано, гидроксиметила,
    - СОгКуц-ы, где КУц-14 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    —С ·—Яуи-1бь
    Ί, где КУП-15Ь выбран из группы, состоящей из гидрокси, водорода, галогена, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, ароилокси и алкилсульфонилокси, и
    КУц_16Ь выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, арилалкокси и триалкилсилилокси;
    δ
    II ζΡν-7
    - СН2 - 5 - С - N \
    ^4'11-18 где КУц_17 и КУп-18 независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где КУц_19 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, - 8КУП.20, -ОКУц-21 и -Κνπ-2^Ο2Κνπ-23, где
    КУп-2о выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аминоалкила, аминоалкенила, аминоалкинила, аминоарила, аминогетероарила, аминогетероциклила, алкилгетероариламино, арилгетероариламино,
    КУц.21 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила,
    КУп-22 выбран из группы, состоящей из алкилена или арилена, и
    Куп.23 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где Куп.24 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, аралкила, аралкенила и аралкинила;
    где Куп.25 представляет собой гетероциклилиденил;
    где КУц.26 и КУц.27 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    - 74 007013 где Κνπ.28 и Κνπ.29 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где Κνπ.3ο и Κνπ.31 независимо представляют собой алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси; и где Κνπ.32 и Κνπ.33 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где Κνπ.36 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где Κνπ.37 и Κνιι-38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    где Κνπ.39 выбран из группы, состоящей из водорода, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклилтио, и
    Κνπ.40 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкенокси, гетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, гетероарилтио и гетероциклилтио;
    -Ν=Κνιι-41, где Κνιι-41 представляет собой гетероциклилиденил;
    где Κνπ-42 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
    О
    - ΝΗ - С. - № где Κνιι-44 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    - 75 007013 _Ν=8=Ο;
    _Ν=Ο=3;
    _Ν=Ο=Ο;
    —Ν3;
    —8ΚνΐΙ-45 , где ΚνΙΙ-45 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила, галогенгетероциклила, гетероциклила, циклоалкилалкила, циклоалкенилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклилалкила, циклоалкилалкенила, циклоалкенилалкенила, аралкенила, гетероарилалкенила, гетероциклилалкенила, алкилтиоалкила, алкенилтиоалкила, алкинилтиоалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, гетероциклилтиоалкила, алкилтиоалкенила, алкенилтиоалкенила, алкинилтиоалкенила, арилтиоалкенила, гетероарилтиоалкенила, гетероциклилтиоалкенила, аминокарбонилалкила, аминокарбонилалкенила, аминокарбонилалкинила, аминокарбониларила, аминокарбонилгетероарила и аминокарбонилгетероциклила, -8ΚνΙΙ -46 и где ΚνΙΙ-46 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
    ΚνΙΙ-47 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; и
    - 5 - СН \ К Л11.4Э где ΚνΙΙ-48 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила, и
    ΚνΙΙ-49 выбран из группы, состоящей из алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклилокси, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила;
    О
    Г — 2 - С. где ΚνΙΙ-50 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гетероарилокси и гетероциклилокси;
    Ό
    II
    - 5 - К
    VII-я где ΚνΙΙ-5ΐ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероциклила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, галогенарила, галогенгетероарила и галогенгетероциклила; и
    О
    В 'а о где ΚνΙΙ-53 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила;
    при условии, что если ΚνΙΙ.5 выбран из группы, состоящей из гетероциклилалкила и гетероциклилалкенила, то гетероциклильный радикал соответствующего гетероциклилалкила или гетероциклилалкенила отличается от δ-лактона; и при условии, что если ΚνΙΙ-4 представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, и один из ΚνΙΙ-2 и ΚνΙΙ-6 представляет собой трифторметил, то другой из ΚνΙΙ-2 и ΚνΙΙ-6 представляет собой дифторметил;
    формула νΙΙΙ представляет собой
    - 76 007013
    Формула VIII или его фармацевтически приемлемые соль, энантиомеры или стереоизомеры, где
    А-1П обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NКVIII-1КVIII-2, где Κ-ιπ_1 и Κ-ιιι-2 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
    Эщи обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен гидрокси,
    Е-111 и Ь-П1 являются или одинаковыми, или разными и обозначают прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, или обозначают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или
    Е-111 имеет значение, указанное выше, и
    Ь-111 в этом случае обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NКVIII-3КVIII-4, где Κ-ιιι_3 и Κ-ιιι.4 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для Κ-ιιι_1 и Κ-ιιι-2, или
    Е-111 обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или обозначает арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -NКVШ-5КVIII-6, где Κ-ιιι-5 и Κ-ιιι_6 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для Κ-ιιι_1 и Κ-ιιι-2, и
    Ь-111 в этом случае обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкокси с 3-8 атомами углерода,
    Т-111 обозначает радикал формулы
    В в νΐΠ-9\ / νΠΪ-10 ^νΐΙΙ-7—ΧνΐΙΙ— ИЛИ Я --V--νϊΠ-β где Κ-ιιι-7 и Κ-ιιι-8 являются одинаковыми или разными и означают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, или означают 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое соединение, содержащее до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, которые возможно замещены одинаковыми или разными заместителями в количестве до трех, выбранными из трифторметила, трифторметокси, галогена, гидрокси, карбоксила, прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или фенила, фенокси или тиофенила, которые, в свою очередь, могут быть замещены галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные кольца являются замещенными группой формулы -NКVIII-11КУIII-12, где Κ-ιιι-11 и Κ-πι-12 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для К-ПН и
