SK1032003A3 - Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors - Google Patents

Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK1032003A3
SK1032003A3 SK103-2003A SK1032003A SK1032003A3 SK 1032003 A3 SK1032003 A3 SK 1032003A3 SK 1032003 A SK1032003 A SK 1032003A SK 1032003 A3 SK1032003 A3 SK 1032003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
optionally
alkyl
independently
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK103-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
William John Curatolo
Dwayne Thomas Friesen
Michael Jon Gumkowski
Douglas Alan Lorenz
James Alan Schrive Nightingale
Roger Benjamin Ruggeri
Ravi Mysore Shanker
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22835821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK1032003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK1032003A3 publication Critical patent/SK1032003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka inhibítorov proteínu prenosu cholesterylesteru (cholesteryl ester transfer protein CETP), farmaceutických prostriedkov obsahujúcich také inhibítory a ich použitia na zvyšovanie hladiny určitých plazmových lipidov vrátane lipoproteínu vysokej hustoty (HDL) cholesterolu a na znižovanie hladiny určitých iných plazmových lipidov, ako sú lipoproteín nízkej hustoty (LDL) cholesterolu a triglyceridy a teda liečenia chorôb, ktoré sú ovplyvňované nízkymi hladinami HDL cholesterolu a/alebo vysokými hladinami LDL-cholesterolu, ako sú ateroskleróza a kardiovaskulárne choroby niektorých cicavcov (napríklad cicavcov majúcich CETP v svojej plazme) vrátane ľudí.
Doterajší stav techniky
Inhibítory CETP, predovšetkým inhibítory s vysokou väzbovou aktivitou, sú zvyčajne hydrofóbne, majú mimoriadne nízku rozpustnosť vo vode a nízku biologickú dostupnosť pri podávaní obvyklými spôsobmi. Ako je známe, je ťažké formulovať také zlúčeniny na orálne podanie, pri ktorom by sa dosiahla vysoká biologická dostupnosť.
Ateroskleróza, a s ňou súvisiace ochorenia koronárnej artérie (CAD), je prevládajúcou príčinou úmrtí v priemyselnom svete. Navzdory snahám o potlačenie sekundárnych rizikových faktorov (fajčenie, obezita, nedostatok pohybu) a liečenia dyslipidémie úpravami diéty a drogovou terapiou, zostáva koronárne ochorenie srdca (CHD) najobvyklejšou príčinou úmrtí v Spojených štátoch amerických, kde kardiovaskulárna choroba je príčinou 44 % všetkých úmrtí, pričom 53 % týchto úmrtí súvisí s aterosklerotickou koronárnou chorobou srdca.
Ukázalo sa, že tento stav silne súvisí s určitými hladinami lipidov v plazme. Hoci zvýšený cholesterol LDL môže byť najviac uznávanou formou dyslipidémie, nie je v žiadnom prípade jediným významným prispievateľom CHD, súvisiacim s lipidmi Nízka hladina HDL-cholesterolu je tiež uznávaným rizikovým faktorom pre CHD (Gordon,D.J. a kol. High density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation 79, str.
až 15, 1989).
Vzťah vysokej hladiny LDL-cholesterolu a triglyceridov je pozitívny, zatial čo vzťah vysokej hladiny HDL-cholesterolu a rizika vývoja kardiovaskulárnej choroby je negatívny s ohladom na nebezpečie vývoja kardiovaskulárneho ochorenia. Dyslipidémia nie je teda jediným rizikovým profilom pre CHD, môže však byť považovaná za jednu alebo niekoľko lipidových odchýlok.
Z mnohých faktorov riadiacich hladiny v plazme týchto na chorobe sa podieľajúcich princípov, ovplyvňuje aktivita proteínu prenosu cholesterylesteru (CETP) všetky tri tieto faktory. Úlohou tohto glykoproteínu so 70 000 daltonmi v plazme, zistená v rade živočíšnych druhov, vrátane ludí, je prenášať cholesterylester a triglycerid medzi lipoproteínovými časticami, vrátane lipoproteínov vysokej hustoty (HDL), nízkej hustoty (LDL), veľmi nízkej hustoty (VLDL) a chylomikróny. Čistým výsledkom aktivity CEPT je znižovanie HDL cholesterolu a zvyšovanie LDL cholesterolu. Pravdepodobne je tento vplyv na lipoproteínový profil proaterogenický, predovšetkým pri jedincoch, ktorých lipidový profil predstavuje zvýšené riziko pre CHD.
Neexistujú žiadne terapie, ktoré úplne uspokojivo zvyšujú HDL. Niacin môže významne HDL zvyšovať, má však závažné tolerančné výstupy, ktoré znižujú prijateľnosť. Fibráty a inhibítory HMG CoA reduktázy zvyšujú HDL cholesterol len mierne (približne o 10 až 12 %). Preto nebola doposiaľ splnená požiadavka lekárov po dostupnosti dobre znášaného činidla, ktoré môže spoľahlivo zvyšovať hladiny HDL v plazme a ktoré by zvrátilo alebo spomaľovalo postup aterosklerózy.
Boli vyvinuté inhibítory CETP, ktoré inhibujú aktivitu CETP a preto, keď sú obsiahnuté v krvi, mali by viesť k vyšším hladinám HDL cholesterolu a znižovať hladinu LDL cholesterolu. Aby boli účinné, musia byť tieto inhibítory CETP absorbované v krvi. Prednosť sa venuje orálnemu podávaniu inhibítorov CETP, pretože aby boli účinné, musia byť také inhibítory CETP brané pravidelne, čiže denne. Preto je výhodné, aby pacienti boli schopný brat inhibítory CETP v orálnych dávkach skôr ako injekciami.
Ukázalo sa však, že je ťažké formulovať inhibítory CETP na orálne podávanie, pri ktorom by sa dosiahli terapeutické hladiny v krvi. Inhibítory CETP majú všeobecne veľa charakteristických vlastností, pre ktoré sú špatné biologicky dostupné pri podaní orálne obvyklým spôsobom. Inhibítory CETP majú sklon byť dosť hydrofóbne a mimoriadne nerozpustné vô vode, ich rozpustnosť vo vodných roztokoch je zvyčajne nižšia ako približne 10 μ9^1 a spravidla nižšia ako 1 pg/ml. Často je rozpustnosť inhibítorov CETP vo vode nižšia ako 0,1 μg/ml.
V skutočnosti je rozpustnosť niektorých inhibítorov CETP tak nízka, že je ťažké ju zmeriť. Keď sú teda inhibítory CETP dávkované orálne, sú koncentrácie inhibítorov CETP vo vodnom prostredí zažívacieho traktu mimoriadne nízke a výsledkom je špatná absorpcia zažívacím traktom do krvi. Hydrofóbnosť inhibítorov CETP vedie nielen k nízkej rovnováhe rozpustnosti vo vode, ale tiež k špatnému namáčaniu a pomalému rozpúšťaniu, čo ďalej znižuje ich rozpustnosť a absorpciu zo zažívacieho traktu. Výsledkom kombinácie týchto charakteristík je dosť nízka biologická dostupnosť orálne dávkovaných, kryštalických alebo amorfných inhibítorov CETP, ktorá často dosahuje absolútnych biologických dostupností nižších ako 1 %.
Na zlepšenie vodnej koncentrácie inhibitorov CETP boli uskutočnené rôzne pokusy, avšak stretávali sa s iba obmedzeným úspechom. Spočiatku väčšina spôsobov, usilujúcich o zlepšenie koncentrácie vo vode a biologickej dostupnosti drog s nízkou rozpustnosťou, poskytovala mierne zlepšenia. Také zlepšenia viedla k zvýšeniu koncentrácie vo vode radovo jednonásobne až sedemnásobné. Okrem toho môže byt zvýšenie krátkodobé s návratom k rovnovážnej koncentrácii počas 10 až 40 minút. Také malé, krátkodobé zlepšenia koncentrácie viedli k ešte nižšej miere biologickej dostupnosti pri testovaní orálnym podávaním in vivo Pri testovaní konvenčnej dávkovacej formy drog s nízkou rozpustnosťou orálnym podávaním in vivo, sú zvýšenia biologickej dostupnosti spravidla 2 až 4 násobné alebo menšie. Pre inhibítory CETP, majúce nízke biologické dostupnosti, sú malé zlepšenia nedostatočné na umožnenie bežného orálneho podávania inhibitorov CETP, čiže foriem majúcich vhodnú mieru a frekvenciu dávkovania.
Okrem toho sa ukázalo, že niektoré štandardné spôsoby na zlepšenie koncentrácie farmaceutík vo vodnom roztoku sú neprimerané, keď sú aplikované na inhibítory CETP. Napríklad ani predbežné rozpúšťanie inhibítoru CETP v rozpúšťadle miešatelnom s vodou, ako je polyetylénglykol, nasledované podaním ako roztoku do vodného prostredia na zvýšenie koncentrácie v takom vodnom prostredí inhibítoru CETP na prijatelnú úroveň zlyhalo.
Sikorski a kol., (svetový patentový spis číslo WO 99/ 14204) a Lee a kol. (svetový patentový spis číslo WO 99/41237 opisujú inhibítory CETP formulované na orálne podanie pri použití hydroxypropylmetylcelulózy v dávkovacej forme s riadeným uvolňovaním, ktorá je označovaná ako disperzia. Sikorski a Lee pravdepodobne termínom disperzia označujú matricu s riadeným uvolňovaním, v ktorej sú častice drogy rozdelené vnútri polymérnej matrice, ktorá pomaly eroduje, skôr ako pevnú amorfnú disperziu typu podlá tohto vynálezu. Také prostriedky, majúce matricu s riadeným uvolňovaním, by rozpúšťanie a absorpciu inhibítoru CETP skôr spomalovali ako zvyšovali. V každom prípade Sikorski a Lee tvrdia, že inhibítory CETP môžu byť orálne podávané prostým rozpustením inhibítoru CETP vo vode, bez toho aby referovali o ťažkosti rozpúšťania inhibítorov CETP vo vode. Ani Sikorski ani Lee sa nezamerajú na potrebu zlepšiť koncentráciu vo vode alebo biologickú dostupnosť inhibítorov CETP.
Curatolo a kol. (európsky patentový spis číslo EP 0 901786 A2 pojednáva o pevných farmaceutických disperziách so zvýšenou biologickou dostupnosťou pri použití disperzií sušených rozprašovaním obmedzene rozpustných drog a acetátsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy. Curatolo a kol. však neopisujú inhibítory CETP, ani nepojednávajú o problémoch súvisiacich s formuláciou inhibítorov CETP pri orálnom podaní.
Makamichi a kol. (americký patentový spis číslo 5 456923) opisuje spôsob prípravy pevných disperzií obmedzene rozpustných drog a radu polymérnych materiálov, ako je acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulozy. Avšak Nakamichi a kol. neopisujú disperziu obsahujúcu inhibítory CETP a vôbec nepojednávajú o problémoch spojených s formulovaním hydrofóbnych drog.
Existuje teda stále potreba vyvinúť prostriedky inhibítorov CETP, ktoré sa môžu orálne podávať, so zlepšenou koncentráciou takých drôg vo vode, so zlepšenou biologickou dostupnosťou takých drôg v porovnaní s prostriedkami obsahujúcimi samotnú drogu a neovplyvňujúcich nepriaznivo schopnosť drôg reagovať liečebne.
Vynález čelí nedostatkom doterajšieho stavu techniky tým, že predne poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci pevnú amorfnú disperziu inhibítoru CETP a polymér zvyšujúci jeho koncentráciu vo vodnom prostredí.
Podstata vynálezu
Farmaceutický prostriedok spočíva podlá vynálezu v tom, že obsahuje pevnú amorfnú disperziu inhibítoru proteín prenosu cholesterylesteru a polymér zvyšujúci jeho koncentráciu v prostredí .
Vynález sa teda týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho pevnú amorfnú disperziu inhibítoru CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér, pričom inhibítor CETP má rozpustnosť menšiu ako približne 10 μ9/Τη1 vo vodnom roztoku pri akejkolvek hodnote pH v rozmedzí 1 až 8, pokial nie je obsiahnutý polymér zvyšujúci koncentráciu.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho pevnú amorfnú disperziu inhibítoru CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér, pričom prostriedok poskytuje maximálnu koncentráciu inhibítoru CETP v použitom prostredí, ktorá je aspoň 10-násobkom maximálnej koncentrácie poskytovanej porovnávacím prostriedkom obsahujúcim ekvivalentné množstvo inhibítoru CETP bez polyméru. Tu použitý výraz prostredie použitia, môže byť buď prostredie in vivo zažívacieho traktu cicavca, predovšetkým človeka, alebo prostredie in vitro testovaného roztoku, akým je fosfátom tlmená solanka (PBS) alebo modelový duodenálny roztok (Model Fasted Duodenal (MFD)).
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho pevnú amorfnú disperziu inhibítoru CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér, pričom prostriedok poskytuje relatívnu orálnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň približne 4-násobkom v pomere k porovnávaciemu prostriedku obsahujúcemu ekvivalentné množstvo inhibítoru CETP bez polyméru.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiálnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnych porúch, angíny, ischémie, srdcovej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poranenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, cievnych komplikácií, diabetes, obezity alebo endotoxémie cicavcov (vrátane ludí, ako žien tak mužov) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú takú liečbu, prostriedku podlá vynálezu obsahujúceho inhibítor CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér.
Prostriedok môže byť podávaný v rôznych dávkovacích formách, vrátane foriem ako okamžite sa uvolňujúcich, tak foriem s riadeným uvolňovaním, vrátane spomaleného a pretrvávajúceho uvolňovania. Prostriedok môže obsahovať zmesi polymérov a môže ďalej obsahovať iné polyméry, ktoré zlepšujú koncentráciu inhibítoru CETP vo vode.
Rôzne znaky vynálezu poskytujú jednu alebo niekolko nasledujúcich predností. Prostriedky podlá vynálezu zlepšujú koncentráciu inhibítoru CETP vo vode v porovnaní s prostriedkami bez polyméru zvyšujúceho koncentráciu, tým, že zaisťujú koncentráciu inhibítorov CETP vo vode aspoň 10-násobnú oproti porovnávacím prostriedkom bez polyméru zvyšujúceho koncentráciu. Také prostriedky zvyšujúce rozpustnosť sú s prekvapením do velkej miery príbuzné prostriedkom, pri ktorých sa spravidla pozorujú disperzie drog iných typov. Podlá vynálezu prostriedky obsahujúce inhibítor CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér umožňujú dávku inhibítoru CETP potrebnú na dosiahnutie potrebnej inhibičnej účinnosti.
V skutočnosti vykazujú prostriedky podlá vynálezu často prekvapivo velké zvýšenia pre niektoré inhibítory CETP, radovo 50 až 500 násobné a v niektorých prípadoch až 80 000 násobné zlepšenia v závislosti od koncentrácie oproti porovnávaciemu kryštalickému prostriedku. Také velké zvýšenia pre niektoré inhibítory CETP sú nutné na bežné orálne podanie. Prostriedky tak poskytujú hydrofóbnym, v podstate nerozpustným inhibítorom
CETP terapeutickú účinnosť s obvyklou dávkou (hmotnosťou drogy) pri orálnom podaní.
Uvedené a ďalšie ciele, znaky a prednosti vynálezu bližšie objasňuje nasledujúci podrobný opis vynálezu.
Vynález sa týka prostriedkov obsahujúcich inhibítor CETP a aspoň jeden koncentráciu zvyšujúci polymér. Ako je uvedené v úvode, majú inhibítory CETP zvyčajne (1) mimoriadne nízke rozpustnosti vo vodných roztokoch (menšie ako približne 10 μ9^1) pri fyziologicky závažnej hodnote pH (napríklad pH 1 až 8), meranej pri teplote približne 22°C, (2) pomerne hydrofóbnu povahu a (3) pomerne nízku biologickú dostupnosť, keď sú podávané orálne v kryštalickom stave. Preto potrebujú inhibítory CETP určitý druh modifikácie alebo formulácie na zvýšenie svojej rozpustnosti a tým na dosiahnutie lepšej biologickej dostupnosti. S prekvapením poskytujú prostriedky podlá vynálezu nevyužitelne veľké zvýšenie koncentrácie v prostredí použitia a nezvyčajne velké zlepšenie biologickej dostupnosti v porovnaní s inými konvenčnými prostriedkami používanými na formulovanie špatné rozpustných hydrofóbnych drog. Podľa vynálezu sa zistilo, že na rozdiel od konvenčných poznatkov, poskytujú prostriedky najväčšie zvýšenie pre drogy, ktoré boli považované za najťažšie formulovateľné na orálne podanie. Osobitne sa zistilo, že príprava inhibítorov CETP ako prostriedkov obsahujúcich pevnú amorfnú disperziu inhibítorov CETP a koncentráciu zvyšujúceho polyméru a s výhodou ako homogénne disperzie, zlepšujú koncentráciu inhibítorov CETP vo vodnom prostredí, rovnako ako biologickú dostupnosť. Prostriedky, inhibítory CETP, vhodné polyméry a prípadné excipienty sú podrobne opísané v nasledujúcom texte.
Prostriedky obsahujúce inhibítory CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér
Vynález je využiteľný s ktorýmkoľvek inhibítorom CETP s nízkou rozpustnosťou alebo s akýmkoľvek inhibítorom CETP, ktorý by získal zlepšenú biologickú dostupnosť alebo rýchlejšiu absorpciu. Prostriedok podľa vynálezu sa týka disperzného inhibítoru CETP a aspoň jedného koncentráciu zvyšujúceho polyméru. V svojom čistom stave môže byt inhibítor CETP kryštalický alebo amorfný. S výhodou je aspoň hlavná časť inhibítoru CETP v prostriedku amorfná. Pojmom amorfný sa jednoducho rozumie, že inhibítor CETP je v nekryštaliekom stave. Vyjadrením hlavná časť inhibítoru CETP sa rozumie, že aspoň 60 % inhibítoru CETP v prostriedku je v amorfnej, skôr ako v kryštalickej forme. S výhodou je inhibítor CETP v disperzii v podstate amorfný. Výraz v podstate amorfný znamená, že množstvo inhibítoru CETP v kryštalickej forme nepresahuje približne 25 %. Výhodnejšie je, keď inhibítor CETP v disperzii je takmer úplne amorfný, čo znamená, že množstvo inhibítoru CETP v kryštalickej forme nepresahuje približne 10 %. Množstvo kryštalického inhibítoru CETP sa môže merať práškovou róntgenovou difrakciou, analýzou riadkovacím mikroskopom (SEM), diferenčnou riadkovacou kalorimetriou (DSC) alebo akýmkoľvek iným štandardným kvantitatívnym meraním.
Prostriedok môže obsahovať približne 1 až približne 80 % inhibítoru CETP, v závislosti od dávky inhibítoru CETP a od účinnosti koncentráciu zvyšujúceho polyméru. Zvýšenie koncentrácií inhibítoru CETP vo vode a pomerná biologická dostupnosť sú spravidla najlepšie pri nízkych množstvách inhibítoru CETP, zvyčajne nižších ako približne 25 až 40 %. Avšak vzhľadom na praktické obmedzenie veľkosti dávkovacej formy, venuje sa často prednosť vyšším množstvám inhibítoru CETP a v mnohých prípadoch s dobrými výsledkami.
Amorfný inhibítor CETP môže existovať v pevnej amorfnej disperzii ako čistá fáza, ako pevný roztok inhibítoru CETP homogénne rozdelený v polyméri alebo v inej kombinácii týchto stavov alebo prechodných stavov. Disperzia je s výhodou v pod10 state homogénna, takže amorfný inhibitor CETP je dispergovaný v polyméri pokial je to možné homogénne. Výraz v podstate homogénny znamená, že frakcia inhibítoru CETP, ktorá je obsiahnutá v pomerne čistých pomerne amorfných doménach vnútri pevnej disperzie je pomerne malá, radové menšia ako 20 % a s výhodou menšia ako 10 % celkového obsahu inhibítoru CETP.
Hoci môže mat disperzia niekoľko na inhibitor bohatých domén, prednosť má to, aby disperzia samotná mala samotnú teplotu (T ) prechodu do skleneného stavu, ktorá dokladá, že y disperzia je v podstate homogénna. To je v kontraste s jednoduchou fyzikálnou zmesou častíc čistého amorfného inhibítoru CETP a častíc čistého amorfného polyméru, ktoré normálne vykazujú dve rôzne teploty Tg, jednu príslušiacu inhibítoru CETP a druhú príslušiacu polyméru. Tu použitá teplota T je chay rakteristická teplota, pri ktorej sklenený materiál pri postupnom ohreve podstupuje pomerne rýchlu (napríklad 10 až 100 sekúnd) fyzikálnu premenu zo skleneného do gumovitého stavu. Teplota Tg amorfného materiálu, ako je polymér, droga alebo disperzia, sa dá merať niekoľkými spôsobmi, vrátane pri použití dynamického mechanického analyzátoru (DMA), dilatometru, dielektrického analyzátoru a diferenčného snímacieho kalorimetru (DSC). Presné hodnoty, namerané každou z uvedených techník, sa môžu trocha líšiť, avšak zvyčajne sú v rozmedzí 10 až 30°C. Nezávisle od použitej techniky, keď vykazuje amorfná disperzia jedinú teplotu Tg, znamená to, že disperzia je v podstate homogénna. Disperzie podľa vynálezu, ktoré sú v podstate homogénne, sú všeobecne fyzikálne stabilnejšie a majú zlepšené, koncentráciu zlepšujúce vlastnosti a tým zlepšenú biologickú dostupnosť v porovnaní s nehomogénnymi disperziami.
Prostriedky, obsahujúce inhibitor CETP a koncentráciu zvyšujúci polymér, poskytujú zlepšenú koncentráciu rozpusteného inhibítoru CETP v testoch rozpustnosti in vitro. Zistilo sa, že zvýšená koncentrácia drogy v testoch rozpúšťania in vitro v modelovom duodenálnom roztoku (MFD) alebo vo fosfátom tlmenej solanke (PBS) je dobrým indikátorom výkonnosti in vivo a biologickej dostupnosti. Vhodným roztokom PBS je vodný roztok obsahujúci 20 mM fosforečnanu sodného (Na2HPO4), 47 mM fosforečnanu draselného (KH2PO4), 87 mM chloridu sodného a 0,2 mM chloridu draselného, s hodnotou pH 6,5 nastavenou hydroxidom sodným. Vhodný roztok MFD je rovnaký ako roztok PBS, kde je dodatočne obsiahnutých 7,3 mM sodnej soli taurocholovej kyseliny a 1,4 mM l-palmitoyl-2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholínu. Osobitne môže byť prostriedok podlá vynálezu testovaný na rozpustnosť vnesením do roztoku MFD alebo PBS a zamiešaním na podporu rozpúšťania. Všeobecne je množstvo pridaného prostriedku do roztoku pri takých testoch množstvo, ktoré, ked je všetka droga rozpustená, by vyvolalo koncentráciu inhibítoru CETP, ktorá je aspoň približne 10-násobkom a s výhodou najmenej 100-násobkom rovnovážnej rozpustnosti inhibítoru CETP samotného v testovanom roztoku. Na realizáciu ešte vyšších množstiev rozpusteného inhibítoru CETP, je žiadúca prísada ešte väčšieho množstva prostriedku.
Vynález sa týka tiež prostriedkov na zaistenie maximálnej koncentrácie drogy (Maximum Drog Concentration (MDC)), ktorá je aspoň približne 10-násobkom rovnovážnej koncentrácie porovnávacieho prostriedku obsahujúceho ekvivalentné množstvo inhibítoru CETP, avšak bez polyméru. Inak povedané, ked je rovnovážna koncentrácia porovnávacieho prostriedku 1 μg/ml, poskytuje prostriedok podlá vynálezu MDC aspoň približne 10 μg/ml. Porovnávací prostriedok je vhodne nedispergovaný inhibítor CETP samotný (napríklad spravidla kryštalický inhibítor CETP samotný v svojej najviac termodynamicky stabilnej kryštalickej forme, alebo v prípadoch, kde kryštalická forma inhibítoru CETP je neznáma, môže byt kontrolou amorfný inhibítor CETP smotný) alebo inhibítor CETP plus hmotnosť polyméru v testovanom prostriedku. S výhodou je MDC inhibítoru CETP dosahovaná s prostriedkami podlá vynálezu aspoň približne 50-násobná, výhodnejšie aspoň približne 200-násobná a ešte výhodnejšie približne 500-násobná v porovnaní s rovnovážnou rozpustnosťou porovnávacieho prostriedku. S prekvapením sa môže podlá vynálezu dosiahnuť, mimoriadne velké zvýšenie koncentrácie vo vode. V niektorých prípadoch MDC inhibítorov CETP prostriedkov podlá vynálezu, sú 200-násobkom až viac ako 1000-násobkom rovnovážnej koncentrácie porovnávacieho prostriedku. Pri niektorých inhibítoroch CETP sú pre ich mimoriadne nízke rozpustnosti vo vode velké zvýšenia požadované na to, aby boli inhibítory dostatočne biologicky dostupné pri orálnom podaní.
Alternatívne poskytujú prostriedky podlá vynálezu vo vodnom prostredí použitia plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) pre každý časový úsek najmenej 90 minút medzi časom zavedenia do prostredia použitia a približne 270 minút nasledujúcich po zavedení do prostredia použitia, čo je aspoň 5-násobok oproti porovnávaciemu prostriedku predstavujúcemu ekvivalentné množstvo nedispergovaného inhibítoru.
S výhodou poskytujú prostriedky podlá vynálezu vo vodnom prostredí použitie CETP plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času AUC pre každý časový úsek aspoň 90 minút medzi zavedeniu do prostredia použitia a približne 270 minút nasledujúcich po zavedení do prostredia použitia, ktoré je najmenej 5-násobné v porovnaní s porovnávacím prostriedkom, obsahujúcim rovnaké množstvo nedispergovaného inhibítoru CETP. S výhodou prostriedok podlá vynálezu vykazuje pri použití vo vodnom prostredí závislosť koncentrácie od AUC v akomkolvek období od aspoň 90 minút medzi zavedením do prostredia použitia po približne 270 minút po zavedení do prostredia použitia danú koncentráciu aspoň 25 násobnú s výhodou aspoň približne 100-násobnú a ešte výhodnejšie aspoň približne 250-násobnú ako hore opísaný porovnávací prostriedok. Také velké zväčšenia plochy pod krivkou závislosti koncentrácie vo vode od času AUC sú s prekvapením dané extrémne nízkou rozpustnosťou vo vode a hydrofóbnosťou väčšiny inhibítorov CETP.
Typický test in vitro na vyhodnotenie zvýšenej koncentrácie drogy vo vodnom roztoku sa môže vykonávať (1) pridaním za miešania dostatočného množstva porovnávacieho prostriedku, spravidla inhibítoru CETP samotného, do prostredia testu in vitro, spravidla roztoku MFD alebo PBS na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie inhibítoru CEPT (2) pridaním za miešania dostatočného množstva testovaného prostriedku (napríklad inhibítoru CETP a polyméru) v ekvivalentnom testovacom prostredí tak, že pokiaľ je všetok inhibítor CETP rozpustený, teoretická koncentrácia inhibítoru CETP by bola aspoň 10-násobná a s výhodou najmenej 100-násobná a (3) porovnaním meranej MDC a/alebo vodnej koncentrácie versus čas AUC testovaného prostriedku v testovanom prostredí s rovnovážnou koncentráciou a/alebo s koncentráciou vo vode versus čas AUC porovnávacieho prostriedku Pri uskutočňovaní takého testu rozpúšťania je množstvo testovaného prostriedku alebo porovnávacieho prostriedku také, že keby všetok inhibítor CETP bol rozpustený, boli by koncentrácie inhibítoru CETP aspoň 10-násobkom a s výhodou aspoň 100-násobkom rovnovážnej koncentrácie. V skutočnosti môže byť nutné pri niektorých nerozpustných inhibítoroch CETP, na identifikáciu dosiahnutej MDC použiť množstvo testovaného prostriedku tak, že keby bol všetok inhibítor CETP rozpustený, koncentrácia inhibítoru CETP by bola 10 000 násobná alebo dokonca vyššia ako je rovnovážna koncentrácia inhibítoru CETP.
Koncentrácia rozpusteného inhibítoru CETP sa zvyčajne mieri ako funkcia času odberaním vzoriek testovacieho prostredia a vynesením koncentrácie inhibítoru CETP v testovacom prostredí v závislosti od času, tak, že MDC môže byť určený.
MDC sa považuje za maximálne množstvo rozpusteného inhibítoru CETP namerané počas trvania testu. Koncentrácia inhibítoru CETP vo vode voči času AUC sa vyráta integrovaním koncentrácie voči krivke času počas každej 90-minútovej periódy medzi časom zavedenia prostriedku do vodného prostredia použitia (čas nula) a 270 minútach nasledujúceho zavedenia do prostredia použitia (čas 270 minút). Spravidla keď dosiahne prostriedok svoje MDC rýchlejšie ako približne za 30 minút, časový interval použitý na vyratúvanie AUC je od času nula do času rovnajúcemu sa 90 minútam. Avšak keď AUC počas každej 90-minútovej hore opísanej periódy prostriedku dosiahne kritéria tohto vynálezu, potom prostriedok spadá do rozsahu vynálezu.
Aby sa zabránilo tomu, že velké častice inhibítoru CETP by mohli dať chybné stanovenia, je testovaný roztok filtrovaný alebo odstredený. Rozpustený inhibítor CETP je spravidla považovaný za materiál, ktorý buď prejde 0,45 μπι injekčným filtrom alebo materiál, ktorý zostane v supernatante po odstredení. Filtráciu je možné vykonávať 13 mm, 0,45 μπι polyvinylidíndifluoridovým injekčným filtrom (obchodný produkt syringe filter TITANr spoločnosti Scientific Resources). Odstreďuje sa zvyčajne v polypropylénovej mikroodstredivkovej skúmavke odstredením pri 13 000 G počas 60 sekúnd. Použiť je možné aj iné spôsoby filtrácie alebo odstredenia na získanie užitočných výsledkov. Napríklad pri použití mikrofiltrov iného typu, môže byt hodnota trocha vyššia alebo nižšia (±10 až 40 %) ako hodnota získaná s opísaným filtrom, umožní však identifikáciu výhodných disperzií. Výraz rozpustený inhibítor CETP zahŕňa nielen monomérne solvátované molekuly inhibítoru CETP, ale tiež široký okruh druhov, ako systémov polymér/inhibítor CETP, ktoré majú submikrónové rozmery, ako sú agregáty inhibítoru CETP, agregáty alebo zmesi polyméru a inhibítoru CETP, micely, polymérne micely, koloidné častice alebo nanokryštály, komplexy polymér/inhibítor CETP obsahujúci druhy, ktoré sú obsiahnuté vo filtráte alebo supernatante v špecifickom rozpúšťačom teste.
Alternatívne poskytujú prostriedky podľa vynálezu, keď sú podávané orálne ľuďom alebo iným živočíchom, AUC v koncentrácii inhibítoru CETP v krvi, ktoré sú aspoň 4-násobné ako je pozorované, keď je dávkovaný porovnávací prostriedok obsahujúci ekvivalentné množstvo nedispergovanej drogy. Také prostriedky sa označujú ako prostriedky s relatívnou biologickou dostúp15 nostou približne 4. S výhodou prostriedky podľa vynálezu, pri orálnom podávaní ľuďom alebo iným živočíchom poskytujú AUC v koncentrácii inhibítoru CETP v krvi, ktorá je aspoň približne 6-násobná, výhodnejšie aspoň približne 10-násobňá a ešte výhodnejšie približne 20-násobná ako v prípade porovnávacieho prostriedku obsahujúceho ekvivalentné množstvo nedispergovanej drogy. Prostriedky podľa vynálezu môžu tak byt vyhodnotené testmi in vitro a/alebo in vivo.
