JP2007314573A - コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 - Google Patents
コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007314573A JP2007314573A JP2007208058A JP2007208058A JP2007314573A JP 2007314573 A JP2007314573 A JP 2007314573A JP 2007208058 A JP2007208058 A JP 2007208058A JP 2007208058 A JP2007208058 A JP 2007208058A JP 2007314573 A JP2007314573 A JP 2007314573A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- mono
- alkyl
- trifluoromethyl
- carbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc(c(*)n1)c(*)c(*I)c1[Rh](C)N Chemical compound Cc(c(*)n1)c(*)c(*I)c1[Rh](C)N 0.000 description 7
- KWEBMWOLGFZRRD-UHFFFAOYSA-N CC1(C)C=Cc([o]c(N)c2)c2C=C1 Chemical compound CC1(C)C=Cc([o]c(N)c2)c2C=C1 KWEBMWOLGFZRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとで構成される固体非晶質分散系を含む医薬組成物。濃度増大用ポリマーとしてセルロースポリマー類が好適であり、組成物は血漿脂質のレベルを低下させ、循環器疾患、脂肪血症、糖尿病、肥満症などの疾患の処置に用いられる。
【選択図】なし
Description
本発明は、コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)阻害薬、このような阻害薬を含有する医薬用組成物、ならびに高密度リポタンパク質(HDL)-コレステロールを含めて特定の血漿脂質のレベルを高めるために、他の特定の血漿脂質(例えば低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールやトリグリセリド)のレベルを低下させるために、したがって、ヒトを含めた特定の哺乳動物(すなわち、血漿中にCETPを有する哺乳動物)において低レベルのHDL-コレステロールおよび/または高レベルのLDL-コレステロールやトリグリセリドによって罹る疾患(例えば、アテローム性動脈硬化症や心臓血管疾患)を処置するために、このような阻害薬を使用することに関する。
本発明は、第1の態様においては、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物を提供することによって従来技術の欠点を解消する。
発明の詳細な記述
本発明は、CETP阻害薬と少なくとも1種の濃度増大用ポリマーとを含む組成物を提供する。発明の背景において記載したように、CETP阻害薬は一般に、(1)水溶液に対する極めて低い溶解度〔すなわち、約22℃での測定で、生理学的に関連したpH(例えば1〜8のpH値)にて約10μg/ml未満〕;(2)比較的疎水性の特性;および(3)結晶質状態で投与したときに比較的低いバイオアベイラビリティ;を有する。従ってCETP阻害薬は、溶解度を高め、これによって良好なバイオアベイラビリティを達成するために、ある種の修飾と調剤を必要とする。驚くべきことに、本発明の組成物は一般に、使用環境における水溶液濃度の大幅な増大をもたらし、そして溶解性の低い疎水性薬物を配合するのに使用される他の従来組成物と比較してバイオアベイラビリティの大幅な増大をもたらす。従来の知見とは異なって、本発明の組成物は、経口供給用に配合するのが最も困難であると考えられている薬物に対して最も大きな増大をもたらす、ということを本発明者らは見出した。具体的に説明すると、CETP阻害薬を、CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む組成物として、そして好ましくは均一な分散系として調製することにより、CETP阻害薬の水溶液濃度ならびに相対バイオアベイラビリティが改良される、ということを本発明者らは見出した。本発明の組成物、CETP阻害薬、適切なポリマー、および任意使用の賦形剤について、さらに詳細に下記にて説明する。
本発明により、低溶解性のCETP阻害薬、あるいは改良されたバイオアベイラビリティもしくはより速やかな吸収によって利点をもたらすCETP阻害薬のもつ有用性が発揮される。本発明の組成物は、CETP阻害薬と少なくとも1種の濃度増大用ポリマーとの分散系を含む。高純度状態のCETP阻害薬は、結晶質であっても非晶質であってもよい。組成物中の少なくとも過半量のCETP阻害薬が非晶質であるのが好ましい。“非晶質”とは単に、CETP阻害薬が非結晶質の状態にあるということを意味している。本明細書で使用している“過半量”のCETP阻害薬とは、組成物中のCETP阻害薬の少なくとも60%が結晶形ではなく非晶形であるということを意味している。分散系中のCETP阻害薬は実質的に非晶質であるのが好ましい。本明細書で使用している“実質的に非晶質”とは、結晶形のCETP阻害薬の量が約25%を越えないということを意味している。分散系中のCETP阻害薬が“殆ど完全に非晶質”であるのがさらに好ましく、“殆ど完全に非晶質”とは、結晶形のCETP阻害薬の量が約10%を越えないということを意味している。結晶質CETP阻害薬の量は、粉末X線回折法、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定法(DSC)、または他の標準的な定量的測定法によって測定することができる。
本発明は、水に対する溶解度がかなり低いか、バイオアベイラビリティが低いか、あるいは吸収速度が遅いCETP阻害薬(従って、水性の使用環境において濃度を増大させるのが望ましい)に対して有用である。従って、使用環境においてCETP阻害薬の水溶液濃度を増大させることが望ましい場合はいつでも、本発明が有用となる。CETP阻害薬は“実質的に水不溶性”であり、このことは、CETP阻害薬が、生理学的に関連したpH(例えば、pH 1〜8)において約22℃で約0.01mg/ml(すなわち10μg/ml)未満という極めて低い水溶性を有する、ということを意味している(特に明記しない限り、発明の詳細な説明および特許請求の範囲において言及している水溶性は約22℃にて測定されたものである)。本発明の組成物は、CETP阻害薬の溶解度が減少していくにつれてより大きな有用性を発揮し、従って約2μg/ml未満の溶解度を有するCETP阻害薬に対して好ましく、約0.5μg/ml未満の溶解度を有するCETP阻害薬に対してさらに好ましい。CETP阻害薬の多くはより一層低い溶解度(場合によっては0.1μg/ml未満)を有しており、効果的な血漿濃度が実際的な用量にて達成されるためには、経口投与したときに充分なバイオアベイラビリティが得られるよう、大幅な濃度増大が必要とされる。
RI-1は、水素、YI、WI−XI、またはWI−YIであって;
WIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIは、−O−YI、−S−YI、−N(H)−YI、または−N−(YI)2であって;
各結合に対するYIが、独立的にZIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIでモノ置換されていてもよく;
ZIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZI置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-3は、水素またはQIであって;
QIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIでモノ置換されていてもよく;
VIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VI置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-4は、QI-1またはVI-1であって;
QI-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVI-1でモノ置換されていてもよく;
VI-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VI-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、オキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-3がVIを含んでいるか、あるいはRI-4がVI-1を含んでいなければならず;そして
RI-5、RI-6、RI-7、およびRI-8は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシが、TIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜12員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTIでモノ置換されていてもよく;
TIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記TI置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよい。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Iで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチルブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩。
RII-1は、水素、YII、WII−XII、またはWII−YIIであって;
WIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIIは、−O−YII、−S−YII、−N(H)−YII、または−N−(YII)2であり;
各結合に対するYIIが、独立的にZIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIIでモノ置換されていてもよく;
ZIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZII置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-3は、水素またはQIIであって;
QIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIIでモノ置換されていてもよく;
VIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-4は、QII-1またはVII-1であって;
QII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVII-1でモノ置換されていてもよく;
VII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VII-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-3がVIIを含んでいるか、あるいはRII-4がVII-1を含んでいなければならず;そして
RII-5、RII-6、RII-7、およびRII-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またハロであり、このとき前記結合が、TIIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTIIでモノ置換されていてもよく;
TIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記TII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
但し、置換基RII-5、RII-6、RII-7、およびRII-8の少なくとも1つが水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合していない。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
RIII-1は、水素、YIII、WIII−XIII、またはWIII−YIIIであって;
WIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIIIは、−O−YIII、−S−YIII、−N(H)−YIII、または−N−(YIII)2であり;
各結合に対するYIIIが、独立的にZIIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIIIでモノ置換されていてもよく;
ZIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZIII置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-3は、水素またはQIIIであって;
QIIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIIIでモノ置換されていてもよく;
VIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VIII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(C1-C6)アルキルまたは(C2-C6)アルケニルが、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-4は、QIII-1またはVIII-1であって;
QIII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIII-1でモノ置換されていてもよく;
VIII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VIII-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-3がVIIIを含んでいるか、あるいはRIII-4がVIII-1を含んでいなければならず;そして
RIII-5とRIII-6、またはRIII-6とRIII-7、および/またはRIII-7とRIII-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの4員〜8員の環を形成し;
RIII-5とRIII-6、またはRIII-6とRIII-7、および/またはRIII-7とRIII-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく;
但し、RIII-5、RIII-6、RIII-7、および/またはRIII-8は、少なくとも1つの環を形成しない場合は、互いに独立的に水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、または(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子を有していてもよい。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IIIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[7R,9S]9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル;および
[6S,8R]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル;
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式IV
RIV-1は、水素、YIV、WIV−XIV、またはWIV−YIVであって;
WIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIVは、−O−YIV、−S−YIV、−N(H)−YIV、または−N−(YIV)2であり;
各結合に対するYIVが、独立的にZIVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIVでモノ置換されていてもよく;
ZIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZIV置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく;あるいは前記RIV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記RIV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく;
前記RIV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく;
但し、RIV-2はメチルではなく;
RIV-3は、水素またはQIVであって;
QIVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIVでモノ置換されていてもよく;
VIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VIV置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-4は、QIV-1またはVIV-1であって;
QIV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIV-1でモノ置換されていてもよく;
VIV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VIV-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-3がVIVを含んでいるか、あるいはRIV-4がVIV-1を含んでいなければならず;
RIV-5、RIV-6、RIV-7、およびRIV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TIVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素がTIVでモノ置換されていてもよく;
TIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって;
前記TIV置換基は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;そして
RIV-5とRIV-6、またはRIV-6とRIV-7、および/またはRIV-7とRIV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの4員〜8員の環を形成してもよく;
RIV-5とRIV-6、またはRIV-6とRIV-7、および/またはRIV-7とRIV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
但し、RIV-2がカルボキシルまたは(C1-C4)アルキルカルボキシルであるとき、RIV-1は水素ではない。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IVで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;および
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル。
RV-1は、YV、WV−XV、またはWV−YVであって;
WVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XVは、−O−YV、−S−YV、−N(H)−YV、または−N−(YV)2であって;
各結合に対するYVが、独立的にZVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZVでモノ置換されていてもよく;
ZVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZV置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく;あるいは前記RV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記RV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく;
前記RV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく;
RV-3は、水素またはQVであって;
QVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVVでモノ置換されていてもよく;
VVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VV置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RV-4は、シアノ、ホルミル、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1、またはVV-2であって;
WV-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO、またはSO2であり;
QV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVV-1でモノ置換されていてもよく;
VV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VV-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
VV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の5〜7員の環であり;
前記VV-2置換基は、ハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ、またはオキソで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C2)アルキルが1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;
RV-4が、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず;
RV-3がVVを含んでいるか、あるいはRV-4がVV-1を含んでいなければならず;