    Х-1п означает прямую или разветвленную алкильную цепь или алкенильную цепь с 2-10 атомами углерода каждая, которые возможно замещены гидрокси в количестве до двух,
    Κ-ιιι-9 означает водород, и
    Κ-ιιι-10 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, меркапто, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы -NКVIII-13КУIII-14^
    - 77 007013 где Кущ-13 и Куш-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для К-УШ-1 и Куш-2, или
    Κ-νΙΙΙ-9 и Кушло, вместе с атомом углерода, образуют карбонильную группу;
    формула IX представляет собой
    Формула IX или его фармацевтически приемлемые соль или таутомер;
    где Кк-1 выбран из высшего алкила, высшего алкенила, высшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила и циклоалкилалкила;
    где Кк-2 выбран из арила, гетероарила, циклоалкила и циклоалкенила, причем Кк-2 возможно замещен в замещаемом положении одним или более чем одним радикалом, независимо выбранным из алкила, галогеналкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкокси, галогено, арилокси, аралкилокси, арила, аралкила, аминосульфонила, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и где Кк-3 выбран из гидридо, -8Η и галогено;
    при условии, что Кк-2 не может быть фенилом или 4-метилфенилом, когда Кк-1 представляет собой высший алкил, и когда Кк-3 представляет собой -8Η;
    формула X представляет собой и фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, или стереоизомеры, или Ν-оксиды указанных соединений;
    где представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода или 5-7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, возможно бензоконденсированное, гетероциклическое кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда, содержащего 8, Ν и/или О, которое в случае насыщенного гетероциклического кольца связано с азотной функцией, возможно через мостик, и в котором упомянутые выше ароматические системы являются возможно замещенными одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде галогена, нитро, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, имеющих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚ^Κχ.4, в которой и К^ являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или Аχ представляет собой радикал формулы
    ΙΑ представляет собой арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который возможно замещен фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или он представляет собой радикал формулы ^х-7 Κχ-е
    Κχ.6
    Χ-9 или Κχ_9___тх---νχ.
    где К^, К^б и К^9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, или арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, или 5-7-членное ароматическое, возможно бензоконденсированное, насыщенное или ненасыщенное моно-, би- или трициклическое гетероциклическое кольцо из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, в котором кольца являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих ароматических колец - через Ν-функцию, одинаковыми или разными заместителями в количестве до пяти в виде галогена, трифторметила, нитро, гидрокси, циано, карбонила, трифторметок
    - 78 007013 си, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, имеющих до 6 атомов углерода каждый, арилом или трифторметил-замещенным арилом, имеющими от 6 до 10 атомов углерода каждый, или возможно бензо-конденсированным, ароматическим 5-7-членным гетероциклическим кольцом, имеющим до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, и/или являются замещенными группой формулы -ОКХ_10, -8КХ_11, -8О2КХ_12 или -ΝΚΧ_13ΚΧ_14, где Κχ-ιο, Κχ-ιι и КХ_12 означают, независимо друг от друга, арил, имеющий от 6 до 10 атомов углерода, который, в свою очередь, является замещенным одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух в виде фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, имеющего до 6 атомов углерода,
    КХ_13 и КХ-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХ_3 и КХ-4, указанью выше, или КХ_5 и/или КХ_6 означают радикал формулы
    КХ_7 означает водород или галоген, и
    Κχ-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечные или разветвленные алкокси или алкил, имеющие до 6 атомов углерода, или радикал формулы -ΝΚ.Χ-15Κ.Χ-16, где КХ_15 и КХ-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения КХ_3 и КХ-4, указанные выше, или
    КХ_7 и КХ_8 вместе образуют радикал формулы =О или =ΝΚΧ_17, где КХ-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, имеющие до 6 атомов углерода,
    ЬХ означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, которая является возможно замещенной гидроксигруппами в количестве до двух,
    ТХ и ХХ являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 8 атомов углерода, или
    ТХ или ХХ означает связь,
    УХ представляет собой атом кислорода или серы или группу -ΝΚΧ_18-, в которой
    КХ-18 означает водород, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 6 атомов углерода, или фенил,
    ЕХ представляет собой циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси, или представляет собой фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,
    КХ-1 и КХ_2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число, равное 1, 2 или 3,
    КХ-19 означает водород, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный силилалкил, имеющий до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий до 8 атомов углерода, которые возможно замещены гидроксилом, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, имеющим до 6 атомов углерода, или фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом либо тетразол-замещенным фенилом, и алкил возможно замещен группой формулы -ОКХ_22, в которой