Relatívna biologická dostupnosť inhibítorov CETP v disperziách podía vynálezu sa môže testovať in vivo na zvieratách alebo ľuďoch pri použití obvyklých spôsob na vykonávanie takých testov. Test in vivo, ako je krížová štúdia, môže byť použitý na zistenie, či prostriedok inhibítoru CETP a koncentráciu podporujúceho polyméru poskytuje zlepšenú relatívnu biologickú dostupnosť v porovnaní s porovnávacím prostriedkom obsahujúcim inhibítor CETP, avšak žiadny polymér ako je opísané hore. V jednej krížovej štúdii in vivo je testovaný prostriedok inhibítor CETP a polymér dávkovaný jednej polovine testovaných subjektov a po primeranej vymývacej perióde (napríklad jeden týždeň) dostávajú rovnaké subjekty porovnávací prostriedok, ktorý predstavuje ekvivalentné množstvo inhibítoru CETP, ako testovaný prostriedok (avšak bez polyméru). Druhej polovine subjektov sa dávkuje napred porovnávací prostriedok, nasledovaný testovaným prostriedkom. Relatívna biologická dostupnosť sa mieri ako koncentrácia v krvi (v sére alebo v plazme) voči časovej ploche pod krivkou (AUC) zistenej pre testovanú skupinu rozdelenej AUC v krvi poskytovanej porovnávacím prostriedkom. S výhodou sa stanoví pre každý subjekt pomer test/kontrola a potom sa pomery spriemerujú pre všetky subjekty v štúdii. Stanovenie AUC in vivo sa môže vykonať vynesením koncentrácie drogy v sére alebo v plazme (na ose y) v závislosti od času (na ose x).
Preto je, ako je uvedené hore, jedným rozpracovaním vynálezu realizácia, v ktorej je relatívna biologická dostupnosť testovaného prostriedku aspoň približne 3 voči porovnávaciemu prostriedku skladajúcemu sa z inhibitoru CETP, avšak bez polyméru ako je hore uvedené. (To znamená, že in vivo AUC poskytovaná testovaným prostriedkom je aspoň približne 4-násobná oproti AUC in vivo poskytovanej porovnávacím prostriedkom). Výhodným prostriedkom podía vynálezu je prostriedok, v ktorom je relatívna biologická dostupnosť testovaného prostriedku aspoň približne 6 a výhodnejšie aspoň približne 10 vzhíadom na porovnávací prostriedok skladajúci sa z inhibitoru CETP, avšak bez polyméru, ako je uvedené hore. Stanovenie AUC je dobre známy spôsob a je opísané napríklad v monografii Welling Pharmacokinetics Processes and Mathematics ACS Monograph 185 (1986).
Prostriedky podía vynálezu sú mimoriadne užitočné, keď je absolútna biologická dostupnosť inhibitoru CETP menšia ako približne 5% a s výhodou nižšia ako približne 1%. Absolútnou biologickou dostupnosťou sa rozumie pomer plochy pod krivkou závislosti koncentrácie v krvnej plazme alebo sére od času pre orálne dávkovanie testovaného prostriedku v porovnaní s intravenóznym dávkovaním roztoku inhibitoru CETP (alebo najnižšia energetická amorfná forma inhibitoru CETP, kde kryštalická forma nie je známa). Pri zisťovaní absolútnej biologickej dostupnosti inhibítorov CETP je potrebná opatrnosť, pretože ich nízka rozpustnosť môže viesť k vyzrážaniu kryštalickej formy, keď je dávkovanie intravenózne, čo vedie k nepresnému vratúvaniu absolútnej biologickej dostupnosti. Pri inhibítoroch CETP s takými absolútnymi biologickými dostupnosťami menšími ako približne 5%, poskytujú prostriedky podía vynálezu s výhodou relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň približne 6-násobná voči porovnávaciemu prostriedku obsahujúcemu inhibítor CETP nie však polymér, ako je opísané hore. Výhodnejšie, keď je absolútna biologická dostupnosť inhibitoru CETP nižšia ako približne 1%, poskytujú prostriedky podľa vynálezu relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 10-násobná a výhodnejšie približne -20-násobná oproti porovnávaciemu prostriedku, ako je opísané hore.
Inhibítory proteínu prenosu cholesterylesteru
Vynález je užitočný pre inhibítory CETP, ktoré majú dostatočne nízku rozpustnosť vo vode, nízku biologickú dostupnosť alebo nízku rýchlosť absorpcie také, že je žiadúce zvýšiť ich koncentráciu vo vodnom prostredí použitia. Preto kedykolvek sa považuje za žiadúce zvýšiť vodnú koncentráciu inhibítoru CETP v prostredí jeho použitia, je vynález využitelný. Inhibítor CETP je v podstate vodou nerozpustný, čo znamená, že inhibítor CETP má minimálnu rozpustnosť vo vode, menšiu ako približne 0,01 mg/ml (alebo 10 μg/ml) pri akejkolvek fyziologicky závažnej hodnote pH (napríklad pH 1 až 8) a pri teplote približne 22°C. (Pokial to nie je uvedené inak, sú hodnoty rozpustnosti vo vode v opise a v nárokoch stanovené pri teplote 22°C.) Prostriedky podlá vynálezu sú užitočnejšie, keď rozpustnosť inhibitorov CETP klesá a sú teda výhodné inhibítory CETP s rozpustnosťami nižšími ako približne 2 pg/ml a výhodnejšie inhibítory CETP s rozpustnosťami nižšími ako približne 0,5 μ9/ιη1. Vela inhibitorov CETP majú ešte nižšie rozpustnosti (niektoré dokonca nižšie ako 0,1 μg/ml) a vyžadujú dramatické zvýšenie koncentrácie, aby boli dostatočne biologicky dostupné, aby sa pri orálnom dávkovaní dosahovali účinné koncentrácie v plazme pri praktickom dávkovaní.
Všeobecne je možné povedať, že inhibítor CETP má pomer dávky k rozpustnosti vo vode väčší ako približne 100 ml, kde rozpustnosť (mg/ml) je minimálna hodnota pozorovaná v akomkolvek fyziologicky závažnom vodnom roztoku (napríklad ktorých hodnoty pH sú v rozmedzí 1 až 8) vrátane USP simulovaných zažívacích a črevových tlmivých roztokov ako dávka na mg. Prostriedky podlá vynálezu uvedené hore, sú užitočnejšie v prípade klesajúcej rozpustnosti inhibítoru CETP a zvyšujúcich sa dávok Prostriedkom sa teda venuje prednosť keď pomer dávka/rozpustnosť vzrastá a preto sú výhodné pre pomer dávka/rozpustnosť väčší ako 1000 ml a výhodnejšie pri pomere dávka/rozpustnosť väčším ako 5000 ml.
Orálne podávanie mnohých inhibítorov CETP je osobitne ťažké, pretože ich rozpustnosť vo vode je zvyčajne extrémne nízka, spravidla menšia ako 2 pg/ml, často nižšia ako 0,1 μ9/πι1. Také nízke rozpustnosti sú priamym dôsledkom časticových štrukturálnych charakteristík druhov, ktoré sa viažu na inhibítor CETP a tak pôsobia ako inhibítory CETP. Táto nízka rozpustnosť je predne spôsobená hydrofóbnou povahou inhibítorov CETP. Clog P, definovaný ako desiatkový logaritmus pomeru rozpustnosti drogy v oktanole k rozpustnosti drogy vo vode, je v širokej miere prijatou mierou hydrofóbnosti. Všeobecne sú hodnoty Clog P pre inhibítory CETP vyššie ako 4 a často sú vyššie ako 5 až 7. Preto hydrofóbna a nerozpustná povaha inhibítorov CETP ako triedy predstavuje osobitnú výzvu pre orálne podanie. Dosiahnutie terapeutických hladín drogy v krvi orálnym dávkovaním praktických množstiev drogy vyžaduje všeobecne veíké zvýšenie koncentrácie drogy v tekutine zažívacieho traktu a následné velké zvýšenie v biologickej dostupnosti. Také zvýšenia koncentrácie drogy v tekutine zažívacieho traktu spravidla vyžadujú, aby bola približne aspoň 10-násobná a často aspoň 50-násobná, alebo približne aspoň 200-násobná na dosiahnutie požadovaných hladín v krvi. S prekvapením sa preukázalo, že disperzie podía vynálezu majú požadované veíké zvýšenia koncentrácie drogy a biologickej dostupnosti.
Na rozdiel od konvenčných poznatkov relatívny stupeň zlepšenia koncentrácie vo vode a biologickej dostupnosti sa zlepšuje všeobecne pre inhibítory CETP keď rozpustnosť klesá a hydrofóbnosť raste. Podía vynálezu sa vymedzili podtriedy týchto inhibítorov CETP, ktoré sú v podstate nerozpustné vo vode, vysoko hydrofóbne a vyznačujú sa súborom fyzikálnych vlastností. Tieto podtriedy vykazujú dramatické zvyšovanie vodných koncentrácií a biologickej dostupnosti, keď sú formulované pri použití prostriedku podía vynálezu.
Prvou vlastnosťou týchto podtried, v podstate nerozpustných hydrofóbnych inhibítorov CETP je extrémne nízka rozpustnosť vo vode. Označením extrémne nízka rozpustnosť vo vode sa rozumie, že minimálna rozpustnosť vo vode pri fyziologicky závažnej hodnote pH (pH v rozmedzí 1 až 8), je menšia ako približne 10 μg/ml a s výhodou menšia ako približne 1 μg/ml.
Druhou vlastnosťou je pomer velmi vysokej nutnej rozpustnosti k inherentnej rozpustnosti. Extrémne nízka rozpustnosť vedie často k špatnej alebo nízkej absorpcii drogy v tekutine zažívacieho traktu, keď je droga dávkovaná orálne obvyklým spôsobom. Pre drogy s extrémne nízkou rozpustnosťou sa spravidla špatná absorpcia progresívne zhoršuje, keď dávka (hmotnosť drogy podávaná orálne) vzrastá. Druhou vlastnosťou týchto podtried v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP je pomer (ml) velmi vysokej dávky (v miligramoch) k rozpustnosti (v mg/ml). Označením velmi vysoký pomer dávky k rozpustnosti sa rozumie, že pomer dávky k rozpustnosti má hodnotu aspoň 1000 ml a s výhodou aspoň 5000 ml a výhodnejšie aspoň 10 000 ml.
Treťou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných hydrofóbnych inhibítorov CETP je mimoriadna hydrofóbnost. Mimoriadnou hydrofobnóstou sa rozumie, že veličina Clog P drogy má hodnotu najmenej 4,0, s výhodou najmenej 5,0 a výhodnejšie hodnotu aspoň 5,5.
Štvrtou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných hydrofóbnych inhibítorov CETP je nízka teplota topenia. Všeobecne majú drogy tejto podtriedy teplotu topenia približne najvyššie 150°C a s výhodou približne 140°C alebo menšiu.
Dôsledkom jednej alebo všetkých týchto vlastností je predovšetkým, že inhibítory CETP týchto podtried majú spravidla velmi nízke biologické dostupnosti. Špecificky je absolútna biologická dostupnosť drog tejto podtriedy pri orálnom podaní v ich nedispergovanom stave menšia ako približne 10% a častejšie menšia ako približne 5%.
Pre tieto podtriedy inhibítorov CETP, by mali byť inhibítory CETP, keď sú rozptýlené v disperzii, aspoň v podstate amorfné a výhodnejšie takmer úplne amorfné. Okrem toho by disperzia mala byt v podstate homogénna. Ako je ďalej uvedené, môžu sa také disperzie získať rozpúšťacím spracovaním a s výhodou rozprašovacím sušením. Keď sú pripravované týmto spôsobom, vykazuje často trieda v podstate nerozpustných hydrofóbnych inhibítorov CETP dramatické zvýšenie koncentrácie v prostredí použitia a biologické dostupnosti pri orálnom dávkovaní. Pretože stupeň zväčšenia bude závisieť od partikulárnu koncentráciu zvyšujúceho polyméru, keď sú použité výhodné koncentrácie zvyšujúcich polymérov, môžu také prostriedky poskytovať MDC vo vodnom prostredí použitia, ktorá je aspoň približne 50-násobná a s výhodou aspoň 200-násobná oproti rovnovážnej koncentrácii porovnávacieho prostriedku obsahujúceho ekvivalentné množstvo v podstate nerozpustného hydrofóbneho inhibítoru CETP, avšak bez koncentráciu zvyšujúceho polyméru. Podobne vykazujú prostriedky tiež vo vodnom prostredí použitia AUC, pre akékoľvek zdržanie najmenej 90 minút medzi časom zavedenia do prostredia použitia a približne 270 minút po zavedení do prostredia použitia, ktorá je približne aspoň 25-násobná a s výhodou aspoň 100-násobná oproti porovnávaciemu prostriedku obsahujúcemu ekvivalentné množstvo drogy, avšak bez koncentráciu zvyšujúceho polyméru.
Nové chemické štruktúry špecifických CETP inhibítorov, jednej triedy CETP inhibítorov, použiteľných podlá vynálezu, sú oxyskupinou substituované 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolíny všeobecného vzorca I
Ο
kde znamená RI-1 atóm vodíka skupinu Yj, Wj-Xj, Wj-Yj, kde znamená
W-j- skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
Xj skupinu -O-Yj, -S-Yj-, -N(H)-Yj alebo -N-(Y-|-)2, kde znamená
Y-j- vždy od seba nezávisle skupinu Z-j- alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zj, kde znamená
Zj čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Z-j- je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (0χ_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C^.g)alkoxyskupinu, (01-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-j__6 )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g )alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1-6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (Cj_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Ci-g) alkyloxykarbonylovú, mono-N-()alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, a pričom (C-^g)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rI-3 atóm vodíka alebo skupinu Qj, kde znamená
Qj úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vj, kde znamená
Vj čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karbamoylovú, mono-N-(C1_6)alkylkarbamoylovú, di-N,N-(C1_6)alkylkarbamoylovú, karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kykyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (ci_g) alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
Rj_4 skupinu QI_1 alebo skupinu VI_1, kde znamená
Ql-1 úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VI_1, kde znamená
Vj_j čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cj-g)alkylovú, (Cj_g)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C-j__g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_gJalkylaminoskupinu, pričom (C^-g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (cl_6)alkylový substituent je také prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď Rj_3 musí obsahovať skupinu V-j- alebo Rj_4 musí obsahovať skupinu a
R-j-_5, Rj_gz ri~7 a ri-8 od seba nezávisle atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo oxyskupinu, pričom je oxyskupina substituovaná skupinou T-j- alebo znamenajú čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až dvanásťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúci uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou T-j·, kde znamená
Τ^ čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Tj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Ci_g)alkylovú, (C2_g)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (Ci_6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1-6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-^g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxosku pinu, skupinu karboxylovú, (C1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C-j__g)alkylaminoskupinu, a pričom (01-6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereo izoméry.
Zlúčenín všeobecného vzorca I sa všeobecne týka americká prihláška vynálezu číslo 09/390731, na ktorú sa tu odkazuje.
Podľa výhodného rozpracovania je CETP inhibítor volený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa:
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)metoxykarbonylamino]~ -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(2,6-dichlórpyridin-4-ylmetyl)metoxykarbonylamino] -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4Š]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-6-metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-7-metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4S]—4—[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)etoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny;
2,2,2-trifluóretylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny;
terc-butylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)met oxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -2-metyl-6-trif luórmetoxy-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
metylester [2R,4S]-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)karbámovej kyseliny;
metylester [2R,4S]-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl) karbámovej kyseliny;
metylesterhydrochlorid [2R,4S]-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) -[1-(2-etylbutyl)-6,7-dimetoxy-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]karbámovej kyseliny.
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných podľa vynálezu sú 4-karboxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolíny všeobecného vzorca II
kde znamená RII-1 vodíka skupinu Yjj, wiixlľ wIl-YIľ kde znamena skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
Xjj skupinu -O-Yjj, -s-yiiz -N(H)-Yjj alebo -N- (Yj-j- ) 2, kde znamená
Yj-j- vždy od seba nezávisle skupinu Zjj alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Z-j-j, kde znamená
ZI:Ľ čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina ΖΙΣ je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_g)alkenylovú, (C1-6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (ε1-6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6 )alkylaminoskupinu, pričom (CTL_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6 ) alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (cl_6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rII-3 atóm vodíka alebo skupinu QTI, kde znamená q^I úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vjj, kde znamená
Vji čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina VTI je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-^g)alkylovú, (c2-ô) alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_ô)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N-(C1_6 )alkylkarboxamoylovú, di-N,N-(C1_6 )alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, ()alkyloxykarbonylovú, mono31
-N-(C1_6 )alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovou, (Cx_6)alkoxyskupinu, (C-^)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
Riz_4 skupinu Qji_i alebo skupinu kde znamená
Qn_l úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VZI_Z, kde znamená VII-1 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina vu_i je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (01-6)alkylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C1_g)alkyloxykarbonylovou, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci-gMlkylaminoskupinu, pričom (01-6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (C^-g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď musí obsahovať skupinu Vjj alebo musí obsahovať skupinu VII_1 a rII-5z rII-6z RII-7 a rII-8 od seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je prípadne substituovaná skupinou Tj-j- alebo znamenajú čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až dvanásťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atóm uhlíka je prípadne nahradený jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Tjj, kde znamená
T-j-j čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina T-j-j je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, (C1_6)alkylovú, skupinu (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-^-g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1„6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbony lovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N^-ÍC-^.g)alkylaminoskupinu, a pričom (C1-6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že aspoň jedna skupina RI3-_5, Rn-6' rii-7 a rii-8 neznamená atóm vodíka a nie je viazaná na chinolínový podiel oxy skupinou, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry.
Zlúčenín všeobecného vzorca II sa všeobecne týka americká prihláška vynálezu číslo 09/391273, na ktorú sa tu odkazuje.
Podľa výhodného rozpracovania je CETP inhibítor volený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca II, ktorý zahŕňa:
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-7-trif luórmetyl-3, 4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -7-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -2,6,7-trimetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dietyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-etyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [21.,4S]-4-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -2-mety 1-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny.
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných podlá vynálezu sú 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolíny všeobecného vzorca III
kde znamená RIII-1 atóm vo<3íka skupinu Yjjj, wm“xiii/ wm“Yiiľ kde znamená
Wjh skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
Xjjj skupinu - O-Yj j-j, —S—— N(H)- Yjjj alebo - N— kde znamená YIII vždy od seba nezávisle skupinu Z-^jj alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zjjj, kde znamená ZIII čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba ne36 závislé zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C^g) alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Ci-g) alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C-^g)alkylaminoskupinu a pričom (C-^g)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, RIII-3 at°in vodíka alebo skupinu Qjjj, kde znamená
QjH úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový retazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vjjj, kde znamená VIII čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina V-j-j-j; 3e prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-^^) alkylovú, (C2_θ)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N-(C1_6)alkylkarboxamoylovú, di-N,N-(C1-6)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C^_gJalkylaminoskupinu, pričom (Ci_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, alkyloxykarbonylovú, mono-N-ÍC-^g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rIII-4 skuPÍnu Qiii-i alebo skupinu kde znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou kde znamená VIII-1 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina νΙΙΙ_1 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-L-g )alkylovú, (C1_6 )alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (c1_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-fC^g)alkylamínoskupinu a di-N,N-(C-L-g)alkylamínoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď Rjjj_3 musí obsahovať skupinu V^-j- alebo musí obsahovať skupinu a RIII-5 a RIII-6 alebo RIII-6 a RIII-7 a/aleb° RIII-7 a RIII-8 spolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus alebo cykly, vytvárané skupinami Rju-s a Rm-6 alebo Rm-6 a rIU-7 a/alebo j j—7 / a RIII—8 pripadne monosub— stituované, disubstituované alebo trisubstituované od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (01-4)alkylsulfonylovú, (C2_6)alkenylovú, hydroxylovú, (C1-θ)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(01-6)alkylaminoskupinu a di-N, N-(C-^_g) alkylamínoskupinu, pričom (ci-6)alkyl°vý substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-^g) alkoxyskupinu, (C1-4) alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-alkylamínoskupinu a di-N,N-(C^g)alkylaminoskupinu, a (C1_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že Rm_5, riii-6' RIII-7 a/alebo rih-8' P°kiaí nevytvárajú aspoň jeden cyklus znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, (C1_g)alkoxyskupinu, alebo (C-^.g)alkylovú skupinu, pričom je (01-6)alkylová skupina prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru, a ich farmaceutický prijatelné soli, enantioméry alebo stereoizoméry.
Zlúčenín všeobecného vzorca III sa všeobecne týka americká prihláška vynálezu číslo 09/390738, na ktorú sa tu odkazuje.
Podľa výhodného rozpracovania je CETP inhibítor volený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca III, ktorý zahŕňa:
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [6R,8S]-8-E(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-tia-5-azacyklopenta[b]naftalén-5-karboxylovej kyseliny;
etylester [6R,8S]-8-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolín-5-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chino1ín-1-karboxylovej kyseliny;
propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [7R,9S]-9-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-7-metyl-l,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej kyseliny;
etylester [6S,8R]-6-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-8-metyl-l,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej kyseliny.
Inou triedou CETP inhibítorov, použitelných podía vynálezu sú 4-karboxyamino-2-substituované-l,2,3,4-tetrahydrochinolíny všeobecného vzorca IV
i Rw-2 R|V-8 Ŕiv-1 (IV) kde znamená RIV-1 atóm v°díka skupinu YIV, wiv~xIV' WIV-YIV' kde znamená
WIV skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
XIV skupinu -0-YIV/ -s-YiV' -N(H)-Yiv alek° -N-(YIV)2, kde znamená
YjV vždy od seba nezávisle skupinu ZIV alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou ZIV, kde znamená
Zj-y čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina ZIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C^g)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C-j__6)alkoxyskupinu, (0χ_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cj_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C-L_6)alkylaminoskupinu, pričom (Cj_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C-L_6 ) alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (Cj-g) alkyloxykarbonylovú, mono-N-)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C2_g)alkylaminoskupinu a pričom (C^g) alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rIV-2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisub43 stituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo znamená RIV_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a cyklus RjV_2 ie prípadne viazaný prostredníctvom (Cj_4)alkylovéj skupiny a cyklus RjV_2 je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_g)alkenylovú, )alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1-6)alkoxyskupinu, (ε1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(Cj-g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_6Jalkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (Cj-g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, oxoskupinu, skupinu (C^_g)alkyloxykarbonylovú, za podmienky, že rIV-2 neznamena metylovú skupinu,
Rjy_3 atóm vodíka alebo skupinu QIV, kde znamená
QlV úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VjV, kde znamená
VjV čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina VIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^g)alkylovú, (C2_g) alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (0χ_6)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N-(C1_6)alkylkarboxamoylovú, di-N,N-(C1-6)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (ci_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (Ci—6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6 ) alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu a pričom (C^-g)alkylový alebo (C2_g)alkenylový substi45 tuent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, RIV-4 skupinu QIV-l alebo skupinu VIV_lz kde znamená
QlV-i úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VIV-1, kde znamená VIV-1 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina νΙν-1 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-j^g)alkylovú, (C^g) alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C-^g) alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (C-j^g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď Rjv-3 musí obsahovať skupinu VjV alebo Rjv-4 musí obsahovať skupinu a RIV-5' rIV-6' rIV-7' a rIV-8 od seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je substituovaná skupinou TIV, alebo čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom atómy uhlíka, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo atóm uhlíka je substituovaný skupinou TIV, kde znamená
TIV čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina TIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, (Ci-g) alkylovú, skupinu (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C-L-g )alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-j^gJalkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-^g) alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(Ci_gJalkylaminoskupinu a pričom (ci_g)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom tiež RIV-5 a RIV-6' alebo RIV-6 a RIV-7' a/alebo RjV_7 a RjV_g spolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus, vytváraný skupinami RIV_5 a RIV_6, alebo RIV_6 a RjV_7, a/alebo R-j-v_7 a Rjy_g je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-^g)alkylovú, (01-4)alkylsulfonylovú, (C2_6)alkenylovú, hydroxylovú, (C-^g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-^.g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g )alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1—g)alkoxyskupinu, (ci_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylamino48 skupinu a (Cj_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že pokial znamená RIV_2 skupinu karboxylovú alebo (C1_4)alkylkarboxylovú, neznamená atóm vodíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry.
Zlúčenín všeobecného vzorca IV sa všeobecne týka americká prihláška vynálezu číslo 09/391152, na ktorú sa tu odkazuje.
Podlá výhodného rozpracovania je CETP inhibítor volený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktorý zahŕňa:
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) metoxykarbonylamino]-2-izopropyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-chlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
terc-butylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4R]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-cyklopropy 1-6-trif luórmetyl-3 ,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovéj kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-tri fluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
2-hydroxyetylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-tri fluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
propylester [2S,4S)-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovej kyseliny.
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných podľa vynálezu sú 4-amino substituované 1,2,3,4-tetrahydrochinolíny všeobecného vzorca V
kde znamená RV-l atóm vodíka skupinu YV' Wy-Xy, Wy-Yy, kde znamená
Wy skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
Xy skupinu -O-Yy, -S-Yy, -N(H)-Yy alebo -N-(Yy)2, kde znamená
Yy vždy od seba nezávisle skupinu zv alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zy, kde znamená
Zv čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Zv je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C^g) alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C-L-g) alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6Jalkyloxykarbonylovú, mono-N-ÍC-j^gJalkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-fCj.g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, a pričom (ci-6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, RV-2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halo52 génu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxosku pinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydro xylovou skupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo znamená Ry_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a cyklus Rv_2 je prípadne viazaný prostredníctvom (C1_4)alkylovej skupiny a cyklus Ry_2 Ďe prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C1_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6 alkoxyskupinu, (C^_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (σ1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6 )alkylaminoskupinu a ύΐ-Ν,Ν-ίΟ^-ξ)alkylaminoskupinu, pričom (Ci_6íalkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C^g)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, oxoskupinu a skupinu (C1_6)alkyloxykarbonylovú, rV-3 atóm vodíka alebo skupinu Qv, kde znamená
Qv úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne mo53 nosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vy, kde znamená
Vv čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri, heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vy je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^g) alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C^g) alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N-(C1_6)alkylkarboxamoylovú, di-N,N-(C1_g)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (C1_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g )alkylaminoskupinu a di-NjN-ÍCj^.gJalkylaminoskupinu, pričom (C2_g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne, monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (Ci_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g )alkylaminoskupinu a di-lUN-ÍC-L-g^lkylaminoskupinu, a pričom (C1_6) alkylový alebo (C2_g)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rV-4 kyanoskupinu, formylovú skupinu, skupinu WV-1Q WV-lvV-ľ ci-4)alkylénvv_i alebo Vv_2 kde znamená
Wv_2_ skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, SO alebo S02,
Qv_i úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vv-1, kde znamená νν_χ čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne od seba nezávisle jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka a skupina Vv-1 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1-6)alkylovú, (01-6)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(01-6)alkylaminoskupinu, pričom (Cj-g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (C1_g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
Vy_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vy_2 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_2)alkylovú, (C-j^)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú a oxoskupinu, pričom (C1_2)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až piatimi atómami fluóru, pričom buď Ry_4 neznamená oxykarbonylovú skupinu viazanú priamo na C4 dusík, a buď skupina Ry_3 musí obsahovať skupinu Vv alebo skupina Ry_4 musí obsahovať skupinu Vy_lz
Ry_5, rV-6' rV-7 a rV-8 od seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je substituovaná skupinou Ty, alebo čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom atómy uhlíka, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo atóm uhlíka je substituovaný skupinou Tv, kde znamená
Tv čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Tv je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (C2-6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C-L-g )alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (Cj_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-^g)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom tiež
Ry-5 a rV-6 alebo rv-6 a rV-7 a/alebo Rv-7 a RV-8 sPolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od
- 57 seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus, vytváraný skupinami Rv_5 a Rv_6 alebo Rv_6 a Rv_7, a/alebo Rv_7 a Rv_8, je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_6)alkylovú, (Cz_4)alkylsulfonylovú, (C2_6)alkenylovú, hydroxylovú, (εζ_6)alkoxyskupinu, (Cz_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cz_6 )alkyloxykarbonylovú, mono-N-ÍC-^g) alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cz_6)alkylaminoskupinu, pričom (C-l-6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (Cz_6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (0χ_6Jalkyloxykarbonylovú, :mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu a (Cz_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry.
Zlúčenín všeobecného vzorca V sa všeobecne týka americká prihláška vynálezu číslo 09/391313, na ktorú sa tu odkazuje.
Podľa výhodného rozpracovania je CETP inhibítor zvolený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca V, ktorý zahŕňa:
izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) f ormylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
propylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
terc-butylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-cyklopropy1-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3 , 4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[1-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-metoxymety1-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
propylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny;
etylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4S]-4-[( 3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl ) amino ] -2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3 ,4-dihydro-2H-chi nolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2R,4 S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
etylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny;
izopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl ) amino ]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3 ,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny.
Inou triedou CETP inhibítorov, použitelných podlá vyná lezu sú cykloalkanopyridíny všeobecného vzorca VI i
Avi (VI)
N Rvi-2 kde znamená
Ay-j- skupinu arylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú., trif luórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyalkylovú alebo alkoxyskupinu vždy s až 7 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca “NRvi-3RVI-4· kde znamená RVI-3 a RVI-4 od sel3a nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
Dy-|- skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou fenylovou, nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca Rvi-5_LVI' Rvi-T^yRvt-e
Rv/e alebo skupinu Rvi-9TVl”VVI-XXI' Xde znamená RVI-5' RVI-6 a RVI-9 od seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlennú až sedemčlennou prípadne s benzénovou skupinou kondenzovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom je cyklus prípadne substituovaný v prípade cyklu obsahujúceho atóm dusíka tiež prostredníctvom atómu dusíka, až piatimi od seba nezávisle volenými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluór61 metylovú, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu karboxylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a skupinu alkoxykarbonylovú obsahujúcich vždy až 6 atómov uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne skupinou trifluórmetylovou alebo päťčlennou až sedemčlennou aromatickou prípadne s benzénovou skupinou kondenzovanú, heterocyklickú skupinu obsahujúcu až tri heteroatómamy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, a/alebo skupinu všeobecného vzorca -0~Rvi-10' _SRVI-lľ —SO2R-7^_2_2' RR\ZI—13 * RVI—14f kde znamena
RVI_10, Rvi—ll a RVI-12 seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná až dvoma od seba nezávislými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu ä skupinu alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, RVI-13 a rVI-14 od seba nezávisle skupinu hore definovanú pre Rvi_3 a Rvi_4' alebo znamená alebo ll H
FsC''^·'0 rVI-5 a/alebo Rvi-6 skuPinu všeobecného vzorca íX ^~-o. r rvi-7 abóm vodíka alebo halogénu a rVI-8 atóm vodíka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo skupinu všeobecného vzorca NRVI-15RVI-16 ' kde znamená rVI-15 a rVI-16 od seba nezávisle skupinu hore definovanú pre Rvi_3 a Rvi-4' alebo rvi_7 a Ryj-g spolu dohromady skupinu vzorca =0 alebo =NRvi-17' kde znamená rvi_17 atóm vodíka alebo alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
LVI skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo alkenylénovú vždy s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami ,
Tyj a Xyj od seba nezávisle skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
TVI alebo XVI väzbu,
VVI atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRVI_lg, Rde zna mená rvi_18 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu fény lovú,
Eyj skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo alkylovú s až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovou alebo fenylovou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou, VVI-1 a rVI-2 sP°1u dohromady vytvárajú skupinu alkylénovú s až 7 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá musí byt substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinu všeobecného vzorca
(CH2)a—CH2 kde znamená (a) a (b) od seba nezávisle 1, 2 alebo 3, rVI-19 at°m vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, silylalkylovú s až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkylovú s až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu fenylovú, ktorá je samotná prípadne substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou, alebo fenylovou skupinou alebo tetrazolovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou a alkylová skupinu je prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca ~ORvi-22' kde znamena rVI-22 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo benzylovou alebo znamená rVI-19 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo benzoylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu skupinou trifluórmetylovou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo skupinu fluóracylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, RVI-20 a RVI-21 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo rVI-20 a rVI-21 sPo1u dohromady vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický cyklus a karbocyklické cykly sú prípadne substituované, prípadne tiež geminálne až 6 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú atóm halogénu, skupinu karboxylovú, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu vždy s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka a skupinu alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá je samotná substituovaná až dvoma rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, skupinu oxyacylovú alebo karboxylovú obsahujúcu vždy až 4 atómy uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá samotná je prípadne substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo sú karbocyklické vytvorené cykly prípadne substituované, rovnako geminálne až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo znamená skupinu všeobecného vzorca
1,2
-SC^-CgHgz ~ (CO)c(NR\7i-23Rvi-24 alebo —0, kde znamená *
c 1,2,3 alebo 4, >
alebo 1, rvi-23 a rvi-24 od se^a nezávisle atóm vodíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú kyanoskupinu, skupinu fenylovú alebo nitroskupinu a/alebo sú vytvorené karbocyklické cykly prípadne substituované spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca
Rvi-31 /Wvi - Yvi ^Wv, - Y’VI RVI-25xx-RVI-26
2S, (CRv|.27RVI-28)a kde znamená
(0O alebo (CRvi-29RVI-3o)f · xRVI-32 'RVI-33
WVI atóm kyslíka alebo síry,
YVI a Y'VI spolu dohromady vytvárajú dvoj až šesťčlenný alkylénový reťazec priamy alebo rozvetvený, e 1,2,3,4,5,6, alebo 7, f 1 alebo 2 RVI-25' RVI-26' RVI-27' RVI-28' RVI-29' RVI-30 a RVI-31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka alebo
R^j^_25 r RVI_26 1 RVI_27 r RVI_28 vždy skupinu, alkylovú s pria mym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo
Rvi-25' RVI-26' RVI-27' RVI-28 sPo1u dohromady vytvárajú skupinu všeobecného vzorca WVI — (CH2>g kde znamená
WVI skupinu hore uvedeného významu, g 1,2,3,4,5,6, alebo 7, RVI-32 a RVI-33 sP°1u dohromady trojčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu SO, S02 alebo -NRVI_34, kde znamená RVI-34 at°m vodíka, skupinu fenylovú, benzylovú alebo alky lovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a ich soli a N oxidy s výnimkou 5(6H)-chinolónov, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu.