RV-5、RV-6、RV-7、およびRV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTVでモノ置換されていてもよく;
TVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって;
前記TV置換基は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく;
RV-5とRV-6、またはRV-6とRV-7、および/またはRV-7とRV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和もしくは完全不飽和の4〜8員の環である少なくとも1つの環を形成することができ;
RV-5とRV-6、またはRV-6とRV-7、および/またはRV-7とRV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよい。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Vで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;および
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
AVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRVI-3RVI-4(式中、RVI-3とRVI-4は同一または異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルである)で示される基の形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく;
DVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または式RVI-5-LVI-、
[式中、
RVI-5、RVI-6、およびRVI-9は、互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル;6〜10個の炭素原子を含有するアリール;あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有していて5員〜7員の、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の複素環;であり、このときこれらの環が、窒素含有環の場合にはN官能部位を介しても、ハロゲン;トリフルオロメチル;ニトロ;ヒドロキシル;シアノ;カルボキシル;トリフルオロメトキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有していて直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル;それぞれ6〜10個の炭素原子を含有しているアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール;あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環;の形の、および/または式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12、もしくは-NRVI-13RVI-14で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく;
RVI-10、RVI-11、およびRVI-12は、互いに独立的に、6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、前記アリールはさらに、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されており;
RVI-13とRVI-14は同一もしくは異なっていて、前記したRVI-3とRVI-4の意味を有しており;あるいは
RVI-5および/またはRVI-6は、式
RVI-7は水素またはハロゲンであり;
RVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、あるいは式-NRVI-15RVI-16で示される基であり;
RVI-15とRVI-16は同一もしくは異なっていて、前記のRVI-3とRVI-4の意味を有しており;あるいは
RVI-7とRVI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRVI-17(式中、RVI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LVIは、それぞれ最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であって、これらは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよく;
TVIとXVIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TVIまたはXVIは結合であり;
VVIは、酸素原子、イオウ原子、または-NRVI-18基(式中、RVI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基で置換されていてもよく;
EVIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RVI-1とRVI-2が一緒になって、最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RVI-19は、水素原子;3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル;最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル;ヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル;テトラゾールで置換されたフェニル;または式-ORVI-22(式中、RVI-22は、最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル;であり;あるいは
RVI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイル、あるいは最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RVI-20とRVI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RVI-20とRVI-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル;ヒドロキシル;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、および/または所望により式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RVI-23とRVI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルであり、および/または形成される前記炭素環式環は、式
WVIは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YVIとY'VIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30、およびRVI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり;あるいは
RVI-25とRVI-26、またはRVI-27とRVI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RVI-25とRVI-26、またはRVI-27とRVI-28のそれぞれが一緒になって、式
WVIは前記にて定義した意味を有し;
gは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
RVI-32とRVI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRVI-34(式中、RVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環、あるいは前記複素環の塩もしくはNオキシドを形成し、但し、5(6H)-キノロン類と3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルを除く。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式VIで示される下記化合物のうちの1つから選択される:
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン;
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン;
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン;
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン;
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール;
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール。
RVII-2とRVII-6は互いに独立的に、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ化アルキル、フッ化アラルキル、塩化フッ化アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;但し、RVII-2とRVII-6の少なくとも一方が、フッ化アルキル、塩化フッ化アルキル、またはアルコキシアルキルであり;
RVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CO2RVII-7(式中、RVII-7は、水素、アルキル、およびシアノアルキルからなる群から選択される)、および
RVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ(aryloyloxy)、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロサイクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(式中、RVII-8aとRVII-8bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、-SO2RVII-9(式中、RVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(式中、RVII-10aとRVII-10bは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、および-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(式中、RVII-11aとRVII-11bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)からなる群から選択され;
RVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロサイクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(式中、RVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
-N=S=O、-N=C=S、-N=C=O、-N3、-SRVII-45(式中、RVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-SRVII-46(式中、RVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-CH2RVII-47(式中、RVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
但し、RVII-5が、ヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、対応するヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルのヘテロサイクリル基がδ-ラクトン以外の基であり;そしてRVII-4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、RVII-2とRVII-6の一方がトリフルオロメチルであるとき、RVII-2とRVII-6の他方がジフルオロメチルである。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式VIで示される下記化合物から選択される:
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート]。
AVIIIは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-1RVIII-2(式中、RVIII-1とRVIII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;
DVIIIは、ヒドロキシで置換されている、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
EVIIIとLVIIIは同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;あるいは
EVIIIが上記の意味を有していて、および
LVIIIが、この場合においては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-3RVIII-4(式中、RVIII-3とRVIII-4は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;あるいは
EVIIIが、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか;あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-5RVIII-6(式中、RVIII-5とRVIII-6は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、および
LVIIIが、この場合においては、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシであるか、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシであり;
TVIIIは、式
RVIII-7とRVIII-8は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか;あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはカルボキシルで、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルで、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはチオフェニルで同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、S、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環式化合物であり;および/または前記環は、式-NRVIII-11RVIII-12(式中、RVIII-11とRVIII-12は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基で置換されており;
XVIIIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり;
RVIII-9が水素であり、および
RVIII-10が、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRVIII-13RVIII-14(式中、RVIII-13とRVIII-14は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基であり;あるいは
RVIII-9とRVIII-10が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である。
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式IX
RIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され;
RIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、RIX-2は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
RIX-3は、ヒドリド、-SH、およびハロから選択され;
但し、RIX-1が高級アルキルであって、RIX-3が-SHであるとき、RIX-2はフェニルまたは4-メチルフェニルではない。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式IXで示される下記化合物から選択される:
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;および
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン。
AXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、飽和複素環の場合のAXは、橋架けされていてもよい窒素官能部位(a nitrogen function)に結合しており、上記の芳香族系が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRX-3RX-4(式中、RX-3とRX-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく;あるいは
AXは式
DXは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは式
RX-5、RX-6、およびRX-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択されるヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員芳香族複素環であって、これらの環は、N官能部位(N function)を介した窒素含有芳香環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員芳香族複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12、もしくは-NRX-13RX-14(式中、RX-10、RX-11、およびRX-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;RX-13とRX-14は同一もしくは異なっていて、前記のRX-3とRX-4の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;あるいは
RX-5および/またはRX-6は、式
RX-7は、水素またはハロゲンであり;
RX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRX-15RX-16(式中、RX-15とRX-16は同一もしくは異なっていて、前記のRX-3とRX-4の意味を有する)で示される基であり;あるいは
RX-7とRX-8が一緒になって、式=Oまたは=NRX-17(式中、RX-17は、水素、あるいは最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LXは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレンまたはアルケニレンであり;
TXとXXは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TXまたはXXが結合であり;
VXは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRX-18-(式中、RX-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり;
EXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、あるいはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RX-1とRX-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RX-19は、水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル、または最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、これらの基は、ヒドロキシル;ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル;テトラゾール置換フェニル;または式-ORX-22(式中、RX-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル;で置換されていてもよく;あるいは
RX-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RX-20とRX-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RX-20とRX-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル;ヒドロキシ;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシルで、ベンジルオキシで、トリフルオロメチルで、ベンゾイルで、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボニル、および/またはフェニルで、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RX-23とRX-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
WXは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YXとY'Xが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30、およびRX-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルコキシであり;あるいは