    КХ_22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
    КХ-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или он означает прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
    КХ_20 и КХ-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
    КХ_20 и КХ-21 вместе образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, и эти образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, возможно также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до шести в виде трифторметила, гидрокси, нитрила, галогена, карбок
    - 79 007013 сила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси с 3-7 атомами углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкилтио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечных или разветвленных алкокси, оксиацила или карбонила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными, также геминально, одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5 в виде фенила, бензоила, тиофенила или сульфонилбензила, которые, в свою очередь, возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или возможно замещены радикалом формулы
    1,2 —ЗОг—СбНб, —(0Ο)ς|Νί4χ.23^Χ-24 ИЛИ =О, где с означает число, равное 1, 2, 3 или 4, ά означает число, равное 0 или 1,
    ΚΧ-23 и ΚΧ-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, возможно замещенный одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или указанные образованные карбоциклические кольца являются возможно замещенными спиро-присоединенным радикалом формулы
    ΥΧ и Υ'Χ вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ означает число, равное 1 или 2,
    ΚΧ-25, ΚΧ-26, ΚΧ-27, ΚΧ-28, ΚΧ-29, ΚΧ-30 и ΚΧ-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечные или разветвленные алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
    ΚΧ-25 и ΚΧ-26 или ΚΧ-27 и ΚΧ-28 соответственно вместе образуют прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
    ΚΧ-25 и ΚΧ-26 или ΚΧ-27 и ΚΧ-28 вместе образуют радикал формулы у/,—СИз νν—' о где ΑΧ имеет значение, указанное выше, д означает число, равное 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
    ΚΧ-32 и ΚΧ-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 8Ο, 8Ο2 или -ΝΚΧ-34, в которой
    ΚΧ-34 означает водород, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода;
    формула ΧΙ представляет собой
    Формула ΧΙ и стереоизомеры, смеси стереоизомеров и соли указанных соединений, где Ах1 обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или обозначает арил с 6-10 атомами углерода, или обозначает 5-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный, возможно
    - 80 007013 бензо-конденсированный, гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, где упомянутые выше арил и гетероциклические кольцевые системы являются замещенными одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из циано, галогена, нитро, карбоксила, гидрокси, трифторметила, трифторметокси или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила, алкилтио, алкоксикарбонила, оксиалкоксикарбонила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группой формулы -ΝΚΧΙ-3ΚΧΙ-4, в которой
    ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
    ΌΧΙ обозначает радикал формулы
    ИЛИ где ΚΧΙ-5, ΚΧΙ-6 и ΚΧΙ-9 означают, независимо друг от друга, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, или означают арил с 6-10 атомами углерода, или означают 5-7-членный, возможно бензоконденсированный, насыщенный или ненасыщенный моно-, би- или трициклический гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, где указанные циклы являются возможно замещенными, в случае азотсодержащих колец - также через Ν-функцию, одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из галогена, трифторметила, нитро, гидрокси, циано, карбоксила, трифторметокси, прямоцепочечных или разветвленных ацила, алкила, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, арила или трифторметил-замещенного арила с 6-10 атомами углерода каждый, или возможно бензо-конденсированного, ароматического 5-7членного гетероцикла, содержащего до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, и/или являются замещенными группой формулы -ΟΚΧΙ-10, -8ΚΧΙ-11, -8Ο2ΚΧΙ-12 или -ΝΚΧΙ-13ΚΧΙ-14, где ΚΧΙ_ιο, ΚΧΙ_ιι и ΚΧΙ-12 означают, независимо друг от друга, арил с 6-10 атомами углерода, который сам замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до 2, выбранными из фенила, галогена или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода,
    ΚΧΙ-13 и ΚΧΙ-14 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4, или
    ΚΧΙ-5 и/или ΚΧΙ-6 означают радикал формулы
    ΚΧΙ-7 означает водород, галоген или метил, и
    ΚΧΙ-8 означает водород, галоген, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечные или разветвленные алкокси или алкил, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или радикал формулы -ΝΚΧΙ-15ΚΧΙ-16, в которой
    ΚΧΙ-15 и ΚΧΙ-16 являются одинаковыми или разными и имеют значения, указанные выше для ΚΧΙ-3 и ΚΧΙ-4, или
    ΚΧΙ-7 и ΚΧΙ-8 вместе образуют радикал формулы =Ο или =ΝΚΧΙ-17, в которой
    ΚΧΙ-17 означает водород или прямоцепочечные или разветвленные алкил, алкокси или ацил, содержащие до 6 атомов углерода каждый,
    ΕΧΙ означает прямую или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, каждая из которых содержит до 8 атомов углерода, и которая является возможно замещенной гидроксигруппами в количестве до двух,
    Тм и Хм являются одинаковыми или разными и означают прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 8 атомов углерода, или
    ΤΧΙ или ΧΧΙ означает связь, νΧΙ обозначает атом кислорода или серы или группу -ΝΚΧΙ-18, в которой
    ΚΧΙ-18 означает водород, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил,