Zlúčenín všeobecného vzorca VI sa všeobecne týka európska zverejnená prihláška vynálezu číslo EP 818448 Al, na ktorú sa tu odkazuje.
Podlá výhodného rozpracovania je CETP inhibítor volený zo súboru zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktorý zahŕňa:
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3- (4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on;
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on;
[2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hýdroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón;
[ 5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórf enyl)-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón;
[ 5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórf enyl)-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluórmetylfeny1)metanol;
[ 5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl) -3-[f luór- (4-trif luórmetylfenyl )metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín;
2-cyklopentyl-4- (4-f luórf enyl) -3- [ f luór- (4-trif luórmetylfenyl )metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol;
2-cyklopentyl-4-(4-f luórf enyl)-3-[fluór-(4-trif luórmetylfenyl )metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol.
Inou triedou CETP inhibítorov, použitelných podlá vynálezu sú substituované pyridíny všeobecného vzorca VII
(VII)
kde znamená RVII-2 a rVII-6 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, fluórovanou alkylovú, fluórovanú aralkylovú, chlórfluórovanú alkylovú, cykloalkylovú, heterocyklylovú, arylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovú a alkoxykarbonylovú, pričom aspoň jeden zo symbolov a RviI-6 znamená skupinu fluórovanú alkylovú, chlórfluórovanú alkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu,
Rvii_3 skupinu hydroxylovú, amidoskupinu, skupinu arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, hydroxymetylovú -CHO, -CO2Rv-j-2_7, kde znamená Ryjj_7 atóm vodíka, skupinu alkylovú alebo kyanalkylovú, alebo Ryjj_3 znamená skupinu všeobecného vzorca RVII-15a
I
- C - RVn-i6a
I
H kde znamená RVII-15a skupinu hydroxylovú, atóm vodíka, halogénu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu alebo heterocyklyloxyskupinu,
Ryjj_^ga skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkenylovú, halogénalkenylovú, alkinylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, arylalkoxyskupinu alebo trialkylsilyloxyskupinu, RVII-4 at°m vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkylalkenylovú, cykloalkenylalkenylovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú, heterocyklylalkenylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu, aryloyloxyskupinu, heteroaroyloxyskupinu, heterocyklyloyloxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkénoxykarbonylovú, alkínoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, heteroaryloxykarbonylovú, heterocyklyloxykarbonylovú, tioskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, cykloalkyltioskupinu, cykloalkenyltioskupinu, skupinu alkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltioalkenylovú, alkenyltioalkenylovú, alkinyltioalkenylovú, aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, skupinu trialkylsilylovú, trialkenylsilylovú, triarylsilylovú, skupinu -CO(O)N(RVII_8aRVII_8b), kde znamená RVll-8a a RVII-8b od seba nezávisle skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
- 70 -SO2Rvii_9 a RviI-9 skupinu hydroxylovú, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, -OP(O) (ORyíi-iOa^ORVII-10bznamena
Ryn-ioa^ a ^ORVII-10b^ seba nezávisle skupinu zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú a -OP(S)(°RviI-lla^0RVII-llb^ ' kde znamená
Ryn-iia a RVII-llb od seba nezávisle skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú , rvii_5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú, alkenylkarbonyloxyalkylovú, alkinylkarbonyloxyalkylovú, arylkarbonyloxyalkylovú, heteroarylkarbonyloxyalkylovú, heterocyklylkarbonyloxyalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkylalkenylovú, cykloalkenylalkenylovú, alkyltioalkylovú, cykloalkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltioalkenylovú, alkenyltioalkenylovú, alkinyltioalkenylovú, aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, alkoxyalkylovú, alkénoxyalkylovú, alkínoxyalkylovú, aryloxyalkylovú, heteroaryloxyalkylovú, heterocyklyloxylakylovú, alkoxyalkenylovú, alkénoxyalkenylovú, alkínoxyalkenylovú, aryloxyalkenylovú, heteroaryloxyalkenylovú, heterocyklyloxyalkenylovú, kyanoskupinu, skupinu hydroxymetylovú, -C02RviI-14' kde znamená RVII-14 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, RVII-15b
I
- C - RVII_16b
I
H kde znamená Rvn-i5b skuPÍnu hydroxylovú, atóm vodíka, halogénu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryl tioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, aroyloxyskupinu a alkylsulfonyloxyskupinu, Rvn-i6b skuPinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, arylalkoxyskupinu a trialkylsilyloxyskupinu, S RVII-17 /
- CH 2 - S - C - N \ RVII-18 kde znamená rVII-17 a rVII-18 od seba nezávisle skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, C RVII-19 kde znamená
RVII_1g skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, -SRVII-20' -ORVII-21 a RVII-22CO2RVII-23' kde znamená RVII-20 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, aminoalkylovú, aminoalkenylovú, aminoalkinylovú, aminoarylovú, aminoheteroarylovú, aminoheterocyklylovú, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu,
RVjj_21 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
RVj-j-_22 skupinu alkylénovou alebo arylénovú,
RVII_23 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
O
-C-NH RVII-24 kde znamená RVII-24 atóm vodaka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkenylovú a aralkinylovú
C = N
I
- C = Rvii_25
Ί2 kde znamená rVII-25 skupinu heterocyklylidenylovú, RVII—26 /
- CH2 - N \
RVII-27 kde znamená RVII-26 a RVII-27 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alky lovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
S
H
- c - nh2 o s
If tt
- c - c - nh2 0 RVII-28 /
- ch2 - s - c - n \
RVII-29 kde znamená rVII-28 a RVII-29 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alky lovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú,
Ο Ο
II II C - Ρ RVII-30
I RVII-31 kde znamená rvii_3Q a Rvil-31 od seba nezávisle alkyloxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxy skupinu a heterocyklyloxyskupinu, a NRVII-32
II
- C - S - Rvii_33 kde znamená rvii_32 a RviI-33 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
H
I
- C = N - OH
C ξ C - sI(Rvh-36 ) 3 kde znamená rvii_36 skupinu alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, RVII-37 /
- N \
RVII-38
- 75 kde znamená rvii_37 a rvu_3 8 θ(^ se^a nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, RVII-39 /
— N = C \
RVII-40 kde znamena rVII-39 atóm vodíka, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, skupinu halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, heterocyklylalkoxyskupinu, heterocyklylalkénoxyskupinu, heterocyklylalkínoxyskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu , heterocyklyltioskupinu, N-RVII-41 ' kde znamená
Rvii_41 skupinu heterocyklylidenylovú,
O
II RVII-42 C RVII—43 kde znamená
Rvil-42 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, RVII-43 vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogén heteroarylovú alebo halogénheterocyklylovú,
O
II
NH - C - NH - Rvii_44 kde znamená
Rvii-44 atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú ,
-N = S = O,
-N = C = S,
-N = C = O, -n3, SRVII-45 ' kde znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú, heterocyklylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkylalkenylovú, cykloalkenylalkeny lovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú, heterocyklylalkenylovú, alkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltioalkenylovú, alkenyltioylkenylovú, alkinyltioalkenylovú, aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, aminokarbonylalkylovú, aminokarbonylalkenylovú, aminokarbonylalkinylovú, aminokarbonylarylovú, aminokarbonylheteroarylovú, aminokarbonylheterocyklylovú, “SRVII-46 a “CH2RVII-47 kde znamená skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, rVII-47 at°m vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, RVII-48 /
- S - CH \ RVII-49 kde znamená rVU-48 at°m vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú , rVII-49 alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, skupinu halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú,
Ο tl
- S - C - RVii_50 kde znamená RVII-50 a^°m vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu,
O
II
- s - RVII-51 kde znamená
Rvii_51 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú,
O
II
- S - Rvii_53
II o
kde znamená rvii_53 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, za podmienky, že pokial znamená Ryjj_5 skupinu heterocyklylalkylovú a heterocyklylalkenylovú, heterocyklylový podiel zodpovedajúci heterocyklylalkylovej alebo heterocyklylalkenylovej skupine je iný ako δ-laktón a
- 79 za podmienky, že pokiai znamená RVII-4 skupinu arylovú, heteroarylovú alebo heterocyklylovú a jeden zo symbolov R^H—2 a rVII-6 znamena trifluórmetylovú skupinu, potom znamená druhý zo symbolov RVII_2 a RviI-6 skupinu difluórmetylovú, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, stereoizoméry a tautoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/41237-A1, na ktorý sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca VII, je dimetyl-5,5'-ditiobis[2-difluórmetyl-4-(2-metylpropyl)-6-(trifluórmetyl)-3-pyridínkarboxylát].
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných pódia vynálezu sú substituované pyridíny a bifenyly všeobecného vzorca VIII
kde znamená AVIII skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkóxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRVIIj_1RVjjj_2 , kde znamená
RyiII-l a rVIII-2 od sel)a nezávisle atóm vodíka, fenylovú alebo alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka,
Dyjj-j- skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou hydroxylovou, EVIII a LVIII od seťa nezávisle skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo EVIII ma hore uvedený význam a LVIII znamená skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka ktorá je prípadne substituovaná až tromi od seba nezávislými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca NRvni-3R VIII-4' kde a R vux-4 má od seba nezávisle význam uvedený pre u Ηγιιι_2 alebo znamená EVIII skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi od seba nezávislými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťa81 zcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca _NRVIII-5RVIII-6' kde a R viii-6 má od seba nezávislý význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2 a LVIII v takom prípade znamená alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo cyklo alkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka,
Tvm skupinu
Rvill-9 Rviii-10
Rvui-7 - χνιιι - alebo \/
Rvui-δ .
kde znamená RVm-7 a rVIII-8 od se^a nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, päťaž sedemčlennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú skupinu s až 3 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom skupinu alkylovú, acylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo fenoxyskupinu a skupinu tiofenylovú, ktoré sú samotné substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je cyklus substituovaný skupinou všeobecného vzorca HRVHI—12 1 kde
Ryill—H a R VIII-12 od seba nezávisle význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2'
XViii skupinu alkylovú alebo alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami,
Ryjjj—9 atóm vodíka,
Ryili-io atóm vodíka, halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, merkaptoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 5 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca — NRyjjj_13^VIII—14 '
RViii-13 a RVIII-14 ma OC^ seta nezávisle význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2' alebo rVIII-9 a RVIII-10 vytvárajú skupinu karbonylovú spolu s atómom uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 98/04528, na ktoré sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca IX sú 1,2,4-triazoly všeobecného vzorca IX
RlX-3 RIX-2 (ix) kde znamená
RjX_z vyššiu alkylovú skupinu, vyššiu alkenylovú skupinu, vyššiu alkinylovú skupinu, skupinu arylovú, aralkylo83 vú, aryloxyalkylovú, alkoxyalkylovú, alkyltioalkylovú, aryltioalkylovú alebo cykloalkylalkylovú, RIX-2 skupinu arylovú, heteroarylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, pričom sú tieto skupiny substituované alebo substituovatelné skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, alkoxyskupinu, atóm halogénu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, skupinu arylovú, aralkylovú, aminosulfonylovú, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, RIX-3 hydridoskupinu, skupinu -SH alebo atóm halogénu, za podmienky, že RjX_2 nemôže znamenať skupinu fenylovú alebo 4-metylfenylovú, pokial znamená Rjx_i vyššiu alkylovú skupinu a Rjx_3 skupinu -SH, a ich farmaceutický prijatelné soli a tautoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/14204, na ktoré sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca IX sú
2,4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4-(2-fluórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4-(2-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4- (3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion;
2,4-dihydro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(2,6-dimetylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion;
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion;
2,4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-tion;
2,4-dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluórfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tion;
4-(3-chlór-4-metylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2,4-dihydro-4-(2-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(3-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4 triazol-3-tion;
4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2,4-dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion;
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion a
2.4- dihydro-4- ( 4-metoxyfenyl) -5-pentadecyl-3H-l ,2,4-triazol-3-tion.
Inou triedou CETP inhibitorov, použiteľných podľa vynálezu sú heterotetrahydrochinoliny všeobecného vzorca X
(X) kde znamená
Αχ skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený prípadne s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklu viazaný na atóm dusíka, prípadne vytvárajúci mostík a pričom aromatický systém je prípadne substituovaný až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRX_3RX_4, kde znamená rX-3 a RX-4 od se^*a nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo znamená
Αχ skupinu všeobecného vzorca
Dx skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu trif luórmetylovú a trif luórmetoxyskupinu, alebo znamená skupinu všeobecného vzorca RX-7xzRx-8 KX-6 rx-5-Lx- / alebo F.x_g Tx-Vx-Xx_— kde znamená rX-5' RX-6 a rX-9 θ<^ seť>a nezávisle skupinu skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť až sedemčlenný aromatický, prípadne s benzoskupinou kondenzovaný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom sú cykly substituované prípadne v prípade aromatického cyklu obsahujúceho atóm dusíka prostredníctvom dusíka, až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu karbonylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka a skupinu arylovú prípadne substituovanú trifluórmetylovú skupinou, alebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca -ORX_10, ”SRX-lľ -SO2RX-12 alebo _NRX-13RX-14' kde znamená RX-10z RX-ll a rX-12 set>a nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu a skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, rX-13 a rX-14 od seťa nezávisle skupinu všeobecného vzorca Rx_3 alebo Rx_4 t rX-5 a/alebo RX-6 skupinu vzorca alebo RX-7 atóm vodíka alebo halogénu, RX—8 atóm vodíka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRX_15RX_16, kde má rX-15 a RX-16 od seba nezávisle rovnaký význam ako hore definovaná skupina Rx_3 a Rx-4' alebo vytvárajú
Rx_7 a Rx_8 spolu dohromady skupinu =0 alebo =NRx_17, kde znamená rX-17 at°m vodíka alebo skupinu alkylovú, alkoxyskupinu alebo acylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka,
Lx skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Τχ a XX od seba nezávisle skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
Τχ alebo Χχ väzbu, νχ atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRX_18, kde znamená rX-18 ab°m vodíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu fenylovú,
Εχ skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou, alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou,
Rx-1 a Κχ-2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka, ktorá musí byt substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinou vzorca
λ,Ζ·9 (Q^X-20RX-2l)b
- OH· kde znamená a a b od seba nezávisle 1, 2 alebo 3, rX-19 atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíku, silylalkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu a fenylovú skupinu prípadne substituovanú tetrazolovou skupinou a skupinu alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou _orx-22' kde znamena rX-22 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu benzylovú, alebo znamená RX-19 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo skupinu benzoylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená a skupinu fluór91 RX-20 RX-20 acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka a s až 9 atómami fluóru, a Rx_2i od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným re ťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo a Rx_2i spolu dohromady trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus, ktorý je prípadne substituovaný, prípadne geminálne, až šiestimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú, atóm halogénu, skupinu karboxylovú, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, ktorá je samotná substituovaná dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovú alebo karbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je vytvorený karbocyklus prípadne substituovaný, rovnako geminálne, až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo sú prípadne substituované skupinou všeobecného vzorca
1,2
S°2 CgH5, (c°)dNRX-23RX-24 alebo -O, kde znamená c 1, 2, 3 alebo 4, d 0 alebo 1, RX-23 a RX-24 se^a nezávisle atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne samotná substituovaná až dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, fenylovú a nitroskupinu a/alebo vytvorený karbocyklus je prípadne substituovaný spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca
Wx-Yx
Wy-Y’y Rx-:
R·
K
X-26 (CRx-27RX.28)a RX-31
Ä alebo / RX-32 ^R-X-33 (CRX-29RX-30)f kde znamená
Wx atóm kyslíka alebo síry, YX a Y'x spolu dohromady dvoj až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, e 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f 1 alebo 2, &18C RX-25' RX-26' RX-27a RX-28' RX-29' RX-30 a RX-31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo RX-25' RX-26' RX-27z RX-28 vytvárajú spolu dohromady alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo RX-25' RX-26z RX-27 a RX-28 SP°1U dohromady skupinu vzorca Wx — CH2
I
Wx — (CH2)g kde znamená
Wx hore uvedenú skupinu, g 1,2,3,4,5,6 alebo 7, RX-32 a rX-33 sP°1u dohromady trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, S02 alebo ΝΚχ_34/ kde znamená RX-34 atóm vodíka, skupinu fenylovú, benzylovou alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry a oxidy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/14215, na ktoré sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca X, je
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín;
2-cyklopentyl-3- [fluór- (4-trif luórmetylf enyl) metyl ] -5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín; a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín.
Ďalšou triedou inhibítorov CETP na účely vynálezu sú substituované tetrahydronaftalíny a analogické zlúčeniny všeobecného vzorca XI
kde znamená
Αχι skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený prípadne s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahujúci až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom arylový a heterocyklický systém sú prípadne substituované až piatimi substituentmi volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu karboxylovú, hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú, alkyltioskupinu, alkoxykarbonylovú, oxyalkoxykarbonylovú a alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -nrxi_3Rxi_4t kde znamená rXI-3 a rXI-4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo znamená
DXI skupinu všeobecného vzorca
Rxi-s
Rxi-5Lxx ‘ kde znamená rXI-5z RXI-6 a RXI-9 seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť až sedemčlenný aromatický, prípadne s benzoskupinou kondenzovaný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom sú cykly substituované prípadne v prípade aromatického cyklu obsahujúceho atóm dusíka prostredníctvom dusíka, až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu karboxylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkóxyskupinu a alkoxykarbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka a skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický päť až sedemčlenný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca _ORXI_10' SRXI-lľ S02RXI-12 alebo -NR
XI-13RXI-14' kde znamená
Κχΐ-10' RXI-11 a RXI-12 od seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu a skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, RXI—13 a RXI-14 od seba nezávisle skupinu všeobecného vzorca RXI-3 alebo rXI-4' rXI-5 a/alebo rxi-6 skupinu vzorca alebo rXI-7 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu metylovú, rXI-8 atóm vodíka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -MRxi-i5Rxi-ig/ kde má rXI-15 a rXI-16 od seba nezávisle rovnaký význam ako hore definovaná skupina RXI_3 n rxi-4' alebo vytvárajú rXI-7 a rXI-8 sP°1u dohromady skupinu =0 alebo -ΝΚχι-ιγ/ kde znamená RXI-17 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú, alkoxyskupinu alebo acylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka,
LXI skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Τχι a ΧχΙ od seba nezávisle alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
ΤχΙ alebo Χχι väzbu, VXI atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu Ν^χι-ιθ' kde znamena RXI-18 atóm vodíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu fenylovú,
Εχι skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou, alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou RXI-1 a rXI-2 sPo1u dohromady skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka, ktorá musí byt substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinou vzorca (CH2
kde znamená a a b od seba nezávisle 1, 2 alebo 3, rXI-19 a^-°m vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, silylalkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu a fenylovú skupinu prípadne substituovanú tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -orxi-22' znamená
Κχΐ_22 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu benzylovú, alebo zna mená skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo skupinu benzoylovú, ktorá j prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená skupinu fluóracylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka a s až 9 atómami fluóru, rXI-20 a rX-21 od selja nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo rXI-20 a rXI-21 sP°1u dohromady trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus, prípadne geminálne, alkylénový reťazec vytváraný skupinou Rxj_i a RXI_2 PríPadne substituovaný až šiestimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú, atóm halogénu, skupinu karboxylovú nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxyltioskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, ktorá je samotná substituovaná dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovú a karboxylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je skupinou RXI-1 a RXI_2 vytvorený alkylénový reťazec prípadne substituovaný, rovnako geminálne, až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfobenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo je alkylénový reťazec vytvorený skupinou Εχι_ι a Κχι_2 prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca
1,2
-SO2-c6H5, -(CO)dNR.
dNRXI-23RXI-24 alebo =0 kde znamená
1, 2, 3 alebo 4 d
alebo 1,
100 RXl-23 a rXI-24 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne samotná substituovaná až dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, fenylovú a nitroskupinu a/alebo skupinou RXI-1 a rXI-2 vytvorený alkylénový reťazec prípadne substituovaný spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca
... v . Rxi-25sRxi-2S' ýWxt- Yx, V
ΝΑχ,-Υχ, (CRx|_27Rxi-2s)a
βΧΙ-31 ’
O alebo (CRxi.29RX|.3o)f y Rxi-32 ^Rxi-33 kde znamená WXI atóm kyslíka alebo síry, YXI a Y'xi sP°lu dohromady dvoj až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, e 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f 1 alebo 2, RXI-25' RXI-26' RXI-27' RXI-28' RXI-29' RXI-30 a RXI-31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až atómami 6 uhlíka alebo _25 T RXI_26 r RXI_27 f RXI_28 spolu dohromady skupinu alky lovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo
101
RXI-25' RXI-26' RXI-27 a RXI-28 spolu dohromady skupinu vzorca
Wxl — ch2 I
Wxl 1 — (ch2: 'g
kde znamená WXI hore uvedenú skupinu, g 1,2,3,4,5,6 alebo 7, RXI-32 a rXI-33 sPo1u dohromady trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, S02 alebo ΝΚχι_34, kde znamená rXI-34 at°m vodíka, skupinu fenylovú, benzylovou alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/14174, na ktoré sa tu odkazuje.
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných podľa vynálezu sú 2-arylsubstituované pyridíny všeobecného vzorca XII ' ÁXII (XII) ťxil N Εχιι kde znamená
102
Αχ-j-j a Εχιι od seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca “nrx-j-i_1Rx-j-i_2 , kde znamená RXII-1 a RXII-2 od seba nezávisle atóm vodíka, fenylovú alebo alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, DXII skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou hydroxylovú, LXII skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo znamená skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reta com s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituova ná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou, TXII skupinu Rxn_3Xxu_4 alebo všeobecného vzorca
RxII-5 RXII-6 RXll-4 kde znamená RXII-3 a RXII-4 o<3 seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, päťčlennú až sedemčlennú aromatickú, prípadne s benzoskupinou kondenzovanú, heterocyklickú skupinu s až 3 hete103 roatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, nitroskupinu, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom skupinu alkylovú, acylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú alebo fenoxyskupinu a fenyltioskupinu, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je cyklus substituovaný skupinou všeobecného vzorca , kde rXII-7 a RXII-8 ma od seba nezávisle význam uvedený pre Κχιι_ζ a RXII-2'
ΧχΐΙ skupinu alkylovú alebo alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom každá je prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu,
Rxii_5 atóm vodíka, RXII-6 atóm vodíka, halogénu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 5 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca —NRXZZ_9RXH—10r rXII-9 a RXII-10 ma od seba nezávisle význam uvedený pre Εχυ_χ a RxTi“2f alebo RXII—5 a RXII—6 vytvárajú skupinu karbonylovú spolu s atómom uhlíka,
104 a ich farmaceutický prijateľné soli, enantiomery alebo stereoizoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 79/68846, na ktoré sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca XII sú
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmety1fenyl)(fluór)metyl]-5-(1-hydroxyetyl)pyridín;
2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)fluórmetyl]-3-hydroxymetyl)pyridín; a
2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)vinyl]-3-hydroxymetyl)pyridín.
Inou triedou CETP inhibítorov, použiteľných podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
y.
XIII
(XIII) kde znamená RXIII skuPÍnu (Ci-ιθ)alkylovú s priamym alebo s rozvetveným re tazcom, (C2_iq)alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom halogén( ) alkylovú, cyklo(C3_10)alkylovú,
105 ktorá je prípadne substituovaná, (C5_Q)cykloalkenylovú, ktorá je prípadne substituovaná, cyklo(C3_10)alkyl(C-L_10) alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná, arylovú, ktorá je prípadne substituovaná, aralkylovú, ktorá je prípadne substituovaná, päťčlennú alebo šesťčlennú heterocxyklickú obsahujúcu jeden až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorá je prípadne substituovaná, 9 ΧχΐΙΙ—3 a ΧχΐΙΙ—4 nd seba nezávisle atóm vodíka, halogénu, skupinu (C1-4)alkylovú, halogénovanú (C^-4)alkylovú, (C1-4)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu acylovú alebo arylovú,
ΧχΐΙΙ skupinu -CO-, -S02~ a
Ζχιιι atóm vodíka alebo skupinu chrániacu merkaptoskupinu, a ich farmaceutický prijatelné soli, enantiómery alebo stereoizoméry, hydráty a solváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 98/35937, na ktoré sa tu odkazuje.
Výhodným inhibítorom CETP ako zlúčeninou všeobecného vzorca XIII sú
N,N’-(ditiodi-2,1-fenylén)bis[2,2-dimetylpropánamid];
N, N' - (ditiodi-2,1-f enylén)bis [ 1-metylcyklohexánkarboxamid ] ;
N,N' -(ditiodi-2, l-fenylén)bis[ l-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamid];
N, N' - (ditiodi-2,1-f enylén) bis [ 1- (3-metylbutyl) cyklohexánkarboxamid];
106
Ν,Ν'-(ditiodi-2,l-fenylén)bis[1-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid];
N,N'-(ditiodi-2,l-fenylén)bis-tricyklo[3.3.1.13'7 ]dekan-1-karboxamid propántiovej kyseliny;
2-metyl-S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino ] fenyl]ester propántiovej kyseliny?
2,2-dimetyl-S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester propántiovej kyseliny; a
S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester propántiovej kyseliny.
Polyméry zvyšujúce koncentráciu
Polyméry zvyšujúce koncentráciu, vhodné na použitie podľa vynálezu, majú byt inertné, to znamená že chemicky nereagujú s inhibítorom CETP škodlivým spôsobom, majú byt farma kologicky prijateľné a majú mat aspoň určitú rozpustnosť vo vode pri fyziologicky prijateľnej hodnote pH (napríklad v roz medzí 1 až 8). Polymér môže byt neutrálny alebo ionizovateľný a má mať rozpustnosť vo vode aspoň 0,1 mg/ml v aspoň časti rozsahu pH 1 až 8.
Označenie polymér zvyšujúci koncentráciu znamená, že vyhovuje aspoň jednej alebo s výhodou obidvom nasledujúcim podmienkam. Prvou podmienkou je, že polymér zvyšujúci koncentráciu zvyšuje MDC inhibítoru CETP v prostredí použitia s ohľadom na porovnávací prostriedok tvorený ekvivalentným množstvom inhibítoru CETP avšak bez polyméru. To znamená, že keď je raz prostriedok vystavený pôsobeniu prostredia použitia, zväčšuje polymér koncentráciu vo vode inhibítoru CETP s ohľadom na porovnávací prostriedok. S výhodou zvyšuje po107 lymér MDC inhibítoru CETP vo vodnom roztoku aspoň 10-krát, vo vzťahu k porovnávaciemu prostriedku, s výhodou aspoň 50-krát a výhodnejšie aspoň 200-krát. Ešte výhodnejšie zvyšuje polymér MDC inhibítoru CETP vo vodnom roztoku aspoň 500-krát a najvýhodnejšie aspoň 1000-krát. Také velké zvýšenia môžu byť nutná na to, aby niektoré mimoriadne nerozpustné inhibítory CETP dosiahli účinné hladiny v krvi pri orálnom podaní. Druhou podmienkou je, aby polymér zvyšujúci koncentráciu zvyšoval AUC inhibítoru CETP v prostredí použitia s ohladom na porovnávací prostriedok skladajúci sa z inhibítoru CETP avšak bez polyméru, ako je uvedené hore. To znamená, aby v prostredí použitia prostriedok obsahujúci inhibítor CETP a polymér zvyšujúci koncentráciu zaisťoval plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) pre akékoľvek zdržanie 90 minút medzi časom zavedenia do prostredia použitia a približne 270 minút po zavedení do prostredia použitia najmenej 5-násobnú ako porovnávací prostriedok obsahujúci ekvivalentné množstvo inhibítoru CETP avšak bez polyméru. S výhodou je plocha AUC zaisťovaná prostriedkom aspoň 25-násobná, výhodnejšie aspoň 100-násobná a ešte výhodnejšie aspoň 250-násobná ako plocha zaisťovaná porovnávacím prostriedkom.
Polyméry zvyšujúce koncentráciu, vhodné na použitie podlá vynálezu, môžu byt na celulózovej alebo na necelulózovej báze. Polyméry môžu byť neutrálne alebo ionozovatelné vo vodnom rozto ku. Prednosť sa venuje ionizovatelným a celulózovým polymérom, pričom výhodnejšie sú ionizovatelné celulózové polyméry.
Výhodnou triedou polymérov sú polyméry, ktoré sú svojou povahou amfifilné, čo znamená, že polymér má hydrofóbne a hydrofilné podiely. Hydrofóbny podiel môže zahŕňať skupiny ako sú alifatické alebo aromatické uhľovodíkové skupiny. Hydrofilný podiel môže zahŕňať buď ionizovatelné alebo neionizovatelné skupiny, ktoré sú schopné viazať vodík, ako sú skupiny hydroxylové, zvyšky karboxylovej kyseliny, esterov, amínov alebo amidov.
108
Prednosť sa venuje amfifilným a/alebo ionizovateíným polymérom, pretože také polyméry majú pravdepodobne sklon mať pomerne silné interakcie s inhibítorom CETP a môžu podporovať vytváranie rôznych typov systémov polymér/droga v prostredí použitia, ako je hore uvedené. Okrem toho môže repulzia podobných šarží ionizovaných skupín takých polymérov slúžiť na obmedzovanie velkosti systémov polymér/droga na nanometrovú alebo submikrónovú stupnicu. Napríklad, bez snahy viazať sa na akúkolvek teóriu, môžu také systémy polymér/droga obsahovať hydrofóbne zhluky inhibítoru CETP obklopené polymérmi s polymérovými hydrofóbnymi oblasťami zameranými do inhibítoru CETP a hydrofilné oblasti polyméru zamerané do vodného prostredia. Alternatívne, v závislosti od špecifickej chemickej povahy inhibítoru CETP, sa môžu ionizované funkčné skupiny polyméru združovať, napríklad párovaním iónov alebo vodíkovými väzbami, s iónovými alebo s polárnymi skupinami inhibítoru CETP. V prípade ionizovatelných polymérov by hydrofilné oblasti polyméru zahŕňali ionizované funkčné skupiny. Také systémy polymér/ droga v roztoku sa môžu dobre podobať nabitým polymérnym micelárnym štruktúram. V každom prípade, nezávisle od mechanizmu pôsobenia, podía vynálezu také amfifilné polyméry, osobitne ionizovateíné celulózové polyméry, ako sa ukázalo, zlepšujú MDC a/alebo AUC inhibítoru CETP vo vodnom roztoku s ohíadom na porovnávacie prostriedky bez takých polymérov.
S prekvapením môžu také amfifilné polyméry silne zvyšovať maximálnu koncentráciu inhibítoru CETP dosahovanú pri dodaní inhibítoru CETP do prostredia použitia. Okrem toho také amfifilné polyméry sú v interakcii s inhibítorom CETP na zabránenie precipitácie alebo kryštalizácie inhibítoru CETP napriek tomu, že ich koncentrácia je podstatne vyššia ako koncentrácia rovnovážna. Predovšetkým keď sú výhodné prostriedky pevnými amorfnými disperziami inhibítoru CETP a polyméru zvyšujúceho koncentráciu, poskytuje prostriedok silne zvýšenú koncentráciu drogy, najmä keď sú disperzie v podstate homogénne. Maximálna
109 koncentrácia drogy môže byť 10-násobná a často viac ako 50-násobná oproti rovnovážnej koncentrácii kryštalického inhibítoru CETP. Skutočne pri niektorých mimoriadne vo vode nerozpustných inhibítoroch CETP, môže byť maximálna koncentrácia drogy 200- až 500-násobná a často viac ako 1000-násobná oproti rovnovážnej koncentrácii kryštalického inhibítoru CETP. Taká zvýšená koncentrácia inhibítoru CETP vedie opäť k podstatne zvýšenej relatívnej biologickej dostupnosti inhibítoru CETP.
Jedna trieda polymérov, vhodných na použitie podlá vynálezu, zahŕňa neutrálne necelulózové polyméry. Príkladne sa ako také polyméry uvádzajú: vinylové polyméry a kopolyméry majúce substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkylacyloxyskupinu a cyklikamidopolyvinylalkoholovú skupinu, ktoré majú aspoň čast svojich opakovaných jednotiek v nehydrolyzovanej (vinylacetátovej) forme; polyvinylalkoholpolyvinylacetátové kopolyméry; polyvinylpyrolidón; a polyetylénpolyvinylalkoholové kopolyméry.
Iná trieda polymérov vhodných na použitie podlá vynálezu zahŕňa ionizovatelné necelulózové polyméry. Príkladne sa uvádzajú karboxylovou kyselinou funkcionalizované vinylové polyméry, ako sú polymetakryláty funkcionalizované kyselinou karboxylovou a karboxylovou kyselinou funkcionalizované polyakryláty, ako sú EUDRAGITYR (obchodné produkty spoločnosti Rohm Tech Inc. Malden, Massachusetts); amíny funkcionalizované polyakrylátmi a polymetakrylátmi; proteíny; a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby ako je glykolát škrobu.
Necelulózovými polymérmi, ktoré sú amfifilné, sú kopolyméry pomerne hydrofilného a pomerne hydrofóbneho monoméru. Príkladne sa uvádzajú akrylátové a metakrylátové kopolyméry. Ako obchodne dostupné triedy takých kopolymérov sa uvádzajú EUDRAGITY, čo sú kopolyméry metakrylátov a akrylátov.
110
Ako výhodné triedy polymérov sa uvádzajú ionizovateľné a neutrálne celulózové polyméry s aspoň jedným esterovo a/alebo éterovo viazaným substituentom, v ktorom polymér má stupeň substitúcie aspoň 0,1 pre každý substituent. Éterovo viazanými substituentmi sa tu rozumejú substituenty uvádzané pred výrazom celulóza ako podiel pripojený k éterovej skupine; napríklad etylbenzoovej kyseliny celulóza má substituenty etoxybenzoovej kyseliny. Obdobne sa esterovo viazané substituenty uvádzajú za výrazom celulóza ako karboxylát; napríklad celulózy ftalát má jednu karboxylovú kyselinu každého ftalátového podielu esterovo viazanú na polymér a zvyšok karboxylovej kyseliny nezreagovaný.
Polymérom označovaným ako acetátftalát celulózy (CAP) sa tu rozumie ktorýkoľvek člen z rodiny celulózových polymérov, ktorý má acetátové a ftalátové skupiny pripojené esterovou väzbou k významnej frakcii hydroxylových skupín celulózového polyméru. Všeobecne môže stupeň substitúcie každej skupiny substituentov dosahovať 0,1 až 2,9, pokial sú uvedené ostatné kritériá polyméru. Stupňom substitúcie sa tu rozumie priemerné číslo troch hydroxylových skupín na sacharidovú opakujúcu sa jednotku na celulózovom reťazci, ktorý je substituovaný Napríklad v prípade substituovania všetkých hydroxylových skupín na celulózovom reťazci ftalátom, je ftalátový stupeň substitúcie 3. Tiež rodina polymérneho typu zahŕňa celulózové polyméry, ktoré majú prídavné substituenty začlenené v pomerne malých množstvách, ktorá podstatne nemenia úžitkové vlastnosti polyméru.
Amfifilné celulózy sa môžu pripravovať substituovaním celulózy na každý z troch hydroxylových skupín obsiahnutých na každej sacharidovej opakujúcej sa jednotke aspoň jedným pomerne hydrofóbnym substituentom. Hydrofóbnym substituentom môže byť v podstate každý substituent, ktorý, keď je obsiahnutý v dostatočne vysokom množstve alebo stupni substitúcie, môže urobiť celulózový polymér v podstate vo vode nerozpustný.
111
Hydrofilnými oblasťami polyméru môžu byť buď podiely, ktoré sú pomerne nesubstituované, pretože nesubstituované hydroxylové skupiny sú samotné pomerne hydrofilné, alebo oblasti, ktoré sú substituované hydrofilnými substituentmi. Ako príklady hydrofóbnych substituentov sa uvádzajú éterovo viazané alkylové skupiny, ako skupina metylová, etylová, propylová, a butylová; alebo esterovo viazané acylové skupiny, ako je napríklad skupina acetátová, propionátová a butyrátová; a arylové skupiny viazané éterovo a/alebo esterovo, ako je skupina fenylová, benzoátová alebo fenylátová. Ako hyrofilné skupiny sa uvádzajú éterovo a/alebo esterovo viazané neionizovatelné skupiny, ako sú hydroxylakylové substituenty hydroxyetylové, hydroxypropylové a alkyléterové skupiny, ako etoxyetoxyskupina alebo metoxyetoxyskupina. Osobitne výhodné sú hydrofilné substituenty, ktoré majú éterovo alebo esterovo viazané ionizovatelné skupiny, ako sú zvyšky kyselín karboxylových, tiokarboxylových, substituované fenoxyskupiny, aminyskupiny, skupiny fosfátové alebo sulfonátové.
Jednou triedou celulózových polymérov sú neutrálne polyméry, čo znamená, že to sú polyméry v podstate neionozovatelné vo vodnom roztoku. Také polyméry obsahujú neionizovatelné substituenty, ktoré môžu byť viazané éterovo alebo esterovo. Príkladne sa uvádzajú éterovo viazané neionizovatelné substituenty: alkylové skupiny ako napríklad skupina metylová, etylová, propylová a butylová; hydroxyalkylové skupiny ako napríklad skupina hydroxymetylová, hydroxyetylová a hydroxypropylová skupina; arylové skupiny ako skupina fenylová. Ako esterovo viazané neionizovatelné skupiny sa príkladne uvádzajú acylové skupiny, ako je skupina acetátová, propionátová a butyrátová; a ako arylové skupiny sa uvádza skupina fenylátová.
V prípade začlenenia arylovéj skupiny, môže polymér potrebovať začlenenie postačujúceho množstva hydrofilného substituentu tak, aby polymér mal aspoň dajakú rozpustnosť vo vode pri akejkolvek fyziologicky závažnej hodnote pH v rozmedzí 1 až 8.
112
Ako neionizovatelné polyméry, ktoré môžu byt použité ako polyméry, sa uvádzajú: acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxyetylmetylcelulóza, acetát hydroxyetylcelulózy a hydroxyetyletylcelulóza.
Výhodným súborom neutrálnych celulózových polymérov sú polyméry, ktoré sú amfifilné. Príkladne sa uvádzajú hydroxyproylmetylcelulóza a acetát hydroxypropylcelulózy, kde celulózovými opakujúcimi s; jednotkami, ktoré majú pomerne vysoké počty metylových alebo acetátových substituentov v porovnaní s nesubstituovanými hydroxylovými alebo hydroxypropylovými substituentmi tvoria hydrofóbne oblasti s ohladom na ostatné opakované jednotky polyméru.
Výhodnou triedou celulózových polymérov sú polyméry, ktoré sú aspoň čiastočne ionizovatetné pri fyziologicky závažnej hodnote pH a zahŕňajú aspoň jeden ionizovateíný substituent, ktorý môže byt viazaný éterovo alebo esterovo. Ako príklady éterovo viazaných ionizovatelných substituentov sa uvádzajú: zvyšky karboxylových kyselín, ako je kyselina octová propiónová, benzoová, salicylová; alkoxybenzoových kyselín, ako je kyselina etoxybenzoová alebo propoxybenzoová; rôznych izomérov kyseliny alkoxyftalovej, ako je kyselina etoxyftalová a etoxyizoftalová; rôznych izomérov kyseliny alkoxynikotínovej , ako je kyselina etoxynikotínová a rôznych izomérov kyseliny pikolínovej , ako je kyselina etoxypikolínová; kyseliny tiokarboxylovej, ako je kyselina tiooctová; substituované fenoxyskupiny, ako je hydroxyfenoxyskupina; aminoskupiny, ako je aminoetoxyskupina, dietylaminoetoxyskupina, trimetylaminoetoxyskupina; fosfátov, ako fosfátetoxyskupina; a sulfonátov ako je sulfonátetoxyskupina. Ako príklady esterovo viazaných ionizovatelných substituentov sa uvádzajú: zvyšky kyselín karboxylových, ako je skupina sukcinátová, citrátová, ftalátová, tereftalátová, izoftalátová, trimelitátová, a rôznych izomérov kyseliny pyridíndikarboxylovej; zvyšky tiokarboxy113 lovej kyseliny, ako je skupina tiosukcinátová; substituovanej fenoxyskupiny, ako kyseliny aminoaminosalicylovej; amínov, ako sú prírodné alebo syntetické aminokyseliny, ako je alanín a fenylalanín; fosfátov, ako je skupina acetylfosfátová; a sulfonátov, ako je skupina acetylsulfonátová. V prípade aromatických substituovaných polymérov je pre ich potrebnú rozpustnosť vo vode tiež žiadúce, aby do polyméru bol začlenený dostatočný počet hydrofilných skupín, ako sú funkčné skupiny kyseliny hydroxypropylovej alebo karboxylovej, aby bol polymér rozpustný vo vode aspoň pri hodnotách pH, keď sú všetky ionizovatelné skupiny ionizované. V niektorých prípadoch môže byť aromatická skupina samotná ionizovatelná, ako v prípade ftalátového alebo trimelitátového substituentu.
Príklady celulózových polymérov, ktoré sú aspoň čiastočne ionizované pri fyziologicky prijateíných hodnotách pH sú: acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulozy; sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy; acetátsukcinát hydroxypropylcelulózy; sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy; acetátsukcinát hydroxyetylcelulózy; ftalát hydroxypropylmetycelulózy; acetátsukcinát hydroxyetylmetylcelulózy; acetátftalát karboxyetylmetylcelulózy, karboxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza; acetátftalát celulózy, acetátftalát metylcelulózy; acetátftalát etylcelulózy; acetátftalát hydroxypropylcelulózy; acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy; sukcinátftalát hydroxypropylmetylcelulózy; propionátftalát celulózy; butyrátftalát hydroxypropylcelulózy; acetáttrimelitát celulózy; acetáttrimelitát metylcelulózy, acetáttrimelitát etylcelulózy, acetáttrimelitát hydroxypropylcelulózy; acetáttrimelitát hydroxypropylmetylcelulózy; acetáttrimelitátsukcinát hydroxypropylcelulózy; propionáttrimelitát celulózy, butyráttrimelitát celulózy, aceáttereftalát celulózy; acetátizoftalát celulózy; acetátpyridíndikarboxylát celulózy; celulózový acetát kyseliny salicylovej; hydroxypropylcelulózový acetát kyseliny salicylovej; etylbenzocelulózový acetát kyseliny etylbenzoovej; celulózový acetát kyseliny hydroxypropyletylbenzoovej; celulózový acetát kyse114 liny etylftalovej; celulózový acetát kyseliny etylnikotínovej a celulózový acetát kyseliny etylpikolínové.
Ako príklady celulózových polymérov, ktoré vyhovujú amfifilnej definícii, majúce hydrofilné a hydrofóbne oblasti, sa uvádzajú polyméry, ako je acetátftalát celulózy a acetáttrimelitát celulózy, kde celulózové opakujúce sa jednotky, ktoré majú jeden alebo niekoľko acetátových substituentov, sú hydrofóbne s ohľadom na celulózové polyméry bez acetátových substituentov, alebo majú jeden alebo niekoľko ionizovaných ftalátových alebo trimelitátových substituentov.
Osobitne žiadúcou podskupinou celulózových ionizovateľných polymérov sú polyméry, ktoré majú ako funkčné aromatické substituenty karboxylovej kyseliny, tak alkylátový substituent a sú preto amfifilné. Príkladne sa uvádzajú acetátftalát celulózy, acetátftalát metylcelulózy, acetatftalát etylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalátsukcinát hydroxypropylcelulózy, propionátftalát celulózy, butyrátftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimelitát celulózy, acetáttrimaelitát metylcelulózy, acetáttrimaelitát etylcelulózy, acetáttrimelitát hydroxypropylcelulózy, acetáthydroxypropyltrimelitát metylcelulózy, acetáttrimelitátsukcinát hydroxypropylcelulózy, acetáttrimelitátsukcinát hydroxypropylcelulózy, acetátizoftalát celulózy, acetátpyridíndikarboxylát celulózy, celulózový acetát kyseliny salicylovej, celulózový acetát kyseliny hydroxypropylsalicylovej, acetátpyridíndikarboxylát celulózy, celulózový acetát kyseliny salicylovej , celulózový acetát kyseliny hydroxypropylsalicylovej, celulózový acetát kyseliny etylbenzoovej, celulózový acetát kyseliny hydroxypropyletylbenzoovej, celulózový acetát kyseliny hydroxypropyletylbenzoovej, celulózový acetát kyseliny etylftalovej, celulózový acetát kyseliny etylnikotínovej a celulózový acetát kyseliny etylpikolínovej.
115
Inou osobitne žiadúcou podskupinou celulózových ionizovatelných polymérov sú polyméry, ktoré majú nearomatický karboxylátový substituent. Príkladne sa uvádzajú hydroxypropylmetylacetátsukcinát celulózy, hydroxypropylmetylsukcinát celulózy, hydroxypropylacetátsukcinát celulózy, hydroxyetylmetylacetátsukcinát celulózy, hydroxyetylmetylsukcinát celulózy a hydroxyetylacetátsukcinát celulózy.
Napriek tomu, ako je uvedené hore, môže byť použitý veľký rad polymérov na vytvorenie disperzií inhibitoru CETP, zistilo sa podľa vynálezu, že pomerne hydrofóbne polyméry vykazujú najlepšie vlastnosti s ohľadom na vysoké hodnoty MDC a AUC. Predovšetkým celulózové polyméry, ktoré sú nerozpustné vo vode v svojom neionizovanom stave, sú však rozpustné vo vode v svojom ionizovanom stave, fungujú mimoriadne dobre. Osobitnými podtriedami takých polymérov sú takzvané enterické polyméry, ktoré obsahujú napríklad určité druhy hydroxypropylmetylacetátftalátu celulózy a acetáttrimelitátu celulózy. Disperzie, vytvorené z takých polymérov, vykazujú veľmi značné zvýšenia, radovo 50-násobné až 1000-násobné, v maxime koncentrácie drogy, dosahovanom v testoch rozpúšťania v porovnaní s porovnávacou kryštalickou drogou. Okrem toho sa očakáva, že neenterické druhy takých polymérov, rovnako ako. tesne príbuzných celulózových polymérov, budú dobre v triede inhibitoru CETP fungovať pre podobnosti fyzikálnych vlastností v triede inhibitoru CETP.
Osobitne výhodnými polymérmi sú preto acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCAS), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP), acetátftalát celulózy (CAP) acetáttrimelitát celulózy (CAT), acetátftalát metylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttereftalát celulózy a acetátizoftalát celulózy. Najvýhodnejšími polymérmi sú acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy a acetáttrimelitát celulózy.
116
Hoci sa pojednávalo o špecifických polyméroch, ktoré sú výhodné na použitie v prostriedkoch podlá vynálezu, môžu byt tiež vhodné zmesi takých polymérov. Preto sa pod pojmom polymér tiež rozumejú zmesi polymérov spolu so špecifickými druhmi polymérov.
Na získanie najlepších výsledkov, osobitne pri dlhodobom skladovaní pred použitím, je výhodné, keď inhibítor CETP zostáva najdlhšie v amorfnom stavu ako je to možné. Podlá vynálezu sa zistilo, že sa to najlepšie dosiahne, keď je teplota Tq prechodu do sklovitého stavu amorfného materiálu inhibítoru CETP v podstate nad teplotou skladovania prostriedku. Predovšetkým je výhodné, keď teplota Tq amorfného stavu inhibítoru CETP je aspoň 40°C a s výhodou aspoň 60°C. Pre také prípady vynálezu, v ktorých je prostriedok pevná, v podstate amorfná disperzia inhibítoru CETP v koncentrácii zvyšujúcej polymér a v ktorej inhibítor CETP samotný má pomerne nízku teplotu Tq prechodu do sklovitého stavu (približne 70°C alebo menej), je výhodné, aby koncentráciu zvyšujúci polymér mal teplotu Tq aspoň 40°C, s výhodou aspoň 70°C a výhodnejšie vyššiu ako 100°C. Napríklad majú vysoké teploty Tq polyméry HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT a ďalšie celulózové polyméry, ktoré majú alkylátové alebo aromatické substituenty alebo ako alkylátové tak aromatické substituenty.
Okrem toho majú vymenované výhodné polyméry, ktorými sú amfifilné celulózové polyméry, sklon mat silnejšiu koncentráciu zvyšujúcej vlastnosti oproti ostatným polymérom podlá vynálezu. Pre ktorýkoívek jednotlivý inhibítor CETP sa môžu amfifilné celulózika s najlepšími koncentráciu zvyšujúcimi vlastnosťami meniť. Podía vynálezu sa však zistilo, že všeobecne polyméry s ionizovateľnými substituentmi majú sklon fungovať najlepšie. Pri testoch in vitro majú prostriedky s takými polymérmi sklon mať vyššie hodnoty MDC a AUC ako prostriedky s ostatnými polymérmi podía vynálezu.
117
Príprava prostriedkov
Disperzia inhibítoru CETP a koncentráciu zvyšujúceho polyméru sa môže pripravovať akýmkoľvek známym spôsobom, ktorý umožňuje, aby hlavná časť (aspoň 60 %) inhibítoru CETP bola v amorfnom stave. Ako príklady mechanických spôsobov sa uvádzajú mletie a pretlačovanie; topenie vrátane topenia pri vysokej teplote, rozpúšťadlom modifikované topenie a spôsoby kombinujúce topenie a tuhnutie; rozpúšťadlové spôsoby zahŕňajúce vyzrážanie nerozpúšťadlom, rozprašovacie poťahovanie a sušenie rozprašovaním. Hoci môžu byť disperzie podľa vynálezu pripravované ktorýmkoľvek z uvedených spôsobov, majú disperzie všeobecne maximálnu biologickú dostupnosť a stabilitu, keď je inhibitor CETP dispergovaný v polyméri tak, že je v podstate amorfný a v podstate homogénne rozptýlený v polymére.
Všeobecne platí, že čím viac rastie stupeň homogenity disperzie, tým rastie tiež zvýšenie koncentrácie inhibítoru CETP vo vode a jeho relatívna biologická dostupnosť. Pri danej mimoriadne nízkej rozpustnosti vo vode a biologickej dostupnosti vela inhibítorov CETP, je často vysoko výhodné, aby disperzie boli pokial je to možné homogénne na dosiahnutie terapeuticky účinných hladín inhibítorov CETP. Sú teda najvýhodnejšie disperzie majúce jedinú teplotu prechodu do sklovitého stavu, čo značí, že stupeň homogenity je vysoký.
Hoci v niektorých prípadoch je možné dosiahnuť v podstate amorfné a v podstate homogénne disperzie hor opísanými spôsobmi, zistilo sa, že také disperzie sa s výhodou vytvoria rozpúšťadlovým spracovaním, ktoré spočíva v rozpúšťaní jedného alebo niekoľkých polymérov v spoločnom rozpúšťadle. Spoločným sa tu rozumie, že rozpúšťadlo, ktoré môže byť zmesou zlúčenín, súčasne rozpúšťa drogu aj polyméry. Keď sa ako inhibitor CETP tak polymér rozpustia, rozpúšťadlo sa rýchlo odstráni odparením alebo zmiešaním s nerozpúšťadlom. Príkladnými spôsobmi sú su118 šenie rozprašovaním, rozprašovacie poťahovanie (poťahovanie na panve, poťahovanie vo vznese a podobné spôsoby) a vyzrážanie rýchlym miešaním roztoku polyméru a drogy s oxidom uhličitým, s vodou alebo s niektorými inými nerozpúšťadlami. Odstránením rozpúšťadla sa získa pevná disperzia, ktorá je v podstate homogénna. Ako je hore opísané, je v takých v podstate homogénnych disperziách inhibítor CETP v polyméri rozptýlený pokiaľ je to možné homogénne a môže byť považovaný za roztok v tuhom stave inhibítoru CETP v polyméri. Keď výsledná suspenzia predstavuje tuhý roztok inhibítoru CETP v polyméri, môže byť disperzia termodynamicky stabilná, čo znamená, že koncentrácia inhibítoru CETP v polyméri sa blíži svojej rovnovážnej hodnote, alebo môže byt považovaná za presýtený tuhý roztok, kde koncentrácia inhibítoru CETP v disperzii polyméru je vyššia ako rovnovážna hodnota.
Rozpúšťadlo sa môže odstraňovať spôsobom rozprašovacieho sušenia. Názov rozprašovacie sušenie je použitý konvenčné a v širokej miere sa vzťahuje na spôsoby zahŕňajúce rozpad tekutej zmesi na malé kvapôčky (atomizácia) a rýchle odvedenie rozpúšťadla zo zmesi v kontejnere (sušiarne rozprašovaním), kde existuje veľká odháňacia sila na odparenie rozpúšťadla z kvapôčok. Veľká odháňacia sila na odparenie rozpúšťadla je zvyčajne zaistená zachovaním parciálneho tlaku rozpúšťadla v rozprašovacej sušiarni dostatočne nízkeho pod tlakom par rozpúšťadla pri teplote sušených kvapôčok. To sa dosahuje buď (1) udržovaním tlaku v rozprašovacej sušiarni na parciálnom vákuu (napríklad 0,001 až 0,050 MPa); (2) zmiešavaním tekutých kvapôčok s teplým sušiacim plynom; alebo (3) kombináciou obidvoch spôsobov. Okrem toho aspoň časť tepla potrebného na odparenie rozpúšťadla môže byť zaistená ohrevom rozprašovaného roztoku.
Rozpúšťadlom na sušenie rozprašovaním môže byt akákoľvek organická zlúčenina, v ktorej inhibítor CETP a polymér sú vzájomne rozpustné. S výhodou je rozpúšťadlo tiež prchavé, s te119 plotou varu 150°C alebo nižšou. Okrem toho má mať rozpúšťadlo pomerne nízku toxickosť a z disperzií sa odvádza mierou, ktorá je prijateľná podľa predpisov Medzinárodného výboru pre harmonizáciu (The International Committee on Harmmonization ICH). Požadované odvádzanie rozpúšťadla môže vyžadovať spracovateľský stupeň, ako je sušenie na panve, nasledujúce po spôsobe sušenia rozprašovaním alebo potahovaním rozprašovaním. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú alkoholy, ako metanol, etanol, n-propanol, izopropanol a butanol; ketóny, ako acetón, metyletylketón, a metylizobutylketón; estery, ako etylacetát a propylacetát; a rôzne ďalšie rozpúšťadlá, ako acetonitril, metylénchlorid, toluén a 1,1,1-trichlóretán. Použiť je možné tiež rozpúšťadlá s nízkou prchavosťou, ako je dimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid. Tiež je možné použiť zmesi rozpúšťadiel ako 50 % metanolu a 50 % acetónu, pokiaľ sa môžu miešať s vodou a pokiaľ polymér a inhibítor CETP sú dostatočne rozpustné na umožnenie spôsobu sušenia rozprašovaním. Všeobecne sa venuje prednosť nevodným rozpúšťadlám, čiže rozpúšťadlám obsahujúcim menej ako hmotnostné približne 10 % vody a s výhodou menej ako 1 % vody.
Všeobecne sa volí teplota a prietoková rýchlosť sušiaceho plynu tak, aby kvapôčky polymér/roztok drogy boli dostatočne suché v čase, keď dosiahnu stenu sušičky, čiže keď sú v podstate tuhé a tak vytvárajú jemný prášok a na steny sušičky sa nelepia. Príslušný čas do dosiahnutia tejto miery suchosti závisí od veľkosti kvapôčok. Priemer kvapôčok je všeobecne v roz medzí 1 μπι až 500 μπι, pričom priemer 5 až 100 μπι je obvyklejší Veľký pomer povrchu k objemu kvapôčok a veľká hnacia sila na odparenie rozpúšťadla vedie k skutočným časom sušenia niekoľkých sekúnd alebo kratším a zvyčajne kratším ako 0,1 sekundy. Toto rýchle sušenie je často rozhodujúce, aby častice zachovali rovnomernú homogénnu disperziu miesto oddeľovania na drogou bohaté a polymérom bohaté fázy. Na dosiahnutie veľkého zvýšenia koncentrácie a biologickej dostupnosti je často nutné dosiahnuť homogénne disperzie. Časy tuhnutia by mali byť kratšie
120 ako 100 sekúnd, s výhodou kratšie ako niekoľko sekúnd a ešte výhodnejšie kratšie ako 1 sekunda. Všeobecne na dosiahnutie tohto rýchleho tuhnutia roztoku systému inhibítor CETP/polymér je výhodné, aby priemer kvapôčok, vytváraných počas spôsobu sušenia rozprašovaním, bol menší ako približne 100 μπι. Výsledné tuhé, takto vytvorené častice majú priemer menší ako približne 100 μπι.
Po stuhnutí zostáva tuhý prášok v komore rozprašovacej sušiarne približne 5 až 60 sekúnd, za ďalšieho odparovania rozpúšťadla z tuhého prášku. Konečný obsah rozpúšťadla v pevnej disperzii opúšťajúci sušiareň má byť nízky, pretože to znižuje pohyblivosť molekúl inhibítoru CETP v disperzii a tým zlepšuje jej stabilitu. Všeobecne je obsah rozpúšťadla v disperzii pri jej opúšťaní komory sušiarne hmotnostné menší ako 10 % a s výhodou menej ako 2 %. V niektorých prípadoch môže byt výhodné rozprášiť rozpúšťadlo alebo roztok polyméru alebo iného excipientu do komory sušičky na vytváranie granúl, pokial tým nie je disperzia nepriaznivo ovplyvnená.
Spôsoby sušenia rozprašovaním a zariadenia na sušenie rozprašovaním sú všeobecne opísané (Perry's Chemical Engineer' Handbook, šieste vydanie [vydavatelia K.H.Perry, D.W. Green,
J.O. Maloney], McGraw-Hill Book Co., str. 20 až 54 až 20 až 57, 1984). Podrobnejšie sušenie rozprašovaním opísal Marshall (Atomization and Spray-Drying 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Šerieš 2, 1954).
Množstvo polyméru zvyšujúceho koncentráciu pomerné k množ stvu obsiahnutého inhibítoru CETP v disperzii podľa vynálezu závisí od inhibítoru CETP a od polyméru a môže kolísať v širokých medziach, od hmotnostného pomeru inhibítoru CETP k polyméru v rozmedzí 0,01 až približne 4 (napríklad 1 % inhibítoru CETP až 80 % inhibítoru CETP, i naďalej sú percentá mienené hmotnostné, pokial to nie je výslovne uvedené inak). Avšak vo väčšine prípadov je výhodné, aby pomer inhibítoru CETP
121 k polyméru bol väčší ako približne 0,05 (4,8 % inhibítoru CETP) a menší ako približne 2,5 (71 % inhibítoru CETP). Často sa zlepšenie koncentrácie a relatívnej biologickej dostupnosti inhibítoru CETP podlá pozorovaní zväčšuje, keď pomer inhibítoru CETP k polyméru klesá z hodnoty približne 1 (50 % inhibítoru CETP) k hodnote približne 0,11 (10 % inhibítoru CETP).
V niektorých prípadoch sa zistilo, že biologická dostupnosť disperzií s pomerom inhibítoru CETP k polyméru približne 0,33 (25 % inhibítoru CETP) je vyššia pri orálnom podávaní ako disperzie s pomerom inhibítoru CETP k polyméru približne 0,11 (10 % inhibítoru CETP). Pomer inhibítoru CETP k polyméru, ktorý dáva optimálne výsledky kolíše od inhibítoru CETP k inhibítoru CETP a najlepšie sa zistí testami rozpúšťania in vitro a/alebo testami biologickej dostupnosti in vivo.
Okrem toho množstvo polyméru zvyšujúceho koncentráciu, ktoré je možné použiť v dávkovacej forme, je často obmedzené požiadavkami na celkovú hmotnosť dávkovacej formy. Keď je napríklad požadované orálne dávkovanie pre ludí pri nízkych pomeroch inhibítoru CETP k polyméru, je celková hmotnosť drogy a polyméru neprijatelne velká na dodávanie potrebnej dávky v jedinej tablete alebo kapsuli. Je teda niekedy nutné použiť pomery inhibítoru CETP k polyméru, ktoré sú nižšie ako optimálne v špecifických dávkovacích formách na zaistenie dostatočnej dávky inhibítoru CETP v dávkovacej forme, ktorá je dostatočne malá, aby mohla byť lahko uvolnená do prostredia použitia.
Ecipienty a dávkovacie formy
Hoci je klúčovou zložkou prostriedku podlá vynálezu inhibítor CETP a polyméry zvyšujúce koncentráciu, môže byt začlenenie iných excipientov do prostriedku užitočné. Tieto excipienty sa môžu používať spolu s inhibítorom CETP a polymérom v prostriedku na formulovanie prostriedku napríklad do tabliet, kapsúl, suspenzií, práškov na prípravu suspenzií, krémov,
122 transdermálnych náplastí a depotov. Prostriedok inhibítoru CETP a polyméru sa môže pridávať do iných dávku formulujúcich zložiek v podstate akýmkoľvek spôsobom, ktorý podstatne nezmení inhibítor CETP. Excipienty sa môžu buď fyzicky zmiešať s disperzií alebo môžu byt do disperzie začlenené.
Jednou veľmi užitočnou triedou excipientov sú povrchovo aktívne činidlá. Ako vhodné povrchovo aktívne činidlá sa uvádzajú mastné kyseliny a alkylsulfonáty; obchodné povrchovo aktívne činidlá, ako je benzalkóniumchlorid HYAMINER 1622 (obchodný produkt spoločnosti Lonza, Inc. Fairlawn, New Jersey) nátriumdioktylsulfosukcinát DOCUSATE SODIUM™ (obchodný produkt spoločnosti Mallinckrodt Spec. Chem. St. Louis, Missoury); polyoxyetylénsorbitánester mastnej kyseliny TWEENR (obchodný produkt spoločnosti ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware); LIPOSORBR P-20 (obchodný produkt spoločnosti Lipochem Inc. , Patterson New Jersey); CAPMULR POE-O (obchodný produkt spoločnosti Abitec Corp., Janesville, Wisconsin) a prírodné povrchovo aktívne látky ako sodná soľ kyseliny taurocholovej, 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín, lecitín a ostatné fosfolipidy a monoglyceridy a diglyceridy. Také produkty sa môže s výhodou použiť na zvýšenie rýchlosti rozpúšťania, uľahčením namáčania a tak na zvýšenie maximálnej koncentrácie v roztoku a tiež na zabránenie kryštalizácie alebo vyzrážania drogy interakciou s rozpustenou drogou mechanizmom, ako je vytváranie komplexu, vytváranie inkluzných komplexov, vytváranie miciel alebo adsorbovanie na povrch pevnej drogy kryštalickej alebo amorfnej. Tieto povrchovo aktívne činidlá môžu zaujímať až 5 % prostriedku.
Prísady prostriedkov upravujúce hodnotu pH, ako sú kyseliny, zásady alebo tlmivé roztoky, sú tiež vhodné na spomaľovanie rozpúšťania prostriedku (napríklad kyseliny, ako kyselina citrónová alebo jantárová, v prípade aniónového polyméru zvyšujúceho koncentráciu) alebo alternatívne podporujúce rýchlosť rozpúšťania prostriedku (napríklad zásady ako octan
123 sodný alebo amíny, v prípade aniónového polyméru zvyšujúceho koncentráciu).
Konvenčné matricové materiály, komplexotvorné činidlá, rozpúšťadlá, plnivá, činidlá podporujúce rozpadavosť (desintegranty) alebo spojivá sa môžu tiež pridávať ako zložka prostriedku samotného alebo sa môžu pridávať granuláciou na mokrej ceste alebo mechanicky alebo inými spôsobmi. Tieto činidlá môžu zaujímať až hmotnostne 90 % prostriedku.
Ako príklady matricových materiálov, plnidiel alebo riedidiel sa uvádzajú laktóza, manit, cylit, mikrokryštalická celulóza, fosforečnan vápenatý a škrob.
Ako príklady desintegrantov sa uvádzajú glykolát sodný škrob, alginát sodný, nátriumkarboxymetylcelulóza, metylcelulóza a nátriumkroskarmelóza.
Ako príklady spojív sa uvádzajú metylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, škrob a živice, ako je guarová živica a tragakant.
Ako príklady mazadiel sa uvádzajú stearát horečnatý a stearát vápenatý.
Prostriedok môže obsahovať aj iné konvenčné excipienty vrátane excipentov v odbore dobre známych. Všeobecne sa môžu používať excipienty, ako sú pigmenty, mazadlá a látky zlepšujúce chuť na obvyklé účely a v typických množstvách bez nepriaznivého vplyvu na vlastnosti prostriedkov. Excipienty sa môžu použiť na formulovanie prostriedku do tabliet, kapsúl, suspenzií, práškov na prípravu suspenzií, krémov a transdermálnych náplastí.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať rôznymi cestami, napríklad, čiže bez zámeru na akékoľvek obmedzenie, orálne,
124 nazálne, rektálne a pulmonárne. Všeobecne má prednosť orálna cesta.
Prostriedky podľa vynálezu je možné používať tiež vo veľmi rozmanitých formách podávania inhibítoru CETP. Príklady dávkovacích foriem sú prášky, granuly, ktoré sa môžu brať orálne buď suché alebo upravené prísadou vody alebo inej tekutiny do formy pasty, emulzie, suspenzie alebo roztoku, tablety, kapsuly, multičastice a pilulky. S prostriedkami podľa vynálezu sa môžu zmiešavať, mlieť alebo granulovat rôzne prísady na získanie materiálu na uvedené dávkovacie formy.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu formulovať do rôznych foriem, tak, že sa podávajú ako suspenzia častíc v kvapalnom nosiči. Také suspenzie môžu byť formulované ako tekutina alebo pasta pri výrobe, alebo sa môžu formulovať ako suchý prášok s kvapalinou, spravidla vodou, pridávanou neskoršie avšak pred orálnym podaním. Také prášky, ktoré, sa používajú na prípravu suspenzií sa nazývajú často vrecká alebo orálne prášky na konštitučné (OPC) formulácie. Také dávkovacie formy môžu byť formulované alebo rekonštituované známymi spôsobmi. Najjednoduchšie je formulovať prostriedok ako suchý prášok, ktorý je rekonštituovaný jednoducho pridaním vody a zamiešaním. Alternatívne môže byť dávkovacia forma formulovaná ako kvapalina a suchý prášok, ktoré sa spoja a zamiešajú na vytvorenie orálnej suspenzie.
Ešte v inom rozpracovaní môže byť dávkovacia forma formulovaná ako dva prášky, ktoré sa rekonštituujú napred pridaním vody do prášku na vytvorenie roztoku, do ktorého sa druhý prášok zamieša na vytvorenie suspenzie.
Všeobecne je výhodné, aby disperzia inhibítoru CETP bola formulovaná na dlhodobé uskladnenie v suchom stave, pretože to dodáva chemickú a fyzikálnu stálosť inhibítoru CETP. S prostriedkom podľa vynálezu sa kombinujú rôzne excipienty a aditivá na vytvorenie dávkovacej formy. Napríklad môže byt žiadúce pridať aspoň jedno z nasledujúcich činidiel: konzervačné či125 ndilo, ako sú sulfidy (antioxidant), benzalkóniumchlorid, mety lparabén, propylparabén, benzylalkohol alebo benzoát sodný; suspenzačné činidlo alebo zahustovadlo, ako je xantánová živica, škrob, guarová guma, algitát sodný, karboxymetylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, kyselina polyakrylová, silikagél, silikát hlinitý, silikát horečnatý alebo oxid titaničitý; činidlo proti zhlukovaniu, alebo plnidlo ako je oxid kremičitý alebo laktóza; látka zlepšujúca chuť, ako je prírodné alebo umelé ochucovacie činidlo, sladidlo ako sú cukry, ako sacharóza, laktóza alebo sorbitol rovnako ako umelé sladidlá, ako je aspartam alebo sacharín; namáčadlo alebo povrchovo aktívne činidlo, ako sú rôzne druhy polysorbátu, nátriumdokuzát alebo nátriumlaurylsulfát; rozpúšťadlo ako etanolpropylénglykol alebo polyetylénglykol; farbiace činidlá ako FD a C Red č. 3 alebo FD a C modrosť č.l; a činidlá alebo tlmivé roztoky upravujúce hodnotu pH, ako sú kyseliny karboxylové (vrátane kyseliny citrónovej, askorbovej, mliečnej a jantárovej), rôzne soli karboxylových kyselín, aminokyseliny ako je glycín alebo alanín, rôzne fosfátové, sulfátové a karbonátové soli, ako trisódiumfosfát, hydrogenuhliučitan sodný alebo hydrogensulfát draselný, a zásady, ako aminoglukóza alebo trietanolamín.
Výhodnou prísadou do takých prostriedkov je prídavný polymér zosilňujúci koncentráciu, ktorý môže pôsobiť ako zahustovadlo alebo suspenzačné činidlo rovnako ako na zvýšenie koncentrácie inhibítoru CETP v prostredí použitia a môže tiež fungovať na bránenie alebo spomaľovanie precipitácie alebo kryštalizácie inhibítoru CETP z roztoku. Takými výhodnými aditívami sú hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Na toto spomaľovanie sú vhodné predovšetkým soli funkčných polymérov karboxylovej kyseliny, ako je acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy a karboxymetylcelulóza. Také polyméry sa môžu pridávať vo forme solí alebo môžu byt formy solí pripravované in situ
126 počas rekonštitúcie pridaním zásady ako je trisódiumfosfát a kyslá forma takých polymérov.
V niektorých prípadoch môžu mat vynikajúcu účinnosť dávkovacie formy ako celok alebo častice, granuly alebo perly, ktoré upravujú dávkovaciu formu, keď sú potiahnuté enterickým polymérom, ktoré bránia rozpúšťaniu alebo ho spomaľujú, kým sa dávkovacia forma nedostane do žalúdku. Ako enterické poťahovacie materiály sa uvádzajú napríklad acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, acetáttrimelitát celulózy, karboxylovou kyselinou funkcionalizované polymetakryláty a karboxylovou kyselinou funkcionalizovaný polyakrylát.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme s riadeným uvoľňovaním. V jednej takej dávkovacej forme je prostriedok inhibítoru CETP a polyméru začlenený do rozpadavej polymérnej matrice. Rozpadavou matricou sa rozumie produkt vodou erodovateľný alebo vodou napúčavý alebo vodou rozpustný v zmysle buď erodovateľného alebo napúčavého alebo rozpustného v čistej vode alebo vyžadujúceho prítomnosť kyseliny alebo zásady na ionizáciu polymérnej matrice dostatočnej na spôsobenie erózie alebo rozpúšťania. V styku s vodným prostredím použitia erodovateľný polymér absorbuje vodu a vytvára vodou napúčateľný gél alebo matricu, ktorá absorbuje disperziu inhibítoru CETP a polyméru. Vodou napúčaná matrica postupne eroduje, napúča, rozpadá sab alebo sa rozpúšťa v prostredí použitia, pričom riadi uvoľňovanie disperzie do prostredia použitia. Príklady takých dávkovacích foriem sú podrobnejšie opísané v americkej prihláške vynálezu číslo 09/495 059, podanej 31. januára 2000, s nárokovanou prioritou z prihlášky vynálezu číslo 60/119 400, podanej 10. februára 1999.
Alternatívne je možné prostriedky podľa vynálezu podávať pri použití neerodovateľnej matrice alebo po začlenení do takej matrice.
127
Alternatívne môžu byť prostriedky podlá vynálezu podávané ako potiahnuté osmotické dávkovacie formy s riadeným uvoľňovaním. Táto dávkovacia forma má dve zložky: (a) jadro, ktoré obsahuje osmotické činidlo a disperziu inhibítoru CETP a polymér zvyšujúci koncentráciu; a (b) nerozpustný a neerodujúci povlak dookola jadra, ktorý riadi prenikanie vody do jadra z vodného prostredia použitia tak, že spôsobuje uvolňovanie drogy pretlačovaním časti alebo celého jadra do prostredia použitia. Osmotickým činidlom obsiahnutým v jadre takej formy môže byť vodou napúčavý hydrofilný polymér, osmogén alebo osmagent. Povlak je s výhodou polymérový, vodou priestupný a má aspoň jeden vypúšťací otvor. Príklady takých dávkovacích foriem sú podrobnejšie opísané v americkej prihláške vynálezu číslo 09/495 061, podanej 31. januára 2000, s nárokovanou prioritou z prihlášky vynálezu číslo 60/119 406 podanej 10. februára 1999.
Alternatívne môže byť prostriedok podávaný ako potiahnutá hydrogélová uvoľňovacia forma s riadeným uvoľňovaním, majúca aspoň dve zložky: (a) jadro obsahujúce disperziu podlá vynálezu a hydrogél a (b) povlak, ktorým má disperzia priechod v prostredí použitia. Príklady takých dávkovacích foriem sú podrobnejšie opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 378404.
Alternatívne môže byť zmes drogy podlá vynálezu podávaná ako potiahnutá hydrogélová uvoľňovacia dávkovacia forma s riadeným uvoľňovaním, majúca aspoň tri zložky: (a) prostriedok obsahujúci disperziu, (b) vodou napúčavý prostriedok, kde vodou napúčavý prostriedok je v oddelenej oblasti vnútri jadra tvoreného drogu obsahujúcim prostriedkom a vodou napúčavého prostriedku a (c) povlak dookola jadra, ktorý je vodou priepustný, vodou nerozpustný a má uvoľňovací otvor. Pri použití jadro absorbuje vodu povlakom, napúčaním vodou napúčacého prostriedku a zvyšovaním tlaku vnútri jadra a fluidizovaním
128 disperziou potiahnutého prostriedku. Pretože povlak zostáva nedotknutý, je prostriedok obsahujúci disperziu pretlačovaný z uvoľňovacieho otvoru do prostredia použitia. Príklady takých dávkovacích foriem sú podrobnejšie opísané v americkej prihláške vynálezu číslo 60/171 968 podanej 23. decembra 1999.
Alternatívne môže byt prostriedok podávaný v podobe multičastíc. Multičasticou sú častice, ktorých priemer je v rozmedzí približne 10 μη až približne 2 mm, bežnejšie približne 100 μιη až 1 mm. Také multičastice sa môžu balit napríklad do kapsúl, ako sú želatínové kapsuly vytvárané z polyméru rozpustného vo vode, ako je HPMCAS, HPMC alebo škrob alebo sa môžu dávkovať ako suspenzie alebo emulzie v kvapaline.
Také multičatice sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, ako sú spôsoby mokrej alebo suchej granulácie, pretlačovanie/ sféronizácia, zhutňovanie váľaním alebo naprašovaním zárodkových jadier. Napríklad pri mokrých alebo suchých granulačných spôsoboch sa pripravuje prostriedok z inhibítoru CETP a polyméru zvyšujúceho koncentráciu ako je opísané hore. Tento prostriedok sa potom granuluje na formu multičastíc požadovanej veľkosti. Iné excipienty, ako spojivá (napríklad mikrokryštalická celulóza) sa môžu zmiešavať s prostriedkom napomáhajúcim spracovaniu a formovaniu multičastíc. V prípade mokrej granulácie, môže byt spojivo, ako mikrokryštalická celulóza, začlenené do granulačnéj kvapaliny na podporu tvorenia vhodných multičastíc.
V každom prípade môžu výsledné častice samotné tvoriť dávkovaciu formu multičastíc alebo môžu byť potiahnuté rôznymi filmotvornými materiálmi, ako sú enterické polyméry alebo vodou napúčavé alebo vodou rozpustné polyméry, alebo môžu byť kombinované s inými excipientmi alebo nosičmi ako pomoc pri dávkovaní pacientom.
129
Prostriedky podlá vynálezu sa môžu použiť na ošetrovanie akéhokolvek stavu, ktorým trpí liečený subjekt a ktorý je možné ošetrovať podávaním inhibítoru CETP.
Vynález sa týka spôsobu liečenia aterosklerózy cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie aterosklerózy.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia chorôb periférnych ciev cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie chorôb periférnych ciev.
Ešte dalej sa vynález týka spôsobu liečenia dyslipidémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie dyslipidémie.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia hyperbetalipoproteinémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie hyperbetalipoproteinémie.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia hypoalfalipoproteinémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie hypoalfalipoproteinémie.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia hypercholesterolémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie hypercholesterolémie.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia hypertriglyceridémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí po130 trebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie hypertriglyceridémie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia familiálnej hypercholesterolémie cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie familiálnej hypercholesterolémie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia kardiovaskulárnych chorôb cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie kardiovaskulárnych chorôb.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia angíny cicavcov (vrátane ludí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podlá vynálezu na liečenie angíny.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia ischémie cicavcov (vrátane ľudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podľa vynálezu na liečenie ischémie .
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia srdcovej ischémie cicavcov (vrátane ľudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podľa vynálezu na liečenie srdcovej ischémie.
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia mŕtvice cicavcov (vrátane ľudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podľa vynálezu na liečenie mŕtvice
Vynález sa dalej týka spôsobu liečenia infarktu myokardu cicavcov (vrátane ľudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podľa vynálezu na liečenie infarktu myokardu.
131
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia reperfúzneho poranenia cicavcov (vrátane ľudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na lie čenie reperfúzneho poranenia.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia angioplastickej restenózy cicavcov (vrátane íudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na liečenie angioplastickej restenózy.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia hypertenzie cicavcov (vrátane íudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na liečenie hypertenzie.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia vaskulárnych komplikácií diabetes cicavcov (vrátane íudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na liečenie vaskulárnych komplikácií diabetes.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia obezity cicavcov (vrátane íudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na liečenie obezity
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia endotoxémie cicavcov (vrátane íudí) podávaním cicavcom, ktorí potrebujú také liečenie, množstva prostriedku podía vynálezu na liečenie endotoxémie.
Nasledujúce príklady vynález bližšie vysvetíujú, avšak žiadnym spôsobom neobmedzujú. Percentá sú vždy hmotnostné, pokiaľ to nie je uvedené inak.
132
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tento príklad objasňuje spôsob prípravy amorfnej pevnej disperzie izopropylesteru [ 2R, 4R]-4-[ (3., 5-bistrif luórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny (droga 1), ktorá má rozpustnosť vo vode menšiu ako 1 μ9/ιη1 a hodnotu Clog P 7,6. Disperzia obsahujúca 10 % drogy 1 a 90 % polyméru sa pripraví zmiešaním drogy 1 v acetóne ako rozpúšťadle s druhom médium fine (AQUO-MF) polyméru esteru celulózy HPMCAS (obchodný produkt spoločnosti Shin Etsu) za vytvorenia roztoku. Roztok tvorí 0,053 % drogy 1, 0,477 % HPMCAS a 99,47 % acetónu. Disperzia sa pripraví použitím mini rozprašovacej sušiarne, ktorá má rozprašovač v hlavovej časti zvisle orientovanej trúbky z nehrdzavejúcej oceli. Rozprašovač má dýzu na dve prostredia (Spraying System Co. 1650 fluid cap and 64 air cap), kde rozprašovacím plynom je dusík dodávaný do dýzy pri teplote 100°C prietočnou rýchlosťou 15 g/min a roztok určený na sušenie rozprašovaním sa dodáva do dýzy pri teplote miestnosti prietočnou rýchlosťou 1,3 ml/min injekčnou striekačkou.
K spodnej časti trúbky je pripevnený filtrační papier s podložnou sieťkou na zachytávanie materiálu usušeného rozprašovacím sušením a na unikanie dusíka a odpareného rozpúšťadla. Tieto parametre prípravy SDD sú zhrnuté v tabulke I.
Kontrola 1
Porovnávací prostriedok kontrola 1 je 0,18 mg kryštalickej drogy 1.
Príklad 2 a 3
Rozprašovaním usušené disperzie sa pripravia spôsobom
133 opísaným v príklade 1, pričom sa polymér podporujúci koncentráciu mení, ako je uvedené v tabuľke I.
Príklad 4
Rozprašovaním usušená disperzia sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1, pričom pomer drogy 1 k HPMCAS-MF je
1:1 (50 % drogy 1), ako je uvedené v tabulke I. Tabuľka I
Príklad Droga 1 Vodou roz- Hmotnosť Roz- Hmotnosť Rozpra-
hmotnosť pustný polyméru pú— (g) roz- sova č
(mg) polymér* (mg) šťadlo púšťadla
1 9,0 HPMCAS MF 81,0 acetón 17,00 mini
2 3,8 HPMCP 33,7 acetón 6,00 mini
3 3,5 PVP 31,5 acetón/ 6,00 mini
MeOH 0,12
4 25,0 HPMCAS MF 25,0 acetón 12,00 mini
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP - ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidón.
Príklad 5
Rozprašovaním usušená disperzia podľa príkladu 1 až 4 sa vyhodnocuje testmi rozpúšťania in vitro spôsobom mikroodstredovania. Pri tom sa do mikroodstredivkovej skúmavky vnesie 1 mg rozprašovaním usušenej disperzie. Skúmavka sa umiestni do ozvučovacieho kúpeľa pri teplote 37°C a pridá sa 1 ml modelového duodenálneho roztoku (MFDS) (obsahujúceho nátriumtaurocholát/l-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín, NaTCPOPC) vo fosfátom tlmenej solanke (PBS) pri hodnote pH 6,5
134 a 290 mOsm/kg). Vzorky sa rýchle zamiešajú pri použití kombinácie odstredivého miešača a ozvučenia približne 90 sekúnd. Teoretická maximálna koncentrácia (Tcmax) drogy pre príklady 1 až 3 v prípade rozpustenia všetkej drogy je 100 pg/ml, zatiaľ čo pre príklad 4 je (TCmax) 500 pg/ml. Vzorky sa odstred’ujú jednu minútu pri 13 000 G a teplote 37C. Výsledný roztok supernatantu sa rozdelí do 100 μΐ vzoriek, ktoré sa zriedia 200 μΐ metanolu a analyzujú sa chromatografiou HPLC. Skúmavky sa miešajú na odstredivkovom miešači a nechajú sa štát bez miešania pri teplote 37°C do nasledujúceho odoberania vzoriek. Vzorky sa zhromaždia pri 3, 10, 30, 60 a 90 minútach a pre príklady 1 a 2 pri 1200 minútach. Hodnoty pre príklady 1 až 4 sú uvedené v tabuľke II.
Pri kontrole 1, sa vykoná test in vitro opísaným spôsobom, pričom sa do mikroodstredivky vnesie 0,18 mg kryštalickej drogy 1 a zmieša sa s 1,8 ml MFDS. Výsledky testu obsahuje tabuľka II (v stĺpci I je číslo príkladu, v stĺpci II čas v minútach, v stĺpci III koncentrácia ^g/ml) a v stĺpci IV AUC (min.μg/ml)
Tabulka II
I II ---— III 1 IV
1 0 . 0 0
3· 83 120
10 79 650
. 30 85 2 300 .
60 84 4.900
' 90 .77 7 300
. 1200 26 64-4 0.0
135
X - . ~ II III IV
' 2 0 · 0 ' o.
3 · 81 122
10 75 670
• 30 . 75 2, 200
60 · • .64 · 4 200
90 74 • 6.. '300 .
•1200 21 ' 58 700
.· 3 ' • 0 0 ľ · o
3 35 .53
10 33 .. ..· 290
3 0 30 - , .900
60 28 1 800 :
90 28 2 600
' '4 0 0 0
3 62 94
10. 6.3 530
30 54 1 700
60 . .· 52 3 300
90 40 ’ 4 700
kontrola 1 0 0 0
'4 · <o, i <0; 1 ·
10 Ó3 · •1
. 20 • θ/2 4
. 40 0,9 16
90 0 8 57
136
Tabuľka III
Príklad Vodou rozpustný polymér* Koncentrácia drogy v disperzii (hm %) TC max (pg/ml) ^max.9 0 (pg/ml) AUC 9 0 (min.pg/ml)
1 HPMCAS-NF 10 100 85 7300
2 HPMCP 10 100 81 6300
3 PVP 10 100 35 2600
4 HPMCAS-NF 50 500 63 4700
kontrola 1 žiadny - 100 0,9 57
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidón.
Výsledky testov rozpúšťania in vitro sú zhrnuté v tabuľke III, ktorá ukazuje maximum koncentrácie drogy 1 v roztoku počas 90-minútového testu (cmax.9o) a plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času počas 90-minútového testu (AUCgo). Z výsledkov vyplýva, že úžitkové vlastnosti disperzie, sušenej rozprašovaním podľa príkladu 1 až 4, sú značne lepšie ako kryštalickej drogy samotnej (kontrola 1) s hodnotami Cmax.gQ 39 až 94-krát väčšími ako pri kryštalickej droge, kontrole 1 a hodnoty AUCgo 45 až 128-krát väčšie ako pri kryštalickej droge - kontrole 1.
Príklady 6 a 7
Príklady 6 a 7 objasňujú využitie amorfných disperzií podľa vynálezu s iným inhibítorom CEPT, etylesterom [2R,2S]-4-[(3,5-bistrifluórmetyl-benzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyse137 liny (droga 2), ktorá má rozpustnosť vo vode < 1 gg/ml a hodnotu Clog P 7,5. Podlá príkladu 6 sa získa amorfná pevná disperzia obsahujúca 25 % drogy 2 a 75 % polyméru zmiešaním drogy 2 v acetóne ako rozpúšťadle s druhom médium fine (AQUOT-MF) polymérneho esteru celulozózy HPMCAS (obchodný produkt spoločnosti Shin Etsu) na vytvorenie roztoku. Roztok obsahuje 2,5 % drogy 2, 7,5 % HPMCAS a 90 % acetónu. Tento roztok sa usuší rozprašovaním zameraním rozprašovacieho spreja pri použití dvojkvapalinovej dýzy na vonkajšie zmiešanie za tlaku 255,3 KPa prietočnou rýchlosťou 150 g/min do komory z nehrdzavejúcej oceli rozprašovacej sušiarne Niro PSD1 udržovanej na teplote 155°C na vstupe a 70°C na výstupe. Parametre prípravy sú v tabulke IV. Výsledná amorfná, rozprašovacím spôsobom usušená, pevná disperzia sa zhromaždí cyklónom a suší sa Gruenbergrovým roztokovým panvovým sušičom nanesením rozprašovacím spôsobom sušených častíc na polyetylénom vyloženej panve v hrúbke nepresahujúcej 10 mm a potom sa suší 24 hodín pri teplote 40°C.
V príklade 7 sa postupuje spôsobom ako podlá príkladu 6, pričom rozprašovací roztok obsahuje 10 % drogy 2, a rozprašovaný roztok obsahuje 1,0 % drogy, 9,0 % HPMCAS-MF a 90 % acetónu. Parametre prípravy sú uvedené v tabulke IV.
Tabulka IV
Príklad Hmotnosť drogy 2 [g] Vo vode rozpustný polymér Hmotnosť polyméru [g] Rozpúš- ťadlo Hmotnosť rozpúšťadla [g] Rozpra· šovač
6 100 HPMCAS-MF 300 acetón 3600 PSD-1
7 100 HPMCAS-MF 900 acetón 9000 PSD-1
kon- 0,0018 žiadny - - - -
trola 2
138
Porovnávacím prostriedkom, kontrolou 2, je 1,8 mg samotnej drogy 2 v kryštalickej forme.
Príklad 8
Disperzie sušené rozprašovaním podlá príkladov 6 a 7 sa vyhodnocujú testom rozpúšťania in vitro spôsobom mikroodstred’ovania. Pri tomto teste sa disperzie, sušené rozprašovaním, vnesú do skúmavky mikroodstredivky pre dávku drogy 2 približne 1000 μg/ml (7,2 mg pre príklad 6 a 18 mg pre príklad 7). Skúmavka sa vloží do ultrazvukového kúpela s teplotou 37°C a pridá sa 1,8 ml fosfátom tlmenej solanky (PBS) s hodnotou pH 6,5 a 290 mOsm/kg. Vzorky sa rýchlo miešajú pri použití vírivého miešača približne 60 sekúnd. Vzorky sa odstred’ujú pri 13000 G 1 minútu pri teplote 37°C. Výsledný roztok supernatantu sa vzorkuje a zriedi sa objemovo 1:6 metanolom, a vzorky sa analyzujú vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsahy skúmaviek sa miešajú na vírivom miešači a nechajú sa nehybne stáť pri teplote 37°C pred odohraním d’alšej vzorky. Vzorky sa zhromaždia pri 4, 10, 20, 40, 90 a 1200 minútach. Koncentrácie drogy, získané pri týchto vzorkách, sú uvedené v tabulke V.
Na kontrolu sa vykoná test rozpúšťania in vitro pri použití opísaného spôsobu, pričom sa použije 1,8 mg kryštalickej drogy 2. Získané koncentrácie drogy v testoch rozpúšťania in vitro sú uvedené v tabulke V.
139
Tabulka V
Príklad Čas v minútach Koncentrácia drogy 2 (μg/ml) AUC (min.μg/ml)
6 0 0 0
4 328 660
10 701 3,700
20 781 11,200
40 805 27,000
90 780 66,600
1200 439 743,200
7 0 0 0
4 925 1,900
10 923 7,400
20 910 16,600
40 890 34,600
90 858 78,300
1200 623 900,200
Kontrola 2 0 0 0
4 6 12
10 <1 30
20 <1 30
40 3 60
90 <1 135
1200 <1 135
Výsledky rozpúšťacích testov podlá príkladu 6 a 7 a kontroly 2 sú uvedené v tabulke VI, ktorá ukazuje maximálnu koncentráciu drogy 2 v roztoku počas prvých 90 minút testu (Cmax 90) plochu pod krivkou závislosti koncentrácie vo vode
140 od času po 90 minútach testu (AUCgo) a koncentráciu pri 1200 minútach (Cz 2 θ 0)'
Tabuľka VI
Príklad Polymér rozpustný vo vode Droga 2 koncentrácia v disperzii [obj. %] Roztok recep- toru TC 1 max [pg/ml] ^max.9 0 [pg/ml] AUCgo [pg/ml] C1200 [pg/ml]
6 HPMCAS-MF 25 PBS 994 805 66 600 439
7 HPMCAS-MF 10 PBS 988 925 78 300 623
Kon- žiadny NA PBS 1000 6 135 <1
trola 2 (kryšta-
lická droga)
Výsledky v tabuľke VI ukazujú, že rozpúšťanie prostriedkov príkladov 6 a 7 je značne lepšie ako kryštalickej drogy samotnej, stanovené hodnoty Cmax go, sú 134x a 154x vyššie ako pri kryštalickej droge (kontrole 2) a hodnoty AUCgo, sú 493x a 580x vyššie ako pri kryštalickej droge (kontrole 2). Nenulové koncentrácie drogy 2 v kontrole 2 môžu byt chybou, a skutočné hodnoty boli pod detekčnou medzou približne 1 μg/ml. Presné merania rozpustnosti kryštalickej dogy 2 poskytujú hodnotu približne 0,01 μg/ml. Preto sa predpokladá, že skutočná hodnota Cmax gQ pre drogu 2 v kontrole 2 je približne 0,01 μg/ml. Pri použití tejto hodnoty poskytujú prostriedky podľa príkladu 6 a 7 hodnoty cmaX/90' ktoré sú približne 80,000x až 92,500x vyššie ako pri kryštalickej droge a hodnoty AUCgo ktoré sú 70,000 až 80,000-násobné oproti hodnotám kryštalickej drogy.
141
Príklad 9 až 16
Rozprašovacím spôsobom sušené disperzie podľa príkladu 9 až 16 sa pripravujú spôsobom opísaným v príklade l (pri použití mini’' rozprašovacieho sušiaku) , pričom sa miesto drogy 1 používa droga 2. Ostatné premenné sú uvedené v tabuľke VII. Porovnávací prostriedok, kontrola 3, je 0,72 mg kryštalickej formy drogy 2 samotnej.
Tabulka VII
Prí- klad Hmotnosť Vo vode Hmotnosť Rozpúšťadlo Hmotnosť Rozpra- šovač
drogy 2 [mg] rozpustný polymér* polyméru [mg] rozpúšťadla [g]
9 70 HPMCAS-MF 630 acetón 14 mini
10 70 CAT 630 acetón 14 mini
11 70 CAP 630 acetón 14 mini
12 250 HPMCAS-MF 750 acetón 75 mini
13 25 CAP 75 acetón 5 mini
14 3 HPMC 27 acetón/metanol 1:1 10 mini
15 3 HPMCP 27 acetón 10 mini
16 3 PVP 27 acetón/metanol 9:1 10 mini
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidón
CAT = acetáttrimelitát celulózy
CAP = acetátftalát celulózy,
HPMC = hydroxyporopylmetylcelulóza.
142
Príklad 17
Disperzie podľa príkladu 9 až 11 a 14 sa vyhodnocujú testom rozpúšťania in vitro pri použití receptorových roztokov PBS spôsobom opísaným v príklade 8, pričom je TCmax buď 400 μ9/ιη1 alebo 100 μ9/ιη1, ako je vyznačené v tabuľke IX v závislosti od množstiev SDD vneseného do receptorového roztoku. Hodnoty sú uvedené v tabuľke VIII.
Disperzie podľa príkladov 9 až 16 sa vyhodnocujú testom rozpúšťania in vitro pri použití receptorových roztokov MFDS spôsobom opísaným v príklade 8. Údaje obsahuje tiež tabuľka VIII. Na kontrolu 3 sa uskutočňuje test rozpúšťania in vitro pri použití hore opísaného spôsobu, pričom sa používa 0,72 mg kryštalickej drogy 2. Výsledky sú v tabuľke VIII (v stĺpci I je číslo príkladu, v stĺpci II receptor, v stĺpci III čas v minútach, v stĺpci IV koncentrácia v μg/ml a v stĺpci V AUC v min.μg/ml).
Tabuíka VIII
S
x 1- XX - --- .- . - III IV ľil v a..
9 PBS o- 0 0 ·.
4 370 740
'10 364 ’·· 2 f 94 0
20 . 356 6 500
40 336 13 500
90 . . 318 · .. .29 8 00
1200 · 131 279 200
9 MFDS 0 ' 0 0
4 39.1 780
10 •388 3 120
• 20 384 -7 00 Q
40 3 72 14 500
'90 340 : . .-32. 300
1200 no 282.300
10 PBS 0 0 0
- .4 -375- 750
10 366 2 - 970
20 ; 360 - 6 600
40 321 13 400 ·
90 300 28,900
1200 54 ' 225 900
143
10 MFDS . 0 0 0
4 395 • . 789
10 386 3 130
20 368 6 900
40 349 14.1010
90 298 30,200
1200 92 246 400 .
11 ' PBS 0 0 0
4 383 764
10 381 3.050
20 360 6,8Ό0
40 . 338 ’ 13·800
90 3 02 29.600
1200 56 . 228.600
11 MFDS . 0 0 0
4 409 818
10 . 380 3.190 .
20 374 7,000 .
40 357 Γ 14 300
' 90 326 31 3 00
1200 • 102 268.700
12 MFDS 0 0 0
4 136 272
10 168 1-180
• 20 161 2-800
40 145 .. 5.900
90 122 12,-600
1200 0 80,500
13 ' MFDS' 0 0 0
4.. . ...........285- 57-1
10 277 2,-260.
20 24? : ~ 4/900·
40 218 9 500
90 176 19-400
1200 57 149/000
14 · · PBS 0· : Q - ····-. ......'-------0· · ·
3 70 . 106 . ....
10 64 . 580
20 59 1-200
40 50 2,3 00 -
90 . • 42 ·· 4.600
1200: 18 ..... 37.-900 -
14 MFDS 0 0 - 0
• 3 94 · . ... : .. 14'2
10· • 94 800
20 85 · · . 1.700
· . 40 . 80 3 3 0 0 ’
90 • .74 ' 7-200
1200 28 - 63.700
15 MFDS 0 0 - 0
3 98 147
10 03· 780
20 67 1-500
40 56 2,800
90 46 5. 3 0Ό
1200 25 • 44,500
144
16 MFDS o 0 . 0
'3 19 28
10 16 150
20 13 ~ ' 3OÔ~
40 13 600
90 ' 12 1 200
1200 15 16 100
kontrola 3 MFDS ' o · 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1. <20
40 <1 <4 0
90’ <1 <90
Hodnoty v tabuľke IX dokladajú, že výsledky rozpúšťania prostriedku podľa príkladu 9 až 16 sú značne lepšie ako kryštalickej drogy samotnej, pričom hodnoty Cmax,9Q sú vyššie 19 až 409x ako kryštalickej drogy (kontrola 3) pri testovaní v MFDS a hodnoty AUC 9θ sú vyššie 13 až 359x ako kryštalickej drogy (kontrola 3) pri testovaní v MFDS.
Tabulka IX
Prí- klad Polymér rozpustný vo vode* Droga 2 koncentrácia v disperzii [obj. %] Roztok recep- toru TC iLmax [μg/ml] cmax.9 0 [μg/ml] auc90 [μg/ml]
9 HPMCAS-MF 10 PBS 400 370 29 800
9 HPMCAS-MF 10 MFDS 400 391 32 300
10 CAT 10 PBS 400 375 28 900
10 CAT 10 MFDS 400 395 30 200
11 CAP 10 PBS 400 383 29 800
11 CAP 10 MFDS 400 409 31 300
12 HPMCAS-MF 25 MFDS 400 168 12 600
13 CAP 25 MFDS 400 285 19 400
14 HPMC 10 PBS 100 70 4 600
14 HPMC 10 MFDS 100 94 7 200
15 HPMCP 10 MFDS 100 98 5 300
16 PVP 10 MFDS 100 19 1 200
145
Kon- žiadny NA MFDS 400 <1 <90 trola (kryšta3 lická droga) * Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidón
CAT = acetáttrimelitát celulózy
CAP = acetátftalát celulózy HPMC = hydroxyporopylmetylcelulóza
Príklad 18 až 20
Tieto príklady dokladajú, že technológia podľa vynálezu, pri orálnom podávaní psom beagle, poskytuje vysokú systemickú expozíciu zlúčeniny (Cmax a AUC). Disperzie, sušené rozprašovaním, sa pripravili spôsobom opísaným v príklade 6, 7 a 11 a použili sa ako orálny prášok na konštitúciu (OPC) suspendovaním 360 mg prostriedku podľa príkladu 6 v približne 15 ml roztoku obsahujúceho 3 % polyetylglykolu (PEG) s molekulárnou hmotnosťou 3,350 daltonov, 0,5 % metylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 v sterilnej vode (príklad 18), suspendovaním 900 mg prostriedku podľa príkladu 7 v približne 15 ml roztoku obsahujúceho 3 % PEG s molekulovou hmotnosťou 3,350 daltonov, 0,5 % metylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 v sterilnej vode (príklad 19), a suspendovaním 900 mg prostriedku podľa príkladu 11 v približne 15 ml roztoku obsahujúceho 3% PEG s molekulovou hmotnosťou 3,350 daltonov, 0,5% metylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 v sterilnej vode (príklad 20). Kontrola OPC obsahujúca 90 mg kryštalickej drogy sa tiež pripraví suspendovaním 90 mg kryštalickej drogy v približne 15 ml roztoku obsahujúceho 3 % PEG s molekulovou hmotnosťou 3,350 daltonov, 0,5 % metylcelulózy a 0,15 % Polysorbátu 80 v sterilnej vode (príklad 4). Psom na lačno po noci sa podá dávka OPC. Krv sa odo146 berá psom z krčnej cievy pred dávkou a v rôznych časových intervaloch po dávkovaní. Pridá sa do 100 μΐ každej vzorky plazmy 5 ml metyl terc-butyleteru (MTBE) a 1 ml 500 mM tlmivého roztoku uhličitanu sodného (hodnota pH 9); vzorka sa mieša vírením jednu minútu a potom sa odstred’uje pät minút. Vodná časť vzorky sa zmrazí v kúpeli suchého ľadu a acetónu a vrstva MTBE sa dekantuje a odparí sa na vírivom odparovači. Vysušené vzorky sa rekonštituujú v 100 μΐ mobilnej fázy (33 % acetonitrilu a 67 % 0,1% kyseliny mravčej vo vode). Nasleduje analýza chromatografiou HPLC.
Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke XI, kde cmax 24 3e maximalna koncentrácia v krvnej plazme počas prvých 24 hodín. T^ax je čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvnej plazme a AUCQ_24 je koncentrácia v ploche krvnej plazmy pod krivkou v prvých 24 hodinách. Výsledky ukazujú, že Cmax 24 a AUCq_24 v krvi sú značne vyššie pri prostriedkoch podľa vynálezu ako pri kontrolách, keď hodnoty cmax 24 sú 21,5 az 40x vyššie ako pri kryštalickej droge (kontrole 4) a hodnoty AUCQ_24 sú 21,7x až 55,6x vyššie ako pri kryštalickej droge (kontrole 4).
Tabuľka XI
Príklad Formulácia Dávka (mg) Cmax.2 4 (mg/ml) Tmax (h) AUC0-24 (mg.h/ml)
18 25 % drogy 2: HPMCAS OPC 90 l,60±0,60 l,10±0,50 7,88±2,95
19 10 % drogy 2: HPMCAS OPC 90 0,86±l,75 2,17±1,94 3,47±1,71
20 10 % drogy 2: CAP OPC 90 l,51±0,50 1,58±1,28 8,89±1,75
Kontrola suspenzia 4 kryštalickej drogy 2 90 0,04±0,01 1,33+0,52 0,16 + 0,14
147
Príklad 21 až 28
Príklad 21 dokladá užitočnosť amorfných disperzií podľa vynálezu s iným inhibítorom CEPT, propylestérom [2R,4S]-4[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, (drogy 3), ktorá má rozpustnosť vo vode menšiu ako 0,1 μg/ml a hodnotu Clog P 8,0. Na prípravu podľa príkladu 21 sa disperguje amorfný pevný inhibítor CETP, obsahujúci 10 % drogy 3 a 90 % polyméru a droga 3 sa mieša v acetónovom rozpúšťadle spolu s HPMCAS-MF na získanie roztoku. Roztok obsahuje 0,1 % drogy 3, 0,9 % HPMCAS a 99 % acetónu. Tento roztok sa injekčnou striekačkou vnáša do mini sušiarne na sušenie rozprašovaním rýchlosťou 1,3 ml/min. Roztok polyméru sa rozpráši rozprašovacou dýzou v prúde ohriateho dusíka. Výsledná disperzia, usušená rozprašovaním, sa zachytí na papierovom filtri v približne 50% výťažku. Parametre prípravy sú uvedené v tabuľke XII.
Disperzia, usušená rozprašovaním, sa pripravuje spôsobom podľa príkladu 21, pričom vo vode rozpustný polymér a niekedy rozpúšťadlo sa mení, ako je uvedené v tabulke XII.
Porovnávací prostriedok, kontrola 5, je 0,72 mg kryštalickej formy samotnej drogy 3.
148
Tabulka XII
Príklad Hmotnosť Vodou roz- Hmotnosť Rozpúš- Hmotnosť Roz- prašo- vač
drogy (mg) pustný polymér* polyméru (mg) ťadlo rozpúš- ťadla (g)
21 20 HPMCAS-MF 180 acetón 20 mini
22 10 HPMCP 90 acetón 10 mini
23 10 CAP 90 acetón 10 mini
24 10 CAT 90 acetón 10 mini
25 10 PVP 90 acetón 9 mini
metanol 1
26 10 HPMC 90 metanol 10 mini
27 10 HPMCAS-MF 90 acetón 10 mini
28 10 HPMCAS-MF 90 acetón 10 mini
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidon
CAT = acetát trimelitát celulózy
CAP = acetátftalát celulózy
HPMC = hydroxyporopylmetylcelulóza
Príklad 29
Disperzie sušené rozprašovaním podlá príkladov 21 až 28 sa hodnotia testom rozpúšťania in vitro spôsobom mikroodstredovánia. Pri tomto teste sa 7,2 mg každej SDD vnesie do 2 ml skúmavky mikroodstredivky. Skúmavka sa vloží do ultrazvukového kúpela s teplotou 37°C a pridá sa 1,8 ml fosfátom tlmenej solanky (PBS) pri hodnote pH 6,5 a 290 mOsm/kg s výsledným TCmax 400 μg/ml. Vzorky sa rýchlo miešajú pri použití vírivého mie149 šača a ozvučením približne 90 sekúnd. Vzorky sa odstred’ujú pri 13000 G jednu minútu pri teplote 37C. Výsledný roztok supernatantu sa vzorkuje a zriedi sa objemovo 1:6 metanolom a potom sa vzorky analyzujú vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsahy skúmaviek sa miešajú na vírivom miešači a nechajú sa nehybne stáť pri teplote 37’C pred odoberaním ďalšej vzorky. Vzorky sa zhromaždia pri 4, 10, 20, 40, 90 a 1200 minútach. Koncentrácie drogy, získané pri týchto vzorkách, sú uvedené v tabulke XIII.
Na kontrolu 5 bol vykonaný test rozpúšťania in vitro pri použití hore opísaného spôsobu, pričom sa do mikroodstredivkovej skúmavky vneslo 0,72 mg kryštalickej drogy 3 a zmiešalo sa s 1,8 ml PBS. Výsledky sú uvedené v tabulke XIII a XIV ( v tabulke XIII je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci II čas v minútach, v stĺpci III koncentrácia v μg/ml a v stĺpci IV AUC v min. μg/ml).
Tabulka XIII
I II VuiXx*/ III / t---· IV
21 0 0 ·.· 0
' 4 347. .-.· ·,·694
- 1° 361 2. 800
20 : 370 • 6.500 ' '
60 • · 396 14 000
50 364 33.100
1200 291 '396.500
22 . 0 0 0
4 · 373 * 685
10 ' 296 .•2,600
20 264 5,4 00
40? 231 , ‘ 10,400
90 17-4 20 500
1200 · 33 135.000
150
23 Ô Q 0
4 ' ' 384 769
ίο · 368 3 000
20 376 6 700
40 356 14 100
90 371 32.200·
1200 237 369.700
24 0 0 . o
4 . 390 . 78 0
10 390 3 10 0
20 386 7 000 .
40 387 14 700 -
90 3 79 33' 90-0 -
1200 231 372 400
25 0 0 0 '
4 · 196 392
10 ' 158 1 500 '
20 145' 3 000
40 134 ' 5. 800
90 127 12 300 ;
1200 84 129 400' -
26 0 ' · 0 . 0
4 ' 346' . 693 '
10 . ....... 34 9-- 2 '800
20 3 4'3 6 200
4 0 .. r ’ - 323 12.900
90 296 28.400
1200 . 209 308.700
151
27 0 0 0
4 373 • 746
10 348 2 900
20 335 · 6,300
40 315 12.800
90 292 . 28 000
1200 195 298300
28 0 0 θ
' 4 · 72 . 144
10 172 876
20 • 316 3 300
40 . 370 10,200·
90 405 29 600
1200 355 451 400
kontrola S 0 o · · 0 .:
4 <0.1 <0,4
10 <0.1 • <i,,o
20 ’ <0.-1- <2,0 ·
40 <0.1 <4,0
.90 <0.1 . <9,0
Údaje zhrnuté v tabuľke XIV dokladajú, že výsledky rozpúšťania pre prostriedky podľa príkladu 21 až 28 sú značne lepšie ako výsledky pre kryštalické drogy samotné; hodnoty C v qa sú vyššie 1,900 až 4,050x ako kryštalickej drogy (kon trola 5) a hodnoty AUCgo sú vyššie 1,370 až 3,770x ako kryštalickej drogy (kontrola 5).
152
Tabulka XIV
Príklad Vodou rozpustný Koncentrácia drogy 3 C max, 90 AUCgo
polymér * v polyméri (hm.%) (μg/ml) (min.μg/ml)
21 HPMCAS-MF 10 396 33,100
22 HPMCP 10 343 20,500
23 CAP 10 384 32,200
24 CAT 10 390 33,900
25 PVP 10 196 12,300
26 HPMC 10 349 28,400
27 HPMCAS-LF 10 373 28,000
28 HPMCAS-HF 10 405 29,600
kontrola . 5 žiadny — <0,1 <9,0
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy HPMCP = ftalát hydroxypropylmetylcelulózy
PVP = polyvinylpyrolidón
CAT = acetát trimelitát celulózy
CAP = acetátftalát celulózy HPMC = hydroxyporopylmetylcelulóza
Príklady 30 až 41
Príklady 30 až 41 dokladajú užitočnosť amorfných disperzií podlá vynálezu s rôznymi inhibítormi CETP. Nasledujúce drogy boli všetky začlenené do amorfných pevných disperzií: etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín1-karboxylovej kyseliny (droga 4), etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dietyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín1-karboxylovej kyseliny (droga 5), etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]153 chinolín-l-karboxylovej kyseliny (droga 6), izopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny (droga 7), izopropylester [2S,4S]-4-[ (3 ,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny (droga 8), [3S,5S]-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylf enyl ) metyl ] -7 ,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (droga 9).
Všetky tieto zlúčeniny majú rozpustnosť vo vode nižšiu ako 1 μg/ml, pričom hodnoty Clog P sú 5,5 až 8,3. Podľa príkladu 30 až 41 sa pripravia disperzie obsahujúce 10 % drogy a 90 % polyméru zmiešaním každej drogy v acetóne ako rozpúšťadle s polymérom na vytvorenie roztoku. Disperzie s HPMCAS-MF a CAP sa pripravujú pre každú drogu. Roztoky obsahujú 0,05 % drogy, 0,45 % polyméru a 99,5 % acetónu. Každý roztok sa vnesie do mini rozprašovacej sušiarne injekčnou striekačkou rýchlosťou 1,3 ml/min. Roztok polyméru sa rozpráši rozprašovacou dýzou v prúde ohriateho dusíka. Výsledná disperzia, usušená rozprašovaním, sa zachytí na papierovom filtri s približne 65% výťažkom. Parametre prípravy sú uvedené v tabuľke XV.
Kontroly 6 až 11
Porovnávacie prostriedky, kontrola 6 až 11, obsahujú 1,5 mg kryštalickej formy každej drogy 4 až 9 samotnej.
Výsledky sú uvedené v tabuľke XV (v stĺpci I je číslo príkladu, v stĺpci II číslo drogy, v stĺpci III hmotnosť drogy v mg, v stĺpci IV druh vo vode rozpustného polyméru, v stĺpci V hmotnosť polyméru v mg, v stĺpci VI použité rozpúšťadlo, v stĺpci VII hmotnosť rozpúšťadla v g a v stĺpci VIII druh rozprašovacej sušiarne).
154
Tabulka XV
. A II III . i V...... v . vr VII A i VIII
30 4 5 HPMCAS-MF 45 acetóne 10’ mini
31 4 5 CAP. 45 acetóne 10 mini
- 32 5 · 5 HPMCAS-MF 45 acetóne 10 mini
'23 5 5 CAP 45' acetóne 10 mini
34 6 S HPMCAS-MF 45 acetóne 10 mini
3 5 6 S CAP 45 acetóne 10 mini
36 7 · 5- rHPMCAS-MF 45 acetóne 10 mini
37 7 ' 5 CAP '45 acetóne 10 mini ·
38 8 S HPMCAS-MF 45 acetóne io:. mini
39 8 S CAP 45 acetóne- 10 mini
40 9 5 HPMCAS-MF 45 acetóne 10 mini
41 9 5 CAP 45 ‘ acetón.. 10 • mini
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy CAP = acetátftalát celulózy
Príklad 42
Disperzie sušené rozprašovaním podlá príkladu 30 až 41 sa vyhodnocujú testom rozpúšťania in vitro spôsobom mikroodstred’ovania. Pri tomto teste sa 15 mg každej SDD vnesie do 2 ml skúmavky mikroodstredivky. Skúmavka sa vloží do ultrazvukového kúpela s teplotou 37°C a pridá sa 1,5 ml fosfátom tlmenej solanky (PBS) pri hodnote pH 6,5 a pridá sa 290 mOsm/kg s výsledným TCmax 1000 gg/ml. Vzorky sa rýchlo miešajú pri použití vírivého miešača a ozvučením približne 90 sekúnd.
Vzorky sa odstreďujú pri 13 000 G 1 minútu pri teplote 37“C. Výsledný roztok supernatantu sa vzorkuje a zriedi sa objemovo 1:6 metanolom a potom sa vzorky analyzujú vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsahy skúmaviek sa miešajú na vírivom miešači a nechajú sa nehybne stáť pri teplote 37“C až do odoberania ďalšej vzorky. Vzorky sa zhromaždia pri 4,
10, 20, 40, 90 minútach. Koncentrácie drogy, získané pri týchto vzorkách, sú uvedené v tabuľke XVI.
155
Na kontrolu 6 až 11 sa vykonáva test rozpúšťania in vitro pri použití hore opísaného spôsobu, pričom sa do mikroodstredivkovej skúmavky vnesie 1,5 mg kryštalickej drogy a zmieša sa s 1,5 ml PBS. Výsledky sú uvedené v tabuľke XVI (v tabuľke XVI je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci II čas v minútach, v stĺpci III koncentrácia v μg/ml, v stĺpci IV AUC v min^g/ml).
Tabuíka XVI
I II III iv
, . 30 o· :· 0 0
4 - , 999 · 2.000
10 ·''; 836' 7 500 ·
20 729 15 300
- ... 60 ; ,57i '28.300
90 471 '54 400
31 0 • · ' .0 . 0
4 .. 591.. 1 200
10 599 4 800
20 557 10 500'
, 40' ' . · r 500 21 100
90· 427 44 300
'32 . .; .. .q ·. ·;·' 0 . 0
4 ··. ·. 1091 2 200
10 1079 ' 8 700
20 • Ιθθΐ 19.400
4 0 10*33 40-300
90 985 90 800
156
33 0 0 0
4 '836 1 700
10 965' 7 100
20 971 . 16 800
40 973 36 200 .
' 90 . 943' ' - • 84 100
34 o ·' O1 0
4 ' 852. 1.700 , .
10 890 6.900
20 896”' 15 900
40 852 33.300 '
90 . 781..... 74 200
35 o - 0 ” ..... 0
4 536 1 100.
10 623 4 600
20 650 10 900
40 713 24 500
90 610 t 57 600
36 4 o · 0
10 947 - ’ 1: 900
20 912 7 500
40 876 16.400
90 832 33.500
1200 783- 73 900
37 0 0 o·
4 262 500
10 .559 3,000
20 63 8 9 000
40 643 21.800
90 590 52.600
157
3 8' 0 0 0
4 974 - - 1 900
'10 965 · -.- .7 ,800 '·
20 933 17.300
. 40 935 35 900
90 • · 969 • - -83 ',-5-0 0
39 Q 0 . ' - 0
4 705 ' .1 400
10' 811 6.000
20 860 14 300
4Ó 952 • 32. 400'
90 1003 81 300
40 0' 0 . .. 0
-.4 224 4J0Ó
10 503 2 '6.0.0
20 633 8.300
40 ' ; : ; 699 . ..... -21 600
90 785 58 7.00
41·' 0 ··· • 0. • ... _ľo
4 196 , .400
10 342 2 000
20 . 527 6 4Q0
. 40 . 520.. 16.800 .
90 596 44. 700
kontrola 6 .0 0 ......Ό
4 <1 <4
• 10 <1 . <10.
20 .. . . <1 „.....<20 ·· .
40 · <1 : <40
. 9Q ' <1 <90
158
kontrola 7 0 . 0 0
4 <1 <4
10 . ' < 1 <10
20 <1 <2 0
' 40 .....' <1 - <40
90 <1 <9(Γ
kontrola 8 . 0 0 Ó
'•-4 <1 <4 .
10 <1 <10
20 . .. <! -<20\
40 . <1 <40
?° <1 <90
kontrola 9 0 0 0
4 <1 <4'
10 <1 <10
. 20 - <1 <20
40’— ' - <1 · - '·· ......<40
90 · -
kontrola 10 0 o 0'
4 <1 .. χ4'λ· --
10 <1 <1°
20 <1 - <20 '
. 40 <1 <40
90 <1 <90
kontrola 11 0 0 0
Δ . <1 <4
TO. <i <10 -
20 - ·.<! <20
40 <1 <40
90 <1 <90
159
Hodnoty zhrnuté v tabuľke XVII dokladajú, že výsledky rozpúšťania pre prostriedky podľa príkladu 30 až 41 sú značne lepšie ako výsledky kryštalickej drogy samotnej; hodnoty Cmax>go sú vyššie 596 až 1091x ako každej príslušnej kryštalickej drogy (kontrola 6 až 11) a hodnoty AUCgo sú vyššie 490 až lOOOx ako každej príslušnej kryštalickej drogy. (V tabuľke XVI je v stĺpci I číslo príkladu, v stĺpci II číslo drogy, v stĺpci III druh vo vode rozpustného polyméru, v stĺpci IV koncentrácia drogy v polyméri v % hmotnostných, v stĺpci V CmaXígQ v μg/ml a v stĺpci VI AUCgo v min^g/ml).
Tabuľka XVII
I II III 1 IV v VI
30 4 HPMCAS-MF 10 999 .....'54 400
31 4 CAP 10 .. - 599 44,300.
32 5 HPMCAS-MF 10 1091 90 800.
'33 ' 5 CAP 10 973 84 100
34 , 6 HPMCAS-MF- 10 896 74.200
35 6 CAP 10 .713 57.600
36 7 HPMCAS-MF 10 947 73.900
37 7 CAP 10 64-3 · • .52. 600
3 8 8 HPMCAS-MF 10 -974 83.500
39 8 CAP ’ 10 . 1003 81.300
40 9 .. HPMCAS-MF 10 785 58 700
41 9 CAP . 10 596 44 700
kbntroí^ 6 4 *’· J. 4— - ... <3- 1 <90-
(gontrol^ 7 5 <1. <90
Rontrol£ 8 6· <1 <90
j^ontrolíj 9 7 - - - -- <1 . · <90
íRsntrola-lO 8 ?’ ? „ - <1 <90 .
kontrola 11 9 Z. ·*«·*» <1 <90
* Označenie polymérov:
HPMCAS = acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy
CAP = acetátftalát celulózy
Termíny a výrazy tu použité vynález objasňujú avšak nijak ho neobmedzujú. Nie je teda zámerom pri používaní týchto termínov a výrazov vyraďovať ekvivalenty uvedených a opísaných význakov alebo ich častí, pričom rozsah vynálezu je definovaný a vymedzený iba nasledujúcimi patentovými nárokmi.
160
Priemyselná využiteľnosť
Pevná amorfná disperzia inhibítoru proteínu prenosu cho lesterylesteru a polyméru zvyšujúceho jeho koncentráciu na výrobu farmaceutických prostriedkov na orálne podanie.
161

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pevnú amorfnú disperziu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru a polymér zvyšujúci jeho koncentráciu
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru má rozpustnosť vo vodnom roztoku v neprítomnosti polyméru zvyšujúceho jeho koncentráciu menšiu ako 10 μ9/Τη1 pri akejkoívek hodnote pH v rozmedzí 1 až 8.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podía hároku 1, vyznačujúci sa tým, že vykazuje maximálnu koncentráciu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru v prostredí použitia aspoň desaťnásobnú v porovnaní s maximálnou koncentráciou porovnávacieho prostriedku obsahujúceho ekvivalentné množstvo inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru bez polyméru.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vykazuje relatívnu biologickú dostupnosť aspoň 4 v porovnaní s porovnávacím prostriedkom obsahujúcim ekvivalentné množstvo inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru bez polyméru.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že hlavný podiel inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru je amorfný.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že disperzia je v podstate homogénna.