RX-25とRX-26、またはRX-27とRX-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RX-25とRX-26、またはRX-27とRX-28のそれぞれが一緒になって、式
RX-32とRX-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRX-34(式中、RX-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式Xで示される下記化合物から選択される:
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン。
AXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、このとき前記のアリール環系と複素環系が、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRXI-3RXI-4(式中、RXI-3とRXI-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されており;
DXIは、式
RXI-5、RXI-6、およびRXI-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員複素環であって、このときこれらの環は、さらにN官能部位(N function)を介した窒素含有環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12、もしくは-NRXI-13RXI-14(式中、RXI-10、RXI-11、およびRXI-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;RXI-13とRXI-14は同一もしくは異なっていて、前記のRXI-3とRXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;あるいは
RXI-5および/またはRXI-6は、式
RXI-7は、水素、ハロゲン、またはメチルであり、および
RXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRXI-15RXI-16(式中、RXI-15とRXI-16は同一もしくは異なっていて、前記のRXI-3とRXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基であり;あるいは
RXI-7とRXI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRXI-17(式中、RXI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LXIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり;
TXIとXXIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TXIとXXIが結合であり;
VXIは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRXI-18(式中、RXI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり;
EXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RXI-1とRXI-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RXI-19は、水素;3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル;最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル;ヒドロキシで、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシで、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルで、または、フェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよい最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルあって、アルキルが式-ORXI-22(式中、RXI-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、またはベンジルである)で示される基で置換されていてもよい基であり;あるいは
RXI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RXI-20とRXI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RXI-20とRXI-21が一緒になって3〜6員の炭素環を形成し、および、RXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、トリフルオロメチル;ヒドロキシ;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の同一もしくは異なった置換基で最大6個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホベンジルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならず、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RXI-23とRXI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
WXIは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YXIとY'XIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30、およびRXI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり;あるいは
RXI-25とRXI-26、またはRXI-27とRXI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RXI-25とRXI-26、またはRXI-27とRXI-28のそれぞれが一緒になって、式
RXI-32とRXI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRXI-34(式中、RXI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい。
本発明において有用な他のクラスのCETP阻害薬は、式XII
AXIIとEXIIは同一もしくは異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、それぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシ、あるいは-NRXII-1RXII-2(式中、RXII-1とRXII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;
DXIIは、ヒドロキシで置換された、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
LXIIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
TXIIは、式RXII-3-XXII-または
RXII-3とRXII-4は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員の芳香族複素環であり、これらの環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、それぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはフェニルチオの形の同一もしくは異なった置換基で最大3個所まで置換されていてもよく、および/またはこれらの環は、式-NRXII-7RXII-8(式中、RXII-7とRXII-8は同一もしくは異なっていて、前記したRXX-1およびRXII-2の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;
XXIIは、ヒドロキシまたはハロゲンで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルケニルであり;
RXII-5は水素であり、および
RXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRXII-9RXII-10(式中、RXII-9とRXII-10は同一もしくは異なっていて、前記したRXII-1およびRXII-2の意味を有する)で示される基であり;あるいは
RXII-5とRXII-6が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式XIIで示される下記化合物から選択される:
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン;
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン;および
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン。
RXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル;直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル;ハロゲン化C1-4低級アルキル;置換されていてもよいC3-10シクロアルキル;置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル;置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいアラルキル;または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり;
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;C1-4低級アルキル;ハロゲン化C1-4低級アルキル;C1-4低級アルコキシ;シアノ基;ニトロ基;アシル;またはアリールであり;
YXIIIは-CO-または-SO2-であり;そして
ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である。
好ましい実施態様においては、CETP阻害薬は、式XIIIで示される下記化合物から選択される:
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド;
プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;
プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;および
エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル。
本発明の組成物において使用するのに適した濃度増大用ポリマーは、CETP阻害薬と好ましくない仕方で化学的に反応しないという意味で不活性であって、医学的に許容しうるものであって、そして生理学的に関連したpH(例えば1〜8)における水溶液に対して少なくともある程度の溶解性を有するものでなければならない。濃度増大用ポリマーは中性であってもイオン性であってもよく、1〜8のpH範囲の少なくとも一部に対して少なくとも0.1mg/mlの水溶解度を有していなければならない。
CETP阻害薬と濃度増大用ポリマーを含む分散系は、CETP阻害薬の少なくとも過半量(少なくとも60%)が非晶質状態にて得られる公知のいかなる方法によっても製造することができる。代表的な機械的方法としては微粉砕と押出があり;溶融法としては、高温融合法、溶媒変性融合法、および溶融凝固法があり;そして溶媒法としては、無溶媒沈殿法、噴霧コーティング法、および噴霧乾燥法がある。本発明の分散系は、これらのどの方法によっても製造することができるけれども、本発明の分散系は一般に、CETP阻害薬が実質的に非晶質となるように、そしてポリマー全体にわたって均一に分配されるようにポリマー中に分散されるときに、最大のバイオアベイラビリティと安定性を有する。
本発明の組成物中に存在する重要な成分は、簡単に言えば、供給しようとするCETP阻害薬と濃度増大用ポリマーであるが、組成物中に他の賦形剤を組み込むことも有用である。組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁液用粉末、クリーム、経皮パッチ、およびデポー剤などに製剤するために、これらの賦形剤をCETP阻害薬/ポリマー組成物と共に使用することができる。CETP阻害薬とポリマーとを含んだ組成物は、CETP阻害薬を実質的に変化させることのない本質的にいかなる方法でも他の剤形成分に加えることができる。これらの賦形剤は、分散系と物理的に混合してもよいし、および/または分散系中に組み込んでもよい。
滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸カルシウムがある。
本発明の1つの態様は、アテローム性動脈硬化症に対する処置を必要とする哺乳動物(ヒトを含む)に前記疾患を処置するのに有効な量の本発明の組成物を投与することによって哺乳動物における前記疾患を処置する方法に関する。
実施例1
本実施例では、[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(“薬物1”)(1μg/ml未満の水溶解度と7.6のClog Pを有する)の非晶質固体分散系の製造について開示する。10重量%の薬物1と90重量%のポリマーとの分散系は、アセトン溶媒中の薬物1と“中微細(medium fine)”(AQUOT-MF)グレードのセルロースエステルポリマーHPMCAS(シンエツ(Shin Etsu)により製造)とを混合して溶液を形成させることによって製造した。本溶液は、0.053重量%の薬物1、0.477重量%のHPMCAS、および99.47重量%のアセトンを含んだ。“ミニ”噴霧乾燥器(垂直に配向したステンレス鋼パイプの頂部キャップにアトマイザーからなる)を使用して分散系を調製した。アトマイザーは二液ノズル(スプレーイング・システムズ社、1650液キャップと64エアキャップ)(噴霧用ガスが、100℃の温度および15gm/分の流量でノズルに供給される窒素である)であり、シリンジポンプを使用して、噴霧乾燥しようとする溶液を室温および1.3ml/分の流量にてノズルに供給した。支持スクリーンを有する濾紙をパイプの下端にクランプ止めして、固体噴霧乾燥物質を捕集し、窒素と蒸発した溶媒を逃がした。これらのSDD製造パラメーターが表1にまとめてある。
比較用組成物である対照標準1は、単に0.18mgの結晶質薬物1であった。
濃度増大用ポリマーを表1に記載のように変えたこと以外は、実施例1に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を製造した。
表1に示すように薬物1対HPMCAS-MFの比が1:1(50重量%の薬物1)であること以外は、実施例1に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を製造した。
実施例1〜4の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、1mgの噴霧乾燥分散系を1.5mlのミクロ遠心分離管に加えた。ミクロ遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、1mlの絶食状態の十二指腸モデルの溶液(MFDS)〔タウロコール酸ナトリウム/1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(NaTC-POPC)をpH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に含む〕を加えた。ボルテックス・ミキサーと超音波処理との組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。薬物が全て溶解した場合の、実施例1〜3に対する理論最大濃度("TCmax")は100μg/mlであるが、実施例4に対する"TCmax"は500μg/mlである。サンプルを13,000Gにて37℃で1分間、遠心分離にかけた。得られた上澄み液をサンプリングし(100μl)、200μlのメタノールで希釈し、次いでHPLCで分析した。ミクロ遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプル採取まで37℃で静置した。3分、10分、30分、60分、および90分にてサンプルを採取し、そしてさらに、実施例1と2に対しては1200分にてサンプルを採取した。実施例1〜4に対するデータを表2に示す。
実施例6〜7は、他のCETP阻害薬である[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物2")(1μg/ml未満の水溶解度と7.5のClog P値を有する)を使用した本発明の非晶質分散系の有用性を示す。実施例6においては、25重量%の薬物2と75重量%のポリマーを含む非晶質固体分散系を、アセトン溶媒中の薬物2と“中微細”(AQUOT-MF)グレードのセルロースエステルポリマーHPMCAS(Shin Etsuにより製造)とを混合して溶液を形成させることによって製造した。本溶液は、2.5重量%の薬物2、7.5重量%のHPMCAS、および90重量%のアセトンを含んだ。次いで、二液外部混合スプレーノズル(a two-fluid external-mix spray nozzle)を使用して、霧化スプレーを2.7バール(37psig)の圧力および150g/分の供給速度にてニロ(Niro)PSD1噴霧乾燥器のステンレス鋼チャンバー(入口の温度を155℃に、出口の温度を70℃に保持)中に送ることによって、本溶液を噴霧乾燥した。製造パラメーターが表4にまとめてある。このようにして得られる非晶質固体噴霧乾燥分散系をサイクロンを介して捕集し、次いでグルエンベルグ(Gruenberg)溶媒トレー乾燥器中において、ポリエチレンで覆ったトレー上に噴霧乾燥粒子を1cm以下の厚さに広げることによって、そしてこれを40℃で24時間加熱することによって乾燥した。
実施例6と7の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この試験では、約1000μg/mlの薬物2の用量に対して、噴霧乾燥分散系をミクロ遠心分離管に加えた(実施例6の場合は7.2mg、実施例7の場合は18mg)。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.8mlを加えた。ボルテックス・ミキサーを使用して、これらのサンプルを速やかに約60秒間混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。遠心分離管の内容物をボルテックス・ミキサーで混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、90分、および1200分にてサンプルを採取した。これらのサンプルにおいて得られた薬物の濃度を表5に示す。
薬物1の代わりに薬物2を使用したこと以外は、実施例1に記載の手順を使用して("ミニ"噴霧乾燥器を使用して)実施例9〜16の噴霧乾燥分散系を製造した。他の変数を表7に示す。
TCmaxが、受容体溶液に加えるSDDの量に応じて、表9に示す400μg/mlまたは100μg/mlであること以外は、実施例8に記載の手順を使用し、PBSの受容体溶液を使用して、実施例9〜11および14の分散系をインビトロ溶解試験にて評価した。得られたデータを表8に示す。
これらの実施例は、本発明の組成物をビーグル犬に経口投与すると、全身性の高い化合物曝露(CmaxとAUC)が得られる、ということを示す。実施例6、7、および11に記載の手順を使用して噴霧乾燥分散系を作製し、3重量%のポリエチレングリコール(PEG)(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に360mgの実施例6の組成物を懸濁することによって(実施例18);3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に900mgの実施例7の組成物を懸濁することによって(実施例19);そして3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に900mgの実施例11の組成物を懸濁することによって(実施例20)、構成用経口粉末(OPC)として使用した。3重量%のPEG(分子量3,350ダルトン)、0.5重量%のメチルセルロース、および0.15重量%のポリソルベート80を滅菌水中に溶解して得られる約15mlの溶液中に90mgの結晶質薬物を懸濁することによって、90mgの結晶質薬物を含有する対照標準OPCを作製した(対照標準4)。一晩絶食させた犬にOPCを投与した。投与前および投与後の種々の時点にて犬の頚静脈から血液を採取した。100μlの各血漿サンプルに、5mlのメチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)と1mlの500mM炭酸ナトリウム緩衝液(pH9)を加え、サンプルを1分間渦流混合し、5分間遠心分離にかけた。サンプルの水性部分をドライアイス/アセトン浴中で凍結させ、MTBE層をデカントし、ボルテックス・エバポレーターにて溶媒を蒸発除去した。乾燥サンプルは、100μlの移動相(アセトニトリル33%と、水中0.1%ギ酸を67%)中にて再構成した。HPLCによって分析を行った。
実施例21は、他のCETP阻害薬、すなわち[2R,4S]4-[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル("薬物3")(0.1μg/ml未満の水溶解度、および8.0のClog P値を有する)を含んだ本発明の非晶質分散系の有用性を明らかにする。アセトン溶媒中に溶解した薬物3とHPMCAS-MFとを混合して溶液を形成させることによって、10%の薬物3と90重量%のポリマーとを含む実施例21の非晶質分散系を作製した。本溶液は、0.1重量%の薬物3、0.9重量%のHPMCAS、および99重量%のアセトンを含んだ。本溶液を、シリンジポンプを介して1.3ml/分の速度で“ミニ”噴霧乾燥装置中にポンプ送りした。加熱した窒素流れを使用し、ポリマー溶液を噴霧ノズルを通して霧化した。得られる固体噴霧乾燥分散系を、約50%の収量にて濾紙上に採集した。製造パラメーターを表12に示す。