    Ем обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси, или обозначает фенил, который возможно замещен галогеном или трифторметилом,
    ΚΧΙ-1 и ΚΧΙ-2 вместе образуют прямую или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую до 7 атомов углерода, которая должна быть замещена карбонильной группой и/или радикалом формулы
    - 81 007013 где а и Ь являются одинаковыми или разными и означают число 1, 2 или 3,
    КХ1-19 означает водород, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный силилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен гидрокси, прямоцепочечным или разветвленным алкокси, содержащим до 6 атомов углерода, или фенилом, который сам может быть замещен галогеном, нитро, трифторметилом, трифторметокси или фенилом, замещенным фенилом или тетразолом, и алкил возможно замещен группой формулы -ОКХ1-22, где КХ1-22 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, или бензил, или
    КХ1-19 означает прямоцепочечный или разветвленный ацил, содержащий до 20 атомов углерода, или бензоил, который возможно замещен галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или означает прямоцепочечный или разветвленный фторацил, содержащий до 8 атомов углерода и 9 атомов фтора,
    КХ1-20 и КХ1-21 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или
    КХ1-20 и КХ1-21 вместе образуют 3-6-членный карбоцикл, и, возможно также геминально, алкиленовая цепь, образованная КХ1-1 и КХ1-2, является возможно замещенной одинаковыми или разными заместителями в количестве до 6, выбранными из трифторметила, гидрокси, нитрила, галогена, карбоксила, нитро, азидо, циано, циклоалкила или циклоалкокси с 3-7 атомами углерода каждый, прямоцепочечных или разветвленных алкоксикарбонила, алкокси или алкокситио, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или прямоцепочечного или разветвленного алкила, содержащего до 6 атомов углерода, который сам замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из гидроксила, бензилокси, трифторметила, бензоила, прямоцепочечных или разветвленных алкокси, оксиацила или карбоксила, содержащих до 4 атомов углерода каждый, и/или фенила, который сам может быть замещен галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или алкиленовая цепь, образованная КХ1-1 и КХ1-2, является замещенной, также геминально, одинаковыми или разными заместителями возможно в количестве до 5, выбранными из фенила, бензоила, тиофенила или сульфобензила, которые сами возможно замещены галогеном, трифторметилом, трифторметокси или нитро, и/или алкиленовая цепь, образованная КХ1-1 и КХ1-2, является возможно замещенной радикалом формулы
    1.2 —8О2—СбНб> —(ΟΟ)ύΝΚχ|.23^ΧΙ-24 ИЛИ =0, где с означает число 1, 2, 3 или 4, б означает число 0 или 1,
    КХ1-23 и КХ1-24 являются одинаковыми или разными и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, бензил или фенил, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до двух, выбранными из галогена, трифторметила, циано, фенила или нитро, и/или алкиленовая цепь, образованная КХ1-1 и КХ1-2, является возможно замещенной спироприсоединенным радикалом формулы где АХ1 означает атом или кислорода, или серы,
    ΥΧΙ и Υ'ΧΙ вместе образуют 2-6-членную прямую или разветвленную алкиленовую цепь, е является числом 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, £ означает число 1 или 2,
    КХ1-25, КХ1-26, КХ1-27, КХ1-28, КХ1-29, КХ1-30 и КХ1-31 являются одинаковыми или разными и означают водород, трифторметил, фенил, галоген или прямоцепочечные или разветвленные алкил или алкокси, содержащие до 6 атомов углерода каждый, или
    - 82 007013
    ΚΧΙ-25 и ΚΧΙ-26 или ΚΧΙ-27 и ΚΧΙ-28 вместе образуют прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, или
    ΚΧΙ-25 и ΚΧΙ-26 или ΚΧΙ-27 и ΚΧΙ-28 вместе образуют радикал формулы в которой ^ΧΙ имеет значение, указанное выше, д является числом 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
    ΚΧΙ-32 и ΚΧΙ-33 вместе образуют 3-7-членный гетероцикл, который содержит атом кислорода или серы или группу формулы 8О, 8О2 или -ΝΚΧΙ-34, в которой
    ΚΧΙ-34 означает водород, фенил, бензил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода;
    формула ΧΙΙ представляет собой или фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или стереоизомеры указанных соединений, где ΆΧΙΙ и Ехп являются одинаковыми или разными и обозначают арил с 6-10 атомами углерода, который возможно замещен одинаковыми или разными заместителями в количестве до 5, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, или прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, гидроксиалкила или алкокси, содержащих до 7 атомов углерода каждый, или группы формулы -ΝΚχΠ-1ΚχΠ-2,.^
    ΚΧΙΙ-1 и ΚΧΙΙ-2 являются одинаковыми или разными и означают водород, фенил или прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,
    ΌΧΙΙ обозначает прямоцепочечный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен гидрокси,
    Ьхп обозначает циклоалкил с 3-8 атомами углерода или нрямоценочечный или разветвченный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который возможно замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или гидрокси,
    Тхп обозначает радикал формулы Κχιι-3-Χχιι- или где ΚΧΙΙ-3 и ΚΧΙΙ-4 являются одинаковыми или разными и означают циклоалкил с 3-8 атомами углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, или 5-7-членный ароматический, возможно бензоконденсированный, гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда, состоящего из 8, Ν и/или О, которые возможно замещены одинаковыми или разными заместителями в количестве до 3, выбранными из трифторметила, трифторметокси, галогена, гидрокси, карбоксила, нитро, прямоцепочечных или разветвленных алкила, ацила, алкокси или алкоксикарбонила, содержащих до 6 атомов углерода каждый, или фенила, фенокси или фенилтио, которые, в свою очередь, могут быть замещены галогеном, трифторметилом или трифторметокси, и/или где указанные циклы являются возможно замещенными группой формулы ^Кхп^Кхп^ где ΚΧΙΙ-7 и ΚΧΙΙ-8 являются одинаковыми или разными и имеют значения ΚΧΙΙ-1 и ΚΧΙΙ-2, указанные выше,