    162
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že pevná amorfná disperzia je v zmesi s prídavným polymérom zvyšujúcim koncentráciu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru je volený zo súboru zahŕňajúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I, všeobecného vzorca II, všeobecného vzorca III, všeobecného vzorca IV, všeobecného vzorca V, všeobecného vzorca VI, všeobecného vzorca VII, všeobecného vzorca VIII, všeobecného vzorca IX, všeobecného vzorca X, všeobecného vzorca XI, všeobecného vzorca XII a všeobecného vzorca XIII, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca I oxyskupinou substituovaný 4-karboxyamino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca I kde znamená RI-1 atóm vodíka skupinu Yj, Wj-Xj, Wj-Yj, kde znamená
    Wj skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
    X-J- skupinu -O-Yj, -S-Y-J-, -N(H)-Y-j- alebo -N-(Y-]-)2, kde znamená
    Yj vždy od seba nezávisle skupinu Zj alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú
    163 prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zj, kde znamená čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Zj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C-j^g )alkylovú, skupinu hydroxylovú, (Cj.g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^-g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C-^g )alky 1aminoskupinu alebo di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (σ1-6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (01-6)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(Cz_6)alkylaminoskupinu, a pričom (Cz_6)alkylový substituent je prípadne 'substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
    164 rI-3 atóm vodíka alebo skupinu Qz, kde znamená
    Qj úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vj, kde znamená
    Vz čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_6)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (Cz_6)alkoxyskupinu, (cz_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,
    165 oxoskupinu, skupinu karbamoylovú, mono-N-(C1_6)alkylkarbamoylovú, di-N,N-(C3_g)alkylkarbamoylovú, karboxylovú, (c1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(Cj_g)alkylaminoskupinu, pričom (C^g) alkylový alebo (C2_g)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_g)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kykyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu alebo di-N, N-(C^g) alkylaminoskupinu, a pričom (Cj.g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
    R-j-_4 skupinu Qj-! alebo skupinu V-£_4, kde znamená
    QI_1 úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vj_lz kde znamená
    Vj-_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a sku166 pina Vj_1 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (ϋ1-6)alkylovú, (C-^g) alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g ) alkylaminoskupinu a di-N,N-(Ci_6)alkylaminoskupinu, pričom (C^-gjalkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (Cj.g)alkylový substituent je také prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom bud Rj_3 musí obsahovať skupinu Vj alebo Rj_4 musí obsahovať skupinu Vj_1 a
    Rj_5, Rj_gz Rj-7 a ri-8 °ä seLa nezávisle atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo oxyskupinu, pričom je oxyskupina substituovaná skupinou Tj alebo znamenajú čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až dvanásťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúci uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Tj, kde znamená
    T-j- čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezá167 visle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich pripadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Tj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Ci-6)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (cl-6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (€1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cθ)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (C1-6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, a jeho farmaceutický prijatelné soli, enantioméry alebo stereo izoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca II 4-karboxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca II (II)
    168 kde znamená RII-1 atóm vodíka, skupinu Yjj, W-j-j-X-j-j, W-j-j-Y-j-j, kde znamená
    Wji skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
    Xjj skupinu -O-Yiľ -S-Ylľ -NÍHJ-Yjj alebo -N-(Y-j--j-)2, kde znamená
    Yjj vždy od seba nezávisle skupinu Zjj alebo úplne nasýtený čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zj-j, kde znamená
    Zjj čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy vo169 RII-.3
    Qii lené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina ZII je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C1_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkóxyskupinu, (Cx_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C-j,_6)alkylaminoskupinu, pričom (Cj_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (Cj-g) alkóxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6 )alkylaminoskupinu a ύί-Ν,Ν-ίΟ·]^ )alkylaminoskupinu, a pričom (C-L_6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, atóm vodíka alebo skupinu Qjj, kde znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vj-j-, kde znamená
    170
    Vjj čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vjj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C^g)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (0χ_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N- (C^g) alkylkarboxamoylovú, di-N, N- (C1-6) alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (C1_g)alkylcxykarbonylovú, mono-N-(C1_g )alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g) alkylaminoskupinu, pričom (01-6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovou, (Ci_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, a pričom (Cj-g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rjj_4 skupinu Qji-i alebo skupinu kde znamená
    Qll_l úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený
    171 uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou kde znamená VII-1 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_g)alkylovú, (Cz_g)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C2_g)alkyloxy karbonylovou, mono-N-(Cz_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(ci-g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (Ci_g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom bud RIZ_3 musí obsahovať skupinu VZI alebo RIZ_4 musí obsahovať skupinu a rII-57 rII-6' rII-7 a rII-8 od seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je prípadne substituovaná skupinou Tzz alebo znamenajú čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až dvanásťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atóm uhlíka je prípadne
    172 nahradený jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Tj-j-, kde znamená
    Tjj čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina T-j-j je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, (Cj-g)alkylovú, skupinu (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C^g)alkoxyskupinu, (C1-4 )alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C-^-g)alkylamínoskupinu a di-N,N-(0χ_6)alkylamino skupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu,nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(Ο1-6)alkylamínoskupinu a di-N,N-(C1_6)173 alkylaminoskupinu, a pričom (Cz_6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že aspoň jedna skupina Rji-5, Rn-6/ Rli-7 a rII-8 neznamená atóm vodíka a nie je viazaná na chinolínový podiel oxy skupinou, a jeho farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca III 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca III kde znamená
    Rjjj-I atóm vodíka skupinu Yni, wm-xiii/ Win-Yiiľ kde znamená WIII skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú, XIII Skupinu -O-Yiiiz -S YIII' -N(H)-YIZI alebo -N-(Yjjj)2> kde znamená YIII vždy od seba nezávisle skupinu ZIIZ alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami
    174 volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zjjj, kde znamená ZIII čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Zjjj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C1_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C-^g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C^g) alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C-^g)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Ci-g) alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C-^g)alkylaminoskupinu a di-N, N- (C-^-g )alkylaminoskupinu a pričom (C^g )alkylový
    175 substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, atóm vodíka alebo skupinu Qjjj, kde znamená
    Qm úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou kde znamená
    Vj-j-j čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina V-j-jj je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu ()alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (01-6)alkoxyskupinu, (02_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N-(C1_6)alkyl176 karboxamoylovú, di-N,N-(C1_6)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, ()alkyloxykarbonylovú, mono-N-()alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g )alkylaíninoskupinu, pričom (Cj.g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C^g) alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cj.g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1-6 )alkylaminoskupinu a di-NjN-ÍC-j^gJalkylaminoskupinu, a pričom (C1_6)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, RIII-4 skuPÍnu Qm-i alebo skupinu kde znamená úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou , kde znamená
    Vj-j-j_-]_ čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a
    177 skupina νιζζ_ζ je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná , trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (C1-6)alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (0χ_6)alkyloxykarbonylovú , mono-N-(C1_6)alkylamínoskupinu a di-N,N -(Ci-g)alkylamínoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (C1_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď Rm_3 musí obsahovať skupinu Vj-j-j alebo RIIZ_4 musí obsahovať skupinu a RIII-5 a RIII-6 alebo RIII-6 a RIII-7 a/alebo Rm-7 a RIH-8 spolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus alebo cykly, vytvárané skupinami RjZZ_5 a Rm-6 alebo rhi-6 a Riiz_7 a/alebo RIZI_7, a rhi-8 sa prípadne monosubstituované, disubstituované alebo trisubstituované od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (01-4)alkylsulfonylovú, (C2_6)alkenylovú, hydroxylovú, (C-^g)alkoxyskupinu, ()alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (ε1-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(01-6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cj_6)alkylamínoskupinu, pričom (Cz_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C-^g ) alkoxyskupinu, (C1-4 )alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylo178 vú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cz_g)alkylaminoskupinu, a (Cz_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že Rjii_5z Rm-6' RIII-7 a/alebo RZII_g, pokiaľ nevytvárajú aspoň jeden cyklus znamenajú od seba nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, (Cz_6)alkoxyskupinu, alebo (Cz_6)alkylovú skupinu, pričom je (Cz_6)alkylová skupina prípadne substituovaná jedným až deviatimi atómami fluóru, a jeho farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry , pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca IV 4-karboxyamino-2-substituovaný-1,2,3,4-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca IV
    O kde znamená RIV-1 at°m vodíka skupinu YjV, wiv“XIV' WIV-YIV' kde znamena
    Wjy skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
    XjV skupinu -0-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV alebo -N-(YIV)2, kde znamená
    YIV vždy od seba nezávisle skupinu ZIV alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný
    179 až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, môžu byt prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou ZIV, kde znamená
    ZIV čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina ZIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C^g) alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (σ1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-()alkylamínoskupinu a di-N,N-(C-^_g )alkylamínoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C1-6)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovou, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu a pričom (C-^g) alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
    180 RIV-2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo znamená RIV_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a cyklus RjV_2 3e prípadne viazaný prostredníctvom (01-4)alkylovéj skupiny a cyklus RIV_2 j© prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, (C1_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-ÍC^g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C-^g) alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú,
    181 (C1_6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, oxoskupinu, skupinu (C1_6)alkyloxykarbonylovú, za podmienky, že rIV-2 neznamena metylovú skupinu, riv_3 atóm vodíka alebo skupinu QIV, kde znamená
    QIV úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VjV, kde znamená
    VIV čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina VIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C1_6)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C^g) alkoxyskupinu, (Cl_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu,
    182 kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú, mono-N- (<21-6 ) alkylkarboxamoylovú, di-N,N- (C-^g)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-)alkylaminoskupinu , pričom (C-£_g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (ci-g)alkoxyskupinu, (01-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (0χ_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-()alkylaminoskupinu a di-N,N-(01-6)alkylaminoskupinu a pričom (C^_g)alkylový alebo (C2_g)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, RIV-4 skupinu Qjv_i alebo skupinu Vjv-ľ kde znamená
    QlV-i úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou VIV_1, kde znamená
    VIV_j čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle
    183 zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vjv_i j® prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu alkylovú, (C^g) alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(C^-g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (Cl_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom buď RIV_3 musí obsahovať skupinu VIV alebo riv_4 musí obsahovať skupinu VIV-1 a RIV-5' rIV-6' rIV-7z a RIV-8 od seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je substituovaná skupinou TjV, alebo čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom atómy uhlíka, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo atóm uhlíka je substituovaný skupinou TIV, kde znamená
    TIV čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezá184 visle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina TIV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, (Cz_g)alkylovú, skupinu (C2_g)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (Cz_g)alkoxyskupinu, (Cz_4 )'alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cz_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(Cz_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cz_g)alkylaminoskupinu, pričom (Cz_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (Cz_g)alkoxyskupinu, (Cz_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cz_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(Cz_g)alkylaminoskupinu alebo di-N,N-(ci-g)alkylaminoskupinu a pričom (Cz_6Jalkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom tiež RIV-5 a RIV-6' alebo RIV-6 a RIV-7' a/alebo Riv-7 a RIV-8 spolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus, vytváraný skupinami RjV_5 a Rjy-gz alebo Rzv_6 a RjY_7, a/alebo RIV_7 a Rjv-8 3e Popadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_g)alkylovú, (Cz_4)alkylsulfonylovú,
    185 (C2_g)alkenylovú, hydroxylovú,, (C^-g)alkoxyskupinu, (ci-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (01-6)alkyloxykarbonylovú, mono-N- (C1-6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C^6)alkoxyskupinu, (C1_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C-^_g)alkylaminoskupinu a (C1_g)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, za podmienky, že pokial znamená RIV_2 skupinu karboxylovú alebo (C1_4)alkylkarboxylovú, neznamená RIV_1 atóm vodíka, a jeho farmaceutický prijatelné soli, enantioméry alebo stereoizoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca V 4-amino substituovaný
    1,2,3,4-tetrahydrochinolín všeobecného vzorca V
    Ŕv-8 RV-1 (V) kde znamená RV-1 atóm vodíka skupinu Yv, Wy-Xv, Wy-Yv, kde znamená
    Wv skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, sulfinylovú alebo sulfonylovú,
    186
    Xv skupinu -O-Yy, -S-Yy, -N(H)-Yy alebo -N-(Yy)2, kde znamená
    Yy vždy od seba nezávisle skupinu ZV alebo úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až desaťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Zy, kde znamená
    Zy čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina ZV je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_6)alkenylovú, )alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4 )alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu,
    187 skupinu karboxylovú, (C^g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C^_g )alkylaminoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, a pričom (C^g)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, ]Rv_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo znamená Rv_2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až sedemčlenný cyklus obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a cyklus Rv_2 j© prípadne viazaný prostredníctvom (Cj_4)alkylovej skupiny a cyklus Ry_2 ΐθ prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C2_g)_ alkenylovú, (C-L_6)alkylovú, skupinu hydroxylovú, (C^g)
    188 alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (Cj-g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (Ci_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, (C-L_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, oxoskupinu a skupinu (Cj.g)alkyloxykarbonylovú, rv-3 atóm vodíka alebo skupinu Qv, kde znamená
    Qv úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vv, kde znamená
    Vv čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až osemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba
    189 nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vv je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (01-6)alkylovú, (C2_6)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C1_6)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxamoylovú', mono-N-(C1_6)alkylkarboxamoylovú, di-N,N-(C1_g)alkylkarboxamoylovú, karboxylovú, (Cj-g Jalkyloxykarbonylovú, mono-N- (C-^g) alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C^.g)alkylový alebo (C2_6)alkenylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (Cj_g)alkoxyskupinu, (0χ_4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, a pričom (C^^.g)alkylový alebo (C2_g)alkenylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, rV-4 kyanoskupinu, formylovú skupinu, skupinu WV_1QV_1, WV_1VV_1, Cj_4)alkylénVv-1 alebo Vv_2 kde znamená WV-1 skupinu karbonylovú, tiokarbonylovú, SO alebo S02,
    Qv_i úplne nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený jednočlenný až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, pričom atómy uhlíka, iné ako spojujúce uhlík, sú prípadne nahradené jedným heteroatómom voleným zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je
    190 prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou a uhlíkový reťazec je prípadne monosubstituovaný skupinou Vy_z, kde znamená
    Vv_i čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až šesťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až dva heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne od seba nezávisle jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka a skupina Vv_z je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná alebo tetrasubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_6)alkylovú, (Cz_6)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, (Cz_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(0ζ_6)alkylaminoskupinu a di-N,N-(Cz_6)alkylaminoskupinu, pričom (Cz_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou a (Cz_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, vV-2 čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Vy_2 je prípadne monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (Cz_2)alkylovú, (Cz_2)alkoxyskupinu, skupinu hydroxylovú a oxoskupinu, pričom (C-L_2)alkylový sub191 stituent je prípadne substituovaný jedným až piatimi atómami fluóru, pričom buď Rv_4 neznamená oxykarbonylovú skupinu viazanú priamo na dusík, a buď skupina Ry_3 musí obsahovať skupinu Vy alebo skupina Ry_4 musí obsahovať skupinu Vv-1,
    Ry_5/ rv-6' RV-7 a RV-8 °d seba nezávisle atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu alebo atóm halogénu, pričom väzba je substituovaná skupinou Tv, alebo čiastočne nasýtený, úplne nasýtený, alebo úplne nenasýtený priamy alebo rozvetvený uhlíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom atómy uhlíka, sú prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami volenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo triv substituovaný od seba nezávisle atómom halogénu, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, atóm uhlíka je prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, atóm síry je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou, atóm dusíka je prípadne monosubstituovaný alebo disubstituovaný oxoskupinou alebo atóm uhlíka je substituovaný skupinou Ty, kde znamená
    Tv čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až dvanásťčlenný cyklus, obsahujúci prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka alebo bicyklus skladajúci sa z dvoch kondenzovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených trojčlenných až šesťčlenných cyklov majúcich prípadne jeden až štyri heteroatómy volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka a skupina Ty je prípadne raonosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, sku192 pinu (C-^_g)alkylovú, (C2_g)alkenylovú, skupinu hydroxylovú, (C-^-g )alkóxyskupinu, (C1-4 )alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C^-g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_g)alkylaminoskupinu, pričom (C1_g)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C^g)alkóxyskupinu, (C-j^)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^g )alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N, 14-(0^^)alkylaminoskupinu, a pričom (C1_6)alkylový substituent je prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru, pričom tiež
    Ry_5 a rv-6 alebo rv-6 a RV-7 a/alek)O Rv-7 a RV-8 sPolu dohromady vytvárajú aspoň jeden štvorčlenný až osemčlenný cyklus, ktorý je čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený a obsahuje prípadne jeden až tri heteroatómy od seba nezávisle volené zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, síry a kyslíka, pričom cyklus, vytváraný skupinami Ry_5 a alebo RV-6 a rv-7' a/alebo a Rv_8, je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu (C-L_g )alkylovú, (ci_4) alkylsulfonylovú, (C2_g)alkenylovú, hydroxylovú, (Cj_g)alkoxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C^_g)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(C1_g)alkylaminoskupinu a di-N,N-(C1_6)alkylaminoskupinu, pričom (C^_6)alkylový substituent je prípadne monosubstituovaný, disubstituovaný alebo trisubstituovaný od seba nezávisle skupinou volenou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, (C^g) alkóxyskupinu, (C1-4)alkyltioskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, skupinu karboxylovú, (C1_6)alkyloxykarbonylovú, mono-N-(01-6 )alkylaminoskupinu a di-N,N-(C·]^ )alkylaminoskupinu a (0χ_6)alkylový substituent je tiež prípadne substituovaný jedným až deviatimi atómami fluóru,
    193 a jeho farmaceutický prijatelné soli, enantioméry alebo stereo izoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca VI cykloalkanopyridín všeobecného vzorca VI kde znamená
    AVI skupinu arylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, hydroxyalkylovú alebo alkoxyskupinu vždy s až 7 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca _NRvi-3RVI-4' ^de znamena RVI-3 a RVI-4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
    Dyj skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou fenylovou, nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou,
    194 trifluórmetoxyskupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca alebo skupinu ΧχΖ, kde znamená rvi_5, Rvi_6 a Rvi-9 od seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päťčlennú až sedemčlennou prípadne s benzénovou skupinou kondenzovanú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, pričom je cyklus prípadne substituovaný v prípade cyklu obsahujúceho atóm dusíka tiež prostredníctvom atómu dusíka, až piatimi od seba nezávisle volenými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu karboxylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a skupinu alkoxykarbonylovú obsahujúcich vždy až 6 atómov uhlíka, skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne skupinou trifluórmetylovou alebo päťčlennou až sedemčlennou aromatickou prípadne s benzénovou skupinou kondenzovanú, heterocyklickú skupinu obsahujúcu až tri heteroatómamy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, a/alebo skupinu všeobecného vzorca -O-RVI_10, “SRVI-lľ -SO2RVj_12' N^VI-IS' RVI-14' kde znamena
    Rvz_10, RVi_22 a RVI-12 seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná až dvoma od seba nezávislými substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu a skupinu alkylovú
    195 s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, RVI-13 a RVI-14 od seba nezávisle skupinu hore definovanú pre RVI-3 a RVI-4' alebo znamená RVI-5 a/alebo rVI-6 s^upinu všeobecného vzorca ° F •V alebo o F F3C rvi_7 atóm vodíka alebo halogénu a rVI-8 a^óm vodíka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo skupinu všeobecného vzorca NRVI-15RVI-16' kde znamená rvi_15 a Rvi-16 od seba nezávisle skupinu hore definovanú pre Ryj_3 a Ryi—4' alebo rvi_7 a Rvi_8 spolu dohromady skupinu vzorca =0 alebo =NRVI_17, kde znamená
    RVI_17 atóm vodíka alebo alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom,
    LVI skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo alkenylénovú vždy s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami ,
    196
    TVI a XVI od seba nezávisle skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
    Ty-]- alebo Xy-j- väzbu,
    Vy-]- atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu “ΝΕγί-Ιδ' kde zna mená
    Ryi-18 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu fenylovú,
    ΕνΙ skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo alkylovú s až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxylovou alebo fenylovou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou,
    Vyi-l a rVI-2 sP°1u dohromady vytvárajú skupinu alkylénovú s až 7 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá musí byt substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinu všeobecného vzorca kde znamená (a) a (b) od seba nezávisle 1, 2 alebo 3,
    Ryi-19 atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, silylalkylovú s až 8/atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným.reťazcom, alkylovú s až 8 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxy197 skupinu s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo skupinu fenylovú, ktorá je samotná prípadne substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou, alebo fenylovou skupinou alebo tetrazolovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou a alkylová skupinu je prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca ~θκνΐ-22' ^de znamená RVI-22 skuPinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo benzylovou alebo znamená RVi-i9 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo benzoylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu skupinou trifluórmetylovou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo skupinu fluóracylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, rVI-20 a rvi-21 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alebo rVI-20 a rVI-21 sP°1u dohromady vytvárajú trojčlenný až šesťčlenný karbocyklický cyklus a karbocyklické cykly sú prípadne substituované, prípadne tiež geminálne až 6 rovnakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú, atóm halogénu, skupinu karboxylovú, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkyloxyskupinu obsahujúcu vždy s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka a skupinu alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktorá je samotná substituovaná až dvoma roví
    198 nakými alebo rôznymi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, skupinu oxyacylovú alebo karboxylovú obsahujúcu vždy až 4 atómy uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá samotná je prípadne substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo sú karbocyklické vytvorené cykly prípadne substituované, rovnako geminálne až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo znamená skupinu všeobecného vzorca
    1,2 (CH2)c / \ , —^θ2~^6^5' ~ (CO) dRRVI—23RVI-24 alebo =0, kde znamená c 1, 2, 3 alebo 4, d 0 alebo 1, RVI—23 a RVI-24 od seba nezávisle atóm vodíka, cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s až 6 atómami uhlíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná až dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú kyanoskupinu, skupinu fenylovú alebo nitroskupinu a/alebo sú vytvorené karbocyklické cykly prípadne substituované spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca
    199 /WVi - Υνι ^WVI-Yvi ^1-25^/^-26 Λ (CRvi-27Rvi-20)a
    Rvi-31
    R .o (CRvi-29Rvi-3o)í · alebo x Rvi-32 Rvi-33 kde znamená
    WVI atóm kyslíka alebo síry,
    YVI a Y'VI spolu dohromady vytvárajú dvoj až šesťčlenný alkylénový reťazec priamy alebo rozvetvený, e 1,2,3,4,5,6, alebo 7, f 1 alebo 2 RVI-25' RVI-26/ RVI-27' RVI-28' RVI-29' RVI-30 a RVI-31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom alebo alkoxyskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka alebo
    Ryj_25z RVI-26' RVI-27' RVI—28 YŽdy skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo RVI-25' RVI-26' RVI-27' pinu všeobecného
    RVj_2g spolu dohromady vytvárajú skuvzorca
    VXI — CH.
    XI (CH,)
    2'g kde znamená
    Wyj skupinu hore uvedeného významu, i· f
    200 g 1,2,3,4,5,6, alebo 7, RVI-32 a RVI-33 sP°1u dohromady trojčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu SO, S02 alebo -Νκνΐ-34' -^de 2namena rVI-34 a^-°in vodíka, skupinu fenylovú, benzylovú alebo alky lovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a jeho soli a N oxidy s výnimkou 5(6H)-chinolónov, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylu, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca VII substituovaný pyridín všeobecného vzorca VII
    V/ll-6 (VII) kde znamená
    Rvi-j-_2 a od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, fluórovanou alkylovú, fluórovanú aralkylovú, chlórfluórovanú alkylovú, cykloalkylovú, heterocyklylovú, arylovú, heteroarylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkoxyalkylovú a alkoxykarbonylovú, pričom aspoň jeden zo symbolov a RviI-6 znamena skupinu fluórovanú alkylovú, chlórf luórovari ú alkylovú alebo alkoxyalkylovú skupinu,
    Ryjj_3 skupinu hydroxylovú, amidoskupinu, skupinu arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, hydroxymetylovú -CHO, -CO2Rvii_7, kde znamená atóm vodíka, skupinu
    201 alkylovú alebo kyanalkylovú, alebo RVII_3 znamená skupinu všeobecného vzorca RVII-15a
    I
    - C - RVli-i6a I
    H kde znamená RVII-15a skupinu hydroxylovú, atóm vodíka, halogénu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu alebo heterocyklyl oxyskupinu , 16a skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkenylovú, halogénalkenylovú, alkinylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, arylalkoxyskupinu alebo trialkylsilyloxyskupinu, rVII-4 at°m vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkyl alkenylovú, cykloalkenylalkenylovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú, heterocyklylalkenylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heteracyklyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, alkenoyloxyskupinu, alkinoyloxyskupinu, aryloyloxyskupinu, heteroaroyloxyskupinu, heterocyklyloyloxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, alkénoxykarbonylovú, alkínoxykarbcľnylovú, aryloxykarbonylovú,
    202 heteroaryloxykarbonylovú, heterocyklyloxykarbonylovú, tioskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, cykloalkyltioskupinu, cykloalkenyltioskupinu, skupinu alkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltio alkenylovú, alkenyltioalkenylovú, alkinyltioalkenylovú aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, hetero arylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylamino skupinu, alkylarylaminoskupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, skupinu trialkylsilylovú, trialkenylsilylovú, triarylsilylovú, skupinu -CO(O)N(Ryjj_gaRYjj_z kde znamena RVII-8a a RVII-8b od set>a nezávisle skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocykly lovú,
    -SO2Rvii_9 a Ryxi-g skupinu hydroxylovú, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, -0P(0) (ORVn_i0a) (ORVIi_10b) , kde znamená
    RyiI-lOa) a (°RVII-10b) od seba nezávisle skupinu zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú a -OP(S) (°Rvn-iia ^ORVII-llb ' Rde znamená
    Rvxx_na a Rvil-llb o<^ seka nezávisle skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
    203 RVII-5 atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú, alkenylkarbonyloxyalkylovú, alkinylkarbonyloxyalkylovú, arylkarbonyloxyalkylovú, heteroarylkarbonyloxyalkylovú, heterocyklylkarbonyloxyalkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkylalkenylovú, cykloalkenylalkenylovú, alkyltioalkylovú, cykloalkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltioalkenylovú, alkenyltioalkenylovú, alkinyltioalkenylovú, aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, alkoxyalkylovú, alkénoxyalkylovú, alkínoxyalkylovú, aryloxyalkylovú, heteroaryloxyalkylovú, heterocyklyloxylakylovú, alkoxyalkenylovú, alkénoxyalkenylovú, alkínoxyalkenylovú, aryloxyalkenylovú, heteroaryloxyalkenylovú, heterocyklyloxyalkenylovú, kyanoskupinu, skupinu hydroxymetylovú, -c°2RviI-14' kde znamená rVII-14 skuPinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, RVII-15b
    I
    - C - Rvil-16b I
    H kde znamená
    204 RVII-15b s^uPinu hydroxylovú, atóm vodíka, halogénu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryl tioskupinu, heteroaryltioskupinu, heterocyklyltioskupinu, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, aroyloxyskupinu a alkylsulfonyloxyskupinu, RVII-16b skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, arylalkoxyskupinu a trialkylsilyloxyskupinu, s rVII-17 /
    - CH2 - S - C - N \ RVII-18 kde znamená rVII-17 a rVII-18 od seba nezávisle skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
    O
    II
    - c - rvii_19 kde znamená RVII-19 skuPÍnu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, -SRVII-20' “ORVII-21 a RVII-22CO2RVII-23' kde znamená
    Ryu_20 skuPÍnu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, áminoalkylovú, aminoalkenylovú, aminoalkinylovú, aminoarylovú, amino205 heteroarylovú, aminoheterocyklylovú, alkylheteroaryl aminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu, RVII-21 skuPinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, rVII-22 skuPinu alkylénovou alebo arylénovú, RVII-23 skuPÍnu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
    O
    - NH - R
    VII-24 kde znamená rVh-24 atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alke nylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, aralkylovú, aralkenylovú a aralkinylovú
    C ξ N
    I
    - C = RVII-25 kde znamená rVII-25 skupinu heterocyklylidenylovú, RVII-26 /
    - CH2 - N \
    RVII-27 kde znamená
    206 RVII-26 a rVII-27 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
    S
    - c - nh2 o s
    II II
    - c - c - nh2 0 RVII-28 /
    - CH2 - S - C - N \
    RVII-29 kde znamená RVII-28 a RVII-29 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú,. alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú,
    O 0 n n
    - C - P - Rvii_30
    I RVII-31 kde znamená
    RyZZ_30 a RVII-31 od seba nezávisle alkyloxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxy skupinu a heterocyklyloxyskupinu, a
    207 NRVII-32 υ
    - C - S - Rvii_33 kde znamená RVII-32 a RVII-33 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alky lovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú,
    H
    I
    - C = N - OH c = c - si(rvii_36)3 kde znamená rVII-36 sRuPÍnu alkylovú, alkenylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, rVII-37 /
    - N \
    RVII—38 kde znamená
    Rvii_37 a rvu_38 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alky lovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, rVII-39 /
    - N = C \
    RVII-40
    208 kde znamená RVII-39 atóm vodíka, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a hete rocyklyloxyskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu heterocyklyltioskupinu, rVII-40 skupinu halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, heterocyklylalkoxyskupinu, heterocyklylalkénoxyskupinu, heterocyklylalkínoxyskupinu, alkyltioskupinu, alkenyltioskupinu, alkinyltioskupinu, aryltioskupinu, heteroaryltioskupinu , heterocyklyltioskupinu, N_RVII-41 ' kde znamená
    RVII_41 skupinu heterocyklylidenylovú,
    II RVII-42 C RVII-43 kde znamená rviz_42 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, RVII—43 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, halogénalkylovú, halogénS alkenylovú, halogénalkinylovú, húflogénarylovú, halogénheteroarylovú alebo halogénheterócyklylovú,
    209
    Ο
    II
    NH - C - NH - Rvii_44 kde znamená
    Rvii-44 atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú ,
    -N = S = 0,
    -N = C = S,
    -N = C = 0, -n3, SRVII-45 ’ kde znamená
    Rvii_45 atóm vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú, heterocyklylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkenylalkylovú, aralkylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylalkylovú, cykloalkylalkenylovú, cykloalkenylalkenylovú, aralkenylovú, heteroarylalkenylovú, heterocyklylalkenylovú, alkyltioalkylovú, alkenyltioalkylovú, alkinyltioalkylovú, aryltioalkylovú, heteroaryltioalkylovú, heterocyklyltioalkylovú, alkyltioalkenylovú, alkenyltioylkenylovú, alkinyltioalkenylovú, aryltioalkenylovú, heteroaryltioalkenylovú, heterocyklyltioalkenylovú, aminokarbonylalkylovú, aminokarbonylalkenylovú, aminokarbonylalkinylovú, aminokarbonylarylovú, aminokarbonylheteroarylovú, aminokarbonylheterocyklylovú, SRVII-46 a “CH2RVII-47
    210 kde znamená
    Ryn-46 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, RVII-47 at°m vodíka, skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, RVII-48 /
    - S - CH \ RVII-49 kde znamená rvi-j-_48 atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, RVII-49 alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu, skupinu halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú,
    O
    II
    - S - C - RVii-50 kde znamená rv-j-i_50 atóm vodíka, skupinu alkylovú, cykloalkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú a heterocyklylovú, alkoxyskupinu, alkénoxyskupinu, alkínoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu a heterocyklyloxyskupinu,
    211
    O
    II S ” RVII-51 kde znamená rVII-51 lupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, halogénalkylovú, halogénalkenylovú, halogénalkinylovú, halogénarylovú, halogénheteroarylovú, halogénheterocyklylovú,
    O
    II
    - s - RVII_53
    II o
    kde znamená rVII-53 skupinu alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, heteroarylovú, heterocyklylovú, za podmienky, že pokiaľ znamená RVIi_5 skupinu heterocyklylalkylovú a heterocyklylalkenylovú, heterocyklylový podiel zodpovedajúci heterocyklylalkylovej alebo heterocyklylalkenylovej skupine je iný ako δ-laktón a za podmienky, že pokiaľ znamená RVII_4 skupinu arylovú, heteroarylovú alebo heterocyklylovú a jeden zo symbolov RVII_2 a rVII-6 znamena trifluórmetylovú skupinu, potom znamená druhý zo symbolov RVIi_2 a RVII-e skupinu difluórmetylovú, a jeho farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, stereoizoméry a tautoméry,
    212 pričom sú zlúčeninou všeobecného vzorca VIII substituovaný pyridín a bifenyl všeobecného vzorca VIII kde znamená AVIII skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRviII-lRVlll-2' kde znamena RVIII-1 a RVIII-2 od seba nezávisle atóm vodíka, fenylovú alebo alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, DVIII skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou hydroxylovou, a od seba nezávisle skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo znamená skupinu,cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, alebo
    Eyj-j-j má hore uvedený význam a
    213 LVIII znamená skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka ktorá je prípadne substituovaná až tromi od seba nezávislými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRviii_3r vm-4· kde
    RVIII-3 a R VIII—4 ma od seba nezávisle význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2 a^ebo znamená EVIII skuPÍnu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až tromi od seba nezávislými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca _NRVIII-5RVIII-6' kde RVIII-5 a R VIII-6 ma od seba nezávislý význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2 a
    Lym v takom prípade znamená alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo cyklo alkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, TVIII skuPinu RVIII-9 RVIII-10 RVIII-7 ~ XVIII“ alebo \/ RVIII-8 kde znamená
    214 RVIII RVIII XVIII RVIII RVIII RVIII 7 a od seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, päťaž sedemčlennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú skupinu s až 3 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom skupinu alkylovú, acylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo fenoxyskupinu a skupinu tiofenylovú, ktoré sú samotné substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je cyklus substituovaný skupinou všeobecného vzorca —RRyTTI—11RVIII“12f kde a R viII-12 ma od seba nezávisle význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2' skupinu alkylovú alebo alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami, ,9 atóm vodíka, ,10 atóm vodíka, halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, merkaptoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 5 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca —NRyíII-13RVIII—14' ^de ,13 a RviII-14 ma od seba nezávisle význam uvedený pre RVIII-1 a RVIII-2' alebo
    215 RVIII-9 a RVIII-10 vytvárajú skupinu karbonylovú spolu s atómom uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereo izoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca IX 1,2,4-triazol všeobecného vzorca IX
    Rix-i R,x-3 (IX)
    R|X-2 kde znamená RIX-1 vyššiu alkylovú skupinu, vyššiu alkenylovú skupinu, vyššiu alkinylovú skupinu, skupinu arylovú, aralkylovú, aryloxyalkylovú, alkoxyalkylovú, alkyltioalkylovú, aryltioalkylovú alebo cykloalkylalkylovú, RIX-2 skupinu aryloyú, heteroarylovú, cykloalkylovú, cykloalkenylovú, pričom sú tieto skupiny substituované alebo substituovateľné skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkyltioskupinu, skupinu alkylsulfinylovú, alkylsulfonylovú, alkoxyskupinu, atóm halogénu, aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, skupinu arylovú, aralkylovú, aminosulfonylovú, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, rIX-3 hydridoskupinu, skupinu -SH alebo atóm halogénu, za podmienky, že RIX_2 nemôže znamenať skupinu fenylovú alebo 4-metylfenylovú, pokiaľ znamená vyššiu alkylovú skupinu a Rjx—3 skupinu -SH, a jeho farmaceutický prijateľné soli a 'tautoméry.
    ŕ
    216 pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca X heterotetrahydrochinolín všeobecného vzorca X
    A· (X) kde znamená
    Αχ skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený prípadne s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklu viazaný na atóm dusíka, prípadne vytvárajúci mostík a pričom aromatický systém je prípadne substituovaný až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -NRX_3RX_4, kde znamená
    Rx_3 a Rx_4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo znamená
    Αχ skupinu všeobecného vzorca
    217
    Dx skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, nitroskupinu, atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená skupinu všeobecného vzorca jx-R· alebo Rx-s-Tx-Vx-Xxkde znamená rx_5/ rx-6 a rx-9 od seba nezávisle skupinu skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť až sedemčlenný aromatický, prípadne s benzoskupinou kondenzovaný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom sú cykly substituované prípadne v prípade aromatického cyklu obsahujúceho atóm dusíka prostredníctvom dusíka, až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu karbonylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka a skupinu arylovú prípadne substituovanú trifluórmetylovú skupinou, alebo znamená s benzoskupinou kondenzovaný aromatický päťčlenný až'sedemčlenný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru^ zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca “θΚχΖΤο' ”SRX-lľ -SO2RX-12 alebo _NRX-13RX-14' kde znamená
    218 RX-1OZ RX-11 a RX-12 od seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu a skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, rX-13 a rX-14 od seba nezávisle skupinu všeobecného vzorca Rx_3 alebo Rx_4, rX-5 a/alebo rx-6 skupinu vzorca alebo
    Rx_7 atóm vodíka alebo halogénu,
    Rx_8 atóm vodíka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -NRX_15RX_16, kde má rX-15 a rX-16 od seba nezávisle rovnaký význam ako hore definovaná skupina Rx_3 a Rx-4' alek° vytvárajú
    Rx_7 a Rx_8 spolu dohromady skupinu =0 alebo =NRX_1?, kde znamená rX-17 at°m vodíka alebo skupinu alkylovú, alkoxyskupinu alebo acylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka,
    219
    Lx skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
    Τχ a Χχ od seba nezávisle skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
    Τχ alebo Χχ väzbu, νχ atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu -NRx_lg, kde znamena rX-18 atóm vodíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu fenylovú,
    Εχ skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou, alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou, RX-1 a RX-2 sPo1u dohromady skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka, ktorá musí byť substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinou vzorca (CH2)a-CH2 o^o
    ORx-19
    -OH·
    A, alebo 1,2 O (9Rx-2oRx-2i)b kde znamená a a b od seba nezávisle 1, 2 alebo 3,
    220 rX-19 ab°m vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíku, silylalkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu a fenylovú skupinu prípadne substituovanú tetrazolovou skupinou a skupinu alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -ORx_22' kde znamená rX-22 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu benzylovú, alebo znamená rX-19 s^uPÍnu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo skupinu benzoylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená a skupinu fluóracylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka a s až 9 atómami fluóru, RX-20 a RX-21 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo
    y..
    RX—20 a Rx—21 sP°lu dohromady trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus, ktorý je prípadne substituovaný, prípadne geminálne, až šiestimi substituentmi od· seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú, atóm halogénu, skupinu karboxylovú, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu
    221 cykloalkylovú alebo cykloalkyloxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú, alkoxyskupinu alebo alkyltioskupinu vždy s až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, ktorá je samotná substituovaná dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovú alebo karbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je vytvorený karbocyklus prípadne substituovaný, rovnako geminálne, až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfonylbenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo sú prípadne substituované skupinou všeobecného vzorca
    1,2 (CH2)c / \ , —S02—CgHg, — (CO) c[RRx— 2 3RX— 24 alebo =0, c
    d RX-23 kde znamená
    1, 2, 3 alebo 4,
    0 alebo 1, a Κχ_24 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6/atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne samotná substituovaná až dvoma skupinami od1seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, fenylovú a nitroskupinu a/alebo vytvorený karbocyklus je prípadne substituovaný spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca
    222
    Wx-Υχ
    Wx-Y'x
    Rx-25 \/RX-26 (CRx-27RX-2e)a RX-31
    Ä (CRx_29Rx-3o)f
    Rx-32
    Rx-33 kde znamená
    Wx atóm kyslíka alebo síry, Yx a Yx spolu dohromady dvoj až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, e 1,2,3,4,5,6 alebo 7, f 1 alebo 2, RX-25 ' RX-26' RX-27' RX-28' RX-29' RX-30 a RX-31 od seba neza visle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo RX-25' RX—26' RX-27' rX-28 vytvárajú spolu dohromady alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo RX—25' RX-26' RX-27 a RX-28 sPolu dohromady skupinu vzorca wx — ch2 (CH2)g
    223 kde znamená hydronaftalm a analogické zlúčeniny
    Wx hore uvedenú skupinu, g 1, 2,3,4,5,6 alebo 7, RX-32 a RX-33 sP°1u dohromady trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, S02 alebo NRX_34, kde znamená rX-34 at°m vodíka, skupinu fenylovú, benzylovou alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo stereoizoméry a oxidy, pričom sú zlúčeninou všeobecného vzorca XI substituovaný tetravšeobecného vzorca XI
    EX| N Rxi.2 (XI) kde znamená skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 s 6 až 10 atómami uhlíka alebo nasýtený, čiastočne nenasýtený 4XI atómami uhlíka, arylovú päťčlenný až sedemčlenný, alebo nenasýtený prípadne s benzoskupinou kondenzovaný heterocyklus obsahujúci až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom arylový a heterocyklický systém sú prípadne substituované až piatimi substituentmi vôlenými od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu,. skupinu karboxylovú,
    224 hydroxylovú, trif luórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú, alkyltioskupinu, alkoxykarbonylovú, oxyalkoxykarbonylovú a alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca -RRxi-3Rxi-4· Rúe znamená RXI-3 a Κχι_4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu fenylovú alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo znamená DXI skupinu všeobecného vzorca
    Rxi-7\/RXI-8
    RXi.6 . alebo R-xi-9 TXI—VXI Xxl ,
    Rxi-5-Lxi, · ' ' kde znamená
    Rxi_5, rxi-6 a Rxi-g seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka alebo päť až sedemčlenný aromatický, prípadne s benzoskupinou kondenzovaný nasýtený alebo nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, pričom sú cykly substituované prípadne v prípade aromatického cyklu obsahujúceho atóm dusíka prostredníctvom dusíka, až piatimi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho od seba nezávisle atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu, skupinu hydroxylovú, kyanoskupinu, skupinu karboxylovú, trifluórmetoxyskupinu, skupinu acylovú, alkylovú, alkyltioskupinu, alkylalkoxyskupinu, alkoxyskupinu a alkoxykarbonylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka a skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo znamená s benzoskupinou'kondenzovaný aromatický päť až
    225 sedemčlenný heterocyklus obsahujúci až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca
    -°RXI_10' SRXI-lľ “SO2RXI-12 alebo _NRXI-13RXI-14 · kde znamená RXI-10' Rxi-ll a rXI-12 seba nezávisle skupinu arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú dvoma substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, atóm halogénu a skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, rXI_13 a rxi-14 °d seba nezávisle skupinu všeobecného vzorca rXI-3 alebo rXI-4' RXI-5 a/alebo Κχι_6 skupinu vzorca rXI_7 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu metylovú, rXI-8 atóm vodí-ka alebo halogénu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, skupinu hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu alebo alkylovú skupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca -MRXI_15RX-|-_16, kde má rXI-15 a rXI-16 od seba nezávisle rovnaký význam ako hore definovaná skupina RXI_3 a rxi_4z alebo vytvárajú RXI-7 a RXI-8 spolu dohromady skupinu =0 alebo =NRxi_i7z kde znamená
    226 RXI-17 at°m vodíka alebo skupinu alkylovú, alkoxyskupinu alebo acylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom a s až 6 atómami uhlíka, LXI skupinu alkylénovú alebo alkenylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
    Τχζ a Χχζ od seba nezávisle alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, alebo znamená
    Τχι alebo ΧχΙ väzbu, VXI atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu _NRxi_ig/ kde znamená RXI-18 atóm vodíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka alebo skupinu fenylovú, EXI skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou, alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu alebo skupinou trifluórmetylovou RXI-1 a RXI-2 sP°1u dohromady skupinu alkylénovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka, ktorá musí byť substituovaná skupinou karbonylovou a/alebo skupinou vzorca
    O.
    (CH2)a—CH2 .
    OH
    227 kde znamená a a b od seba nezávisle 1, 2 alebo 3, RXI-19 at®m vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, silylalkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka alebo skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, nitroskupinu, skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu a fenylovú skupinu prípadne substituovanú tetrazolovou skupinou, a skupinu alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná skupinou -θΚχι_22' kde znamená RXI-22 skuPÍnu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka alebo skupinu benzylovú, alebo zna mená RXI-19 skupinu acylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 20 atómami uhlíka alebo skupinu benzoylovú, ktorá j prípadne substituovaná skupinou zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, nitroskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo znamená skupinu fluóracylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka a s až 9 atómami fluóru,
    Rxi_2q a Κχ_2ΐ °d seba nezávisle atóm·,Sodíka, skupinu fenylovú alebo skupinu alkylovú s priamy^ alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo
    228 RXI-20 a RXI-2l sP°lu dohromady trojčlenný až šesťčlenný karbocyklus, prípadne geminálne, alkylénový reťazec vytváraný skupinou Rxz_z a RXI-2 PriPadne substituovaný až šiestimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, nitrilovú, atóm halogénu, skupinu karboxylovú nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkoxyskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxyltioskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, ktorá je samotná substituovaná dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, benzyloxyskupinu, skupinu trifluórmetylovú, benzoylovú, alkoxyskupinu, skupinu oxyacylovú a karboxylovú vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a skupinu fenylovú, ktorá je samotná substituovaná atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je skupinou Rxz_z a Κχζ_2 vytvorený alkylénový reťazec prípadne substituovaný, rovnako geminálne, až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú benzoylovú, tiofenylovú alebo sulfobenzylovú, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou, trifluórmetoxyskupinou alebo nitroskupinou a/alebo je alkylénový reťazec vytvorený skupinou Rxz_z a Rxz_2 prípadne substituovaný skupinou všeobecného vzorca
    1,2 (CH,)c / \ ,
    -S°2~C6H5, _(c°)dNRXI-23RXI-24 alebo =0,
    229 kde znamená c 1,2,3 alebo 4, d 0 alebo 1, RXI-23 a rXI-24 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu cykloalkylovú s 3 až 6 atómami uhlíka, alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú, ktorá je prípadne samotná substituovaná až dvoma skupinami od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, fenylovú a nitroskupinu a/alebo skupinou RXI-1 a rXI-2 vytvorený alkylénový reťazec prípadne substituovaný spiro-viazanou skupinou všeobecného vzorca /Μχι-Υχι ^Wxi-Υχι . RXl-25 x x RXI-26 (CRxi-27RXI-2e)a RXI-31 (CRXl-29RXI-30)f
    ..o alebo zRXI-32 ^RXI-33 kde znamená WXI atóm kyslíka alebo síry,
    Υχΐ a Y'Xj spolu dohromady dvoj až šesťčlenný priamy alebo rozvetvený alkylénový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, e 1,2,3,4,5,6 alebo 7,
    1 alebo 2, RXI-25' RXI-26' RXI-27' RXI-28' RXI-29' RXI-30 a RXI-31 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu trifluórmetylovú, fenylovú, atóm halogénu,; skupinu alkylovú alebo alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až atómami 6 uhlíka alebo
    230
    Κχΐ_25' RXI-26' RXI-27' RXI-28 sPo1u dohromady skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, alebo
    Rxi_25, rxi-26' RXI-27 a RXI-28 sP°1u dohromady skupinu vzorca
    W.
    xl
    CH.
    W.
    XI — <CH2>, kde znamená WXI hore uvedenú skupinu, g 1,2,3,4,5,6 alebo 7, RXI-32 a rXI-33 sP°1u dohromady trojčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo NRXI_34, kde znamená RXI-34 atóm v°díka, skupinu fenylovú, benzylovou alebo alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 4 atómami uhlíka, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca XII 2-arylsubstituovaný pyridín všeobecného vzorca XII (XII)
    Lxil N EXII
    231 kde znamená
    Αχιι a Εχιι od seba nezávisle skupinu apylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré sú prípadne substituované až piatimi substituentmi od seba nezávisle volenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, skupinu alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú alebo alkoxyskupinu vždy s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 7 atómami uhlíka a skupinu všeobecného vzorca _nrXii_irXii_2/ kde znamená
    RXjj_1 a RXu_2 od seba nezávisle atóm vodíka, fenylovú alebo alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 6 atómami uhlíka, DXII skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 8 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná skupinou hydroxylovú, LXII skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo znamená skupinu alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťaz com s až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná skupinou cykloalkylovou s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinou hydroxylovou,
    Τχιι skupinu κχχι-3χχιι-4 alebo všeobecného vzorca
    Rxu^Rxh-6
    Rxil-4 kde znamená RXII-3 a rXII-4 od seba nezávisle skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami, arylovú s 6 až 10 atómami uhlíka, päťčlennú až sedemčlennú aromatickú, prípadne s benzosku232 pinou kondenzovanú, heterocyklickú skupinu s až 3 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm síry, dusíka a kyslíka, ktorá je prípadne substituovaná od seba nezávisle až tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho skupinu trifluórmetylovú, trifluórmetoxyskupinu, atóm halogénu, skupinu hydroxylovú, karboxylovú, nitroskupinu, s priamym alebo s rozvetveným reťazcom skupinu alkylovú, acylovú, alkoxyskupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s až 6 atómami uhlíka a skupinu fenylovú alebo fenoxyskupinu a fenyltioskupinu, ktoré sú samotné prípadne substituované atómom halogénu, skupinou trifluórmetylovou alebo trifluórmetoxyskupinou a/alebo je cyklus substituovaný skupinou všeobecného vzorca -Νκχιι_7κχιj_g, kde RXII-7 a rXII-8 ma od seba nezávisle význam uvedený pre Κχιχ_χ a rXII-2'
    ΧχΐΙ skupinu alkylovú alebo alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom každá je prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu, rXII-5 ab°m vodíka,
    Rxii_6 atóm vodíka, halogénu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, skupinu trifluórmetylovú, hydroxylovú, trifluórmetoxyskupinu, alkoxyskupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s až 5 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca —NΚχu—9RXII_10r kde RXII-9 a RXII-10 ma od seba nezávisle význam uvedený pre Κχιι_χ a ^χτι_2f alebo rxii_5 a Κχιι_6 vytvárajú skupinu karbonylovú spolu s atómom uhlíka,
    233 a jeho farmaceutický prijatelné soli, enantioméry alebo stereoizoméry, pričom je zlúčeninou všeobecného vzorca XIII zlúčenina všeobecného vzorca XIII νΧΙΙΙ-3 (XIII) kde znamená
    ΚχΐΙΙ skupinu (C1_10)alkylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, (C2_10)alkenylovú s priamym alebo s rozvetveným reťazcom halogén(C1-4)alkylovú, cyklo(C3_10)alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná, (C5_8)cykloalkenylovú, ktorá je prípadne substituovaná, cyklo(C3_10)alkyl(C-^·^) alkylovú, ktorá je prípadne substituovaná, arylovú, ktorá je prípadne substituovaná, aralkylovú, ktorá je prípadne substituovaná, päťčlennú alebo šesťčlennú heterocxyklickú obsahujúcu jeden až tri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorá je prípadne substituovaná,
    Χχ-£^2^_2_ r ^XIII_2' Χχιιι—3 a ΧχτίΙ—4 seba nezavisls atóm vodíka, halogénu, skupinu (C1-4)alkylovú, halogénovanú (Ci-4)alkylovú, (C1-4)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu acylovú al-ebo arylovú,
    Xy-j-j-j- skupinu -C0-, -SO2~
    234 ZXIII atóm v°díka alebo skupinu chrániacu merkaptoskupinu, a jej farmaceutický prijatelné soli, enantiómery alebo stereo izoméry, hydráty a solváty.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru je vybraný zo súboru zahŕňajúceho etylester [2R,4S]-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)metoxykarbonylamino]~ -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(2,6-dichlórpyridin-4-ylmetyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-7-metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny,
    235 etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)etoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny,
    2,2,2-trifluóretylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, ’í*.
    propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny, terc-butylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -6 ,7-dimetoxy-2-metyl-3 ,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-6-trif luórmetoxy-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, metylester [2R,4S]-(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl) karbámovej kyseliny, metylester [2R,4S]-(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimetoxy-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-y 1) karbámovej kyseliny, metylesterhydrochlorid [ 2R, 4S ] - (3,5-bis-trif luóŕmetylbenzyl) - [ 1- (2-etylbutyl)-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl]karbámovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluóŕmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-metyl-7-trifluórmetyl-3 ,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny,
    236 etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-7-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -2,6,7-trimetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -6,7-dietyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-6-etyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)met oxykarbony lamino ] - 2 -metyl - 6-trif luórmetyl-3,4 -dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [6R,8S]-8-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-lH-2-tia-5-azacyklopenta[b]naftalén-5-karboxylovej kyseliny,
    237 etylester [6R,8S]-8-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]--6-metyl- 3 ,6,7,8-tetrahydro-2H-furo[2,3-g]chinolín-5-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo[3,4-g]chinolín-l-karboxylovej kyseliny, propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ] -· 2-metyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [7R,9S]-9-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-7-metyl-l,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta [ a ]naftalén-6-karboxylovej kyseliny, etylester [6S,8R]-6-[ (3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-8-metyl-l,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-izopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-chlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlórbenzyl) metoxykarbonylamino]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, terc-butylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)met oxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro
    -2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny,
    238 izopropylester [2R,4R]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxy karbonylamino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny,
    2-hydroxyetylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino ]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, propylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino] -2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, :
    239 propylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[ (3 ,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, propylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formyl amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, terc-butylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl ) amino ] -2-cyklopropyl-6-trif luórmetyl-3 , 4-dihydro-2H -chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino ]-2-metyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester 12S,4S]-4-[1-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)ureido]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trif luórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylben zyl)amino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, ..·
    240 propylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny, etylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín -1-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl) formylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej kyseliny, etylester [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, etylester [2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )formylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-l-karboxylovej kyseliny, izopropylester [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl )amino]-2-metyl-6-trifluórmetyi-3,4-dihydro-2H-t
    -chinolín-l-karboxylovej kyseliny*
    241
    2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dime|ýl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinôlin-5-on,
    2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on, [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl) metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl )-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-tri fluórmety1fenyl)metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl )-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-tri fluórmetylfenyl)metanol, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl ) — 3 — [fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
    2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol, dimetyl-5,5’-ditiobis[2-difluórmetyl-4-(2-metylpropyl)-6-(trifluórmetyl)-3-pyridínkarboxylát],
    2,4-dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(2-fluórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(2-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    242
    2,4-dihydro-4- (3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion,
    2,4-dihydro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(2,6-dimetylfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion,
    4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4triazol-3-tion,
    4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol -3-tion,
    2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-tion,
    243
    2,4-dihydro-5-t.ridecyl-4- ( 3-fluórfenyíj -3H-1,2,4-triazol-3-tion,
    4-(3-chlór-4-metylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(2-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(3-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-l,2,4 -triazol-3-tion,
    244
    4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2,4-dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2.4- dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
    2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
    2-cyklopentyl-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
    2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
    4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetylfenyl)-(fluór)metyl]-5-(1-hydroxyetyl)pyridín,
    2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)fluórmetyl]-3-hydroxymetyl)pyridín,
    2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)vinyl]-3-hydroxymetyl)pyridín,
    N,N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[2,2-dimetylpropánamid],
    N,N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[1-metylcyklohexánkarboxamid],
    245
    N,Ν'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis[l-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamid],
    N,N'-(ditiodi-2,1-fenylen)bis(1-(3-metylbutyl)cyklohenxánkarboxamid],
    N,N'-(ditiodi-2 i1-fenylen)bis[1-(2-etylbutyl)cyklohenxánkarboxamid],
    N, N' - (ditiodi-2,1-fenylen)bis-tricyklo[ 3.3.1.13'7 ]dekán-1-karboxamid propántiovej kyseliny,
    2-metyl-S-[2-[[[l-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester propántiovej kyseliny,
    2,2-dimetyl-S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester propántiovej kyseliny,
    S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester etántiovej kyseliny.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, vy značujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru má rozpustnosť vo vode menšiu ako 2 gg/ml.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru má pomer dávka-rozpustnosť vo vode aspoň 1000 ml.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že inhibítor proteínu prenosu cholesterylesteru má Clog P väčší ako 4.
    246
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že polymérom zvyšujúcim koncentráciu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru je zmes polymérov.
  14. 14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že polymér zvyšujúci koncentráciu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru má aspoň jeden hydrofóbny podiel a aspoň jeden hydrofilný podiel.
  15. 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že polymér zvyšujúci koncentráciu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru je vybraný zo súboru zahŕňajúceho ionizovateľné celulózové polyméry, neionizovateľné celulózové polyméry, vinylové polyméry a kopolyméry majúce substituenty zo súboru zahŕňajúceho skupinu hydroxylovú, alkylacyloxyskupinu a cyklikamidoskupinu.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že polymér zvyšujúci koncentráciu inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru je vybraný zo súboru zahŕňajúceho acetát hydróxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylmetylcelulózu, acetát hydroxyetylcelulózy, hydroxyetyletylcelulózu, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát metylcelulózy, acetáttrimelitát celulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, acetáttereftalát celulózy a acetátizoftalát celulózy.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 4, v y značujúci sa tým, že prostriedok v prostredí použitia zaisťuje plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času pre akékoľvek zdržanie aspoň 90 minút medzi časom zavedenia do prostredia použitia a približne 270 minút po zavedení do prostredia použitia najmenej' 5-násobnú ako porovná247 vací prostriedok obsahujúci ekvivalentné množstvo inhibítoru proteínu prenosu cholesterylesteru avšak bez polyméru.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 a 17, v y značujúci sa tým, že sa používa in vitro.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3 a 17, v y značujúci sa tým, že sa používa in vivo.
  20. 20. Spôsob ošetrovania aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiálnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnych porúch, angíny, ischémie, srdcovej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poranenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, cievnych komplikácií diabetes, obezity alebo endotoxémie cicavcov vrátane ľudí, ako žien tak mužov, podávaním cicavcom, ktorí potrebujú takú liečbu aterosklerózy, ochorení periférnych ciev, dyslipidémie, hyperbetalipoproteinémie, hypoalfalipoproteinémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, familiálnej hypercholesterolémie, kardiovaskulárnych porúch, angíny, ischémie, srdcovej ischémie, mŕtvice, infarktu myokardu, reperfúzneho poranenia, angioplastickej restenózy, hypertenzie, cievnych komplikácií diabetes, obezity alebo endotoxémie podávaním terapeutického množstva prostriedku podľa nároku 1 až 4.
SK103-2003A 2000-08-03 2001-07-31 Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors SK1032003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22327900P 2000-08-03 2000-08-03
PCT/IB2001/001391 WO2002011710A2 (en) 2000-08-03 2001-07-31 Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1032003A3 true SK1032003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=22835821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK103-2003A SK1032003A3 (en) 2000-08-03 2001-07-31 Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7115279B2 (sk)
EP (2) EP1305007B1 (sk)
JP (2) JP2004505911A (sk)
KR (1) KR100561572B1 (sk)
CN (1) CN1458840A (sk)
AP (1) AP2001002235A0 (sk)
AR (1) AR030570A1 (sk)
AT (1) ATE503462T1 (sk)
AU (1) AU2914202A (sk)
BG (1) BG107456A (sk)
BR (1) BR0112828A (sk)
CA (1) CA2417755A1 (sk)
CR (1) CR6883A (sk)
CZ (1) CZ2003224A3 (sk)
DE (1) DE60144332D1 (sk)
DO (1) DOP2001000224A (sk)
DZ (1) DZ3391A1 (sk)
EA (1) EA007013B1 (sk)
EC (1) ECSP034462A (sk)
EE (1) EE200300052A (sk)
GT (1) GT200100156A (sk)
HN (1) HN2001000175A (sk)
HU (1) HUP0300676A2 (sk)
IL (1) IL154017A0 (sk)
IS (1) IS6688A (sk)
MA (1) MA26935A1 (sk)
MX (1) MXPA03001035A (sk)
NO (1) NO20030506D0 (sk)
NZ (1) NZ523680A (sk)
OA (1) OA12350A (sk)
PA (1) PA8523901A1 (sk)
PE (1) PE20020271A1 (sk)
PL (1) PL365168A1 (sk)
SK (1) SK1032003A3 (sk)
SV (1) SV2002000581A (sk)
TN (1) TNSN01119A1 (sk)
UY (1) UY26864A1 (sk)
WO (1) WO2002011710A2 (sk)
ZA (1) ZA200300869B (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE10063486A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Bayer Ag Dichlorpyridylmethylamide
HUP0400263A2 (hu) * 2001-06-21 2005-03-29 Pfizer Products Inc. Koleszteril-észter transzfer protein inhibitort tartalmazó önemulgeáló készítmény
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
KR100759635B1 (ko) * 2001-06-22 2007-09-17 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 비정질 약물의 흡착체의 약학 조성물
TNSN03137A1 (en) * 2001-06-22 2005-12-23 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS.
BR0210520A (pt) * 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
KR100664822B1 (ko) 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
CA2474958A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
CA2474838C (en) * 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
MXPA04007428A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de liberacion inmediata que contienen dispersiones de farmaco solido.
WO2003063868A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
CN1681479A (zh) * 2002-08-12 2005-10-12 辉瑞产品公司 半有序药物和聚合物的药物组合物
EP1556047A4 (en) 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2004056358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
MXPA05009976A (es) * 2003-03-17 2005-11-04 Japan Tobacco Inc Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo].
ZA200508160B (en) * 2003-03-17 2007-01-31 Japan Tobacco Inc Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl) 2-methyl-propanethioate
KR100857759B1 (ko) * 2003-03-17 2008-09-09 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｃｅｔｐ 억제제의 약제학적 조성물
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
MXPA06001506A (es) * 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Formas de dosificacion de inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester e inhibidores de la hmg-coa reductasa.
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
CA2554982A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
ATE442358T1 (de) * 2003-10-08 2009-09-15 Lilly Co Eli Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidemie
PT1759702E (pt) * 2004-05-26 2009-04-13 Arturo Jimenez Bayardo Método de preparação de uma solução oftálmica de latanoprost e a solução assim produzida
WO2006069162A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1845953A1 (en) * 2005-02-03 2007-10-24 Pfizer Products Incorporated Dosage forms providing controlled and immediate release of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and immediate release of hmg-coa reductase inhibitors
BRPI0608553A2 (pt) 2005-02-24 2010-01-12 Millennium Pharm Inc antagonistas de receptor de pgd2 para o tratamento de doenças inflamatórias
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
EP1983966B1 (en) * 2006-02-09 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of cetp inhibitors
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
EP1997819A1 (de) 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US8337835B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-25 Washington University Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders
ES2769357T3 (es) 2009-06-16 2020-06-25 Pfizer Formas farmacéuticas de apixaban
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
CA2891502A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0299641B1 (en) 1987-07-17 1992-06-10 Dow Corning Corporation A curable composition
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5093371A (en) * 1990-07-02 1992-03-03 University Of Iowa Research Foundation Naphthyl ketone inhibitors of cholesterol esterase and their use as hypolipidemic and hypocaloric agents
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5446207A (en) * 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5474993A (en) * 1994-06-14 1995-12-12 Sterling Winthrop, Inc. Lactam inhibitors of cholesterol esterase
EP0733061A1 (en) 1994-11-12 1996-09-25 LG Chemical Limited Cholesteryl ester transfer protein inhibitor peptides and prophylactic and therapeutic anti-arteriosclerosis agents
WO1996019239A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
GB2305665A (en) * 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0801060A1 (en) 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP3290962B2 (ja) * 1997-02-12 2002-06-10 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
JPH10287662A (ja) 1997-04-08 1998-10-27 Kitasato Inst:The Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
EP0975617B1 (en) * 1997-04-16 2003-11-05 The University of New Mexico Inhibitors of cholesterol esterase
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
AU9297798A (en) 1997-09-16 1999-04-05 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) * 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3433417B2 (ja) * 1998-04-02 2003-08-04 トヨタ自動車株式会社 レーダ装置
BR9910481A (pt) * 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
EP1115694A1 (en) 1998-09-25 2001-07-18 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic (tertiary)-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
PT1115693E (pt) 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
ATE400252T1 (de) 1999-02-10 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste dispersionen
HUP0105166A3 (en) 1999-03-08 2003-10-28 Kitasato Inst Substances wk-5344a and wk-5344b and process for producing the same
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
US20020015731A1 (en) * 1999-12-23 2002-02-07 Appel Leah E. Hydrogel-Driven Drug Dosage Form
US20010028895A1 (en) 2000-02-04 2001-10-11 Bisgaier Charles L. Methods of treating alzheimer's disease
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
TNSN03137A1 (en) * 2001-06-22 2005-12-23 Pfizer Prod Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LOW SOLUBILITY AND / OR ACID SENSITIVE DRUGS AND NEUTRALIZED ACID POLYMERS.
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
KR100664822B1 (ko) * 2002-02-01 2007-01-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
EP1581210B1 (en) * 2002-12-20 2008-03-19 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003224A3 (cs) 2004-02-18
PE20020271A1 (es) 2002-04-08
US20060211654A1 (en) 2006-09-21
IS6688A (is) 2003-01-16
UY26864A1 (es) 2002-02-28
IL154017A0 (en) 2003-07-31
EA200300073A1 (ru) 2003-08-28
ECSP034462A (es) 2003-03-31
JP2004505911A (ja) 2004-02-26
US8389011B2 (en) 2013-03-05
MA26935A1 (fr) 2004-12-20
EE200300052A (et) 2004-12-15
EA007013B1 (ru) 2006-06-30
KR20030026995A (ko) 2003-04-03
KR100561572B1 (ko) 2006-03-16
NO20030506L (no) 2003-01-31
US20120277315A1 (en) 2012-11-01
US8197848B2 (en) 2012-06-12
MXPA03001035A (es) 2003-05-27
SV2002000581A (es) 2002-10-24
CN1458840A (zh) 2003-11-26
JP2007314573A (ja) 2007-12-06
NZ523680A (en) 2004-09-24
PA8523901A1 (es) 2002-04-25
PL365168A1 (en) 2004-12-27
US20020103225A1 (en) 2002-08-01
EP2258352A3 (en) 2013-08-14
NO20030506D0 (no) 2003-01-31
GT200100156A (es) 2002-04-23
CA2417755A1 (en) 2002-02-14
EP1305007A2 (en) 2003-05-02
WO2002011710A2 (en) 2002-02-14
EP2258352B1 (en) 2015-05-13
DE60144332D1 (de) 2011-05-12
HN2001000175A (es) 2001-10-08
AU2914202A (en) 2002-02-18
OA12350A (en) 2006-05-16
EP2258352A2 (en) 2010-12-08
WO2002011710A3 (en) 2002-05-02
DOP2001000224A (es) 2002-06-15
EP1305007B1 (en) 2011-03-30
AP2001002235A0 (en) 2001-09-30
CR6883A (es) 2003-11-25
US7115279B2 (en) 2006-10-03
ZA200300869B (en) 2004-04-16
AR030570A1 (es) 2003-08-27
DZ3391A1 (fr) 2002-02-14
BG107456A (bg) 2003-09-30
TNSN01119A1 (fr) 2005-11-10
HUP0300676A2 (hu) 2003-08-28
US8048452B2 (en) 2011-11-01
US20070282009A1 (en) 2007-12-06
ATE503462T1 (de) 2011-04-15
BR0112828A (pt) 2003-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK1032003A3 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US8236328B2 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of amorphous drugs mixed with polymers
EP2305217B1 (en) Method for the preparation of pharmaceutical compositions comprising a solid amorphous dispersion of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
JP4547148B2 (ja) 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物
US20030198674A1 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor
US20030170309A1 (en) Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
KR20040011549A (ko) 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물
JP2004534812A (ja) 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
KR20050088190A (ko) 콜레스테릴 에스터 전달 단백질 억제제 및 ｈｍｇ-ｃｏａ환원 효소 억제제를 포함하는 투약 형태
AU2002229142B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2002229142A1 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application