実施例21〜28の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、7.2mgの各SDDを2mlのミクロ遠心分離管に加えた。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.8mlを加えて、400μg/mlのTCmaxを得た。ボルテックス・ミキサーと超音波処理の組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、HPLCによって分析した。遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、90分、および1200分にてサンプルを採取した。データを表13に示す。
実施例30〜41は、種々のCETP阻害薬を含んだ本発明の非晶質分散系の有用性を明らかにする。非晶質固体分散系に下記の薬物を組み込んだ: [2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物4");[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物5");[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル("薬物6");[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル("薬物7");[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル("薬物8");[3S,5S]2-シクロペンチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-オール("薬物9")。これらの化合物はいずれも、水に対する溶解度が1μg/ml未満であり、Clog P値は5.5〜8.3の範囲である。アセトン溶媒中に溶解した各薬物とポリマーとを混合して溶液を形成させることによって、10重量%の薬物と90重量%のポリマーとを含む実施例30〜41の分散系を作製した。各薬物に対して、HPMCAS-MFを含む分散系と、CAPを含む分散系を作製した。本溶液は、0.05重量%の薬物、0.45重量%のポリマー、および99.5重量%のアセトンを含んだ。各溶液を、シリンジポンプを介して1.3ml/分の速度で“ミニ”噴霧乾燥装置中にポンプ送りした。加熱窒素流れを使用し、ポリマー溶液を噴霧ノズルを通して霧化した。得られる固体噴霧乾燥分散系を、約65%の収量にて濾紙上に採集した。製造パラメーターを表15に示す。
比較用の組成物である対照標準6〜11は、1.5mgのそれぞれの結晶形薬物(薬物4〜9)のみを含んだ。
実施例30〜41の噴霧乾燥分散系を、ミクロ遠心分離法を使用してインビトロ溶解試験にて評価した。この方法では、15mgの各SDDを2mlのミクロ遠心分離管に加えた。遠心分離管を37℃の超音波処理浴中に置き、pH6.5, 290mOsm/kgのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)1.5mlを加えて、1000μg/mlのTCmaxとした。ボルテックス・ミキサーと超音波処理の組み合わせを約90秒施して、サンプルを速やかに混合した。13,000Gにて37℃で1分、サンプルを遠心分離にかけた。得られた上澄み液を採取し、メタールで1:6(体積比)に希釈し、HPLCによって分析した。遠心分離管をボルテックス・ミキサーにより混合し、次のサンプルを採取するまで37℃で静置した。4分、10分、20分、40分、および90分にてサンプルを採取した。データを表16に示す。
Claims (21)
- コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬と濃度増大用ポリマーとの固体非晶質分散系を含む医薬用組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、前記濃度増大用ポリマーが存在しない場合は、水溶液に対して1〜8のいかなるpHにおいても10μg/ml未満の溶解度を有する、請求項1記載の医薬用組成物。
- 前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物によってもたらされる最大濃度の少なくとも10倍の、前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の最大濃度を使用環境においてもたらす、請求項1記載の医薬用組成物。
- 前記組成物が、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記ポリマーを含まない対照標準組成物に比べて少なくとも4の相対バイオアベイラビリティをもたらす、請求項1記載の医薬用組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の大部分が非晶質である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
- 前記分散系が実質的に均一である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
- 前記固体非晶質分散系とさらなる濃度増大用ポリマーとを混合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬用組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、および式XIIIの構造からなる群から選択され、このとき式Iが、
RI-1は、水素、YI、WI−XI、またはWI−YIであって;
WIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIは、−O−YI、−S−YI、−N(H)−YI、または−N−(YI)2であって;
各結合に対するYIが、独立的にZIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIでモノ置換されていてもよく;
ZIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZI置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-3は、水素またはQIであって;
QIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIでモノ置換されていてもよく;
VIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VI置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルバモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルバモイル、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-4は、QI-1またはVI-1であって;
QI-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVI-1でモノ置換されていてもよく;
VI-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VI-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、オキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RI-3がVIを含んでいるか、あるいはRI-4がVI-1を含んでいなければならず;そして
RI-5、RI-6、RI-7、およびRI-8は、互いに独立的に水素、ヒドロキシ、またはオキシであり、前記オキシが、TIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜12員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTIでモノ置換されていてもよく;
TIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記TI置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式IIが、
RII-1は、水素、YII、WII−XII、またはWII−YIIであって;
WIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIIは、−O−YII、−S−YII、−N(H)−YII、または−N−(YII)2であり;
各結合に対するYIIが、独立的にZIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIIでモノ置換されていてもよく;
ZIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZII置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-3は、水素またはQIIであって;
QIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIIでモノ置換されていてもよく;
VIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-4は、QII-1またはVII-1であって;
QII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVII-1でモノ置換されていてもよく;
VII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VII-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RII-3がVIIを含んでいるか、あるいはRII-4がVII-1を含んでいなければならず;そして
RII-5、RII-6、RII-7、およびRII-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またハロであり、このとき前記結合が、TIIあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTIIでモノ置換されていてもよく;
TIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記TII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
但し、置換基RII-5、RII-6、RII-7、およびRII-8の少なくとも1つが水素ではなく、オキシを介してキノリン部分に結合していない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式IIIが、
RIII-1は、水素、YIII、WIII−XIII、またはWIII−YIIIであって;
WIIIは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIIIは、−O−YIII、−S−YIII、−N(H)−YIII、または−N−(YIII)2であり;
各結合に対するYIIIが、独立的にZIIIあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIIIでモノ置換されていてもよく;
ZIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZIII置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-3は、水素またはQIIIであって;
QIIIは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIIIでモノ置換されていてもよく;
VIIIは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VIII置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、あるいは前記の(C1-C6)アルキルまたは(C2-C6)アルケニルが、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-4は、QIII-1またはVIII-1であって;
QIII-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIII-1でモノ置換されていてもよく;
VIII-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VIII-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIII-3がVIIIを含んでいるか、あるいはRIII-4がVIII-1を含んでいなければならず;そして
RIII-5とRIII-6、またはRIII-6とRIII-7、および/またはRIII-7とRIII-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの4員〜8員の環を形成し;
RIII-5とRIII-6、またはRIII-6とRIII-7、および/またはRIII-7とRIII-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく;
但し、RIII-5、RIII-6、RIII-7、および/またはRIII-8は、少なくとも1つの環を形成しない場合は、互いに独立的に水素、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、または(C1-C6)アルキルであり、前記(C1-C6)アルキルが1〜9個のフッ素原子を有していてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式IVが、
RIV-1は、水素、YIV、WIV−XIV、またはWIV−YIVであって;
WIVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XIVは、−O−YIV、−S−YIV、−N(H)−YIV、または−N−(YIV)2であり;
各結合に対するYIVが、独立的にZIVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZIVでモノ置換されていてもよく;
ZIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZIV置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく;あるいは前記RIV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記RIV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく;
前記RIV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく;但し、RIV-2はメチルではなく;
RIV-3は、水素またはQIVであって;
QIVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIVでモノ置換されていてもよく;
VIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VIV置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-4は、QIV-1またはVIV-1であって;
QIV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVIV-1でモノ置換されていてもよく;
VIV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であり;
前記VIV-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RIV-3がVIVを含んでいるか、あるいはRIV-4がVIV-1を含んでいなければならず;
RIV-5、RIV-6、RIV-7、およびRIV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TIVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素がTIVでモノ置換されていてもよく;
TIVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって;
前記TIV置換基は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;そして
RIV-5とRIV-6、またはRIV-6とRIV-7、および/またはRIV-7とRIV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和もしくは完全不飽和の少なくとも1つの4員〜8員の環を形成してもよく;
RIV-5とRIV-6、またはRIV-6とRIV-7、および/またはRIV-7とRIV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
但し、RIV-2がカルボキシルまたは(C1-C4)アルキルカルボキシルであるとき、RIV-1は水素ではない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式Vが、
RV-1は、YV、WV−XV、またはWV−YVであって;
WVは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル、またはスルホニルであり;
XVは、−O−YV、−S−YV、−N(H)−YV、または−N−(YV)2であって;
各結合に対するYVが、独立的にZVあるいは完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜10員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がZVでモノ置換されていてもよく;
ZVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記ZV置換基が、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RV-2は、部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であって、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく;あるいは前記RV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員の環であって、前記RV-2環が(C1-C4)アルキルを介して結合していてもよく;
前記RV-2環は、ハロ、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C6)アルキル置換基が、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、オキソ、もしくは(C1-C6)アルキルオキシカルボニルで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく;
RV-3は、水素またはQVであって;
QVは、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき連結炭素以外の炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVVでモノ置換されていてもよく;
VVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜8員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VV置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、ジ−N,N−(C1-C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記の(C1-C6)アルキル置換基または(C2-C6)アルケニル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
RV-4は、シアノ、ホルミル、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)アルキレンVV-1、またはVV-2であって;
WV-1は、カルボニル、チオカルボニル、SO、またはSO2であり;
QV-1は、完全飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の1〜6員の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖であり、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から選択される1個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がVV-1でモノ置換されていてもよく;
VV-1は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜2個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であり;
前記VV-1置換基が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、トリ置換、またはテトラ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がオキソでモノ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子で置換されていてもよく;
VV-2は、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の5〜7員の環であり;
前記VV-2置換基は、ハロ、(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシ、ヒドロキシ、またはオキソで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、このとき前記(C1-C2)アルキルが1〜5個のフッ素原子を有していてもよく;
RV-4が、C4窒素に直接結合したオキシカルボニルを含まず;
RV-3がVVを含んでいるか、あるいはRV-4がVV-1を含んでいなければならず;
RV-5、RV-6、RV-7、およびRV-8は、互いに独立的に水素、結合、ニトロ、またはハロであって、このとき前記結合は、TVあるいは部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の、(C1-C12)の直鎖または枝分かれ鎖の炭素鎖で置換されており、このとき炭素が、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記炭素原子(複数)が、ハロで独立的にモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよく、前記炭素がヒドロキシでモノ置換されていてもよく、前記炭素がオキソでモノ置換されていてもよく、前記イオウがオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、前記窒素がオキソでモノ置換またはジ置換されていてもよく、そして前記炭素鎖がTVでモノ置換されていてもよく;