    ΧΧΙΙ представляет собой прямоцепочечный или разветвленный алкил или алкенил с 2-10 атомами углерода каждый, возможно замещенные заместителями в количестве до 2, выбранными из гидрокси или галогена,
    ΚΧΙΙ-5 обозначает водород, и
    ΚΧΙΙ-6 означает водород, галоген, меркапто, азидо, трифторметил, гидрокси, трифторметокси, прямоцепочечный или разветвленный алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, или радикал формулы -ΝΚχιι
    -9КXΠ-10, где ΚΧΙΙ-9 и ΚΧΙΙ-10 являются одинаковыми или разными и имеют значения ΚΧΙΙ-1 и ΚΧΙΙ-2, указанные выше,
    ΚΧΙΙ-5 и ΚΧΙΙ-6 вместе с атомом углерода образуют карбонильную группу; и формула ΧΙΙΙ представляет собой
    - 83 007013
    Υ ζχΧΙΙΙ-3
    Формула XIII или фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры, гидраты или сольваты указанных соединений, где Кхш представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С1-10алкил, прямоцепочечный или разветвленный С2-10алкенил; галогенированный низший С1-4алкил; С3-10циклоалкил, который может быть замещенным; С5-8циклоалкенил, который может быть замещенным; С3-10 циклоалкилС1-10алкил, который может быть замещенным; арил, который может быть замещенным; аралкил, который может быть замещенным; или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 атомов азота, атомов кислорода или атомов серы, которая может быть замещенной,
    ХХш-1, ХХш-2, ХХш-3, ХХш-4 могут быть одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший С1-4алкил, галогенированный низший С1-4алкил, низшую С1-4алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацил, или арил, соответственно;
    УХШ представляет собой -СО- или -8О2-, и
    Ζ^π представляет собой атом водорода или меркапто-защитную группу.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров выбран из группы, состоящей из этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-динитробензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)этоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,
    2,2,2-трифторэтилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]6,7-диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, пропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7диметокси-2-метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметокси-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)-карбаминовой кислоты, метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-(1-бутил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты, гидрохлорида метилового эфира [2К,48] (3,5-бис-трифторметилбензил)-[1-(2-этилбутил)-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил]карбаминовой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-7трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-хлор-2-метил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2-метил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2,6,7-триметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты,
    - 84 007013 этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6,7-диэтил-2метил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-этил-2-метил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К, 48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-
    2.3.4.6.7.8- гексагидроциклопента[д]хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [6К,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-1Н-2-тиа-5-аза-циклопента[Ь]нафталин-5-карбоновой кислоты, этилового эфира [6К,88] 8-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-метил-3,6,7,8тетрагидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-3,6,7,8тетрагидро-2Н-фуро [3,4-д] хинолин-1 -карбоновой кислоты, пропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-метил-
    3.4.6.7.8.9- гексагидро-2Н-бензо [д]хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [7К,98] 9-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-7-метил-
    1.2.3.7.8.9- гексагидро-6-аза-циклопента[а]нафталин-6-карбоновой кислоты, этилового эфира [68,8К] 6-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-8-метил1,2,3,6,7,8-гексагидро-9-аза-циклопента[а]нафталин-9-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2изопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-6-хлор-2циклопропил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлорбензил)метоксикарбониламино]-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,4К] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклобутил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2метоксиметил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,
    2-гидроксиэтилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-циклопропил6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, пропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2циклопропил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1 -карбоновой кислоты, пропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, пропилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, трет-бутилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6-трифторметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[1-(3,5-бис-трифторметилбензил)уреидо]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,
    - 85 007013 этилового эфира [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-этил-6-трифторметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метоксиметил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, пропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6-трифторметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [28,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-этил-6-трифторметил-
    3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [28,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-циклопропил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)формиламино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, изопропилового эфира [2К,48] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)амино]-2-метил-6трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,
    2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-4,6,7,8-тетрагидро-1Нхинолин-5-она,
    2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-3-(4-трифторметилбензоил)-7,8-дигидро-6Н-хинолин5-она, [2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-5-гидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил]-(4трифторметилфенил)метанона, [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -ил] -(4-трифторметилфенил)метанона, [5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3 -ил] -(4-трифторметилфенил)метанола,
    5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолина,
    2-циклопентил-4-(4-фторфенил)-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-7,7-диметил-5,6,7,8тетрагидрохинолин-5-ола, диметил-5,5'-дитиобис[2-дифторметил-4-(2-метилпропил)-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбоксилата],
    2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-фторфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона, 4-циклогексил-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-этоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона, 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона, 4-(2-хлорфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-5-тридецил-4-(3-фторфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона, 4-(3-хлор-4-метилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона, 4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-5-тридецил-4-(4-трифторметилфенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    - 86 007013
    2.4- дигидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(2-метокси-5-хлорфенил)-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    4-(4-аминосульфонилфенил)-2,4-дигидро-5-тридецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2.4- дигидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона,
    2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифторметилбензоил)-5,6,7,8тетрагидрохинолина,
    2-циклопентил-3-[фтор-(4-трифторметилфенил)метил]-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)5,6,7,8-тетрагидрохинолина,
    2-циклопентил-5-гидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифторметилбензил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина,
    4,6-бис-(п-фторфенил)-2-изопропил-3-[(п-трифторметилфенил)(фтор)метил]-5-(1-гидроксиэтил)пиридина,
    2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[4-(трифторметилфенил)фторметил]-3-гидроксиметилпиридина,
    2.4- бис-(4-фторфенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифторметилфенил)винил]-3-гидроксиметилпиридина, ^№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметилпропанамида], ^№-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис [1 -метилциклогексанкарбоксамида], ^№-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис [1-(3-метилбутил)циклопентанкарбоксамида],
    Ν, №-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис [1-(3-метилбутил)циклогексанкарбоксамида], ^№-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида], ^№-(дитиоди-2,1 -фенилен)бис-трицикло [3.3.1.13,?] декан-1-карбоксамида, 2-метил-,8-[2-[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенилового] эфира пропантиокислоты,
    2,2-диметил-,8-[2-[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенилового] эфира пропантиокислоты и
    8-[2-[[[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино]фенилового] эфира этантиокислоты.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров имеет растворимость в воде менее 2 мкг/мл.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров имеет отношение доза - растворимость в воде, равное по меньшей мере 1000 мл.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров имеет ΟΊοβ Р (рассчитанный логарифм коэффициента распределения между октанолом и водой) больше 4.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный полимер, увеличивающий концентрацию, включает в себя смесь полимеров.
  14. 14. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный полимер, увеличивающий концентрацию, имеет по меньшей мере один гидрофобный участок и по меньшей мере один гидрофильный участок.
  15. 15. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный полимер, увеличивающий концентрацию, выбран из группы, состоящей из ионизирующихся целлюлозных полимеров, неионизирующихся целлюлозных полимеров и виниловых полимеров и сополимеров, имеющих заместители, выбранные из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси и циклиламидо.
  16. 16. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный полимер, увеличивающий концентрацию, выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы ацетата, гидроксиэтилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, целлюлозы ацетата фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, метилцеллюлозы ацетата фталата, целлюлозы ацетата тримеллитата, гидроксипропилцеллюлозы ацетата фталата, целлюлозы ацетата терефталата и целлюлозы ацетата изофталата.
  17. 17. Композиция по любому из пп.1-4, обеспечивающая площадь под кривой зависимости концентрации от времени в среде применения в течение любого периода, составляющего по меньшей мере 90 мин между временем введения в среду применения и приблизительно 270 мин после введения в среду применения, которая является по меньшей мере приблизительно 5-кратной таковому показателю контрольной композиции, включающей в себя эквивалентное количество указанного ингибитора белка переноса холестериловых эфиров, но не содержащей указанный полимер, увеличивающий концентрацию.