TVは、酸素、イオウ、および窒素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜12員の環であるか、あるいは窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、互いに独立して部分飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜6員の2つの縮合した環からなる二環式の環であって;
前記TV置換基は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ−N,N−(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよく;
RV-5とRV-6、またはRV-6とRV-7、および/またはRV-7とRV-8が一緒になって、窒素、イオウ、および酸素から独立的に選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和もしくは完全不飽和の4〜8員の環である少なくとも1つの環を形成することができ;
RV-5とRV-6、またはRV-6とRV-7、および/またはRV-7とRV-8によって形成される前記環が、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルスルホニル、(C2-C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基が、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C4)アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、モノ-N-(C1-C6)アルキルアミノ、またはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノで独立的にモノ置換、ジ置換、またはトリ置換されていてもよく、前記(C1-C6)アルキル置換基がさらに、1〜9個のフッ素原子を有していてもよい〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式VIが、
AVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRVI-3RVI-4(式中、RVI-3とRVI-4は同一または異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルである)で示される基の形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく;
DVIは6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または式RVI-5-LVI-、
[式中、
RVI-5、RVI-6、およびRVI-9は、互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル;6〜10個の炭素原子を含有するアリール;あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有していて5員〜7員の、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の複素環;であり、このときこれらの環が、窒素含有環の場合にはN官能部位を介しても、ハロゲン;トリフルオロメチル;ニトロ;ヒドロキシル;シアノ;カルボキシル;トリフルオロメトキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有していて直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル;それぞれ6〜10個の炭素原子を含有しているアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリール;あるいはS、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環;の形の、および/または式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12、もしくは-NRVI-13RVI-14で示される基の形の最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよく;
RVI-10、RVI-11、およびRVI-12は、互いに独立的に、6〜10個の炭素原子を含有するアリールであって、前記アリールはさらに、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されており;
RVI-13とRVI-14は同一もしくは異なっていて、前記したRVI-3とRVI-4の意味を有しており;あるいは
RVI-5および/またはRVI-6は、式
RVI-7は水素またはハロゲンであり;
RVI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、あるいは式-NRVI-15RVI-16で示される基であり;
RVI-15とRVI-16は同一もしくは異なっていて、前記のRVI-3とRVI-4の意味を有しており;あるいは
RVI-7とRVI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRVI-17(式中、RVI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LVIは、それぞれ最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であって、これらは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよく;
TVIとXVIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TVIまたはXVIは結合であり;
VVIは、酸素原子、イオウ原子、または-NRVI-18基(式中、RVI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基で置換されていてもよく;
EVIは、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RVI-1とRVI-2が一緒になって、最大7個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RVI-19は、水素原子;3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル;最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル;ヒドロキシルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル;テトラゾールで置換されたフェニル;または式−ORVI-22(式中、RVI-22は、最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル;であり;あるいは
RVI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイル、あるいは最大8個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RVI-20とRVI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RVI-20とRVI-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル;ヒドロキシル;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、および/または所望により式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RVI-23とRVI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルであり、および/または形成される前記炭素環式環は、式
WVIは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YVIとY'VIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30、およびRVI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり;あるいは
RVI-25とRVI-26、またはRVI-27とRVI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RVI-25とRVI-26、またはRVI-27とRVI-28のそれぞれが一緒になって、式
WVIは前記にて定義した意味を有し;
gは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
RVI-32とRVI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRVI-34(式中、RVI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環、あるいは前記複素環の塩もしくはNオキシドを形成し、但し、5(6H)-キノロン類と3-ベンゾイル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニルを除く〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、または立体異性体であり;
式VIIが、
RVII-2とRVII-6は互いに独立的に、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ化アルキル、フッ化アラルキル、塩化フッ化アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され;但し、RVII-2とRVII-6の少なくとも一方が、フッ化アルキル、塩化フッ化アルキル、またはアルコキシアルキルであり;
RVII-3は、ヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、-CHO、-CO2RVII-7(式中、RVII-7は、水素、アルキル、およびシアノアルキルからなる群から選択される)、および
RVII-4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロサイクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケンオキシカルボニル、アルキンオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)(式中、RVII-8aとRVII-8bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、-SO2RVII-9(式中、RVII-9は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(式中、RVII-10aとRVII-10bは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)、および-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(式中、RVII-11aとRVII-11bは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から独立的に選択される)からなる群から選択され;
RVII-5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケンオキシアルキル、アルキンオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケンオキシアルケニル、アルキンオキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロサイクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、-CO2RVII-14(式中、RVII-14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
-N=S=O、-N=C=S、-N=C=O、-N3、-SRVII-45(式中、RVII-45は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロサイクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、およびアミノカルボニルヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-SRVII-46(式中、RVII-46は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、-CH2RVII-47(式中、RVII-47は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される)、
但し、RVII-5が、ヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルからなる群から選択されるとき、対応するヘテロサイクリルアルキルとヘテロサイクリルアルケニルのヘテロサイクリル基がδ-ラクトン以外の基であり;そしてRVII-4が、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルであって、RVII-2とRVII-6の一方がトリフルオロメチルであるとき、RVII-2とRVII-6の他方がジフルオロメチルである〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり;
式VIIIが、
AVIIIは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-1RVIII-2(式中、RVIII-1とRVIII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;
DVIIIは、ヒドロキシで置換されている、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
EVIIIとLVIIIは同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり;あるいは
EVIIIが上記の意味を有していて、および
LVIIIが、この場合においては、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-3RVIII-4(式中、RVIII-3とRVIII-4は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;あるいは
EVIIIが、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか;あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、もしくはアルコキシで、あるいは式-NRVIII-5RVIII-6(式中、RVIII-5とRVIII-6は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)の基で同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり、および
LVIIIが、この場合においては、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシであるか、あるいは3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシであり;
TVIIIは、式
RVIII-7とRVIII-8は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか;あるいはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはカルボキシルで、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルで、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはチオフェニルで同一もしくは異なった態様にて最大3個所まで置換されていてもよい、S、N、および/またはOの系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい芳香族5〜7員複素環式化合物であり;および/または前記環は、式-NRVIII-11RVIII-12(式中、RVIII-11とRVIII-12は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基で置換されており;
XVIIIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり;
RVIII-9が水素であり、および
RVIII-10が、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRVIII-13RVIII-14(式中、RVIII-13とRVIII-14は同一もしくは異なっていて、RVIII-1とRVIII-2に関して前記した意味を有する)で示される基であり;あるいは
RVIII-9とRVIII-10が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり;
式IXが、
RIX-1は、高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され;
RIX-2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルから選択され、RIX-2は、置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから独立的に選択される1つ以上の基で置換されていてもよく;
RIX-3は、ヒドリド、-SH、およびハロから選択され;
但し、RIX-1が高級アルキルであって、RIX-3が-SHであるとき、RIX-2はフェニルまたは4-メチルフェニルではない〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは互変異性体であり;
式Xが、
AXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、飽和複素環の場合のAXは、橋架けされていてもよい窒素官能部位(a nitrogen function)に結合しており、上記の芳香族系が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRX-3RX-4(式中、RX-3とRX-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく;あるいは
AXは式
DXは、フェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい6〜10個の炭素原子を有するアリールであるか、あるいは式
RX-5、RX-6、およびRX-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択されるヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員芳香族複素環であって、これらの環は、N官能部位(N function)を介した窒素含有芳香環の場合には、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOからなる系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員芳香族複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12、もしくは-NRX-13RX-14(式中、RX-10、RX-11、およびRX-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;RX-13とRX-14は同一もしくは異なっていて、前記のRX-3とRX-4の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;あるいは
RX-5および/またはRX-6は、式
RX-7は、水素またはハロゲンであり;
RX-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRX-15RX-16(式中、RX-15とRX-16は同一もしくは異なっていて、前記のRX-3とRX-4の意味を有する)で示される基であり;あるいは
RX-7とRX-8が一緒になって、式=Oまたは=NRX-17(式中、RX-17は、水素、あるいは最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LXは、最大2個までのヒドロキシル基で置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレンまたはアルケニレンであり;
TXとXXは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TXまたはXXが結合であり;
VXは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRX-18-(式中、RX-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり;
EXは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであるか、あるいはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RX-1とRX-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RX-19は、水素、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル、または最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、これらの基は、ヒドロキシル;ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはフェニルで置換されていてもよい、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはフェニル;テトラゾール置換フェニル;または式−ORX-22(式中、RX-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンジルである)で示される基で置換されていてもよいアルキル;で置換されていてもよく;あるいは
RX-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RX-20とRX-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RX-20とRX-21が一緒になって3〜6員の炭素環式環を形成し、形成される前記炭素環式環は、トリフルオロメチル;ヒドロキシ;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシルで、ベンジルオキシで、トリフルオロメチルで、ベンゾイルで、または、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有するハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボニル、および/またはフェニルで、最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の最大6個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホニルベンジルの形の、最大5個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RX-23とRX-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の最大2個までの同一もしくは異なった置換基で置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/または形成される前記炭素環式環は、式
WXは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YXとY'Xが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30、およびRX-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルコキシであり;あるいは
RX-25とRX-26、またはRX-27とRX-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RX-25とRX-26、またはRX-27とRX-28のそれぞれが一緒になって、式
RX-32とRX-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRX-34(式中、RX-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくはN-オキシドであり;
式XIが、
AXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和のベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環であって、このとき前記のアリール環系と複素環系が、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシの形の、あるいはそれぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニル、もしくはアルコキシの形の、あるいは式-NRXI-3RXI-4(式中、RXI-3とRXI-4は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されており;
DXIは、式
RXI-5、RXI-6、およびRXI-9は互いに独立的に、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル、あるいは6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大4個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい飽和もしくは不飽和の、単環式、二環式、または三環式の5〜7員複素環であって、このときこれらの環は、さらに窒素含有環の場合にはN官能部位(N function)を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニルの形の、あるいはそれぞれ6〜10個の炭素原子を有するアリールもしくはトリフルオロメチル置換アリールの形の、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を含有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員複素環の形の同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよく、および/または式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12、もしくは-NRXI-13RXI-14(式中、RXI-10、RXI-11、およびRXI-12は互いに独立的に、フェニル、ハロゲン、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキルの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;RXI-13とRXI-14は同一もしくは異なっていて、前記のRXI-3とRXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;あるいは
RXI-5および/またはRXI-6は、式
RXI-7は、水素、ハロゲン、またはメチルであり、および
RXI-8は、水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシもしくはアルキル、または式-NRXI-15RXI-16(式中、RXI-15とRXI-16は同一もしくは異なっていて、前記のRXI-3とRXI-4に関して定義した意味を有する)で示される基であり;あるいは
RXI-7とRXI-8が一緒になって、式=Oまたは=NRXI-17(式中、RXI-17は、水素、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アルコキシ、もしくはアシルである)で示される基を形成し;
LXIは、ヒドロキシで最大2個所まで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖もしくはアルケニレン鎖であり;
TXIとXXIは同一もしくは異なっていて、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖であり;あるいは
TXIとXXIが結合であり;
VXIは、酸素原子、イオウ原子、または基-NRXI-18(式中、RXI-18は、水素、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはフェニルである)である]で示される基であり;
EXIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、またはハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
RXI-1とRXI-2は一緒になって、最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し、前記アルキレン鎖は、カルボニル基で、および/または式
aとbは同一もしくは異なっていて、1、2、または3であり;
RXI-19は、水素;3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル;最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のシリルアルキル;ヒドロキシで、最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシで、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルで、またはフェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよい最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであって、アルキルが式−ORXI-22(式中、RXI-22は、最大4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシル、またはベンジルである)で示される基で置換されていてもよい基であり;あるいは
RXI-19は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい、最大20個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアシルまたはベンゾイルであるか、あるいは最大8個までの炭素原子と9個のフッ素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のフルオロアシルであり;
RXI-20とRXI-21は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;あるいは
RXI-20とRXI-21が一緒になって3〜6員の炭素環を形成し、および、RXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、トリフルオロメチル;ヒドロキシ;ニトリル;ハロゲン;カルボキシル;ニトロ;アジド;シアノ;それぞれ3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルオキシ;それぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシカルボニル、アルコキシ、もしくはアルキルチオ;あるいはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、オキシアシル、もしくはカルボキシル、および/またはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換された、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル;の形の同一もしくは異なった置換基で最大6個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよく、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、もしくはニトロで置換されていてもよいフェニル、ベンゾイル、チオフェニル、もしくはスルホベンジルの形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていても、さらに1つの環原子が一対の置換基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならず、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
cは1、2、3、または4であり;
dは0または1であり;
RXI-23とRXI-24は同一もしくは異なっていて、水素、3〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、もしくはニトロの形の同一もしくは異なった置換基で最大2個所まで置換されていてもよいベンジルもしくはフェニルである)で示される基で置換されていてもよく、および/またはRXI-1とRXI-2によって形成される前記アルキレン鎖は、式
WXIは、酸素原子またはイオウ原子であり;
YXIとY'XIが一緒になって、2〜6員の直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキレン鎖を形成し;
eは、1、2、3、4、5、6、または7であり;
fは1または2であり;
RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30、およびRXI-31は同一もしくは異なっていて、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、あるいはそれぞれ最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルもしくはアルコキシであり;あるいは
RXI-25とRXI-26、またはRXI-27とRXI-28のそれぞれが一緒になって、最大6個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル鎖を形成し;あるいは
RXI-25とRXI-26、またはRXI-27とRXI-28のそれぞれが一緒になって、式
RXI-32とRXI-33が一緒になって、酸素原子、イオウ原子、または式SO、SO2、もしくは-NRXI-34(式中、RXI-34は、水素原子、フェニル、ベンジル、または最大4個までの炭素原子を含有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基を含む3〜7員の複素環を形成する]で示されるスピロ結合した基で置換されていてもよい]で示される基で置換されていなければならない〕で示される化合物、ならびに前記化合物の立体異性体、立体異性体混合物、および塩であり;
式XIIが、
AXIIとEXIIは同一もしくは異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、それぞれ最大7個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシ、あるいは-NRXII-1RXII-2(式中、RXII-1とRXII-2は同一もしくは異なっていて、水素、フェニル、または最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルである)で示される基の形の、同一もしくは異なった置換基で最大5個所まで置換されていてもよい、6〜10個の炭素原子を有するアリールであり;
DXIIは、ヒドロキシで置換された、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
LXIIは、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、最大8個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルであり;
TXIIは、式RXII-3-XXII-または
RXII-3とRXII-4は同一もしくは異なっていて、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、6〜10個の炭素原子を有するアリール、あるいはS、N、および/またはOを含む系列から選択される最大3個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していてもよい5〜7員の芳香族複素環であり、これらの環は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロ、それぞれ最大6個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキル、アシル、アルコキシ、もしくはアルコキシカルボニル、あるいはハロゲン、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシで置換されていてもよいフェニル、フェノキシ、もしくはフェニルチオの形の同一もしくは異なった置換基で最大3個所まで置換されていてもよく、および/またはこれらの環は、式-NRXII-7RXII-8(式中、RXII-7とRXII-8は同一もしくは異なっていて、前記したRXX-1およびRXII-2の意味を有する)で示される基で置換されていてもよく;
XXIIは、ヒドロキシまたはハロゲンで最大2個所まで置換されていてもよい、それぞれ2〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルキルまたはアルケニルであり;
RXII-5は水素であり、および
RXII-6は、水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、最大5個までの炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖のアルコキシ、または式-NRXII-9RXII-10(式中、RXII-9とRXII-10は同一もしくは異なっていて、前記したRXII-1およびRXII-2の意味を有する)で示される基であり;あるいは
RXII-5とRXII-6が、炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する]で示される基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、もしくは立体異性体であり;そして
式XIIIが、
RXIIIは、直鎖もしくは枝分かれ鎖のC1-10アルキル;直鎖もしくは枝分かれ鎖のC2-10アルケニル;ハロゲン化C1-4低級アルキル;置換されていてもよいC3-10シクロアルキル;置換されていてもよいC5-8シクロアルケニル;置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-10アルキル;置換されていてもよいアリール;置換されていてもよいアラルキル;または1〜3個の窒素原子、酸素原子、もしくはイオウ原子を有する、置換されていてもよい5員または6員の複素環基であり;
XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4は同一もしくは異なっていて、それぞれ水素原子;ハロゲン原子;C1-4低級アルキル;ハロゲン化C1-4低級アルキル;C1-4低級アルコキシ;シアノ基;ニトロ基;アシル;またはアリールであり;
YXIIIは-CO-または-SO2-であり;そして
ZXIIIは水素原子またはメルカプト保護基である〕で示される化合物、または前記化合物の医薬用として許容しうる塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が、
[2R,4S]4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ジニトロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメチル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-エトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジメトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチリル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1-ブチル-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル)-カルバミン酸メチルエステル;
[2R,4S](3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[1-(2-エチルブチル)-6,7-ジメトキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-イル]-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2,6,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6,7-ジエチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-エチル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-2,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-2-チア-5-アザ-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-カルボン酸エチルエステル;
[6R,8S]8-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-メチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-g]キノリン-5-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,8-テトラヒドロ-2H-フロ[3,4-g]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[g]キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[7R,9S]9-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-7-メチル-1,2,3,7,8,9-ヘキサヒドロ-6-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-カルボン酸エチルエステル;
[6S,8R]6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-8-メチル-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-アザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-9-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-クロロ-2-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]2-シクロプロピル-4-[(3,5-ジクロロ-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4R]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロブチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸2-ヒドロキシエチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ウレイド]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メトキシメチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸プロピルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2S,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-シクロプロピル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル;
[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ホルミル-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
[2R,4S]4-[アセチル-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-2-メチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル;
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリン-5-オン;
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン;
[2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン;
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン;
[5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール;
5-(t-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール;
ジメチル5,5'-ジチオビス[2-ジフルオロメチル-4-(2-メチルプロピル)-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジン-カルボキシレート];
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-フルオロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-シクロヘキシル-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-ピリジル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-エトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2,6-ジメチルフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-フェノキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(2-クロロフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-メトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(3-フルオロフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(4-ベンジルオキシフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフチル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(4-メチルチオフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
4-(4-アミノスルホニルフェニル)-2,4-ジヒドロ-5-トリデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-5-ドデシル-4-(3-メトキシフェニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-テトラデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-5-ウンデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2,4-ジヒドロ-(4-メトキシフェニル)-5-ペンタデシル-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン;
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
2-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-4-(3-チエニル)-3-(トリフルオロメチルベンジル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン;
4,6-ビス-(p-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-3-[(p-トリフルオロメチルフェニル)-(フルオロ)-メチル]-5-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン;
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[4-(トリフルオロメチルフェニル)-フルオロメチル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン;
2,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-5-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニル]-3-ヒドロキシメチル)ピリジン;
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[2,2-ジメチル-プロパンアミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-メチル-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロペンタンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(3-メチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス[1-(2-エチルブチル)-シクロヘキサンカルボキサミド];
N,N'-(ジチオジ-2,1-フェニレン)ビス-トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-カルボキサミド;
プロパンチオ酸, 2-メチル-,S-[2[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;
プロパンチオ酸, 2,2-ジメチル-,S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;および
エタンチオ酸, S-[2-[[[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ]フェニル]エステル;
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が[2R,4S]4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が2μg/ml未満の水溶解度を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が少なくとも1,000mlの用量対水溶解度比を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬が4より大きいClogPを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記濃度増大用ポリマーがポリマーのブレンドを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記濃度増大用ポリマーが、少なくとも1つの疎水性部分と少なくとも1つの親水性部分を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記濃度増大用ポリマーが、イオン性セルロースポリマー;非イオン性セルロースポリマー;ならびにヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される置換基を有するビニルポリマーおよびビニルコポリマー;からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記濃度増大用ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、使用環境への導入時点と使用環境への導入から約270分後との間のいずれかの少なくとも90分の期間にわたって、等量の前記コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬を含んでいて前記濃度増大用ポリマーを含まない対照標準組成物の場合の、少なくとも約5倍の濃度対時間曲線下面積を使用環境においてもたらす、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記使用環境がインビトロである、請求項3と18のいずれか一項に記載の記載の組成物。
- 前記使用環境がインビボである、請求項3と18のいずれか一項に記載の記載の組成物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管疾患、アンギナ、虚血、心臓性虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、または内毒素症の処置を必要とする、男性と女性のヒトを含めた哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、前記哺乳動物における前記疾患を処置する方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22327900P | 2000-08-03 | 2000-08-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002517047A Division JP2004505911A (ja) | 2000-08-03 | 2001-07-31 | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007314573A true JP2007314573A (ja) | 2007-12-06 |
Family
ID=22835821
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002517047A Pending JP2004505911A (ja) | 2000-08-03 | 2001-07-31 | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 |
JP2007208058A Pending JP2007314573A (ja) | 2000-08-03 | 2007-08-09 | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002517047A Pending JP2004505911A (ja) | 2000-08-03 | 2001-07-31 | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7115279B2 (ja) |
EP (2) | EP1305007B1 (ja) |
JP (2) | JP2004505911A (ja) |
KR (1) | KR100561572B1 (ja) |
CN (1) | CN1458840A (ja) |
AP (1) | AP2001002235A0 (ja) |
AR (1) | AR030570A1 (ja) |
AT (1) | ATE503462T1 (ja) |
AU (1) | AU2914202A (ja) |
BG (1) | BG107456A (ja) |
BR (1) | BR0112828A (ja) |
CA (1) | CA2417755A1 (ja) |
CR (1) | CR6883A (ja) |
CZ (1) | CZ2003224A3 (ja) |
DE (1) | DE60144332D1 (ja) |
DO (1) | DOP2001000224A (ja) |
DZ (1) | DZ3391A1 (ja) |
EA (1) | EA007013B1 (ja) |
EC (1) | ECSP034462A (ja) |
EE (1) | EE200300052A (ja) |
GT (1) | GT200100156A (ja) |
HN (1) | HN2001000175A (ja) |
HU (1) | HUP0300676A2 (ja) |
IL (1) | IL154017A0 (ja) |
IS (1) | IS6688A (ja) |
MA (1) | MA26935A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03001035A (ja) |
NO (1) | NO20030506L (ja) |
NZ (1) | NZ523680A (ja) |
OA (1) | OA12350A (ja) |
PA (1) | PA8523901A1 (ja) |
PE (1) | PE20020271A1 (ja) |
PL (1) | PL365168A1 (ja) |
SK (1) | SK1032003A3 (ja) |
SV (1) | SV2002000581A (ja) |
TN (1) | TNSN01119A1 (ja) |
UY (1) | UY26864A1 (ja) |
WO (1) | WO2002011710A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200300869B (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7115279B2 (en) | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
DE10063486A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Bayer Ag | Dichlorpyridylmethylamide |
KR20040015746A (ko) * | 2001-06-21 | 2004-02-19 | 화이자 프로덕츠 인크. | 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 자가 에멀젼화제제 |
SK15742003A3 (sk) * | 2001-06-22 | 2005-01-03 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva |
CA2450748A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies |
CA2450957A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
EP1401503B1 (en) * | 2001-06-22 | 2007-05-09 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug and a solubility-enhancing polymer |
BR0210530A (pt) * | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de drogas e poìimeros acìdicos neutralizados |
MXPA04007428A (es) | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido. |
PT1469833T (pt) | 2002-02-01 | 2021-07-13 | Bend Res Inc | Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado |
AR038375A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
WO2003063833A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
WO2003063868A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor |
CN1787808A (zh) * | 2002-02-01 | 2006-06-14 | 辉瑞产品公司 | 应用压力喷嘴制备均匀的喷雾干燥固态无定形药物分散体的方法 |
EP2111856A3 (en) * | 2002-08-12 | 2014-09-10 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers |
US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
BR0315041A (pt) | 2002-10-04 | 2005-08-16 | Millennium Pharm Inc | Métodos para inibir crth2 em um indivìduo que necessita inibição de crth2; composto; e composição farmacêutica |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
DE60319877T2 (de) * | 2002-12-20 | 2009-04-30 | Pfizer Products Inc., Groton | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
DE60323536D1 (de) * | 2002-12-20 | 2008-10-23 | Pfizer Prod Inc | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
PT1603553E (pt) * | 2003-03-17 | 2012-02-03 | Japan Tobacco Inc | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
JP2006520810A (ja) * | 2003-03-17 | 2006-09-14 | 日本たばこ産業株式会社 | S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートの経口吸収性を増加させる方法 |
CN101036636A (zh) * | 2003-03-17 | 2007-09-19 | 日本烟草产业株式会社 | 提高s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]-2-甲基丙硫代酸酯口服生物利用度的方法 |
TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
CL2004001884A1 (es) * | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
JP2007501218A (ja) * | 2003-08-04 | 2007-01-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物 |
AU2004261058A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms providing controlled release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of HMG-CoA reductase inhibitors |
CN101342162A (zh) * | 2003-09-26 | 2009-01-14 | 日本烟草产业株式会社 | 抑制残余脂蛋白产生的方法 |
CA2540231A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Pfizer Products Inc. | Cetp inhibitors and metabolites thereof |
JP4773969B2 (ja) * | 2003-10-08 | 2011-09-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法 |
EP1759702B1 (en) * | 2004-05-26 | 2009-01-07 | Arturo Jimenez Bayardo | Method of preparing a latanoprost ophthalmic solution and solution thus produced |
WO2006069162A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
DK1848430T3 (da) | 2004-12-31 | 2017-11-06 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors |
WO2006082500A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors |
CN101146776A (zh) | 2005-02-24 | 2008-03-19 | 米伦纽姆医药公司 | 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂 |
JP2009514884A (ja) * | 2005-11-04 | 2009-04-09 | イーストマン ケミカル カンパニー | 難溶性医薬活性剤の投与のためのカルボキシアルキルセルロースエステル |
RU2457841C2 (ru) * | 2006-02-09 | 2012-08-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Полимерные композиции ингибиторов сетр |
PE20081506A1 (es) * | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
EP1997819A1 (de) | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
US8337835B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-25 | Washington University | Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders |
RU2012101214A (ru) | 2009-06-16 | 2013-07-27 | Пфайзер Инк. | Лекарственные формы апиксабана |
RU2013139701A (ru) | 2011-02-17 | 2015-03-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ контролируемой кристаллизации активного фармацевтического ингредиента из состояния переохлажденной жидкости экструзией горячего распада |
AU2012225459A1 (en) | 2011-03-08 | 2013-10-10 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Solid dispersion formulations and methods of use thereof |
EP2744803A2 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
US20170071930A1 (en) * | 2012-11-19 | 2017-03-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
JPH05262642A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 難溶性薬物の固体分散体の製造方法 |
WO1996019239A1 (fr) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees |
WO1997006781A1 (fr) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles |
JPH11116502A (ja) * | 1997-08-11 | 1999-04-27 | Pfizer Prod Inc | 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物 |
JPH11222428A (ja) * | 1997-02-12 | 1999-08-17 | Japan Tobacco Inc | Cetp活性阻害剤 |
WO2000017164A1 (en) * | 1998-09-17 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors |
JP2000095764A (ja) * | 1998-09-17 | 2000-04-04 | Pfizer Prod Inc | 環化4―カルボキシアミノ―2―メチル―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0299641B1 (en) | 1987-07-17 | 1992-06-10 | Dow Corning Corporation | A curable composition |
JP2528706B2 (ja) | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
US5093371A (en) | 1990-07-02 | 1992-03-03 | University Of Iowa Research Foundation | Naphthyl ketone inhibitors of cholesterol esterase and their use as hypolipidemic and hypocaloric agents |
US5446207A (en) | 1993-09-01 | 1995-08-29 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-dyslipidemic agents |
US5474993A (en) | 1994-06-14 | 1995-12-12 | Sterling Winthrop, Inc. | Lactam inhibitors of cholesterol esterase |
US5880095A (en) | 1994-11-12 | 1999-03-09 | Lg Chemical Ltd. | Cholesteryl ester transfer protein inhibitor peptides and prophylactic and therapeutic anti-arteriosclerosis agents |
GB2305665A (en) | 1995-09-26 | 1997-04-16 | Merck & Co Inc | Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity |
DE19610932A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bayer Ag | 2-Aryl-substituierte Pyridine |
EP0801060A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
DE19627431A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | Heterocyclisch kondensierte Pyridine |
HRP970330B1 (en) | 1996-07-08 | 2004-06-30 | Bayer Ag | Cycloalkano pyridines |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
JP2894445B2 (ja) * | 1997-02-12 | 1999-05-24 | 日本たばこ産業株式会社 | Cetp活性阻害剤として有効な化合物 |
DE19709125A1 (de) | 1997-03-06 | 1998-09-10 | Bayer Ag | Substituierte Chinoline |
JPH10287662A (ja) | 1997-04-08 | 1998-10-27 | Kitasato Inst:The | Fo−5637a物質及びb物質並びにそれらの製造法 |
DE69819482T2 (de) | 1997-04-16 | 2004-08-26 | University Of New Mexico, Albuquerque | Inhibitoren der cholesterolesterase |
US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
AU9297798A (en) | 1997-09-16 | 1999-04-05 | G.D. Searle & Co. | Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
MA24643A1 (fr) | 1997-09-18 | 1999-04-01 | Bayer Ag | Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues |
DE19741051A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Hetero-Tetrahydrochinoline |
DE19741399A1 (de) | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Bayer Ag | Tetrahydrochinoline |
AU3285499A (en) | 1998-02-13 | 1999-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
JP3433417B2 (ja) * | 1998-04-02 | 2003-08-04 | トヨタ自動車株式会社 | レーダ装置 |
NZ508762A (en) | 1998-06-11 | 2003-07-25 | Upjohn Co | Delavirdine tablet formulation |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
US6140342A (en) * | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6147090A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
ES2244216T3 (es) | 1998-09-25 | 2005-12-01 | Monsanto Company | Amino-(n+1)-alcanoles 1-sustituidos halogenados (r)-quirales utiles para inhibir la actividad de la proteina de transferencia del ester de colesterillo. |
JP2002525350A (ja) | 1998-09-25 | 2002-08-13 | モンサント カンパニー | コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたn−脂肪族−n−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン |
ATE400252T1 (de) | 1999-02-10 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste dispersionen |
US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
KR100436036B1 (ko) | 1999-03-08 | 2004-06-12 | 샤단호칭키타사토겐큐쇼 | Wk-5344a 물질 및 wk-5344b 물질 그리고 그의 제조법 |
US6465011B2 (en) | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
CO5271716A1 (es) | 1999-11-30 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida |
EP1967185A1 (en) * | 1999-12-23 | 2008-09-10 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven drug dosage form |
WO2001056579A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Esperion Therapeutics Inc. | Methods for treating alzheimer's disease |
US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
CA2450957A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers |
BR0210530A (pt) | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de drogas e poìimeros acìdicos neutralizados |
CA2450748A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies |
PT1469833T (pt) | 2002-02-01 | 2021-07-13 | Bend Res Inc | Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado |
AR038375A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
DE60319877T2 (de) * | 2002-12-20 | 2009-04-30 | Pfizer Products Inc., Groton | Dosierungsform enthaltend einen cetp-hemmer und einen hmg-coa reduktase hemmer |
-
2001
- 2001-07-30 US US09/918,127 patent/US7115279B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 MX MXPA03001035A patent/MXPA03001035A/es active IP Right Grant
- 2001-07-31 SK SK103-2003A patent/SK1032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 EA EA200300073A patent/EA007013B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 CA CA002417755A patent/CA2417755A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-31 PL PL01365168A patent/PL365168A1/xx unknown
- 2001-07-31 EP EP01984472A patent/EP1305007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 WO PCT/IB2001/001391 patent/WO2002011710A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-31 CN CN01815834A patent/CN1458840A/zh active Pending
- 2001-07-31 DZ DZ013391A patent/DZ3391A1/xx active
- 2001-07-31 KR KR1020037001456A patent/KR100561572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 HU HU0300676A patent/HUP0300676A2/hu unknown
- 2001-07-31 SV SV2001000581A patent/SV2002000581A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-31 CZ CZ2003224A patent/CZ2003224A3/cs unknown
- 2001-07-31 AU AU2914202A patent/AU2914202A/xx not_active Withdrawn
- 2001-07-31 DE DE60144332T patent/DE60144332D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 BR BR0112828-0A patent/BR0112828A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 JP JP2002517047A patent/JP2004505911A/ja active Pending
- 2001-07-31 OA OA1200300022A patent/OA12350A/en unknown
- 2001-07-31 NZ NZ523680A patent/NZ523680A/en unknown
- 2001-07-31 EE EEP200300052A patent/EE200300052A/xx unknown
- 2001-07-31 AT AT01984472T patent/ATE503462T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 EP EP20100180614 patent/EP2258352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-31 IL IL15401701A patent/IL154017A0/xx unknown
- 2001-08-01 UY UY26864A patent/UY26864A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-01 DO DO2001P000224A patent/DOP2001000224A/es unknown
- 2001-08-01 GT GT200100156A patent/GT200100156A/es unknown
- 2001-08-02 PE PE2001000773A patent/PE20020271A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-02 TN TNTNSN01119A patent/TNSN01119A1/fr unknown
- 2001-08-02 AR ARP010103694A patent/AR030570A1/es unknown
- 2001-08-02 AP APAP/P/2001/002235A patent/AP2001002235A0/en unknown
- 2001-08-03 PA PA20018523901A patent/PA8523901A1/es unknown
- 2001-08-06 HN HN2001000175A patent/HN2001000175A/es unknown
-
2003
- 2003-01-13 BG BG107456A patent/BG107456A/bg unknown
- 2003-01-16 CR CR6883A patent/CR6883A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-01-16 IS IS6688A patent/IS6688A/is unknown
- 2003-01-23 MA MA27010A patent/MA26935A1/fr unknown
- 2003-01-31 NO NO20030506A patent/NO20030506L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-31 ZA ZA200300869A patent/ZA200300869B/en unknown
- 2003-02-03 EC EC2003004462A patent/ECSP034462A/es unknown
-
2006
- 2006-06-02 US US11/421,888 patent/US8048452B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-30 US US11/799,447 patent/US8197848B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-09 JP JP2007208058A patent/JP2007314573A/ja active Pending
-
2012
- 2012-06-12 US US13/494,668 patent/US8389011B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
JPH05262642A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 難溶性薬物の固体分散体の製造方法 |
WO1996019239A1 (fr) * | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees |
WO1997006781A1 (fr) * | 1995-08-11 | 1997-02-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Procedes permettant de rendre amorphes des medicaments peu solubles |
JPH11222428A (ja) * | 1997-02-12 | 1999-08-17 | Japan Tobacco Inc | Cetp活性阻害剤 |
JPH11116502A (ja) * | 1997-08-11 | 1999-04-27 | Pfizer Prod Inc | 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物 |
WO2000017164A1 (en) * | 1998-09-17 | 2000-03-30 | Pfizer Products Inc. | 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines as cetp inhibitors |
JP2000095764A (ja) * | 1998-09-17 | 2000-04-04 | Pfizer Prod Inc | 環化4―カルボキシアミノ―2―メチル―1,2,3,4―テトラヒドロキノリン |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007314573A (ja) | コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物 | |
US7235259B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors | |
US8236328B2 (en) | Pharmaceutical compositions of dispersions of amorphous drugs mixed with polymers | |
JP4547148B2 (ja) | 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物 | |
JP4057849B2 (ja) | 薬剤と濃度を高めるポリマーとを含む医薬組成物 | |
US20030198674A1 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor | |
US20030170309A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies | |
JP2004534822A (ja) | 低溶解度および/または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物 | |
AU2002229142B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors | |
AU2002229142A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080728 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110603 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110809 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110812 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120214 |