  18. 18. Композиция по любому из пп.1-4, где указанный ингибитор белка переноса холестериловых эфиров представляет собой этиловый эфир [2Κ,48]-4-[(3,5-бис -трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.
  19. 19. Композиция по любому из пп.3 и 17, где указанная среда применения является средой ίη νίΐτο.
    - 87 007013
  20. 20. Композиция по любому из пп.3 и 17, где указанная среда применения является средой ίη νί\Ό.
  21. 21. Способ лечения атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего (в том числе человека или мужского, или женского пола), при котором млекопитающему, которое нуждается в таком лечении атеросклероза, заболевания периферических сосудов, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии, вводят терапевтическое количество композиции по любому из пп.1-4.
EA200300073A 2000-08-03 2001-07-31 Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров EA007013B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22327900P 2000-08-03 2000-08-03
PCT/IB2001/001391 WO2002011710A2 (en) 2000-08-03 2001-07-31 Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300073A1 EA200300073A1 (ru) 2003-08-28
EA007013B1 true EA007013B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=22835821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300073A EA007013B1 (ru) 2000-08-03 2001-07-31 Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7115279B2 (ru)
EP (2) EP1305007B1 (ru)
JP (2) JP2004505911A (ru)
KR (1) KR100561572B1 (ru)
CN (1) CN1458840A (ru)
AP (1) AP2001002235A0 (ru)
AR (1) AR030570A1 (ru)
AT (1) ATE503462T1 (ru)
AU (1) AU2914202A (ru)
BG (1) BG107456A (ru)
BR (1) BR0112828A (ru)
CA (1) CA2417755A1 (ru)
CR (1) CR6883A (ru)
CZ (1) CZ2003224A3 (ru)
DE (1) DE60144332D1 (ru)
DO (1) DOP2001000224A (ru)
DZ (1) DZ3391A1 (ru)
EA (1) EA007013B1 (ru)
EC (1) ECSP034462A (ru)
EE (1) EE200300052A (ru)
GT (1) GT200100156A (ru)
HN (1) HN2001000175A (ru)
HU (1) HUP0300676A2 (ru)
IL (1) IL154017A0 (ru)
IS (1) IS6688A (ru)
MA (1) MA26935A1 (ru)
MX (1) MXPA03001035A (ru)
NO (1) NO20030506D0 (ru)
NZ (1) NZ523680A (ru)
OA (1) OA12350A (ru)
PA (1) PA8523901A1 (ru)
PE (1) PE20020271A1 (ru)
PL (1) PL365168A1 (ru)
SK (1) SK1032003A3 (ru)
SV (1) SV2002000581A (ru)
TN (1) TNSN01119A1 (ru)
UY (1) UY26864A1 (ru)
WO (1) WO2002011710A2 (ru)
ZA (1) ZA200300869B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE10063486A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Bayer Ag Dichlorpyridylmethylamide
HUP0400263A2 (hu) * 2001-06-21 2005-03-29 Pfizer Products Inc. Koleszteril-észter transzfer protein inhibitort tartalmazó önemulgeáló készítmény
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
KR100759635B1 (ko) * 2001-06-22 2007-09-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물
TNSN03137A1 (en) * 2001-06-22 2005-12-23 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS.
BR0210520A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
KR100664822B1 (ko) 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
CA2474958A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CA2474838C (en) * 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
MXPA04007428A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
CN1681479A (zh) * 2002-08-12 2005-10-12 辉瑞产品公司 半有序药物和聚合物的药物组合物
EP1556047A4 (en) 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2004056358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
MXPA05009976A (es) * 2003-03-17 2005-11-04 Japan Tobacco Inc Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo].
ZA200508160B (en) * 2003-03-17 2007-01-31 Japan Tobacco Inc Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl) 2-methyl-propanethioate
KR100857759B1 (ko) * 2003-03-17 2008-09-09 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
MXPA06001506A (es) * 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
CA2554982A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
ATE442358T1 (de) * 2003-10-08 2009-09-15 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie
PT1759702E (pt) * 2004-05-26 2009-04-13 Arturo Jimenez Bayardo Método de preparação de uma solução oftálmica de latanoprost e a solução assim produzida
WO2006069162A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1845953A1 (en) * 2005-02-03 2007-10-24 Pfizer Products Incorporated Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
BRPI0608553A2 (pt) 2005-02-24 2010-01-12 Millennium Pharm Inc antagonistas de receptor de pgd2 para o tratamento de doenças inflamatórias
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
EP1983966B1 (en) * 2006-02-09 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of cetp inhibitors
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
EP1997819A1 (de) 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US8337835B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-25 Washington University Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CA2891502A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0299641B1 (en) 1987-07-17 1992-06-10 Dow Corning Corporation A curable composition
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5093371A (en) * 1990-07-02 1992-03-03 University Of Iowa Research Foundation Naphthyl ketone inhibitors of cholesterol esterase and their use as hypolipidemic and hypocaloric agents
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5446207A (en) * 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5474993A (en) * 1994-06-14 1995-12-12 Sterling Winthrop, Inc. Lactam inhibitors of cholesterol esterase
EP0733061A1 (en) 1994-11-12 1996-09-25 LG Chemical Limited Cholesteryl ester transfer protein inhibitor peptides and prophylactic and therapeutic anti-arteriosclerosis agents
WO1996019239A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0801060A1 (en) 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP3290962B2 (ja) * 1997-02-12 2002-06-10 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
JPH10287662A (ja) 1997-04-08 1998-10-27 Kitasato Inst:The Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
EP0975617B1 (en) * 1997-04-16 2003-11-05 The University of New Mexico Inhibitors of cholesterol esterase
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
AU9297798A (en) 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3433417B2 (ja) * 1998-04-02 2003-08-04 トヨタ自動車株式会社 レーダ装置
BR9910481A (pt) * 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
EP1115694A1 (en) 1998-09-25 2001-07-18 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic (tertiary)-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
PT1115693E (pt) 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
HUP0105166A3 (en) 1999-03-08 2003-10-28 Kitasato Inst Substances wk-5344a and wk-5344b and process for producing the same
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US20020015731A1 (en) * 1999-12-23 2002-02-07 Appel Leah E. Hydrogel-Driven Drug Dosage Form
US20010028895A1 (en) 2000-02-04 2001-10-11 Bisgaier Charles L. Methods of treating alzheimer's disease
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
TNSN03137A1 (en) * 2001-06-22 2005-12-23 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS.
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
KR100664822B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003224A3 (cs) 2004-02-18
PE20020271A1 (es) 2002-04-08
US20060211654A1 (en) 2006-09-21
IS6688A (is) 2003-01-16
UY26864A1 (es) 2002-02-28
IL154017A0 (en) 2003-07-31
SK1032003A3 (en) 2004-05-04
EA200300073A1 (ru) 2003-08-28
ECSP034462A (es) 2003-03-31
JP2004505911A (ja) 2004-02-26
US8389011B2 (en) 2013-03-05
MA26935A1 (fr) 2004-12-20
EE200300052A (et) 2004-12-15
KR20030026995A (ko) 2003-04-03
KR100561572B1 (ko) 2006-03-16
NO20030506L (no) 2003-01-31
US20120277315A1 (en) 2012-11-01
US8197848B2 (en) 2012-06-12
MXPA03001035A (es) 2003-05-27
SV2002000581A (es) 2002-10-24
CN1458840A (zh) 2003-11-26
JP2007314573A (ja) 2007-12-06
NZ523680A (en) 2004-09-24
PA8523901A1 (es) 2002-04-25
PL365168A1 (en) 2004-12-27
US20020103225A1 (en) 2002-08-01
EP2258352A3 (en) 2013-08-14
NO20030506D0 (no) 2003-01-31
GT200100156A (es) 2002-04-23
CA2417755A1 (en) 2002-02-14
EP1305007A2 (en) 2003-05-02
WO2002011710A2 (en) 2002-02-14
EP2258352B1 (en) 2015-05-13
DE60144332D1 (de) 2011-05-12
HN2001000175A (es) 2001-10-08
AU2914202A (en) 2002-02-18
OA12350A (en) 2006-05-16
EP2258352A2 (en) 2010-12-08
WO2002011710A3 (en) 2002-05-02
DOP2001000224A (es) 2002-06-15
EP1305007B1 (en) 2011-03-30
AP2001002235A0 (en) 2001-09-30
CR6883A (es) 2003-11-25
US7115279B2 (en) 2006-10-03
ZA200300869B (en) 2004-04-16
AR030570A1 (es) 2003-08-27
DZ3391A1 (fr) 2002-02-14
BG107456A (bg) 2003-09-30
TNSN01119A1 (fr) 2005-11-10
HUP0300676A2 (hu) 2003-08-28
US8048452B2 (en) 2011-11-01
US20070282009A1 (en) 2007-12-06
ATE503462T1 (de) 2011-04-15
BR0112828A (pt) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007013B1 (ru) Фармацевтические композиции ингибиторов белка переноса холестериловых эфиров
US7235259B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US20030198674A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
KR20060033033A (ko) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출 및ｈｍｇ-ｃｏａ 리덕타제 억제제의 순간 방출을 제공하는제형
US20030170309A1 (en) Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
KR20040011549A (ko) 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
JP2005500313A (ja) 基材中の低可溶性薬物の固体分散体および溶解度向上性ポリマーを含有する医薬品組成物
KR20030019397A (ko) 신속한 통증 완화를 위한 셀레콕시브 조성물의 용도
BG108486A (bg) Самоемулгиращи се препарати на инхибитори на протеин, пренасящ холестеролестер
MXPA05006167A (es) Composiciones de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
AU2002229142B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2002229142A1 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2003201713A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
MXPA05006566A (es) Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a-reductasa.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU