BG107456A - Фармацевтични състави на инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер - Google Patents

Фармацевтични състави на инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер Download PDF

Info

Publication number
BG107456A
BG107456A BG107456A BG10745603A BG107456A BG 107456 A BG107456 A BG 107456A BG 107456 A BG107456 A BG 107456A BG 10745603 A BG10745603 A BG 10745603A BG 107456 A BG107456 A BG 107456A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
optionally
alkyl
carbon atoms
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG107456A
Other languages
English (en)
Inventor
William Curatolo
Dwayne Friesen
Michael GUMKOWSKI
Douglas LORENZ
James Alan NIGHTINGALE
Roger Ruggeri
Ravi Shanker
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22835821&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG107456(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG107456A publication Critical patent/BG107456A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа твърда аморфна дисперсия от инхибитор на протеин, пренасящ холестерилов естер, и полимер, увеличаващ концентрацията.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ НА ИНХИБИТОРИ НА ПРОТЕИН, ПРЕНАСЯЩ ХОЛЕСТЕРИЛОВ ЕСТЕР
Предшестващо състояние на техниката
Изобретението се отнася до инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер (СЕТР), фармацевтични състави, съдържащи такива инхибитори и използване на такива инхибитори за увеличаване на някои плазмени липидни нива, включително липопротеин с висока плътност: (НО1_)-холестерол и за понижаване на някои други плазмени липидни нива, такива като липопротеин с ниска плътност: (LDL)-xonecTepon и триглицериди, и съответно за лечение на заболявания, които се повлияват от ниски нива на HDL холестерол и/или високи нива на LDL-холестерол и триглицериди, такива като атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания у някои бозайници (т.е. тези, които имат СЕТР в тяхната плазма), включително хора.
СЕТР инхибиторите, особено онези, които имат висока свързваща активност, са в повечето случаи хидрофобни, имат извънредно ниска водоразтворимост и имат ниска орална биодостъпност, когато са дозирани по обичаен начин. За такива съединения общо взето е било доказано, че е трудно да бъдат формулирани за перорално приемане така, че да се постигнат високи биодостъпности.
Атеросклерозата и свързаната с нея коронарна артериална болест (CAD) са водещата причина за смърт в индустриалния свят. Независимо от опитите за намаляване на вторичните рискови фактори (пушене, затлъстяване, липса на движения) и лечение на дислипидемия с модифициране на храната и лекарствена терапия, коронарната болест на сърцето (CHD) остава най-често срещаната причина за смърт в САЩ, където сърдечно-съдовата болест става причина за 44 % от всички смъртни случаи, 53 % от които свързани с атеросклеротичната съдова болест на сърцето.
Показано е било, че рискът за развитие на това състояние е в силна взаимозависимост с някои плазмени липидни нива. Докато увеличеният LDL-холестерол може да бъде най-признатата форма на дислипидемия, той по никакъв начин не е единственият значителен липид, свързан с принос за CHD. Ниският HDL-холестерол е също известен рисков фактор за CHD (Gordon, D.J., et al.: High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease, Circulation, (1989), 79: 8 -15).
Високи нива на LDL-холестерол и триглицериди са положително свързани, докато високи нива на HDL-холестерол са отрицателно свързани с риска за развитие на сърдечно-съдови болести. Така дислипидемията не е единен рисков профил за CHD, но може да се състои от едно или повече отклонения.
Измежду многото фактори, контролиращи плазмените нива на зависимите елементи на тези болести, активността на протеина за пренасяне на холестерилов естер (СЕТР) влияе на всичките три. Ролята на този 70 000 далтона плазмен гликопротеин, намерен в множество животински видове, включително хора, е да пренася холестерилов естер и триглицерид между липопротеинови частици, включително липопротеини с висока плътност (HDL), липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и хиломикрони. Нетният резултат от активността на СЕТР е понижаване на HDL холестерола и увеличаване на LDL холестерола. Счита се, че този ефект върху липопротеиновия профил е про-атерогеничен, особено в субекти, чиито липиден профил представлява увеличен риск за CHD.
Не съществуват напълно удовлетворителни терапии за увеличаване на HDL. Ниацинът може значително да увеличи HDL, но има сериозни въпроси с поносимостта, които намаляват съгласието. Фибратите и HMG СоА редуктазните инхибитори увеличават HDL-холестерола само умерено (~10 - 12 %). Като резултат, има значителна непосрещната медицинска необходимост от добре поносимо средство, което може значително да увеличи плазмените HDL нива, като по този начин обръща или забавя развитието на атеросклерозата.
Разработени са били СЕТР инхибитори, които инхибират активността на СЕТР, и така, ако присъстват в кръвта, биха довели до по-високи HDL холестеролови нива и по-ниски LDL холестеролови нива. За да са ефективни, такива СЕТР инхибитори трябва да бъдат абсорбирани в кръвта. Пероралното дозиране на СЕТР инхибиторите е предпочитано, тъй като за да бъдат ефективни, такива СЕТР инхибитори трябва да бъдат вземани регулярно, напр. ежедневно. Ето защо е предпочитано пациентите да могат да вземат СЕТР инхибиторите по-скоро перорално, отколкото чрез инжекция.
Било е показано обаче, че е трудно да се формулират СЕТР инхибитори за перорално прилагане така, че да се постигнат нива в кръвта. СЕТР инхибиторите обикновено притежават редица характеристики, които ги правят слабо биодостъпни, когато са дозирани перорално по обичаен начин. СЕТР инхибиторите проявяват тенденция да бъдат напълно хидрофобни и извънредно водонеразтворими, с разтворимост във воден разтвор обикновено по-малко от около 10 pg/ml, и типично по-малко от 1 pg/ml. Често разтворимостта във водна среда на СЕТР инхибиторите е помалко от 0.1 pg/ml. Наистина, разтворимостта на някои СЕТР инхибитори е толкова ниска, че на практика е трудно да се измери. Съответно, когато СЕТР инхибиторите се дават перорално, концентрациите на СЕТР инхибитор във водното обкръжение на стомашно-чревния (GI) тракт проявяват тенденция да бъдат извънредно ниски, водещо до ниска абсорбция от GI тракта към кръвта. Хидрофобността на СЕТР инхибиторите не само води до ниска равновесна водоразтворимост, но също проявява тенденция да прави лекарствата лошо овлажняващи се и бавни за разтваряне, като допълнително намалява тяхната тенденция за разтваряне и за абсорбиране от стомашно-чревния тракт. Тази комбинация от характеристики има като резултат това, че биодостъпността на перорално дозирани, обичайни кристални или аморфни форми на СЕТР инхибиторите обикновено е доста ниска, често имащи абсолютни биодостъпности от помалко от 1 %.
Правени са били разнообразни опити за подобряване водните концентрации на СЕТР инхибитори, но те обикновено са имали ограничен успех. В началото повечето методи имащи за цел увеличаването на водната концентрация и биодостъпност на нискоразтворимите лекарствени средства, са предложили само умерени подобрения. Такива подобрения обикновено водят до повишения във водната концентрация от порядъка на от един до седем пъти. В допълнение, повишението може да бъде краткотрайно, с връщане на концентрацията на лекарството към равновесната концентрация в рамките на 10 до 40 минути. Такива малки, краткотрайни повишения на концентрацията водят до още по-малки нива на повишения на биодостъпността, когато се изследват in vivo при перорално приемане. Така, когато обичайните дозирани форми на слабо-разтворими лекарствени средства се изследват in vivo чрез перорално приемане, повишенията на биодостъпността типично са от порядъка на 2-кратни до 4г кратни или по-малки. За СЕТР инхибиторите, които имат ниски абсолютни стойности на биодостъпност, такива малки подобрения са недостатъчни, за да позволят удобно перорално дозиране на СЕТР инхибиторите; т.е. за дозирани форми, имащи удобен размер и честота на дозиране.
Нещо повече, било е доказано, че някои стандартни методи за подобрение на концентрацията на фармацевтичните средства във воден разтвор не са подходящи, когато се прилагат за СЕТР инхибитори. Например дори предварителното разтваряне на СЕТР инхибитора в разтворител, смесващ се с вода, такъв като полиетиленгликол, последвано от доставянето като разтвор към водна среда за използване, не е успяло да увеличи водната концентрация на СЕТР инхибитора до приемливо ниво.
Sikorski, et al., WO 99/14204, и Lee. et al., WO 99/41237, разкриват CETP инхибитори формулирани за орален прием с използване на хидроксипропилметилцелулоза в дозирана форма с контролирано освобождаване, която е определена като дисперсия. Изглежда, че и Sikorski, и Lee използват термина дисперсия по-скоро за означаване на матрица за контролирано освобождаване, в която лекарствените частици са разпределени в полимерната матрица, която бавно се руши, отколкото твърда аморфна дисперсия от типа на настоящото изобретение. Такива състави на матрици с контролирано освобождаване по-скоро биха забавили, отколкото увеличили разтварянето и абсорбцията на СЕТР инхибитора. Във всеки случай и двамата: Sikorski и Lee декларират, че СЕТР инхибиторите могат да бъдат дозирани перорално чрез просто разтваряне на СЕТР инхибитора във вода, без някаква дискусия за трудността на разтварянето на СЕТР инхибиторите във вода. Няма признание нито от Sikorski, нито от Lee за необходимостта да се подобри водната концентрация или биодостъпност на СЕТР инхибиторите.
Curatolo et al., EP 901 786 A2 разкриват твърди фармацевтични дисперсии с увеличена биодостъпност, използващи изсушени чрез разпръскване дисперсии на умерено разтворимо лекарствено средство и хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат. Обаче Curatolo et al. не разкриват използването на СЕТР инхибитори, нито дискутират проблемите, свързани с формулирането на СЕТР инхибиторите за перорално приемане.
Nakamichi et al., в US патент № 5 456 923 разкриват процес за получаване на твърди дисперсии на умерено разтворими лекарствени средства и много полимерни материали, такива като хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат. Обаче Nakamichi et al. не разкриват дисперсии, съдържащи СЕТР инхибитори, още по-малко дискутират проблемите, свързани с формулирането на хидрофобни лекарствени средства.
Съответно, все още има необходимост за развитие на състави на СЕТР инхибитори, които могат да бъдат дозирани перорално, подобряват водната концентрация на такива лекарствени средства, подобряват биодостъпността на такива лекарства спрямо съставите на лекарствените средства самостоятелно, и които не повлияват неблагоприятно способността на лекарствените средства да действат терапевтично.
Кратко описание на изобретението
Настоящото изобретение преодолява недостатъците на предшестващото състояние, предоставяйки в първи аспект, фармацевтичен състав съдържащ твърда аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията.
Във втори аспект на изобретението, фармацевтичен състав съдържа твърда аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията, като СЕТР инхибиторът има разтворимост от по-малко от около 10 gg/ml във воден разтвор при всякакво pH от 1 до 8 в отсъствието на полимера, увеличаващ концентрацията.
В трети аспект на изобретението, фармацевтичен състав съдържа твърда аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията, като съставът дава максимална концентрация от СЕТР инхибитора в среда за използване, която е поне около 10-кратно максималната концентрация, получена от контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от СЕТР инхибитора и свободен от полимера. Както е използвано тук, среда за използване може да бъде или in vivo средата на стомашно-чревния тракт на бозайник, особено човек, или in vitro средата на анализен разтвор, такъв като фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS) или моделен устойчив дуоденален (MFD) разтвор.
В четвърти аспект на изобретението, фармацевтичен състав съдържа твърда аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията, като съставът предоставя относителна орална биодостъпност, която е поне около 4 спрямо контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от СЕТР инхибитора и свободен от полимера.
В пети аспект на изобретението е предоставен метод за лечение на атеросклероза, периферна съдова болест, дислипидемия, хипербеталипопротеинемия, хипоалфалипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, фамилна-хиперхолестеролемия, сърдечносъдови заболявания, стенокардия, исхемия, сърдечна исхемия, удар, инфаркт на миокарда, реперфузионно увреждане, рестеноза след ангиопластика, хипертензия, съдови усложнения от диабет, затлъстяване или ендотоксемия в бозайник (включително човешко същество, което е или мъж, или жена) чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на състав от настоящото изобретение, съдържащ СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията.
Съставът може да бъде дозиран в разнообразни дозирани форми, включително двете дозирани форми: с незабавно освобождаване и с контролирано освобождаване, като последната включва формите и със забавено, и с постоянно освобождаване. Съставът може да включва смеси от полимери и може допълнително да включва други полимери, които увеличават водната концентрация на СЕТР инхибитора.
Всеки от различните аспекти на настоящото изобретение предоставя едно или повече от следните предимства. Съставите от настоящото изобретение подобряват водната концентрация на СЕТР инхибитори по отношение на състави, които са свободни от полимер, увеличаващ концентрацията, чрез предоставяне на водна концентрация на СЕТР инхибитори от поне около 10-кратно тази на контролни състави, които са свободни от полимера, увеличаващ концентрацията. Такива повишения на разтворимостта са неочаквано големи спрямо тази, наблюдавана типично за дисперсии на други типове лекарствени средства. Съответно, съставите от настоящото изобретение съдържащи СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията, позволяват да бъде намалена дозата на СЕТР инхибитора, изисквана за постигане на адекватна ефикасност.
В действителност, съставите от настоящото изобретение често показват изненадващо големи повишения за някои СЕТР инхибитори, от порядъка на 50 до 500-кратно, и в някои случаи до 80 000-кратно, повишение в концентрацията спрямо тази на контролен кристален състав. Такива големи повишения за някои СЕТР инхибитори са необходими за удобно перорално приложение. Така съставите правят хидрофобните, съществено неразтворими СЕТР инхибитори терапевтично ефективни с подходяща доза (маса на лекарственото средство) за перорално приемане.
Предходните и други цели, признаци и предимства на изобретението ще бъдат по-лесно разбрани при разглеждане на следващото подробно описание на изобретението.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до състави на СЕТР инхибитори и поне един полимер, увеличаващ концентрацията. Както бе дискутирано погоре в предшестващото състояние на техниката, СЕТР инхибиторите обикновено имат: (1) извънредно ниски разтворимости във воден разтвор (т.е., по-малко от около 10 pg/mL) при физиологично релевантно pH (напр., ч»всяко pH от 1 до 8), измерено при около 22 °C; (2) сравнително хидрофобна природа; и (3) сравнително ниска биодостьпност, когато са дозирани перорално в кристално състояние. Съответно, СЕТР инхибиторите изискват някакъв вид модификация или формулиране за увеличаване на тяхната разтворимост и така, за постигане на добра биодостьпност. Изненадващо, съставите от настоящото изобретение осигуряват необичайно големи повишения във водната концентрация в среда на използване и необичайно големи повишения в биодостъпността, сравнена с други обичайни състави използвани за формулиране на лошо разтворими, хидрофобни лекарствени средства. Изобретателите са намерили, че обратно на обичайното знание, съставите предоставят най-големите повишения за тези лекарствени средства, които са били считани за най-трудни за формулиране за перорално доставяне. Специфично, изобретателите са намерили, че приготвяйки СЕТР инхибиторите като състави, съдържащи твърда аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор и полимер, увеличаващ концентрацията, и за предпочитане като хомогенна дисперсия, се подобряват водната концентрация на СЕТР инхибитора, както и относителната биодостъпност. Съставите, СЕТР инхибиторите, подходящите полимери и евентуалните ексципиенти са обсъдени в повече подробности както следва.
СЪСТАВИ ОТ СЕТР ИНХИБИТОРИ И ПОЛИМЕР, УВЕЛИЧАВАЩ КОНЦЕНТРАЦИЯТА
Настоящото изобретение намира приложение с всеки малкоразтворим СЕТР инхибитор, или всеки СЕТР инхибитор, който би имал полза от подобрена биодостъпност или по-бърза абсорбция. Съставите от настоящото изобретение съдържат дисперсии от СЕТР инхибитор и поне един полимер, увеличаващ концентрацията. СЕТР инхибиторът в неговото чисто състояние може да бъде кристален или аморфен. За предпочитане, поне по-голямата част от СЕТР инхибитора в състава е аморфен. Под г аморфен се разбира просто, че СЕТР инхибиторът е в не-кристално w състояние. Както е използван тук, терминът “по-голяма част от СЕТР инхибитора означава, че поне 60 % от СЕТР инхибитора в състава е поскоро в аморфна форма, отколкото в кристална форма. За предпочитане, СЕТР инхибиторът в дисперсията е съществено аморфен. Както е използван тук, съществено аморфен означава, че количеството от СЕТР инхибитора в кристална форма не надхвърля около 25 %. По-предпочитано, СЕТР инхибиторът в дисперсията е почти напълно аморфен, което означава, че количеството СЕТР инхибитор в кристалната форма не надхвърля около 10 %. Количествата кристален СЕТР инхибитор могат да бъдат измерени чрез прахова рентгеноструктурна дифракция, анализи със сканиращ електронен микроскоп (SEM), диференциална сканираща калориметрия (DSC), или всяко друго стандартно количествено измерване.
Съставът може да съдържа от около 1 до около 80 тегл.% СЕТР инхибитор, в зависимост от дозата на СЕТР инхибитора и ефективността на полимера, увеличаващ концентрацията. Повишаване на концентрациите на воден СЕТР инхибитор и относителна биодостъпност типично са най-добри при ниски нива на СЕТР инхибитор, типично по-малко от около 25 до 40 тегл.%. Обаче, поради практическото ограничение на размера на дозираната форма, често са предпочитани по-високи нива на СЕТР инхибитора и в много случаи работят добре.
Аморфният СЕТР инхибитор може да съществува в твърдата аморфна дисперсия като чиста фаза, като твърд разтвор на СЕТР инхибитора хомогенно разпределен в целия полимер или всяка комбинация от тези състояния или онези състояния, които са разположени междинно между тях. Дисперсията за предпочитане е съществено хомогенна, така че аморфният СЕТР инхибитор е диспергиран хомогенно толкова, колкото е възможно в целия полимер. Както е използвано тук, съществено хомогенна означава, че фракцията от СЕТР инхибитора, която присъства в относително чисти аморфни области в твърдата дисперсия, е относително малко, от порядъка на по-малко от 20 %, и за предпочитане по-малко от 10 % от общото количество на СЕТР инхибитора.
Докато дисперсията може да има някои области, богати на СЕТР инхибитор, то се предпочита дисперсията сама по себе си да има една температура на стъкловиден преход (Тд), което показва, че дисперсията е съществено хомогенна. Това е противоположно на простата физична смес от чисти аморфни СЕТР-инхибиторни частици и чисти аморфни полимерни частици, които обикновено показват две различаващи се температури Тд: една на СЕТР инхибитора и една на полимера. Тд както е използвана тук, е характеристичната температура, при която стъкловиден материал, при постепенно нагряване претърпява относително бърза (напр., 10 до 100 секунди) физична промяна от стъклено състояние до гумено състояние. Тд на аморфен материал като полимер, лекарствено средство или дисперсия може да бъде измерена чрез няколко техники, включително чрез динамичен механичен анализатор (DMA), дилатомер, диелектричен анализатор и чрез диференциален сканиращ калориметър (DSC). Точните стойности, измерени чрез всяка техника могат да варират до известна степен, но обикновено попадат в границите от 10°С до 30°С една от друга. Независимо от използваната техника, когато аморфна дисперсия показва една Тд, това свидетелства, че дисперсията е съществено хомогенна. Дисперсии от настоящото изобретение, които са съществено хомогенни, обикновено са по-стабилни физически и имат подобрени свойства на повишаване на концентрацията, и от тук подобрена биодостъпност, по отношение на нехомогенните дисперсии.
Съставите, съдържащи СЕТР инхибитора и полимер, увеличаващ концентрацията, предоставят увеличена концентрация на разтворения СЕТР инхибитор в тестове за разтваряне in vitro. Било е определено, че увеличената концентрация на лекарствено средство в изследвания за разтваряне in vitro в моделен устойчив дуоденален (MFD) разтвор или фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS), е добър индикатор за in vivo действие и биодостъпност. Един подходящ PBS разтвор е воден разтвор, съдържащ 20 mM натриев фосфат (Na2HPO4), 47 mM калиев фосфат (КН2РО4), 87 mM NaCI и 0.2 mM KCI, нагласен до pH 6.5 с NaOH. Подходящ MFD разтвор е същият PBS разтвор, в който допълнително присъстват
7.3 mM натриева таурохолева киселина и 1.4 mM 1-палмитоил-2-олеил-зпглицеро-3-фосфохолин. По-специално, състав от настоящото изобретение може да бъде изследван за разтваряне чрез прибавянето му към MFD или PBS разтвор и разбъркване за подпомагане на разтварянето. Най-общо количеството от състава, прибавено към разтвора в такова изследване, е едно количество, което, ако всичкото лекарствено средство в състава е разтворено, би произвело концентрация на СЕТР инхибитора, която е поне около 10-кратно и за предпочитане, поне 100-кратно равновесната разтворимост на СЕТР инхибитора самостоятелно в анализния разтвор. За демонстриране на дори по-високи нива на концентрация на разтворен СЕТР инхибитор, е желано добавянето на даже по-високи количества от състава.
В един аспект, съставите от настоящото изобретение предоставят максимална концентрация на лекарственото средство (MDC), която е поне около 10-кратно равновесната концентрация на контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от СЕТР инхибитор, но свободен от полимер. С други думи, ако равновесната концентрация обезпечена от контролния състав е 1 pg/mL, то състав от настоящото изобретение предоставя MDC от поне около 10 pg/mL. Сравнителният състав стандартно е недиспергираният СЕТР инхибитор самостоятелно, напр. типично, кристалният СЕТР инхибитор самостоятелно в неговата термодинамично най-стабилна кристална форма, или в случаите, когато кристална форма на СЕТР инхибитора е непозната, контролата може да бъде аморфният СЕТР инхибитор самостоятелно, или СЕТР инхибиторът плюс теглото на инертен разредител, еквивалентен на теглото на полимера в изследвания състав. За предпочитане, MDC на СЕТР инхибитора постигната със съставите от настоящото изобретение е поне около 50-кратна, по-предпочитано поне около 200-кратна и дори по-предпочитано, поне около 500-кратна на равновесната концентрация на контролния състав. Изненадващо, настоящото изобретение може да постигне големи повишения във водната концентрация. В някои случаи, MDC на СЕТР инхибитора, осигурена от съставите от настоящото изобретение е 200-кратно до повече от 1000кратно равновесната концентрация на контролния състав. За някои СЕТР инхибитори, поради техните извънредно ниски водни разтворимости, такива големи повишения се изискват за инхибиторите, за да бъдат достатъчно биодостъпни, когато са дозирани перорално.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение предоставят във водна среда за използване, площ под кривата (AUC) концентрация във функция от времето, за всеки период от поне 90 минути между времето на въвеждане в средата за използване и около 270 минути след въвеждане в средата за използване, която е поне 5-кратно тази на контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от недиспергиран СЕТР инхибитор. За предпочитане, съставите от настоящото изобретение предоставят във водна среда за използване, AUC концентрация във функция от времето, за всеки период от поне 90 минути между времето на въвеждане в средата за използване и около 270 минути след въвеждане в средата за използване, която е поне около 25-кратно, по-предпочитано поне около 100-кратно и дори по-предпочитано поне около 250-кратно тази на контролен състав, както е описан по-горе. Такива големи повишения в стойностите на водната AUC концентрация във функция от времето са изненадващи, като се има предвид извънредно ниската водоразтворимост и хидрофобност на повечето СЕТР инхибитори.
Типично in vitro изследване за оценяване на повишената лекарствена концентрация във воден разтвор може да бъде проведено чрез: (1) прибавяне с разбъркване на достатъчно количество контролен състав, обичайно на СЕТР инхибитора самостоятелно, към средата на изследването in vitro, типично MFD или PBS разтвор, до постигане на равновесна концентрация на СЕТР инхибитора; (2) прибавяне с разбъркване на достатъчно количество от изследвания състав (напр., СЕТР инхибитора и полимер) в еквивалентна анализна среда, така че ако всичкият СЕТР инхибитор е разтворен, теоретичната концентрация на СЕТР инхибитора би надхвърлила равновесната концентрация на СЕТР инхибитора с множител от поне 10, и за предпочитане множител от поне 100; и (3) сравняване на измерената MDC и/или водната AUC концентрация във функция от времето на изследвания състав в анализната среда, с равновесната концентрация и/или водната AUC концентрация във функция от времето на контролния състав. В провеждането на такова изследване на разтварянето, количеството използвано изследвано съединение или контролен състав, е такова количество, което, ако всичкият СЕТР инхибитор е разтворен, концентрацията на СЕТР инхибитора би била поне 10-кратно и за предпочитане, поне 100-кратно равновесната концентрация. Наистина за някои извънредно неразтворими СЕТР инхибитори, за да се идентифицира постигнатата MDC може да бъде необходимо да се използва такова количество от изследвания състав, че ако всичкият СЕТР инхибитор е разтворен, концентрацията на СЕТР инхибитора би била 10 000-кратно или даже още повече, тази на равновесната концентрация на СЕТР инхибитора.
Концентрацията на разтворен СЕТР инхибитор типично се измерва като функция от времето чрез избор на анализната среда и нанасяне на графика концентрацията на СЕТР инхибитора в анализната среда в зависимост от времето, така че MDC може да бъде установена. MDC е приета да бъде максималната стойност на разтворен СЕТР инхибитор, измерена в продължение на цялото изследване. AUC (площта под кривата) водна концентрация на СЕТР инхибитора срещу времето се изчислява чрез интегриране на концентрацията като функция на времевата крива в течение на всеки 90-минутен период от време между времето на въвеждане на състава във водната среда за използване (време равно на нула) и 270 минути след въвеждане в средата за използване (време равно на 270 минути). Типично, когато съставът достига неговата MDC бързо, по-малко от около 30 минути, използваният интервал от време за изчисляване на AUC е от време равно на нула, до време равно на 90 минути. Все пак, ако AUC в течение на всеки 90-минутен период от време, описан по-горе, за един състав отговаря на критерия от това изобретение, тогава съставът е част от това изобретение.
За да се избегнат големи СЕТР инхибиторни частици, които биха довели до грешно определяне, изследваният разтвор или се филтрува, или се центрофугира. Разтворен СЕТР инхибитор типично е разбиран като такъв материал, който или преминава през 0.45 pm шприц филтър, или алтернативно, материалът, който остава в супернатантата след центрофугиране. Филтруването може да бъде проведено като се използва 13 mm, 0.45 pm поливинилидин дифлуориден шприц филтър, продаван от Scientific Resources с търговската марка TITAN®. Центрофугирането типично се провежда в полипропиленова микроцентрофужна епруветка чрез центрофугиране при 13 000 g за 60 секунди. Могат да бъдат използвани други подобни методи на филтруване или центрофугиране и да бъдат получени полезни резултати. Например, като се използват други типове микрофилтри могат да се получат стойности доста по-високи или по-ниски (±10 - 40 %) от тези, получени с филтъра специфициран по-горе, но все пак ще позволяват идентифицирането на предпочитани дисперсии. Признато е, че тази дефиниция на разтворен СЕТР инхибитор обхваща не само мономерни солватирани СЕТР инхибиторни молекули, но също широк обхват от видове, такива като полимер/СЕТР инхибиторни агрегати, които имат субмикронни размери, като СЕТР инхибиторни агрегати, агрегати от смеси на полимер и СЕТР инхибитор, мицели, полимерни мицели, колоидални частици или нанокристали, полимер/СЕТР инхибиторни комплекси и други такива СЕТР инхибитор-съдържащи видове, които присъстват във филтрата или супернатантата в определеното изследване за разтваряне.
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение, когато са дозирани перорално на човек или друго животно, дават AUC на СЕТР инхибиторна концентрация в кръвта, която е поне около 4-кратна на тази, която е наблюдавана, когато е дозиран контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от недиспергирано лекарствено средство. Отбелязано е, че такива състави могат да бъдат тези, които имат относителна биодостъпност от около 4. За предпочитане съставите от настоящото изобретение, когато са дозирани перорално на човек или друго животно, предоставят AUC на СЕТР инхибиторната концентрация в кръвта, която е поне около 6-кратна, по-предпочитано поне около 10-кратна, и дори по-предпочитано поне около 20-кратна на тази, наблюдавана когато е дозиран контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от недиспергирано лекарствено средство. Така съставите от настоящото изобретение могат да бъдат оценени или в in vitro, или в in vivo изследвания, или и двете.
Относителната биодостъпност на СЕТР инхибитори в дисперсиите от настоящото изобретение могат да бъдат изследвани in vivo в животни или хора, като се използват обичайни методи за извършване на такова определяне. Едно in vivo изследване, такова като кръстосано изследване, може да бъде използвано за определяне дали състав от СЕТР инхибитор и полимер, повишаващ концентрацията, предоставя увеличена относителна '•’Hit**1· биодостъпност в сравнение с контролен състав, състоящ се от СЕТР инхибитор, но без полимер, както е описано по-горе. В едно in vivo кръстосано изследване, изследван състав от СЕТР инхибитор и полимер се дава на половината от група от изследвани субекти и, след подходящ период на отмиване (напр., една седмица), на същите субекти се дава контролен състав, който съдържа еквивалентно количество от СЕТР инхибитор като изследван състав, (но без да присъства полимер). На другата половина от групата се дава първо контролния състав, последван от тествания състав. Относителната биодостъпност се измерва като площ под кривата (AUC) концентрация в кръвта (серум или плазма) във функция от времето, определена за изследваната група разделена на AUC в кръвта, дадена от контролния състав. За предпочитане това отношение тест/контрол е определено за всеки субект и после отношенията са усреднени за всички субекти в изследването. In vivo определянията на AUC могат да бъдат направени чрез нанасяне на графика на серумната или плазмена концентрация на лекарствено средство по ординатата (у-оста) срещу времето, нанесено по абсцисата (х-оста).
Така, както бе отбелязано по-горе, едно изпълнение на настоящото изобретение е такова, в което относителната биодостъпност на изследвания състав е поне около 4 спрямо контролен състав, съставен от
СЕТР инхибитор, но без полимер, както е описан по-горе. (Тоест, in vivo AUC обезпечена от изследвания състав е поне около 4-кратна на in vivo AUC обезпечена от контролния състав.) Предпочитано изпълнение на изобретението е такова, в което относителната биодостъпност на изследвания състав е поне около 6, и дори по-предпочитано поне около 10 спрямо контролен състав съставен от СЕТР инхибитора, но без да присъства полимер, както е описано по-горе. Определянето на AUC е добре известна процедура и тя е описана например в Welling, Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Съставите от настоящото изобретение имат специфична полезност, когато абсолютната биодостъпност на СЕТР инхибитора е по-малка от около 5 %, и за предпочитане по-малко от около 1 %. Под абсолютна биодостъпност се има предвид отношението на площта под кривата концентрация на лекарствено средство в кръвната плазма или серум, във функция от времето, за перорално дозиране на изследван състав, към тази, получена чрез интравенозно дозиране на разтвор на СЕТР инхибитор (или най-ниско-енергийната аморфна форма на СЕТР инхибитора, когато кристална форма е непозната). Трябва да се внимава при определяне на абсолютната биодостъпност на СЕТР инхибиторите, тъй като тяхната ниска разтворимост може да доведе до утаяване на кристалната форма, когато се прилагат интравенозно, водещо до неточно изчисляване на абсолютна биодостъпност. За СЕТР инхибитори с такива абсолютни биодостъпности по-малко от около 5 %, съставите от настоящото изобретение за предпочитане осигуряват относителна биодостъпност, която е поне около 6кратна спрямо контролен състав, съставен от СЕТР инхибитора, но без да присъства полимер, както е описано по-горе. По-предпочитано, когато абсолютната биодостъпност на СЕТР инхибитора е по-малка от около 1 %, съставите от настоящото изобретение осигуряват относителна биодостъпност, която е поне около 10-кратна, и дори по-предпочитано поне около 20-кратна спрямо контролен състав, както е описан по-горе.
ИНХИБИТОРИ HA ПРОТЕИН, ПРЕНАСЯЩ ХОЛЕСТЕРИЛОВ ЕСТЕР
Изобретението е полезно за СЕТР инхибитори, които имат достатъчно ниска водоразтворимост, ниска биодостъпност или малка скорост на абсорбция, така че е желателно да се повиши тяхната концентрация в една водна среда за използване. Следователно всеки път когато някой намери, че е желателно да се повиши водната концентрация на СЕТР инхибитора в среда за използване, изобретението ще намери приложение. СЕТР инхибиторът е съществено водо-неразтворим, което означава, че СЕТР инхибиторът има минимална водоразтворимост от по-малко от около 0.01 mg/mL (или 10 pg/ml) при всяко физиологично релевантно pH (напр., pH 1-8) и при около 22 °C. (Освен ако не е специфицирано другояче, отнасянето към водоразтворимостта тук и в претенциите е определено при около 22 °C.) Съставите от настоящото изобретение намират по-голямо приложение с понижаване разтворимостта на СЕТР инхибитора и така са предпочитани за СЕТР инхибитори с разтворимости, по-малки от около 2 pg/mL, и дори по-предпочитано за СЕТР инхибитори с разтворимости, помалки от около 0.5 pg/mL. Много СЕТР инхибитори имат даже по-ниски разтворимости (някои дори по-малки от 0.1 pg/mL) и изискват драматични повишения на концентрацията, за да бъдат достатъчно биодостъпни при перорално приемане за постигане на ефективни плазмени концентрации при практични дози.
Изобщо може да се каже, че СЕТР инхибиторът има отношение дозакъм-водоразтворимост, по-голямо от около 100 mL, когато разтворимостта (mg/mL) е минималната стойност, наблюдавана в някакъв физиологично релевантен воден разтвор (напр., тези с pH стойности от 1 до 8), включително USP симулирани стомашни и чревни буфери, и дозата е в mg. Съставите от настоящото изобретение както бе споменато по-горе, намират по-голямо приложение с намаляване на разтворимостта на СЕТР инхибитора и увеличаване на дозата. Така съставите са предпочитани, когато отношението доза-към-разтворимост се увеличава, и по този начин са предпочитани за отношения доза-към-разтворимост, по-големи от 1 000 mL, и по-предпочитани за отношения доза-към-разтворимост по-големи от около 5 000 mL.
Пероралното доставяне на много СЕТР инхибитори е особено трудно, защото тяхната водоразтворимост обикновено е извънредно ниска, типично е по-малко от 2 pg/ml, често е по-малко от 0.1 pg/ml. Такива ниски разтворимости са директна последица от специфичните структурни характеристики на видовете, които са свързани към СЕТР и така действат като СЕТР инхибитори. Тази ниска разтворимост се дължи основно на хидрофобната природа на СЕТР инхибиторите. Clog Р, дефиниран като десетичен логаритъм от отношението на разтворимостта на лекарственото средство в октанол към разтворимостта на лекарственото средство във вода, е широко признато изследване на хидрофобност. Изобщо, стойностите на Clog Р за СЕТР инхибиторите са по-големи от 4 и често са по-големи от 5 до 7. Така хидрофобната и неразтворима природа на СЕТР инхибиторите като клас представлява специфично предизвикателство за пероралното доставяне. Постигането на терапевтични нива на лекарствено средство в кръвта чрез перорално приемане на практични количества от лекарственото средство, обикновено изисква голямо повишение в концентрациите на лекарственото средство в стомашно-чревния флуид, и произтичащо голямо повишение в биодостъпността. Такива повишения в концентрацията на лекарственото средство в стомашно-чревния флуид типично е необходимо да бъдат поне около 10-кратни, и често поне около 50-кратни или даже поне около 200-кратни, за постигане на желаните кръвни нива. Изненадващо се оказва, че дисперсиите от настоящото изобретение имат изискваните големи повишения в концентрацията на лекарственото средство и биодостъпността.
В противоположност на обичайното знание, относителната степен на повишение на водната концентрация и биодостъпността на СЕТР инхибиторите обикновено се подобряват с понижаване на разтворимостта и увеличаване на хидрофобността. В действителност, изобретателите са приели подклас от тези СЕТР инхибитори, че са съществено водонеразтворими, високо хидрофобни и се характеризират с група от физични свойства. Този подклас показва драматични повишения във водната концентрация и биодостъпността, когато е формулиран с използване на съставите от настоящото изобретение.
Първото свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е извънредно ниската водоразтворимост. Под извънредно ниска водоразтворимост се има предвид, че минималната г водоразтворимост при физиологично релевантно pH (pH от 1 до 8) е помалка от около 10 pg/ml, и за предпочитане, по-малка от около 1 pg/ml.
Второто свойство е много високото отношение доза-къмразтворимост. Извънредно ниската разтворимост често води до лоша или бавна абсорбция на лекарственото средство от флуида на стомашночревния тракт, когато лекарственото средство е прието перорално по обичаен начин. За лекарствени средства с извънредно ниска разтворимост, лошата абсорбция обикновено става прогресивно по-трудна с увеличаване на дозата (масата на лекарственото средство, дадено перорално). Така, второ свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е много високото отношение (ml) доза (в mg) към
Ч—· разтворимост (в mg/ml). Под много високо отношение доза-къмразтворимост се има предвид, че отношението доза-към-разтворимост има стойност от поне 1 000 ml, и за предпочитане поне 5 000 ml, и попредпочитано поне 10 000 ml.
Трето свойство на този подклас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори е, че те са извънредно хидрофобни. Под извънредно хидрофобни се има предвид, че Clog Р стойността на лекарственото средство има стойност от поне 4.0, за предпочитане стойност от поне 5.0, и по-предпочитано стойност от поне 5.5.
Четвърто свойство на този подклас от съществено неразтворими СЕТР инхибитори е, че те имат ниска точка на топене. Обикновено, лекарствените средства от този подклас ще имат точка на топене от около 150 °C или по-малко, и за предпочитане около 140 °C или по-малко.
Главно, като последица от някои или всички тези четири свойства, СЕТР инхибиторите от този подклас типично имат много ниски абсолютни биодостъпности. Специфично, абсолютната биодостъпност на лекарствени средства в този подклас, когато са дозирани перорално в тяхното недиспергирано състояние, е по-малка от около 10 % и по-често по-малко от около 5 %.
За този подклас от СЕТР инхибитори, СЕТР инхибиторът когато е диспергиран в дисперсията, би трябвало да бъде поне съществено аморфен, и по-предпочитано е почти напълно аморфен. В допълнение, дисперсията би трябвало да бъде съществено хомогенна. Както е обсъдено по-нататък, такива дисперсии могат да бъдат приготвени чрез обработване с разтворител, и за предпочитане чрез пулверизационно сушене. Когато се приготвят по този начин, този клас от съществено неразтворими, хидрофобни СЕТР инхибитори често показват драматични повишения във водната концентрация в средата за използване и в биодостъпността, когато са приети перорално. Докато степента на повишение ще зависи от специфичния полимер, увеличаващ концентрацията, когато се използват полимери, повишаващи концентрацията (както е обсъдено по-нататък), такива състави могат да осигурят MDC във водна среда за използване, която е поне около 50-кратно, и за предпочитане поне около 200-кратно равновесната концентрация на контролен състав съдържащ еквивалентно количество от съществено неразтворимия, хидрофобен СЕТР инхибитор, но свободен от полимера, увеличаващ концентрацията. Подобно, съставите също показват във водна среда за използване AUC, за всеки период от поне 90 минути между времето на въвеждане в средата за използване и около 270 минути след въвеждането в средата за използване, която е поне около
25-кратно, и за предпочитане поне около 100-кратно тази на контролния състав, съдържащ еквивалентно количество от лекарственото средство, но свободен от полимера, увеличаващ концентрацията.
Насочвайки се сега към химичните структури на специфични СЕТР инхибитори, един клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение с настоящото изобретение, се състои от окси заместени 4-карбоксиамино-2метил-1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формулата I:
о
и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в които RM е водород, Yb WrX|, W|-Y(;
където W| е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил ;
X, е -O-Y,, -S-Yh -Ν(Η)-Υ, или -Ν-(Υ,)2;
където Υι за всяко появяване е независимо Zt или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет г членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със Z,;
където Z| е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Z| заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С-|-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгСе^лкилокси-карбонил, моно-N- или ди-М,М-(СтСб)алкиламино, при което (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С!-С6)алкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (Сг С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
Ri.3 е водород или Q,;
където Q, е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|, където V, е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два конДензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което V, заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, moho-N-или ди-М.ЬЦСгСб^лкилкарбамоил, карбоксил, (СгСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, при което (Сг С6)алкиловият или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСе^лкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, тези (С!-Сб)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са също евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
Rm е Ом или VM където Qi-t е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с νμι;
където VM е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което VM заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, като (С!-Сб)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгС6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
където или R|_3 трябва да съдържа Vb или RM трябва да съдържа VM; и
Ri.5 , Ri-6 , Ri_7 и Ri-8 са всеки независимо водород, хидрокси или окси, при което този окси е заместен с Т| или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до дванадесет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с Ти където Т| е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Τι заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (СгС6)алкокси, (Ст-С^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моноN- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (С1-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула I са разкрити в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/390 731, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула I:
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-динитро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(2,6-дихлоро-пиридин-4-илметил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-7-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
2,2,2-трифлуоро-етилестер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на (2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометокси-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
метилов естер на [2R,4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)карбаминова киселина;
метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова киселина;
метилов естер [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-(2-етилбутил)-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]карбаминова киселина, хидрохлорид.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от 4-карбоксиамино-2-метил-1,2,3,4,тетрахидрохинолини, имащи Формула II:
о
Rim Формула II и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери / на тези съединения;
в които R||-1 е водород, Ylh Wu-Хц, Wn-Yn;
където W|| е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Хи е -O-Y„, -S-Υι,, -Ν(Η)-ΥΗ или -N-(Ylt)2;
където Yu за всяко появяване е независимо Ztl или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало,
Чи споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със Zu;
Zu е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
където този Zu заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С-|-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С-гС6)алкиламино, при което (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С-|-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,И-(С1-С6)алкиламино, този (Сг С6)алкил е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
Rii_3 е водород или QM;
където Qu е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Х/ц;
където Vn е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Vi, заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С-1-Сб)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сб-С^алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М/ЩСгСб^лкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, като този (СгСб)алкилов или (С2-Сб)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-С6)алкиламино, или тези (С1-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са по избор заместени с от един до девет флуорни атома;
Rii_4 е Qi,--, или Чи, където О|И е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|M;
където Vn-η е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което Vim заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгСб^лкил, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С-гСе^лкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (С-|-С6)алкилов заместител е евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
където или Ru-з трябва да съдържа Vn, или трябва да съдържа V|M; и Rii.5, Rn_6, Rd.? и Ru-з са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, като тази връзка е заместена с Ти или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (СгС12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглероден атом може евентуално да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е по избор заместен с хидрокси, този въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или дизаместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и този въглерод е евентуално моно-заместен с Тц;
където Тц е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Тц заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С-|-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгСб)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб^лкилоксикарбонил, моно
N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (С1-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
при условие, че поне един от заместителите R(|.5, R^, Rn-7 и Rh-8 не е водород и не е свързан към хинолиновия остатък през окси.
Съединения с Формула II са разкрити в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/391 273, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула II:
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на (2R,4SJ 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2,6,7-триметил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на (2R.4SJ 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-етил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение се състои от пръстенни 4-карбоксиамино-2-метил1,2,3,4,-тетрахидрохинолини, имащи Формула 111:
о Riil-3. А R!tl-5 N OR||M * Ritii? I У СН3
Формула III и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в които Run е водород, YlH, W|irXin, WlirYni;
където Win е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
Xll( е -O-Yni, -S-Y(ll, -N(H)-Ytll или -Ν-(Υιη)2;
Yu, за всяко появяване е независимо Zltl или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или дизаместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена със Zin;
където Zu, е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Zu, заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСбюлкилокси-карбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (СгСб^лкил е по избор заместен с от един до девет флуорни атома;
Rni-з е водород или Qu,;
където Qin е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с \7|П;
където Vin е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, евентуално имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Vin заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (С-гС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-ЦЩСг С6)алкиламино, при което този (С1-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С!-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино или тези (С1-С6)алкил или (С2-С6)алкенил са евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
R|||-4 θ Qlll-1 или Viim;
където Qiim е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Х/цИ;
където Vin-t е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което V||M заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (СгСе^лкокси, амино, нитро, циано, (С^Сеюлкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С!-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (С-гСб)алкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
при което или Rm-з трябва да съдържа Vni, или RHM трябва да съдържа Х/Иц; и
Rih_5 и Rin-6, или R|||_6, и Rih-7, и/или R|||.7 и R,|W са взети заедно и образуват поне един четири до осем членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
където този пръстен или пръстени, образувани от Rih_5 и Rm-e, или R^ и Rih-7, и/или Rhi.7 и Rhi_s са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (С1-С6)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или диМ,М-(С1-С6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
при условие, че Rjh-s, Rin-6> Rih-7 и/или Rm^, какъвто може да бъде случаят, които не образуват поне един пръстен, са всеки независимо водород, хало, (С1-С6)алкокси или (СгС6)алкил, този (С^С^алкил по избор има от един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула III са разкрити в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/390 738, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула III:
етилов естер на [2R.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [6R,8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-азациклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилна киселина;
етилов естер на [6R, 8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-3,4,6,8-тетрахидро-2Н-фуро[3,4-д]хинолин-1карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метокси-карбонил-амино]-2-метил-3,4,6,7,8,9-хексахидро-2Нбензо[д]хинолин-1 -карбоксилна киселина;
етилов естер на [7R.9S] 9-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-6-азациклопента[а]нафтален-6-карбоксилна киселина; и етилов естер на [6S,8R] 6-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбониламино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-хексахидро-9-аза-циклопента[а]нафтален-9-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от 4-карбоксиамино-2-заместени-
1,2,3,4-тетрахидрохинолини, имащи Формула IV
R|V^ Riv-ι формула IV и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в които Riv-ι е водород, Y|V, Ntv-X|V или Wiv-Yiv; където Wiv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χιν е -Ο-Υ,ν, -S-Υ,ν. -N(H)-YIV или -N-(YIV)2;
където Ytv за всяко появяване е независимо Z(V или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или дизаместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена със Z)V;
където Ζιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Ζιν заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС^алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгСб^лкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (С-|-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
Riv-г θ частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, този въглерод е евентуално монозаместен с хидрокси, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или този R|V.2 е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, където този R|V.2 пръстен е евентуално присъединен през (С1-С4)алкил;
при което този RiV.2 пръстен е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С-гСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (Сг С6)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, оксо или (С-г С6)алкилоксикарбонил;
с ограничението, че R,v.2 не е метил ;
Riv-з θ водород или Q,v;
където Q|V е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|V;
където Vlv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Viv заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгС^алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-N,14-((2^С6)алкиламино, като този (С1-С6)алкилов или (Сг-Сб)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-ЦЩСг С6)алкиламино, тези (СгС^алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са също евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
Riv-4 е Q|\/-1 или V|V-i;
където Qiv-i θ напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Viv-ii където ν,ν-1 е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
при което Viv-i заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, като (С!-С6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгСб^лкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
където или R|V-3 трябва да съдържа V|V, или RfV-4, трябва да съдържа Viv-i;
Riv-5, Riv-6, Riv-7 и Riv-8 са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, при което тази връзка е заместена cTw или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродът може евентуално да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и този въглерод е евентуално моно-заместен с T|V;
при което Τιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
като този Τιν заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С1-Сб)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгС^алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
и където Riv-5 и R |V-6 или R|V.6 и R|V-7 и/или RiV-7 и R ιν-β могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един четири до осем членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород ;
където този пръстен или пръстени, образувани от Rtv.5 и Riv-е и R!V-e и Riv-7, и/или Riv-7 и Riv-а са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (СтС^алкил, (СгС^алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгСб^лкиламино, при което този (С!-С6)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С!-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или fln-N,N-(Cr С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
с ограничението, че когато R|V.2 е карбоксил или (Сг С4)алкилкарбоксил, то R,V-i не θ водород.
Съединения с Формула IV са разкрити в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/391 152, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула IV:
изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-изопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-циклопропил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на (2S.4SJ 2-циклопропил-4-((3,5-дихлоро-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на (2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4R] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхиналин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на (2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклобутил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
2-хидрокси-етилов естер на (2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина; и пропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от 4-амино-заместени-2-заместени1,2,3,4,-тетра-хидрохинолини, имащи Формулата V:
Формула V и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в които RV-i е Yv, Wy-Xy или Wy-Yv;
където Wv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χν е -O-Yy, -S-Yy, -N(H)-YV или -N-(YV)2;
където Υν за всяко появяване е независимо Zv или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със Zv;
където Zy е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което Zv заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С!-С6)алкил-оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-Сб)алкиламино, като (С-гСб)алкиловият заместител е по избор моно-, ди- или -тризаместен независимо с хало, хидрокси, (СгС^алкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкил оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкил-амино, този (Сг
С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
Rv_2 е частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, този въглерод е евентуално монозаместен с хидрокси, сярата е по избор моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или този Rv.2 е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което споменатият Rv.2 пръстен е евентуално присъединен през (С1-С4)алкил;
където този Rv.2 пръстен е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СтС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-Се)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (СгСе^лкокси, (СгС4)алкилтио, оксо или (С1-С6)алкилоксикарбонил;
Rv-з θ водород или Qv;
където Qv е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Vv;
където Vv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома, избрани независимо , от азот, сяра и кислород;
при което Vv заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгСе^лкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С-|-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (СгСб)алкилокси-карбонил, моно-N- или fln-N.N-CCr С6)алкиламино, като този (СгС6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-ЧЩСг С6)алкиламино, тези (СгС6)алкилов или (Сг-С^алкенилов заместители са също евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
Rv^e циано, формил, WV-iQv-i, WV-iVv.i, (СгС^алкиленУ^ или Vv.2;
където WV-i е карбонил, тиокарбонил, SO или SO2, където Qv-i напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот' и този въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, този въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, този въглерод е по избор моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моноили ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с Vv-i;
където Vv-i е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
при което този Vv.i заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгСб)злкил, (С1-С6)алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моноN- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгСе^лкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
където VV-2 θ напълно наситен, частично наситен или напълно ненаситен пет до седем членен пръстен, съдържащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
като този VV-2 заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С2)алкил, (С1-С2)алкокси, хидрокси, или оксо, където (С1-С2)алкилът по избор има от един до пет флуорни атома; и където Rv-4 не включва оксикарбонил свързан директно към С4 азота; където или Rv-з трябва да съдържа Vv, или Rv_4 трябва да съдържа VV-i; Rv-5, Rv-6. Rv-7 И Rv-8 са независимо водород, връзка, нитро или хало, при което тази връзка е заместена с Tv или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (СГС12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглероден атом може евентуално да бъде
Μ
Чии заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, където тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или тризаместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално монозаместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с Tv;
където Τν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имаиц един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен,състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород; където този Τν заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С^-Се^лкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (СгС6)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (СгС^алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моноN- или ди-М.ЩСгСе^лкиламино, този (СгСб^лкилов заместител също евентуално има от един до девет флуорни атома;
където Rv-5 и Rv-6, или RV-e и RV-7 и/или RV-7 и RV-s могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен четири до осем членен пръстен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
където тези пръстени, образувани от RV-s и RV-e, или RV-e и RV-7, и/или Rv-7 и Rv-a са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (Сг
С6)алкил, (Ст-С^алкилсулфонил, (Сг-Сб)алкенил, хидрокси, (С1-Се)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СрСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или ah-N,N-(CiС6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител също евентуално има от един до девет флуорни атома.
Съединения с Формула V са разкрити в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/391 313, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула V:
изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина;
трет.-бутилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-[1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-(ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина;
пропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S.4S] 4-(ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина;
етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилна киселина;
етилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина;
изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина; и изопропилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от циклоалкано-пиридини, имащи Формулата VI:
и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
в които
Ανι означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е евентуално заместен с до пет еднакви или различни заместители от вида на халоген, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или алкил с права или разклонена верига, ацил, хидроксиалкил или алкокси съдържащ до 7 въглеродни атома всеки, или от вида на група съгласно формулата -NRv|.3Rvi-4, в която
Rvi-з и Rvi-4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома,
Dvi означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е евентуално заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал съгласно формулата RVi-5-LVr,
или Rvi-9-TvrVvrXvi. в които
Rvi-5. Rvi-6 и Rvi-g означават независимо един от друг, циклоалкил съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-членен, евентуално бензо-кондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би- или трициклен хетероцикъл, съдържащ до 4 хетероатома от групата на S, N и/или 0, когато пръстените са евентуално заместени, в случая на азот-съдържащи пръстени също през Nфункцията, с до пет еднакви или различни заместители от вида на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, арил или трифлуорометил-заместен арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома всеки, или евентуално бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл, съдържащ до 3 хетероатома от групата на S, N и/или О, и/или от вида на група съгласно формулата -ORvi-ю. -SRvi-n. -SO2Rvi-i2 или -NRvM3Rvi-14, В които
Rvi-ю. Rvi-11 и Rvi-12 означават независимо един от друг, арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на фенил, халоген или алкил с права или разклонена верига, съдържащ до 6 въглеродни атома,
Rvi-13 и Rvi-14 са еднакви или различни и имат значението на Rvi-з и Rvm дадени по-горе, или
Rvi-5 и/или Rvi-6 означават радикал съгласно формулата
Rvi-7 означава водород или халоген, и Rvi-s означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал съгласно формулата
-NRvi-15Rvi-16>
където
Rvm5 и Rvi-16 θθ еднакви или различни и имат значенията на Rvi-з и RVM дадени по-горе, или
Rvi-γ и Rvi-s заедно образуват радикал съгласно формулата =0 или =NRVi-i7, където
Rvi-17 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки,
Lvi означава правоверижен или разклонен алкилен или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всяка, които са евентуално заместени с до две хидроксилни групи,
Τνι и Χνι са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, или
TVi или Χνι означава връзка,
VVi означава кислороден или серен атом или -NRvms група, в която
Rvi-18 означава водород или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома или фенил,
Evi означава циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, който е евентуално заместен с циклоалкил, съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е евентуално заместен с халоген или трифлуорометил,
Rvi-i и Rvi-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или радикал съгласно формулата:
(СН2)а СНг
ОН
1.3 О-СН2 0^7 · -ORvHg 1.2 O^CRv^oR^);
1 ИЛИ 1 в която а и b са еднакви или различни и означават число, равно на 1,2 или 3,
Rvi-w означава водороден атом, циклоалкил съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил, съдържащ до 8 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, който е евентуално заместен с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил, или заместен с тетразол фенил, и алкил, който е евентуално заместен с група съгласно формулата -ORvi-22. В КОЯТО
Rvi-22 означава правоверижен или разклонен ацил, съдържащ до 4 въглеродни атома или бензил, или
Rvi-w означава правоверижен или разклонен ацил, съдържащ до 20 въглеродни атома или бензоил, който е евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен флуороацил съдържащ до 8 въглеродни атома,
Rvi-20 И Rvi-21 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, или
Rvi-20 и Rvi-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители от вида на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси съдържащи 3 до 7 въглеродни атома всеки, правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио, съдържащи до 6 въглеродни атома всеки, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил, съдържащи до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също геминално, с до пет еднакви или различни заместители от вида на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които от своя страна са евентуално заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуално от вида на радикал съгласно формулата
1,2
-SO2-C6H5, -(CO)dNRvi-23Rvi-24 или =0,
където с е число, равно на 1, 2, 3 или 4, d е число, равно на 0 или 1,
Rvi-23 И Rvi-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е евентуално заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени със спиросвързан радикал съгласно формулите
zwVI - YV1
- Υ’νι
Rvi-31 ^-(CRw27Rvi-2s)a .0 '—(CRvb29RVl-3o)f или RVI-25-v 'RVl-26 y RVl-32 RVl-33
В КОИТО
WVi означава или кислороден атом, или серен атом,
Υνι и Υ'νι заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е число, равно на 1,2, 3, 4, 5, 6 или 7, f е число, равно на 1 или 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27. Rvi-28 . Rvi-29, Rvi-30 И RV|-31 0Θ вДНаКВИ ИЛИ раЗЛИЧНИ И означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или алкил с права или разклонена верига или алкокси съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или
Rvi-25 и Rvi-26 ИЛИ Rvi-27 и Rvi-28 всички заедно означават правоверижна или разклонена алкилова верига, съдържаща до 6 въглеродни атома или
Rvi-25 и Rvi-26 или Rvi-27 и RVi-28 всички заедно образуват радикал съгласно формулата
Wvi-CH2
Wv,-(CH2)g в която
WVi има значението, дадено по-горе, g е число, равно на 1,2, 3, 4, 5, 6 или 7,
Rvi-32 и Rvi-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом, или група съгласно формулата SO, SO2 ИЛИ -NRvi-34. в която
Rvi-34 означава водороден атом, фенил, бензил или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 4 въглеродни атома, и техни соли и Nоксиди, с изключение на 5(6Н)-хинолони, 3-бензоил-7,8-дихидро-2,7,7триметил-4-фенил.
* Съединения с Формула VI са разкрити в Европейска патентна заявка
Чин” № ЕР 818448 А1, пълното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от едно от следните съединения с Формула VI:
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-4,6,7,8-тетрахидро-1Н-хинолин-5-он;
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он;
[2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-8-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрахидрохинолин-3-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанон;
[5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4трифлуорометилфенил)-метанон;
[5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4трифлуорометилфенил)-метанол;
5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-
5,6,7,8-тетрахидрохинолин;
2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-5-ол.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение се състои от заместени пиридини, имащи Формулата VII:
или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер, в която
Rvii-2 и Rvii-6 θθ независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, флуориран алкил, флуориран аралкил, хлорофлуориран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил; при условие, че поне един от Rvh-2 и RVii-6 е флуориран алкил, хлорофлуориран алкил или алкоксиалкил;
Rvn-з θ избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо, арилкарбонил, хетероарилкарбонил, хидроксиметил
-СНО,
-CO2Rvii-7. където RVu-7 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и
Rytl-15a ~C Rvn-16a A в която RviM5a е избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси, и
Rvn-i6a е избран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, алкенил, халоалкенил, алкинил, халоалкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, арилалкокси, триалкилсилилокси;
Rvii-4 е избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероариламино, хетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино, дихетероариламино, алкилариламино, алкилхетероариламино, арилхетероариламино, триалкилсилил, триалкенилсилил, триарилсилил,
-CO(O)N(Rvn-8aRvn-8b), където Rvn-ва и Rvn-8b са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил.
-SO2Rvii-9, където RVh.9 е избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -OP(0)(ORvn-ioa)-(ORvii-iob). където RviMoa и RviMOb са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и
-OP(S) (ORvn-na) (ORvn-пь), където RVu-na и Rvn-пь са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
Rvii-5 θ избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил. циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетероциклилкарбонилоксиалкил, цикпоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксилалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероцикпилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил, хетероциклилоксиалкенил, циано, хидроксиметил, -CO2RVn-i4, където Rvii-k θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
RvUHSb
Rvil-16b
A където RVii-i5b θ избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, ароилокси и алкилсулфонилокси, и
Rvn-i6b θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, арилалкокси и триалкилсилилокси;
II /Rvh-7
- СН2 · S - с Rvit-ia където RVii-17 и Rvh-18 са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
о
II
- C - Rvil-19 където Rvu-19 θ избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, -SRvii-го. -ORvn-21, и -Rvil-22CO2Rvil-23> където
Rvii-2o θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоарил, аминохетероарил, аминохетероциклил, алкилхетероариламино, арилхетероариламино,
Rvh-21 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил,
Rvh-22 θ избран от групата, състояща се от алкилен или арилен, и
Rvh-23 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
- C * NH - Rvh-24 където Rvh-24 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил и аралкинил;
C = N
I
- С---Rvil-25 където RVh-25 θ хетероциклилиденил;
/Rvil-26 • СН2 - Νχ
R VI1-27 където Rvii-2e и Rvii-27 ca независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
s
II
- с - νη2
-С-c-νη2 о
II /Rvil.28 -СН2 - S - С - N z \ Rvii-29 където Rvh-28 и Rvu-29 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
ίί II
- С - Ρ - Rvii-зо I Ryi!-31 където Rvii-зо и RVn-3i са независимо алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси; и ^RVII-32
- С - S - Rvii-зз където Rvii-32 и Rvii-зз са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
н
I
- С = N - ОН · ί
с = С - SI(RV[|.36)3.
където Rvn-36 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, арил,хетероарил и хетероциклил;
zRvil-37 —N \
Rvil-38 където Rvh-37 и Rvii-38 03 независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
ζ^νΗ-39
-N = C
Rvimo където Rvh-39 е избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, и
Rvh-4o θ избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси, хетероцикпилалкенокси, хетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио. арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио;
-N = Rvi|-41, където Rvh-41 θ хетероциклилиденил ;
о *·»· [|
- NRvb-42 С - Rvtl-43 където Rvu-42 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и
Rvii-43 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил. хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;
о
II
- NH - С - NH - Rvii-44 където Rvii-44 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
-N=S=O;
-N = C = S;
- N = С = Ο;
-N3;
' SRvi|-45 където Rvn-45 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероцикпилтиоалкенил, аминокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, аминокарбониларил, аминокарбонилхетероарил и аминокарбонилхетероциклил, r SRvII-46 И CH2Rv!M7.
където Rvh-46 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и
Rvh-47 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил; и rvim8
-S-CH
X
Rvil-49 където Rvn-48 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и r Rvii-49 θ избран от групата, състояща се от алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклил окси, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;
о
II
- S - C - Rvh-50 където Rvh-50 е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси;
ο
II
- S - Rvn-51 където Rvn-51 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил; и о
II
- s - Rvil-53 о
w където Rvii-53 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил ;
при условие, че когато Rvl|.5 θ избран от групата, състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклилалкенил, хетероциклиловият радикал на съответния хетероциклилалкил или хетероциклилалкенил е различен от δлактон; и при условие, че когато RvjM е арил, хетероарил или хетероциклил, и един от Rvh-2 и Rvn-6 θ трифлуорометил, другият от Rvn-г и RVn-6 θ дифлуорометил.
Съединения с Формула VII са разкрити в WO 99/41237-А1, пълното ζ*, разкритие от която е включено чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула VII:
Диметил 5,5'-дитиобис[2-дифлуорометил-4-(2-метилпропил)-6(трифлуорометил)-З-пиридин-карбоксилат].
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от заместени пиридини и бифенили, имащи Формула VIII:
Формула VIII или техни фармацевтично приемлива сол, енантиомери или стереоизомери, в които:
Avin означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата:
-NRviimRvIII-2.
в която
Rvin-1 и Rvih-2 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома;
Dvih означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
EViii и Lvhi са или еднакви, или различни и означават правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или
Evin има гореспоменатото значение и
Lvin в този случай означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
-NRvi||-3Rvi||-4,
В която
Rvni-з и Rvhi-4 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре За Rvill-1 и Rvni-2. или
Evin означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
-NRvil|-5Rvill-6.
В КОЯТО
Rviu-5 и Rvui-e са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rvilt-1 И R\/III-2i и
Lvih в този случай означава правоверижен или разклонен алкокси с до 8 въглеродни атома, или циклоалкилокси с 3 до 8 въглеродни атома,
Туш означава радикал с формулата ^VUl-9 Rvill-10
Rvui-7 - Xvill - ИЛИ Rvilt-S--в които
Rviii-7 и Rvhi-8 са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5до 7-членно ароматно, евентуално бензо-кондензирано, хетероциклено съединение с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които са евентуално заместени до 3 пъти по идентичен начин или различно с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, с правоверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси, или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или с фенил, фенокси или тиофенил, които могат от своя страна да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил, или трифлуорометокси, и/или пръстените са заместени с група с формулата:
-NRvui-iiRviii-i2>
в която
Rvni-11 и R\/iii-i2 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре За Rvill-1 И Rvill-2.
Xviii означава права или разклонена алкилова верига или алкенилова верига, с 2 до 10 въглеродни атома всеки, които са евентуално заместени до 2 пъти с хидрокси,
Rvih-9 означава водород, и
Rvin-io означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал с формулата:
-NRv|||-13RvIII-14.
в която
Rviii-13 и Rviii-14 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rvni-i и Rvih-2, или Rvhi-9 и Rviii-ю образуват карбонилна група заедно с въглеродния атом.
Съединения с Формула VIII са разкрити в WO 98/04528, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от заместени 1,2,4-триазоли имащи Формула IX:
N,—-,Ν R(x-1 N Rix-3 RIX-2
Формула IX или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер;
в която Rix.! е избран от висш алкил, висш алкенил, висш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил и циклоалкилалкил;
в която Rix_2 е избран от арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил, при което R,x.2 е по избор заместен в подходяща позиция с един или повече радикали, независимо избрани от алкил, халоалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкокси, хало, арилокси, аралкилокси, арил, аралкил, аминосулфонил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и където Rix.3 е избран от хидридо, -SH и хало;
при условие, че R[X.2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил, когато Rix.! е висш алкил и когато R|X.3 е -SH.
Съединения с Формула IX са разкрити в WO 99/14204, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула IX:
2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2, 4-дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;
2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
2.4- дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;
-(2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-З-тион;
2.4- дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
4-(3-хлоро-4-метилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-Зтион;
2,4-дихидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион;
2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2,4-дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2.4- дихидро-4-(2-метокси-5-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4- триазол-3-тион;
4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-
3-тион;
2, 4-дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион;
2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион;
2,4-дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион; и
2,4 -дихидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от хетеро-тетрахидрохинолини имащи Формула X
Формула X и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери, или N-оксиди на тези съединения;
в която
Ах представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или 5 до 7членен, наситен, частично наситен или ненаситен, по избор бензокондензиран хетероциклен пръстен, съдържащ до 3 хетероатома от групата, включваща S, N и/или 0, който в случай на наситен хетероциклен пръстен е свързан към азотна функция, евентуално свързан с мост над него, и в който ароматните системи, споменати по-горе са евентуално заместени до 5 пъти с еднакви или различни заместители от вида на халоген, нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси всеки имащ до 7 въглеродни атома или с група с формулата -NRX.3RX^, в която:
Rx_3 и RX-4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил имащ до 6 въглеродни атома, или
Ах представлява радикал с формулата
Dx представлява арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или представлява радикал с формулата:
Rx'7 , ' или Rx—
В които
Rx-s, Rx-б и RX-g независимо един от друг означават циклоалкил имащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до
7-членен ароматен, евентуално бензо-кондензиран наситен или ненаситен, моно-, би- или трициклен хетероциклен пръстен от групата, състояща се от S, N и/или О, в който пръстените са заместени, по избор в случай на азотсъдържащи ароматни пръстени през азотната функция, с до 5 еднакви или различни заместители от вида на халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси, или алкоксикарбонил всеки имащ до 6 въглеродни атома, с арил или трифлуорометил-заместен арил, всеки имащ 6 до 10 въглеродни атома или с един, по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероциклен пръстен имащ до 3 хетероатома от групата, състояща се от S, N, и/или 0, и/или заместен с група с формулата -ORx_iq, -SRx.11t SO2Rx _12 или -NRX.13RX-14, в които RX.1O, RX-ii и Rx_12 независимо един от друг означават арил, имащ 6 до 10 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до 2 еднакви или различни заместителя от вида на фенил, халоген или алкил с права или разклонена верига имащ до 6 въглеродни атома,
Rx-13 и RX-14 са еднакви или различни и имат значението на RX.3 и Rx^ означено по-горе, или Rx_5 и/или Rx.6 означават радикал с формулата:
RX-7 означава водород или халоген, и
RX-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, имащи до 6 въглеродни атома или радикал с формулата
--NRX-15RX-16, в която
Rx-15 И RX-16 са еднакви или различни и имат значението на Rx_3 и Rx.4 означено по-горе, или
RX-7 и Rx_8 заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRX.17) в която
Rx.17 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, имащи до 6 въглеродни атома,
Lx означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, имаща до 8 въглеродни атома, които са евентуално заместени с до 2 хидрокси групи,
Тх и Хх са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или
Тх или Хх означават връзка,
Vx представлява кислороден или серен атом или -NRx.18-rpyna, в която
Rx_i8 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома или фенил,
Ех представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или представлява фенил, който е по избор заместен с халоген или трифлуорометил,
Rx_i и RX-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулата он (СН2)а—сн2 I ό 0 ' 1,3 o7--°rx-,3 1·2 ° (CR/.mRx.21)„ или в които а и b са еднакви или различни и означават число, равно на 1,2, или 3,
Rx.-i9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, които са по избор заместени с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна трябва да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с
фенил или с заместен с тетразол фенил, и алкил, евентуално да бъде заместен с група с формулата -ORx-22, в която
Rx-22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил, или
Rx.19 означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или той означава правоверижен разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
Rx-20 и Rx_21 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
Rx-20 и Rx.2i заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители от вида на трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио с до 6 въглеродни атома всеки, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до 2 еднакви или различни, хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбонил с до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също геминално, с до 5 еднакви или различни заместители от вида на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които от своя страна са евентуално заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор са заместени с радикал с формулата
-SOj-CgHs, ”(CO)dNRx_23Rx-24 или =0, в които с означава число, равно на 1, 2, 3, или 4, d означава число, равно на 0 или 1,
Rx-23 и Rx-24, са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е евентуално заместен с до 2 заместителя еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са заместени по избор със спиро-свързан радикал с формулата
,WX-YX \ννχ-γ·χ
I
ο ✓ RX-32 ^Rx-33 или в които
Wx означава или кислороден, или серен атом,
Yx и Υ’χ заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е означава число, равно на 1, 2, 3,4, 5, 6, или 7, f означава число, равно на 1 или 2,
Rx-25, Κχ-26, Rx-27. Rx-28> Rx-29. Rx-3o> и Rx-31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или
Rx-25 и Rx-26 или RX-27 и Rx_28 съответно, образуват заедно правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или
Rx-25 и RX-26 или RX-27 и Rx.28 всички заедно образуват радикал с формулата wx—сн2
I Wx— (CH2)g в която
Wx има значението, дадено по-горе, g означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7,
Rx.32 и Rx-зз образуват заедно 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с фомулата SO, SO2 или -NRx-34, в която
RX-34 означава водород, фенил, бензил или прав или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома.
Съединения с Формула X са разкрити в WO 99/14215, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула X:
2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифлуорометилбензоил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин;
2-циклопентил-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)метил]-5хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин; и
2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3(трифлуорометилбенксил )-5,6,7,8-тетрахидрохинолин.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение, се състои от заместени тетрахидро-нафталини и аналогични съединения имащи Формула XI:
Rxi-1
Rxi-2
Формула XI и техни стереоизомери, стереоизомерни смеси и соли, в които
Αχι означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, или значи 5- до 7-членен, наситен, частично ненаситен или ненаситен, възможно бензокондензиран хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата S, N и/или О, където арилната и хетероциклена пръстенни системи, споменати по-горе са заместени до 5кратно еднакво или различно, с циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкилтио, алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси, всеки с до 7 въглеродни атома, или с група с формулата
-NRXl.3RxM, в която
Rxi-з и Rxi_4 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или г правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
DX| означава радикал с формулата
8χι-7ч yRxi-s
R
Rxi-5“Lxi-z Х1'6 , или Κχι-9 Τχι—νΧΙ Χχι—,
В КОИТО
Rxi-5i Rxi-β и Rxi-9. независимо един от друг означават циклоалкил с 3 до въглеродни атома, или означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5- до 7-членен, възможно бензокондензиран, наситен или ненаситен, моно-, би- или трициклен хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата S, N и/или 0, където циклите са възможно заместени - в случая на G азот-съдържащите пръстени също през N-функцията - до 5-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки,; с арил или арил, заместен с трифлуорометил, с 6 до 10 въглеродни атома всеки, или с възможно бензокондензиран ароматен 5- до
7-членен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/или 0, и/или са заместени с група с формулата
-ORxi-io,-SRxi-11, -SO2RXI-12 ИЛИ -NRxi.13Rxi.14, в които
Rxi-ю, Rxi-11 И Rxi-12, независимо един от друг, означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, който самият е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с фенил, халоген, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
Rxi-13 и Rxm4 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за RXi-3 и Rxi.4, или
RXi_5 и/или RX|.6 означават радикал с формулата или
Rxi_7 означава водород, халоген или метил, и
Rxi_8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил с до 6 въглеродни атома всеки, или радикал с формулата -NRxm5RX|.16, в която
Rxi-15 и Rxi-ie са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за RX|_3 и RXi-4, или
Rxi_7 и Rxi-g заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRxj.17, в
Λ
U-ято
Rxi.17 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил с до 6 въглеродни атома всеки,
LX| означава правоверижна или разклонена алкилен- или алкениленова верига с до 8 въглеродни атома всяка, която е възможно заместена до 2-кратно с хидрокси,
ТХ| и ХХ| са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или
ТХ| и ХХ| означава връзка,
Vxi означава кислороден или серен атом или -NRXm8 група, в която
Rxi_18 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или фенил,
Εχ, означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или значи фенил, който е възможно заместен с халоген или трифлуорометил,
Rxm и Rxi_2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулата он (СН2)3-сн2 1
I I ' 1,3 9 9Н2 ’ ORXI-19 1.2 О (CRXi-20RXI-2l)b
О_О I 1 V 1.1 или в която а и b са еднакви или различни и означават число 1, 2 или 3,
RXi.19 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с хидрокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, или с фенил, който сам по себе си може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил заместен с фенил или тетразол, и алкилът е възможно заместен с група с формулата -ORX|.22, в която
RXi.22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома, или бензил, или
Rxi.19 означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е възможно заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава правоверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
Rxi-20 и Rxi-21 еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
Rxi-20 И Rxl.2i заедно образуват 3- до 6-членен карбоцикъл, и възможно също геминално, алкиленовата верига, образувана от RXM и RXi_2, θ възможно заместена до 6-кратно, еднакво или различно, с трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио с до 6 въглеродни атома всеки, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който самият е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил с до 4 въглеродни атома всеки, и/или фенил - който сам по себе си може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленовата верига, образувана от RXM и RX|.2 θ заместена, също геминално, възможно до 5кратно, еднакво или различно, с фенил, бензоил, тиофенил или сулфобензил - които от своя страна са възможно заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига, образувана от RXn и Rx).2 е възможно заместена с радикал с формулата
-SO2-C6H5, -(CO)dNRxi_23Rxi-24 ИЛИ -О, в които с означава числото 1,2,3 или 4, d означава числото 0 или 1,
Rxi-23 и Rxi.24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е възможно заместен до
2-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или алкиленовата верига, образувана от RXM и Rx,.2 е възможно заместена от спиро-присъединен радикал с формулата /WX| - Υχι \WXI-Y’X1
✓ Κχΐ-32 ''Ηχι-зз или
В КОИТО
WX| означава или кислороден, или серен атом,
ΥΧι и У’Х| заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е число 1,2,3, 4, 5, 6 или 7, f означава число 1 или 2,
Rxi-25. Rxi-26i Rxi-27. Rxi-28> Rxi-29. Rxi-30 И Rxi-31 θ3 вДИЗКВИ ИЛИ раЗЛИЧНИ И означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген, или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или
Rxi-25 и RX|-26 или RX|_27 и RXi_28 заедно образуват правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или
Rxi-25 и RXi-26 или RXi-27 и RX|-28 заедно образуват радикал с формулата wx1-ch2
Wx,-(CH2)g в която
WX| има значението, дадено по-горе, g е число 1,2,3, 4, 5, 6 или 7,
Rxi-32 и RXi_33 заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом, или група с формулата SO, SO2 или -NRxi-34, в която
Rxi.34 означава водород, фенил, бензил или правоверижен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома.
Съединения с Формула XI са разкрити в WO 99/14174, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение се състои от 2-арил-заместени пиридини, имащи Формула (XII):
Lxn N Εχΐ! Формула XII или фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения, в които
Ахп и Ехп са еднакви или различни и означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е възможно заместен до 5-кратно, еднакво или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидрокси алкил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата -NRXn_iRXn_2, където
Rxn-i и Rxh-2 са еднакви или различни и са предназначени да бъдат водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
Dxn означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
Lxn означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или с хидрокси,
Тхц_ означава радикал с формулата Rxn-з-Ххи- или
Rxil-5 RXU-6
V RXII-4 където
Rxn-3 и Rxii-4 са еднакви или различни и са предназначени да бъдат циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен ароматен, възможно бензокондензиран хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които са възможно заместени, до 3-кратно еднакво или различно, с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, нитро, с правоверижен — или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки или с фенил, фенокси или фенилтио, които от своя страна могат да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или където циклите са възможно заместени с група с формулата -NRxi|_7Rxi|.8, където
Rxii-7 и Rxh-8 са еднакви или различни и имат значението на RXn_i и Rxn-2 дадено по-горе,
ХХи е правоверижен или разклонен алкил или алкенил с 2 до 10 въглеродни атома всеки, възможно заместен до 2-кратно с хидрокси или w халоген,
Rxh-5 означава водород, и
Rxn-6 θ предназначен да бъде водород, халоген, меркапто, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал с формулата -NRxii-gRxii -10.
където
Rxii.g и Rxii-ю са еднакви или различни и имат значението на Rx,,.! и Rxh.2 дадено по-горе, или
Rxii.5 и Rxn-6 заедно с въглеродния атом образуват карбонилна група.
Съединения с Формула XII са разкрити в ЕР 796 846-А1, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XII:
4,6-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-3-[(р-трифлуорометилфенил)(флуоро)-метил]-5-(1-хидроксиетил) пиридин;
2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[4-(трифлуорометилфенил)флуорометил]-3-хидроксиметил) пиридин; и
2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифлуорометилфенил)винил]-3-хидроксиметил)пиридин.
Друг клас от СЕТР инхибитори, които намират приложение в настоящото изобретение се състои от съединенията, имащи Формула (XIII):
v
Χχ 1-3 Формула XIII или фармацевтично примливи соли, енантиомери, стереоизомери, хидрати или солвати на тези съединения, в която
Rxni е правоверижен или разклонен С^юзлкил; правоверижен или разклонен С2_юзлкенил; халогениран С^нисш алкил; С3-10циклоалкил, който може да бъде заместен; С^циклоалкенил, който може да бъде заместен; Сз-юциклоалкил Смозлкил, който може да бъде заместен; арил, който може да бъде заместен; аралкил, който може да бъде заместен; или 5- или 6членна хетероциклена група, имаща 1 до 3 азотни атома, кислородни атома или серни атома, която може да бъде заместена,
Χχιιι-ι· Χχιιι-2. Χχιιι-з. Χχιιι-4 могат да бъдат еднакви или различни и са водороден атом; халогенен атом; нисш алкил; халогениран нисш алкил; Ci_4 нисш алкокси; циано група; нитро група; ацил или арил, съответно;
Yxiii е -СО-; или -SO2-; и
Ζχιιι е водороден атом; или меркапто защитна група.
Съединения с Формула XIII са разкрити в WO 98/35937, пълното разкритие от която е включено чрез препратка.
В едно предпочитано изпълнение, СЕТР инхибиторът е избран от следните съединения с Формула XIII:
М,М'-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил -пропанамид];
Ν,Ν' -(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метил-циклохексанкарбоксамид];
М,М'-(ДИтиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклопентанкарбоксамид];
М,М'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклохексанкарбоксамид];
М,М'-(ДИтиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-етилбутил)-циклохексанкарбоксамид];
Ν,Ν'-(αητηοαη-2,1 -фенилен)бис-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1 -карбоксамид;
2- метил-, 8-[2[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]-фенил]естер на пропантиова киселина
2,2-диметил-, 8-[2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил]естер на пропантиова киселина; и
3- [2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил]естер на етантиова киселина.
ПОЛИМЕРИ, ПОВИШАВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА
Полимерите, повишаващи концентрацията, подходящи за използване в съставите от настоящото изобретение би трябвало да бъдат инертни, в смисъл, че те не взаимодействат химично с СЕТР инхибитора по един неблагоприятен начин, да са фармацевтично приемливи и да имат поне някаква разтворимост във воден разтвор при физиологично релевантни pH (напр. 1-8). Полимерът може да бъде неутрален или дисоцииращ се и би трябвало да има водоразтворимост от поне 0.1 mg/mL, за поне част от pH обхвата от 1-8.
Полимерът е полимер, увеличаващ концентрацията, което означава, че той отговаря на поне едно, а по-предпочитано и на двете от следните условия. Първото условие е, че полимерът, увеличаващ концентрацията повишава MDC на СЕТР инхибитора в средата за използване спрямо контролен състав, състоящ се от еквивалентно количество от СЕТР инхибитора, но без полимер. Тоест, щом съставът се въведе в една среда за използване, полимерът повишава водната концентрация на СЕТР инхибитор спрямо контролния състав. За предпочитане, полимерът повишава MDC на СЕТР инхибитора във воден разтвор поне 10-кратно спрямо контролен състав, за предпочитане поне 50-кратно, и попредпочитано поне 200-кратно. Даже по-предпочитано, полимерът повишава MDC на СЕТР инхибитора във воден разтвор поне 500-кратно, и най-предпочитано, поне 10ОО-кратно. Такива големи повишения могат да бъдат необходими за някои извънредно водонеразтворими СЕТР инхибитори за постигане на ефективни кръвни нива при перорално приемане. Второто условие е, че полимерът, увеличаващ концентрацията повишава AUC на СЕТР инхибитора в средата за използване спрямо контролен състав състоящ се от СЕТР инхибитор, но без полимер, както е описано по-горе. Тоест в средата за използване съставът, включващ СЕТР инхибитора и полимера, увеличаващ концентрацията, осигурява площ под кривата концентрация във функция от времето (AUC) за всеки период от 90 минути между времето на въвеждане в средата за използване и около 270 минути след въвеждане в средата за използване, която е поне 5-кратно тази на контролен състав, включващ еквивалентно количество от СЕТР инхибитор, но без полимер. За предпочитане, AUC осигурена от състава е поне 25-кратно, по-предпочитано поне 100-кратно, и дори по-предпочитано поне 250-кратно тази на контролния състав.
Полимерите, повишаващи концентрацията подходящи за използване в настоящото изобретение могат да бъдат целулозни или не-целулозни. Полимерите могат да бъдат неутрални или дисоцииращи се във воден
разтвор. От тях, дисоцииращите се и целулозните полимери са
предпочитани, като дисоцииращите се целулозни полимери са ло-
предпочитани.
Предпочитан клас от полимери обхваща полимери, които са
амфифилни по природа, което означава, че полимерът има хидрофобна и хидрофилна части. Хидрофобната част може да съдържа групи като алифатни или ароматни въглеводородни групи. Хидрофилната част може да съдържа или дисоцииращи се, или не-дисоцииращи се групи, които са способни да осъществяват водородно свързване, такива като хидроксили, карбоксилни киселини, естери, амини или амиди.
Амфифилните и/или дисоцииращи се полимери са предпочитани, защото се счита, че такива полимери могат да проявяват тенденция да имат относително силни взаимодействия с СЕТР инхибитора и могат да подпомогнат образуването на различните типове агрегати полимер/лекарствено средство в средата за използване, както бе описано преди. В допълнение отблъскването на еднаквите товари на дисоциираните групи на такива полимери може да служи за ограничаване размера на агрегатите полимер/лекарствено средство до нанометровия или субмикронен мащаб. Например, като не се желае обвързване със специфична теория, такива агрегати полимер/лекарствено средство могат да съдържат хидрофобни СЕТР инхибиторни струпвания, заобиколени от полимера с полимерните хидрофобни области, обърнати навътре по посока към СЕТР инхибитора и хидрофилните области на полимера обърнати навън към водното обкръжение. Алтернативно, в зависимост от специфичната химична природа на СЕТР инхибитора, дисоциираните функционални групи на полимера могат да се асоциират, например, чрез образуване на йонна двойка или водородни връзки, с йонните или полярни групи на СЕТР инхибитора. В случая на дисоцииращи се полимери, хидрофилните области от полимера биха включили дисоциираните функционални групи. Такива агрегати полимер/лекарствено средство в разтвор могат напълно да приличат на натоварени полимерни мицелоподобни структури. Във всеки случай, независимо от механизма на действие, изобретателите са наблюдавали, че за такива амфифилни полимери, особено дисоцииращи се целулозни полимери, е било показано, че подобряват MDC и/или AUC на СЕТР инхибитор във воден разтвор спрямо контролни състави, свободни от такива полимери.
Изненадващо такива амфифилни полимери могат значително да повишат максималната концентрация на СЕТР инхибитор, получена когато СЕТР инхибитор е дозиран към среда за използване. В допълнение такива амфифилни полимери взаимодействат със СЕТР инхибитора за предотвратяване утаяването или кристализацията на СЕТР инхибитора от разтвор, независимо от неговата концентрация, която е съществено над равновесната му концентрация. По-специално, когато предпочитаните състави са твърди аморфни дисперсии на СЕТР инхибитора и полимера, увеличаващ концентрацията, съставите осигуряват значително увеличена концентрация на лекарственото средство, особено когато дисперсиите са съществено хомогенни. Максималната концентрация на лекарственото средство може да бъде 10-кратно и често повече от 50-кратно равновесната концентрация на кристалния СЕТР инхибитор. Наистина, за някои извънредно водонеразтворими СЕТР инхибитори максималната концентрация на лекарственото средство може да бъде 200-кратно до 500кратно и често повече от 1000-кратно равновесната концентрация на кристалния СЕТР инхибитор. Такива повишени СЕТР инхибиторни концентрации от своя страна водят до съществено повишена относителна биодостъпност за СЕТР инхибитора.
Един клас от полимери, подходящи за използване в настоящото изобретение обхваща неутрални не-целулозни полимери. Примерни полимери включват: винилови полимери и съполимери имащи заместители от хидроксил, алкилацилокси и цикло-амидо поливинилови алкохоли, които имат поне част от техните повтарящи се единици в нехидролизирана (винилацетатна) форма; поливинилалкохол/поливинилацетатни съполимери; поливинилпиролидон; и полиетилен/поливинилалкохолни съполимери.
Друг клас от полимери, подходящи за използване в настоящото изобретение обхващат дисоцииращи се не-целулозни полимери. Примерни полимери включват: функционализирани с карбоксилна киселина винилови полимери, такива като функционализираните с карбоксилна киселина полиметакрилати и функционализирани с карбоксилна киселина полиакрилати такива като EUDRAGITS®, произведени от Rohm Tech Inc., от Maiden, Massachusetts; амино-функционализирани полиакрилати и полиметакрилати; протеини и функционализирани с карбоксилна киселина нишестета, такива като нишестен гликолат.
Не-целулозни полимери, които са амфифилни, са съполимерите на относително хидрофилен и относително хидрофобен мономер. Примерите включват акрилатни и метакрилатни съполимери. Примерни търговски марки от такива съполимери включват EUDRAGITS, които са съполимери на метакрилати и акрилати.
Предпочитан клас от полимери обхваща дисоцииращи се и неутрални целулозни полимери с поне един естерно- и/или етерно- свързан заместител, в които полимерът има степен на заместване от поне 0.1 за всеки заместител. Трябва да бъде отбелязано, че в използваната тук полимерна номенклатура, етерно-свързаните заместители се изброяват преди целулозата като остатъкът, присъединен към етерната група;
например, етилбензоено-киселинна целулоза има заместители от етоксибензоена киселина. Аналогично, естерно-свързани заместители се изброяват след целулозата като карбоксилат; например, целулозен фталат има една карбоксилна киселина на всеки фталатен остатък естерно-свързан към полимера и другата нереагирала карбоксилна киселина.
Трябва също да бъде отбелязано, че полимерно наименование като целулозен ацетат фталат (CAP) се отнася до всеки от фамилията от целулозни полимери, които имат ацетатни и фталатни групи присъединени през естерни връзки към значителна част от хидроксилните групи на целулозния полимер. Обикновено степента на заместване за всяка заместваща група може да варира от 0.1 до 2.9, докато другите критерии за полимера са задоволени. Степен на заместване се отнася до средния брой от три хидроксила на захаридна повтаряща се единица на целулозната верига, които са заместени. Например, ако всичките хидроксили на целулозната верига са били фталатно заместени, фталатната степен на заместване е 3. Във всеки тип полимерна фамилия са включени също целулозни полимери, които имат прибавени допълнителни заместители, в относително малки количества, които не променят съществено характеристиките на полимера.
Амфифилни целулози могат да бъдат получени чрез заместване на целулозата при всеки или всичките 3 хидроксилни заместителя, присъстващи на всяка захаридна повтаряща се единица, с поне един относително хидрофобен заместител. Хидрофобен заместител може да бъде по същество всеки заместител, който, ако е заместен до достатъчно високо ниво или степен на заместване, може да направи целулозния полимер съществено водонеразтворим. Хидрофилни области от полимера могат да бъдат или онези части, които са относително незаместени, тъй като незаместените хидроксили са самите те относително хидрофилни, или онези области, които са заместени с хидрофилни заместители. Примери на хидрофобни заместители включват етерно-свързани алкилови групи като метил, етил, пропил, бутил и т.н.; или естерно-свързани алкилови групи като ацетат, пропионат, бутират и т.н.; и етерно- и/или естерно-свързани арилни групи като фенил, бензоат или фенилат. Хидрофилни групи включват етерно- или естерно-свързани недисоцииращи се групи такива като хидроксиалкиловите заместители хидроксиетил, хидроксипропил, и алкилетерните групи като етоксиетокси или метоксиетокси. Особено предпочитани хидрофилни заместители са тези, които са етерно- или естерно-свързани дисоцииращи се групи като карбоксилни киселини, тиокарбоксилни киселини, заместени фенокси групи, амини, фосфати или сулфонати.
Един клас от целулозни полимери обхваща неутрални полимери, което означава, че полимерите са съществено не-дисоцииращи се във воден разтвор. Такива полимери съдържат не-дисоцииращи се заместители, които могат да бъдат или етерно-свързани, или естерносвързани. Примерни етерно-свързани не-дисоцииращи се заместители включват: алкилови групи, такива като метил, етил, пропил, бутил, и т.н.; хидроксиалкилови групи като хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил и т.н.; и арилни групи като фенил. Примерни естерносвързани не-дисоцииращи се групи включват: алкилови групи, като ацетат, пропионат, бутират и т.н.; и арилни групи като фенилат. Обаче, когато са включени арилни групи полимерът може да е необходимо да включва достатъчно количество хидрофилен заместител, така че полимерът да има поне някаква водоразтворимост при всяко физиологично релевантно pH от 1 до 8.
Примерни не-дисоцииращи се полимери, които могат да бъдат използвани като полимер включват: хидроксипропилметилцелулозен ацетат, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хидроксиетилметилцелулоза, хидроксиетилцелулозен ацетат и хидроксиетилетилцелулоза.
Предпочитана група от неутрални целулозни полимери са онези, които са амфифилни. Примерни полимери включват хидроксипропилметилцелулоза и хидроксипропилцелулозен ацетат, където целулозни повтарящи се единици, които имат относително висок брой метилови или ацетатни заместители спрямо незаместените хидроксилни или хидроксипропилни заместители, конституират хидрофобни области спрямо други повтарящи се единици на полимера.
Предпочитан клас от целулозни полимери обхваща полимери, които са поне частично дисоцииращи се при физиологично релевантно pH и включват поне един дисоцииращ се заместител, който може да бъде или етерно-свързан, или естерно-свързан. Примерни етерно-свързани дисоцииращи се заместители включват: карбоксилни киселини, такива като оцетна киселина, пропионова киселина, бензоена киселина, салицилова киселина, алкоксибензоена киселина като етоксибензоена киселина или пропоксибензоена киселина, различните изомери на алкоксифталова киселина като етоксифталова киселина и етоксиизофталова киселина, различните изомери на алкоксиникотинова киселина такива като етоксиникотинова киселина, и различните изомери на пиколинова киселина такива като етоксипиколинова киселина и т.н.; тиокарбоксилни киселини, такива като тиооцетна киселина; заместени фенокси групи, такива като хидроксифенокси и т.н.; амини като аминоетокси, диетиламиноетокси, триметиламиноетокси и т.н.; фосфати, като фосфат етокси; и сулфонати, като сулфонат етокси. Примерни естерно свързани дисоцииращи се заместители включват: карбоксилни киселини, като сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримелитат и различните изомери на пиридиндикарбоксилна киселина и т.н.; тиокарбоксилни киселини такива като тиосукцинат; заместени фенокси групи такива като аминосалицилова киселина; амини, като природни или синтетични аминокиселини, такива като аланин или фенилаланин; фосфати, такива като ацетилфосфат; и сулфонати, такива като ацетилсулфонат. Ароматно-заместените полимери също трябва да имат изискващата се водоразтворимост, желателно е също достатъчно хидрофилни групи, такива като хидроксипропилни или карбоксикиселинни функционални групи да бъдат присъединени към полимера, за да се направи полимерът водоразтворим поне при pH стойности, при които всички дисоцииращи се групи са дисоциирани. В някои случаи, ароматната група може сама по себе си да бъде дисоциираща се, такава като фталатният или тримелитатен заместител.
Примерни целулозни полимери, които са поне частично дисоциирани при физиологично релевантни pH, включват: хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксиетилметилцелулозен сукцинат, хидроксиетилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, хидроксиетилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксиетилметилцелулозен ацетат фталат, карбоксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетат фталат, метилцелулозен ацетат фталат, етилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат фталат,. хидроксипропилметилцелулозен сукцинат фталат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропилцелулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метилцелулозен ацетат тримелитат, етилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, заместен със салицилова киселина целулозен ацетат, заместен с хидрокси-пропил-салицилова киселина целулозен ацетат, заместен с етилбензоена киселина целулозен ацетат, заместен с хидроксипропил-етилбензоена киселина целулозен ацетат, заместен с етил фталова киселина целулозен ацетат, заместен с етил-никотинова киселина целулозен ацетат и заместен с етил-пиколинова киселина целулозен ацетат.
Примерни целулозни полимери, които отговарят на дефиницията за амфифилни, т.е. имащи хидрофилна и хидрофобна области, включват полимери като целулозен ацетат фталат и целулозен ацетат тримелитат, където целулозни повтарящи се единици, които имат един или повече ацетатни заместители, са хидрофобни спрямо онези, които нямат ацетатни заместители или имат един или повече дисоциирани фталатни или тримелитатни заместители.
Особено желана подгрупа от целулозни дисоцииращи се полимери са онези, които притежават и карбокси-киселинен функционален ароматен заместител, и алкилатен заместител, и така са амфифилни. Примерни полимери включват целулозен ацетат фталат, метилцелулозен ацетат фталат, етилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, хидроксилпропил метил целулозен фталат, хидроксипропил метил целулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат сукцинат, целулозен пропионат фталат, хидроксипропилцелулозен бутират фталат, целулозен ацетат тримелитат, метилцелулозен ацетат тримелитат, етилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат тримелитат сукцинат, целулозен пропионат тримелитат, целулозен бутират тримелитат, целулозен ацетат терефталат, целулозен ацетат изофталат, целулозен ацетат пиридиндикарбоксилат, заместен със салицилова киселина целулозен ацетат, заместен с хидрокси-пропил-салицилова киселина целулозен ацетат, заместен с етилбензоена киселина целулозен ацетат, заместен с хидроксипропил-етилбензоена киселина целулозен ацетат, заместен с етилфталова киселина целулозен ацетат, заместен с етил-никотинова киселина целулозен ацетат и заместен с етил-пиколинова киселина целулозен ацетат.
Друга особено желана подгрупа от целулозни дисоцииращи се полимери са онези, които притежават не-ароматен карбоксилатен заместител. Примерни полимери включват хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен сукцинат, хидроксипропилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксиетилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксиетилметилцелулозен сукцинат и хидроксиетилцелулозен ацетат сукцинат.
Макар че както бе изброено по-горе, могат да бъдат използвани широк обхват от полимери за образуване на дисперсии от СЕТР инхибитори, изобретателите са намерили, че относително хидрофобни полимери са показали най-добрата характеристика, както е демонстрирано от високите MDC и AUC стойности. По-специално целулозни полимери, които са водонеразтворими в тяхното недисоциирано състояние, но са водоразтворими в тяхното дисоциирано състояние, функционират особено добре. Специфичен подклас от такива полимери са тъй наречените ентеритни полимери, които включват например, някои марки хидроксипропилметилцелулозен ацетат фталат и целулозен ацетат тримелитат. Дисперсии образувани от такива полимери обикновено показват много големи повишения, от порядъка на 50-кратно до над 1000кратно, в максималната концентрация на лекарственото средство, постигнати в тестове за разтваряне спрямо тази на кристална контрола от лекарственото средство. В допълнение, не-ентеритни марки от такива полимери, а така също близко свързани целулозни полимери, се очаква да функционират добре поради сходствата във физичните свойства в класа на СЕТР инхибиторите.
Така, особено предпочитани полимери са хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат (HPMCAS), хидроксипропилметилцелулозен фталат (НРМСР), целулозен ацетат фталат (CAP), целулозен ацетат тримелитат (CAT), метилцелулозен ацетат фталат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, целулозен ацетат терефталат и целулозен ацетат изофталат. Най-предпочитаните полимери са хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, целулозен ацетат фталат и целулозен ацетат тримелитат.
Макар че специфични полимери са били дискутирани като подходящи за използване в съставите от настоящото изобретение, смеси от такива полимери могат също да бъдат подходящи. Така терминът полимер е предназначен да включи смеси от полимери в допълнение към единичен вид полимер.
За получаване на най-доброто изпълнение, особено при съхраняване за дълъг период от време преди употреба, се предпочита СЕТР инхибиторът да остане до възможната степен в аморфното състояние. Изобретателите са открили, че това най-добре се постига когато температурата на стъкловиден преход, Тд, на аморфния СЕТР инхибиторен материал е съществено над температурата на съхранение на състава. Поспециално, предпочита се Тд на аморфното състояние на СЕТР инхибитора да бъде поне 40 °C и за предпочитане поне 60 °C. За тези аспекти на изобретението, в които съставът е твърдо вещество, съществено аморфна дисперсия от СЕТР инхибитор в полимера, увеличаващ концентрацията и в който СЕТР инхибиторът сам по себе си има относително ниска Тд (около 70 °C или по-малко), е предпочитано полимерът, увеличаващ концентрацията да има Тд от поне 40 °C, за предпочитане поне 70 °C и по-предпочитано по-голяма от 100 °C. Примери на полимери с висока Тд включват HPMCAS, НРМСР, CAP, CAT и други целулози, които имат алкилатни или ароматни заместители или и двата алкилатни и ароматни заместители.
В допълнение, предпочитаните полимери изредени по-горе, тоест амфифилните целулозни полимери, проявяват тенденция да имат по-добри свойства за повишаване на концентрацията спрямо другите полимери от настоящото изобретение. За всеки отделен СЕТР инхибитор, амфифилните целулози с най-добрите свойства за повишаване на концентрацията могат да варират. Обаче изобретателите са намерили, че обикновено онези, които имат дисоцииращи се заместители, проявяват тенденция да функционират най-добре. In vitro изследвания на състави с такива полимери проявяват тенденция да имат по-високи MDC и AUC стойности от състави с други полимери от изобретението.
ПОЛУЧАВАНЕ НА СЪСТАВИ
Дисперсии на СЕТР инхибитора и полимер, увеличаващ концентрацията могат да бъдат приготвени съгласно всеки известен процес, който води до това, че поне една значителна част (поне 60 %) от СЕТР инхибитора е в аморфно състояние. Примерни механични процеси включват смилане и екструзия; процеси на топене включващи високо температурно стапяне, модифицирано с разтворител стапяне и процеси на топеневтвърдяване; и разтворителни процеси включващи не-разтворително утаяване, покриване чрез пулверизиране и пулверизационно сушене. Въпреки че дисперсиите от настоящото изобретение могат да бъдат приготвени чрез всеки от тези процеси, дисперсиите обикновено имат максимална биодостъпност и стабилност, когато СЕТР инхибиторът е диспергиран в полимера така, че той е по същество аморфен и по същество хомогенно разпределен в целия полимер.
Изобщо, с увеличаването степента на хомогенност на дисперсията, се увеличава и повишението на водната концентрация на СЕТР инхибитора и относителната биодостъпност. При извънредно ниската водоразтворимост и биодостъпност на много СЕТР инхибитори, често е силно предпочитано дисперсиите да бъдат толкова хомогенни, колкото е възможно, за да се постигнат терапевтично ефективни нива на СЕТР инхибиторите. Така найпредпочитани са дисперсии, имащи една температура на стъкловиден преход, което показва висока степен на хомогенност.
Въпреки, че в някои случаи съществено аморфни и съществено хомогенни дисперсии могат да бъдат приготвени по всеки от методите, описани по-горе, намерено е било, че такива дисперсии са за предпочитане формирани чрез разтворително обработване, което се състои от разтваряне на СЕТР инхибитора и един или повече полимери в общ разтворител. Общ тук означава, че разтворителят, който може да бъде смес от съединения, ще разтвори едновременно лекарственото средство и полимера(ите). След като и СЕТР инхибиторът, и полимерът са разтворени, разтворителят бързо се отстранява чрез изпаряване или чрез смесване с не-разтворител. Примерни процеси са пулверизационно сушене, покриване чрез пулверизиране (покриване в тава, покриване в кипящ слой и т.н.), и утаяване чрез бързо смесване на полимера и разтвора на лекарственото средство с СО2, вода или някой друг не-разтворител. За предпочитане, отстраняването на разтворителя води до твърда дисперсия, която е съществено хомогенна. Както бе описано преди, в такива съществено хомогенни дисперсии СЕТР инхибиторът е диспергиран толкова хомогенно, колкото е възможно в целия полимер и може да бъде считан като твърд разтвор на СЕТР инхибитор, диспергиран в полимера(и). Когато получената дисперсия представлява твърд разтвор на СЕТР инхибитор в полимер, дисперсията може да бъде термодинамично стабилна, което означава, че концентрацията на СЕТР инхибитора в полимера е при, или под неговата равновесна концентрация, или тя може да бъде считана свърхнаситен твърд разтвор, когато концентрацията на СЕТР инхибитора в дисперсионния полимер(и), е над неговата равновесна концентрация.
Разтворителят може да бъде отстранен с помощта на процес на пулверизационно сушене. Терминът пулверизационно сушене е използван традиционно и общо се отнася до процеси, включващи разпадане на течни смеси на малки капчици (атомизиране) и бързо отстраняване на разтворителя от сместа в контейнер (апарат за пулверизационно сушене), където има голяма движеща сила за изпаряване на разтворителя от
100 капчиците. Голямата движеща сила за изпаряване на разтворителя обикновено се осигурява чрез поддържане на парциалното налягане на разтворителя в апарата за пулверизационно сушене доста под налягането на парите на разтворителя при температурата на сушащите се капчици. Това е осъществено или чрез (1) поддържане налягането в апарата за пулверизационно сушене при частичен вакуум (напр., 0.01 до 0.50 atm); (2) смесване на течните капчици с горещ сушилен газ; или (3) и двете. В допълнение, поне част от топлината, необходима за изпарение на разтворителя може да бъде осигурена чрез нагряване на разтвора за разпръскване.
Подходящи за пулверизационно сушене разтворители могат да бъдат всички органични съединнения, в които СЕТР инхибиторът и полимерът са взаимно разтворими. За предпочитане разтворителят също е летлив, с точка на кипене от 150 °C или по-малко. В допълнение, разтворителят би трябвало да има относително ниска токсичност и да бъде отстраняван от дисперсията до ниво, което е приемливо съгласно указанията на Международния комитет по хармонизация (ICH). Отстраняването на разтворителя до това ниво може да изисква етап на обработване, такъв като сушене в тави последващо пулверизационното сушене или покриване чрез пулверизационен процес. Предпочитани разтворители включват алкохоли, такива като метанол, етанол, н-пропанол, изо-пропанол и бутанол; кетони като ацетон, метилетилкетон и метил-изо-бутилкетон; естери като етилацетат и пропилацетат; и различни други разтворители като ацетонитрил, метиленхлорид, толуен и 1,1,1-трихлороетан. Ниско летливи разтворители като диметилацетамид или диметилсулфоксид също могат да бъдат използвани. Смеси от разтворители, такива като 50 % метанол и 50 % ацетон, могат също да бъдат използвани, както и смеси с вода, доколкото полимерът и СЕТР инхибиторът са достатъчно разтворими за да направят процеса на пулверизационното сушене използваем. Общо взето, поради хидрофобната природа на СЕТР инхибиторите, не-водните
101 разтворители са предпочитани, което означава, че разтворителят съдържа по-малко от около 10 тегл.% вода, и за предпочитане по-малко от 1 тегл.% вода.
Обикновено температурата и скоростта на потока на сушилния газ са избрани така, че капчиците от полимер/разтвор на лекарствено средство да станат достатъчно сухи за времето, когато те ще достигнат стената на апарата и да са съществено твърди, така че да образуват фин прах и да не залепнат към стената на апарата. Действителната продължителност от време за постигане на това ниво на изсушаване зависи от размера на капчиците. Размерите на капчиците обикновено варират от 1 pm до 500 pm в диаметър, като по типични са 5 до 100 pm. Голямото отношение повърхност-към-обем на капчиците и голямата движеща сила за изпаряването на разтворителя води до действителни времена на сушене от няколко секунди или по-малко, и по-типично по-малко от 0.1 секунда. Това бързо сушене често е критично за поддържането на частиците като еднородна, хомогенна дисперсия вместо разделянето на фази, богати на лекарствено средство и богати на полимер. Както по-горе, за получаване на големи повишения в концентрацията и биодостъпността често е необходимо да се получи такава хомогенност на една дисперсия, каквато е възможно. Времената на втвърдяване би трябвало да бъдат по-малки от 100 секунди, за предпочитане по-малки от няколко секунди, и по-предпочитано по-малко от 1 секунда. Обикновено за постигане на това бързо втвърдяване на разтвора на СЕТР инхибитора/полимера, се предпочита размерът на капчиците, образувани по време на процеса на пулверизационното сушене, да бъде по-малък от около 100 pm в диаметър. Получените твърди частици, така образувани, са обикновено по-малки от около 100 pm в диаметър.
След втвърдяването твърдият прах типично престоява в камерата за пулверизационно сушене за около 5 до 60 секунди, допълнително изпарявайки разтворител от твърдия прах. Крайното съдържание на разтворител в твърдата дисперсия, когато тя напуска сушилнята, трябва да
102 бъде ниско, тъй като това намалява подвижността на СЕТР инхибиторните молекули в дисперсията, подобрявайки по този начин нейната стабилност. Изобщо съдържанието на разтворителя в дисперсията при нейното напускане на камерата за пулверизационно сушене трябва да бъде помалко от 10 тегл.%, и за предпочитане по-малко от 2 тегл.%. В някои случаи може да бъде предпочитано да се разпръсква разтворител или разтвор на полимер или друг ексципиент в камерата за пулверизационно сушене до образуване на гранули, доколкото дисперсията не се повлиява неблагоприятно.
Процеси на пулверизационно сушене и оборудване за пулверизационно сушене са описани изобщо в Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pp. 20 - 54 до 20 - 57. Повече подробности върху процесите на пулверизационно сушене и оборудване са разгледани от Marshall Atomization and Spray-Drying, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
Количеството полимер, увеличаващ концентрацията спрямо количеството СЕТР инхибитор, присъстващ в дисперсиите от настоящото изобретение зависи от СЕТР инхибитора и полимера и може да варира широко като СЕТР инхибитор-към-полимер тегловно отношение от 0.01 до около 4 (напр., 1 тегл.% СЕТР инхибитор до 80 тегл.% СЕТР инхибитор). Обаче в повечето случаи се предпочита отношението СЕТР инхибитор-къмполимер да е по-голямо от около 0.05 (4.8 тегл.% СЕТР инхибитор) и помалко от около 2.5 (71 тегл.% СЕТР инхибитор). Често повишението в концентрацията на СЕТР инхибитора или относителната биодостъпност, която е наблюдавана, се повишават с понижението на отношението СЕТР инхибитор-към-полимер от стойност от около 1 (50 тегл.% СЕТР инхибитор) до стойност от около 0.11 (10 тегл.% СЕТР инхибитор). В някои случаи е било намерено, че биодостъпността на дисперсии с отношение на СЕТРинхибитор-към-полимер от около 0.33 (25 тегл.% СЕТР инхибитор) има по
103 висока биодостъпност, когато са дозирани перорално, отколкото дисперсии с отношение СЕТР-инхибитор-към-полимер от 0.11 (10 тегл.% СЕТР инхибитор). СЕТР инхибитор:полимер отношението, което дава оптимални резултати варира от СЕТР инхибитор към СЕТР инхибитор, и е най-добре определено в тестове за разтваряне in vitro и/или in vivo тестове за биодостъпност.
В допълнение, количеството полимер, увеличаващ концентрацията, което може да бъде използвано в една дозирана форма често е ограничено от общите изисквания за масата на дозираната форма. Например, когато се желае перорално дозиране за човек, при ниски отношения СЕТР инхибиторкъм-полимер общата маса на лекарственото средство и полимера може да бъде неприемливо голяма за доставяне на желаната доза в единична таблетка или капсула. Така често е необходимо да се използват отношения СЕТР инхибитор-към-полимер, които са по-малки от оптималните в специфични дозирани форми, за осигуряването на достатъчна доза от СЕТР инхибитор в дозирана форма, която е достатъчно малка, за да бъде лесно доставяна в среда за използване.
ЕКСЦИПИЕНТИ И ДОЗИРАНИ ФОРМИ
Въпреки, че ключовите ингредиенти присъстващи в съставите от настоящото изобретение са просто СЕТР инхибиторът за доставяне и полимерът(ите), увеличаващ концентрацията, включването на други ексципиенти в състава може да бъде полезно. Тези ексципиенти могат да бъдат използвани със състава на СЕТР инхибитора и полимера, за да се формулира съставът в таблетки, капсули, суспензии, прахове за суспензии, кремове, трансдермални пластири, депа и подобни. Съставът от СЕТР инхибитор и полимер може да бъде добавен към други ингредиенти на дозирана фарма, по същество по всеки начин, който не променя съществено СЕТР инхибитора. Ексципиентите могат или да бъдат физично смесени с дисперсията и/или включени в дисперсията.
104
Един много полезен клас от ексципиенти са повърхностно-активните вещества. Подходящи повърхностно-активни вещества включват мастна киселина и алкилсулфонати; търговски повърхностно-активни вещества такива като бензалкониев хлорид (НУАМИНЕ® 1622, наличен от Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); диоктил натриев сулфосукцинат, DOCUSATE SODIUM™ (наличен от Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouri); естери на полиоксиетилен сорбитан мастна киселина (TWEEN®, наличен от ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB® P-20 наличен от Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-O наличен от Abitec Corp., Janesville, Wisconsin), и природни повърхностно-активни вещества, такива като натриева таурохолева киселина, 1-палмитоил-2-олеоил-зп-глицеро-3фосфохолин, лецитин и други фосфолипиди и моно- и диглицериди. Такива материали изгодно могат да бъдат използвани за повишаване скоростта на разтваряне чрез улесняване овлажняването, като по този начин се увеличава максималната концентрация на разтваряне, и също да възпрепятстват кристализацията или утаяването на лекарственото средство чрез взаимодействие с разтвореното лекарство, с механизми като комплексообразуване, образуване на инклузивни комплекси, образуване на мицели или адсорбиране на повърхността на твърдо лекарствено средство, кристално или аморфно. Съставът може да съдържа до 5 тегл.% от тези повърхностно-активни вещества.
Прибавянето на pH модификатори, такива като киселини, основи или буфери може също да бъде полезно, забавяйки разтварянето на състава (напр., киселини като лимонена киселина или янтърна киселина, когато полимерът, увеличаващ концентрацията е анионен) или алтернативно, повишавайки скоростта на разтваряне на състава (напр., основи като натриев ацетат или амини, когато полимерът е анионен).
Обичайни материали за матрицата, комплексообразуващи средства, солубилизатори, пълнители, дезинтегриращи средства (дезинтегратори), или свързващи вещества могат също да бъдат добавени като част от самия
105 състав или добавени посредством гранулиране чрез овлажняване или механично или други средства. Тези материали могат да обхващат до 90 тегл.% от състава.
Примери на материали за матрицата, пълнители или разредители включват лактоза, манитол, ксилитол, микрокристална целулоза, калциев дифосфат и нишесте.
Примери на дезинтегратори включват натриев нишестен гликолат, натриев алгинат, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза и натриева кроскармелоза.
Примери на свързващи вещества включват метилцелулоза, микрокристална целулоза, нишесте и смоли като гуарова смола и трагакант.
Примери на омазняващи средства включват магнезиев стеарат и калциев стеарат.
В съставите от това изобретение могат да бъдат използвани други обичайни ексципиенти, включително онези, добре известни в областта. Обикновено ексципиенти като пигменти, омазняващи средства, ароматизатори и тъй нататък, могат да бъдат използвани за обичайни цели и в типични количества без неблагоприятно да повлияват на свойствата на съставите. Тези ексципиенти могат да бъдат употребени, за да се формулира състава в таблетки, капсули, суспензии, прахове за суспензии, кремове, трансдермални пластири и подобни.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат доставяни по широко множество от начини, включително, но не ограничено до, перорален, назален, ректален и пулмонален. Обикновено пероралният начин е предпочитан.
Съставите от това изобретение могат също да бъдат използвани в широко разнообразие от дозирани форми за прилагане на СЕТР инхибитори. Примерни дозирани форми са прахове или гранули, които могат да бъдат взети перорално или сухи, или възстановени чрез прибавяне на вода или други течности до образуване на паста, каша, суспензия или
106 разтвор; таблетки; капсули; съвкупност от частици и хапчета. Разнообразните добавки могат да бъдат смесени, смлени или гранулирани със съставите от това изобретение до образуване на материал, подходящ за горните дозирани форми.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат формулирани в много форми, такива, че те се доставят като суспензия от частици в течен носител. Такива суспензии могат да бъдат формулирани като течност или паста по време на производството, или те могат да бъдат формулирани като сух прах с течност, типично вода, прибавена в по-късен момент, но преди пероралното приложение. Такива прахове, които се конституират в суспензия, често се наричат сашети или формулировки перорален прах за конституиране (ОРС). Такива дозирани форми могат да бъдат формулирани и възстановени чрез всяка известна процедура. Най-простият подход е да се формулира дозираната форма като сух прах, който се възстановява просто чрез прибавяне на вода и разбъркване. Алтернативно, дозираната форма може да бъде формулирана като течност и сух прах, които се обединяват и разбъркват до образуване на пероралната суспензия. В още едно друго изпълнение, дозираната форма може да бъде формулирана като два праха, които се възстановяват първо чрез прибавяне на вода към единия прах до образуване на разтвор, с който вторият прах се обединява с разбъркване, до образуване на суспензията.
Обикновено е предпочитано дисперсията от СЕТР инхибитор да бъде формулирана за дългосрочно съхранение в сухо състояние, тъй като това допринася за химичната и физична стабилност на СЕТР инхибитора. Различни ексципиенти и добавки се обединяват със съставите от настоящото изобретение до образуване на дозираната форма. Например, може да бъде желателно да се прибавят някои или всички от следните: консерванти като сулфити (антиоксидант), бензалкониев хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензинов алкохол или натриев бензоат; суспендиращи средства или сгъстители като ксантанова смола, нишесте,
107 гуарова смола, натриев алгинат, карбоксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, полиакрилова киселина, силикагел, алуминиев силикат, магнезиев силикат, или титанов диоксид; средства против образуване на утайка или пълнители като силициев диоксид или лактоза; ароматизатори като природни или изкуствени аромати; подсладители като захари, такива като сукроза, лактоза или сорбитол, а така също и изкуствени подсладители като аспартам или захарин; овлажняващи средства или повърхностно-активни вещества, такива като различни марки полисорбат, докузат натрий или натриев лаурилсулфат; солубилизатори като етанол, пропиленгликол или полиетиленгликол; оцветяващи вещества като FD и С червено № 3 или FD и С синьо № 1; и pH модификатори или буфери като карбоксилни киселини (включително лимонена киселина, аскорбинова киселина, млечна киселина, и янтърна киселина), различни соли на карбоксилни киселини, аминокиселини като глицин или аланин, различни фосфатни, сулфатни и карбонатни соли, такива като тринатриев фосфат, натриев бикарбонат или калиев бисулфат, и основи като аминоглюкоза или триетаноламин.
Предпочитана добавка към такива формулировки е допълнителен полимер, увеличаващ концентрацията, който може да действа като сгъстяващо или суспендиращо средство, а така също за повишаване концентрацията на СЕТР инхибитора в средата за използване и може също да действа за предотвратяване или забавяне утаяването или кристализацията на СЕТР инхибитора от разтвор. Такива предпочитани добавки са хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза. По-специално, солите на карбокси-киселинни функционални полимери като целулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат и карбоксиметилцелулоза са полезни в това отношение. Такива полимери могат да бъдат добавени в техните солеви форми, или солевата форма може да бъде образувана in
108 situ по време на възстановяването чрез прибавяне на основа като тринатриев фосфат и киселинната форма на такива полимери.
В някои случаи, общата дозирана форма или частици, гранули или перли, които съставят дозираната форма, могат да имат по-добра характеристика, ако са покрити с ентеритен полимер за предотвратяване или забавяне на разтварянето, докато дозираната форма напуска стомаха. Примерни ентеритни покриващи материали включват хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, хидроксипропилметилцелулозен фталат/ целулозен ацетат фталат, целулозен ацетат тримелитат, функционализирани с карбоксилна киселина полиметакрилати и функционализиран с W карбоксилна киселина полиакрилат.
Съставите от това изобретение могат да бъдат прилагани в дозирана форма с контролирано освобождаване. В една такава дозирана форма, съставът от СЕТР инхибитора и полимера е включен в разрушаващото се полимерно устройство на матрицата. Под разрушаваща се матрица се разбира водо-разрушаваща се или набъбваща във вода, или водоразтворима, в смисъл, че тя е или разрушаваща се, или набъбваща, или разтваряща се в чиста вода, или изискваща присъствието на киселина или основа за дисоциация на полимерната матрица достатъчно, за да причини ерозия или разтваряне. Когато контактува с водната среда за използване, Q разрушаващата се полимерна матрица попива вода и образува набъбнал от водата гел или матрица, която задържа дисперсията от СЕТР инхибитор и полимер. Набъбналата от водата матрица постепенно ерозира, нараства, раздробява се или се разтваря в средата за използване, като по този начин контролира освобождаването на дисперсията към средата за използване. Примери на такива дозирани форми са разкрити по-пълно в съвместно прехвърлена висяща US патентна заявка сериен № 09/495 059, подадена на 31.01.2000 г., ползваща приоритет от временна патентна заявка сериен № 60/119 400, подадена на 10.02.1999 г., релевантното разкритие от които е включено тук чрез позоваване.
109
Алтернативно, съставите от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани чрез, или включени в, неразграждащо се устройство на матрицата.
Алтернативно, съставите от изобретението могат да бъдат доставяни като се използва покрита, с осмотично контролирано освобождаване дозирана форма. Тази дозирана форма има два компонента: (а) ядро, което съдържа едно осмотично средство и дисперсията от СЕТР инхибитора и полимера, увеличаващ концентрацията; и (Ь) не-разтварящо се и неразрушаващо се покритие, заобикалящо ядрото, като покритието контролира проникването на вода към ядрото от водна среда за използване така, че да причини освобождаване на лекарственото средство чрез изтласкване на малко или всичко от ядрото към средата за използване. Осмотичното средство, съдържащо се в ядрото на това устройство може да бъде набъбващ във вода хидрофилен полимер, осмоген или осмагент. Покритието за предпочитане е полимерно, водо-проницаемо и има поне един отвор за доставяне. Примери на такива дозирани форми са разкрити по-пълно в съвместно прехвърлена висяща US заявка сериен № 09/495 061 подадена на 31.01.2000 г., която ползва приоритет от временна патентна заявка № 60/119 406, подадена на 10.02.1999 г., релевантното разкритие от които е включено тук чрез препратка.
Алтернативно, съставите могат да бъдат доставяни чрез покрита хидрогелна форма с контролирано освобождаване, имаща поне два компонента: (а) ядро, съдържащо дисперсията от настоящото изобретение и хидрогел, и (Ь) покритие, през което дисперсията има възможност да преминава, когато дозираната форма е изложена към среда за използване. Примери на такива дозирани форми са по-пълно разкрити в съвместно прехвърлен Европейски патент ЕР 0 378 404, релевантното разкритие от който е включено тук чрез препратка.
Алтернативно, сместа от лекарственото средство от изобретението може да бъде доставена чрез покрита хидрогелна дозирана форма с
110 контролирано освобождаване, имаща поне три компонента: (а) състав, съдържащ дисперсията, (Ь) набъбващ във вода състав, в който набъбващият във вода състав е в отделен регион вътре в ядро, образувано от състава, съдържащ лекарственото средство и набъбващия във вода състав, и (с) покритие около ядрото, което е водо-проницаемо, водонеразтворимо и има поне един отвор за доставяне през него. При употреба, ядрото попива вода през покритието, което води до набъбване на набъбващият във вода състав и увеличаване на налягането в ядрото, и флуидизиране на състава, съдържащ дисперсията. Тъй като покритието остава незасегнато, съставът съдържащ дисперсията се изтласква навън от отвора за доставяне в средата за използване. Примери на такива дозирани форми са по-пълно разкрити в съвместно прехвърлена, висяща временна заявка сериен № 60/171 968, подадена на 23.12.1999 г., релевантното разкритие от която е включено тук чрез препратка.
Алтернативно, съставите могат да бъдат доставяни като съвкупност от частици. Съвкупност от частици обикновено се отнася до дозирани форми, които съдържат множество от частици, които могат да варират в размер от около 10 μηη до около 2 mm, по-типично около 100 pm до 1 mm в диаметър. Такава съвкупност от частици може да бъде опакована, например в капсула като желатинова капсула или капсула, образувана от водоразтворим полимер като HPMCAS, НРМС или нишесте, или тя може да бъде дозирана като суспензия или каша в течност.
Подобни съвкупности от частици могат да бъдат приготвени чрез всеки известен процес, като процеси на влажно или сухо гранулиране, екструзия/сферообразуване, валцоващо пресоване или с покриване чрез пулверизиране на зародишни ядра. Например, в процесите на влажно и сухо гранулиране, съставът от СЕТР инхибитора и полимера, увеличаващ концентрацията се приготвя, както е описано по-горе. Този състав след това се гранулира до образуване на съвкупност от частици с желания размер. Други ексципиенти, такива като свързващо вещество (напр., микрокристална
111 целулоза), могат да бъдат смесени със състава за подпомагане на обработката и образуването на множеството частици. В случая на влажно гранулиране, може да бъде включено свързващо вещество, като микрокристална целулоза, във флуида за гранулиране за подпомагане в образуването на подходяща съвкупност от частици.
Във всеки случай, получените частици могат сами по себе си да представляват дозирана форма от съвкупността частици или те могат да бъдат покрити с различни филмообразуващи материали като ентеритни полимери или набъбващи във вода, или водоразтворими полимери, или те могат да бъдат обединени с други ексципиенти или пълнители за подпомагане на дозирането от пациентите.
Съставите от настоящото изобретение могат да бъдат използвани за лечение на всяко състояние, което е предмет на лечение чрез прилагане на СЕТР инхибитор.
Един аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на атеросклероза в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на атеросклеротично лечебно количество от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на периферно съдово заболяване в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за периферно съдово заболяване, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на дислипидемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за дислипидемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на хипербеталипопротеинемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на
112 лечебно количество за хипербеталипопротеинемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на хипоалфалипопротеинемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за хипоалфалипопротеинемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на хиперхолестеролемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за хиперхолестеролемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на хипертриглицеридемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за хипертриглицеридемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на фамилна-хиперхолестеролемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за фамилна-хиперхолестеролемия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на сърдечно-съдови заболявания в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за сърдечно-съдово заболяване, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на стенокардия в бозайник (включително човешко същество), чрез
113 прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за стенокардия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на исхемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за исхемична болест, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на сърдечна исхемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на сърдечноисхемично лечебно количество, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на удар в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за удар от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на инфаркт на миокарда в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за инфаркт на миокарда, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на реперфузионно увреждане в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за реперфузионно увреждане, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на рестеноза след ангиопластика в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за рестеноза след ангиопластика, от състав от настоящото изобретение.
114
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на хипертензия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за хипертензия, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на съдовите усложнения от диабет в бозайник (включително човешко същество) чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за съдови усложнения от диабет, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на затлъстяване в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за затлъстяване, от състав от настоящото изобретение.
Още един друг аспект от това изобретение е насочен към метод за лечение на ендотоксемия в бозайник (включително човешко същество), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение, на лечебно количество за ендотоксемия, от състав от настоящото изобретение.
Други характеристики и изпълнения на изобретението ще станат явни от следните примери, които са дадени по-скоро за илюстрация на изобретението, отколкото за ограничаване на планирания обхват.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Този пример разкрива получаването на аморфна твърда дисперсия от изопропилов естер на [2R.4R] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина (Лекарствено средство 1), който има разтворимост във вода от по-малко от 1 pg/mL и Clog Р стойност от 7.6. Приготвена бе дисперсия от 10 тегл.% Лекарствено средство 1 и 90 тегл.%
115 полимер, чрез смесване на Лекарствено средство 1 в разтворителя ацетон, заедно с целулозния естерен полимер HPMCAS (произведен от Shin Etsu), марка medium fine (среден фин) (AQUOT-MF), до образуване на разтвор. Разтворът съдържаше 0.053 тегл.% Лекарствено средство 1, 0.477 тегл.% HPMCAS, и 99.47 тегл.% ацетон. Дисперсията бе получена с използване на мини пулверизационна сушилня, която се състои от устройство за пулверизиране в горния капак на вертикално ориентирана тръба от неръждаема стомана. Устройството за пулверизиране бе дюза за два флуида (Spraying Systems Co. 1650 fluid cap и 64 air cap), където атомизиращият газ бе азот, доставян към дюзата със 100 °C и скорост на потока 15 gm/min, и разтворът за пулверизационно сушене бе доставян към дюзата при стайна температура и скорост на потока от 1.3 mL/min с впръскваща помпа. Към долния край на тръбата бе прикрепена здраво филтърна хартия с носещо сито за събиране на твърдия, изсушен чрез пулверизиране материал и да се позволи азотът и изпареният разтворител да излязат. Тези SDD параметри на получаване са обобщени в Таблица 1.
Контрола 1
Сравнителен състав Контрола 1 бе само 0.18 mg кристално Лекарствено средство 1.
С Примери 2-3
Получени бяха изсушени чрез пулверизиране дисперсии посредством използване на процедурата, описана в Пример 1, с изключение на това, че полимерът, увеличаващ концентрацията бе променян както е отбелязано в Таблица 1.
Пример 4
Получена бе изсушена чрез пулверизиране дисперсия посредством използване на процедурата, описана в Пример 1 с изключение на това, че отношението на Лекарствено средство 1 към HPMCAS-MF бе 1 : 1 (50 тегл.% Лекарствено средство 1), както е показано на Таблица 1.
116
Таблица 1
Пример Маса на Лек. средство 1 (mg) Водоразтворим полимер* Маса на полимера (mg) Разтвори- тел Маса на разтворителя (д) Апарат за пулверизиране
1 9 HPMCAS- MF 81 ацетон 17 мини
2 3.8 НРМСР 33.7 ацетон 6 мини
3 3.5 PVP 31.5 Ацетон/ МеОН 6 0.12 мини
4 25 HPMCAS- MF 25 ацетон 12 мини
* Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат; PVP = поливинилпиролидон.
Пример 5
Изсушените с пулверизиране дисперсии от Примери 1 до 4 бяха оценени в in vitro тестове за разтваряне с използване на микроцентрофужен метод. В този метод, 1 mg от изсушените чрез пулверизиране дисперсии бе прибавен към 1.5-mL микроцентрофугална епруветка. Епруветката бе поставена в баня с 37 °C за звуково обработване и бе прибавен 1 mL моделен устойчив дуоденален разтвор (MFDS) (съдържащ натриев таурохолат/1-палмитоил-2-олеоил-зп-глицеро-3-фосфохолин (NaTC-POPC) във фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS) при pH 6.5 и 290 mOsm/kg). Пробите бързо бяха смесени при използване на комбинация от вихров смесител и звукова обработка за около 90 секунди. Теоретичната максимална концентрация (ТСтах) на лекарствено средство за Примери 13, ако цялото лекарственото средство е разтворено, бе 100 pg/mL, докато за Пример 4 максималната концентрация ТСтах бе 500 pg/mL. Пробите бяха
117 центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 минута. От получения супернатантен разтвор след това бяха взети проби (100 μΙ_) и разредени с 200 μί_ метанол, а после анализирани с HPLC. След това епруветките бяха смесени на вихров смесител и оставени да престояват непокътнати при 37 °C до следващото изследване. Проби те бяха събирани на 3, 10, 30, 60 и 90 минути, а за Примери 1 и 2 на 1200 минути. Данните за Примери 1 до 4 са показани в Таблица 2.
За Контрола 1 бе осъществен in vitro тест, като бе използвана процедурата описана по-горе, освен че бяха поставени 0.18 mg кристално Лекарствено средство 1 в микроцентрофугална епруветка и смесени с 1.8 mL MFDS. Резултатите от теста са включени в Таблица 2.
Таблица 2
Пример 1 Време (min) 0 Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
0 0
3 83 120
10 79 690
30 85 2 300
60 84 4 900
90 77 7 300
1 200 26 64 400
2 0 0 0
3 81 122
10 75 670
30 75 2 200
60 64 4 200
90 74 6 300
1200 21 58 700
118
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/ml_)
3 0 0 0
3 35 53
10 33 290
30 30 900
60 28 1 800
90 28 2 600
4 0 0 0
3 62 94
10 63 530
30 54 1 700
60 52 3 300
90 40 4 700
Контрола 1 0 0 0
4 <0.1 <0.1
10 0.3 1
20 0.3 4
40 0.9 16
90 0.8 57
Таблица 3
Примери Водоразтворим полимер* Концентрация на лекарствено средство в дисперсията (тегл.%) тстах (μ/mL) С max. 90 (pg/mL) AUCgo (min*pq/mL)
1 HPMCAS-MF 10 100 85 7 300
2 НРМСР 10 100 81 6 300
119
Примери Водоразтворим полимер* Концентрация на лекарствено средство в дисперсията (тегл.%) ТСтах (μ/mL) Стах.90 (pg/mL) AUCgo (min*pq/mL)
3 PVP 10 100 35 2 600
4 HPMCAS-MF 50 500 63 4 700
Контрола 1 Няма - 100 0.9 57
*Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат, PVP = поливинилпиролидон.
Резултатите от in vitro тестовете за разтваряне са обобщени в Таблица 3, която показва максималната концентрация от Лекарствено средство 1 в разтвор по време на 90-минутния тест (Стах.9о); и площта под кривата водна концентрация във функция от времето, по време на 90минутния тест (AUCgo). Резултатите показват, че характеристиката на изсушените чрез пулверизиране дисперсии от Примери 1 до 4 бе много подобра от тази на кристалното лекарствено средство самостоятелно (Контрола 1), с Стах,9о стойности вариращи от 39- до 94-кратно тази на кристалното лекарствено средство Контрола 1, и стойности на AUC90 от 45до 128-кратно тази на кристалното лекарствено средство Контрола 1.
Примери 6-7
Примери 6-7 демонстрират ползата от аморфните дисперсии от настоящото изобретение с друг СЕТР инхибитор, етилов естер на [2R.4S] 4[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6трифлуоро-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилна киселина (Лекарствено средство 2), който има разтворимост във вода от <1 pg/ml и Clog Р стойност от 7-5. За получаване на Пример 6 бе приготвена аморфна твърда дисперсия от 25 тегл.% Лекарствено средство 2 и 75 тегл.% полимер чрез смесване на Лекарствено средство 2 в разтворителя ацетон заедно с
120 марка “среден фин” (AQUOT-MF) от целулозния естерен полимер HPMCAS (произведен от Shin Etsu), до образуване на разтвор. Разтворът съдържаше
2.5 тегл.% Лекарствено средство 2, 7.5 тегл.% HPMCAS и 90 тегл.% ацетон. Този разтвор след това бе изсушен пулверизационно чрез насочване на атомизираща течност с използване на дву-флуидна дюза с външно смесване на струята при 2.7 bar (37 psig), при скорост на подаване 150 g/min в камерата от неръждаема стомана на Niro PSD1 пулверизационна сушилня, поддържана при температура от 155 °C на входа и 70 °C на изхода. Параметрите на получаване са обобщени в Таблица 4. Получената аморфна, твърда, изсушена пулверизационно дисперсия бе събрана с циклон и после изсушена в рафтова сушилня с разтворител на Gruenberg, чрез разпръскване на изсушените пулверизационно частици върху облицовани с полиетилен тави до дълбочина от не повече от 1 cm и последващото им изсушаване при 40 °C за 24 часа.
Пример 7 бе получен като се следва общата процедура описана в Пример 6 с изключение на това, че дисперсията съдържаше 10 тегл.% Лекарствено средство 2 и пулверизационният разтвор включваше 1.0 тегл.% Лекарствено средство 2, 9.0 тегл.% HPMCAS-MF и 90 тегл.% ацетон. Параметрите на получаване са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4
Пример Маса на Лек. средство 2(g) Водоразтворим полимер Маса на полимера (д) Разтворител Маса на разтворителя (д) Апарат за пулверизиране
6 100 HPMCAS-MF 300 ацетон 3 600 PSD-1
7 100 HPMCAS-MF 900 ацетон 9 000 PSD-1
Контрола 2 0.0018 няма - - - -
121
Сравнителен състав Контрола 2, се състоеше от 1.8 mg кристална форма на Лекарствено средство 2 самостоятелно.
Пример 8
Изсушените с пулверизиране дисперсии от Примери 6 и 7 бяха оценени в in vitro тест за разтваряне, с използване на микроцентрофужен метод. В този тест, изсушената пулверизационно дисперсия бе добавена към микроцентрофугална епруветка за доза от Лекарствено средство 2 от около 1000 pg/mL (7.2 mg за пример 6, 18 mg за пример 7). Епруветката бе поставена в баня с 37 °C за звукова обработка и бяха прибавени 1.8 mL ζ*· фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS) при pH 6.5 и 290 mOsm/kg.
Пробите бързо бяха смесени с използване на вихров смесител за около 60 секунди. Те бяха центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 минута. От получения супернатантен разтвор след това бяха взети проби и разредени 1 : 6 (обемно) с метанол и после анализирани с високо-ефективна течна хроматография (HPLC). Съдържанието на епруветките бе смесено на вихровия смесител и оставено да престоява необезпокоявано при 37 °C, докато бе взета следващата проба. Пробите бяха събрани при 4, 10, 20, 40, 90 и 1 200 минута. Концентрациите от лекарствено средство получени в тези проби, са показани в Таблица 5.
За Контрола 2 бе осъществен in vitro тест за разтваряне, като бяха използвани процедурите описани по-горе, освен че бяха използвани 1.8 mg от кристално Лекарствено средство 2. Концентрациите на лекарствено средство, получени в in vitro тестове за разтваряне, са показани в Таблица 5.
122
Таблица 5
Пример Време (min) Концентрация на Лекарствено средство 2 (pg/mL) AUC (min*pg/ml_)
6 0 0 0
4 328 660
10 701 3 700
20 781 11 200
40 805 27 000
90 780 66 600
1 200 439 743 200
7 0 0 0
4 925 1 900
ю 923 7 400
20 910 16 600
40 890 34 600
90 858 78 300
1 200 623 900 200
Контрола 2 0 0 0
4 6 12
10 <1 30
20 <1 30
40 3 60
90 <1 135
1 200 <1 135 I
123
Резултатите от тестовете за разтваряне на Примери 6 и 7, и Контрола 2, са обобщени в Таблица 6, която показва максималната концентрация на Лекарствено средство 2 в разтвор по време на първите 90 минути от теста (Стах,9о), площта под кривата водна концентрация във функция от времето след 90 минути (AUC90) и концентрацията при 1 200 минути (С 1 200).
Таблица 6
Пример Водоразтворим полимер Конц. на Лек. средство 2 в дисперсията (тегл.%) Рецепторен разтвор ТСтах (pg/mL) Стах.90 (цд/т!_) AUCgo (min*pg/ mL) C-I20O (цд/ mL)
6 HPMCAS-MF 25 PBS 994 805 66 600 439
7 HPMCAS-MF 10 PBS 988 925 78 300 623
Контрола 2 няма (кристално лек. средство) NA PBS 1000 6 135 <1
Резултатите обобщени в Таблица 6 по-горе показват, че резултатите за разтварянето на съставите от Примери 6 и 7 бяха много по-добри от тези на кристалното лекарствено средство самостоятелно, осигурявайки стойности на Стах.9о, които бяха 134-кратно и 154-кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 2) съответно, и AUC90 стойности, които бяха 493-кратно и 580-кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 2) съответно. Следва да бъде отбелязано, че не нулевите концентрации на Лекарствено средство 2 за Контрола 2 могат да бъдат в грешката и действителните стойности бяха под границата на откриване от около 1 pg/ml. Точните измервания на разтворимостта на кристалното Лекарствено средство 2 дадоха стойност от около 0.01 pg/ml. Така действителната CmaXi90 за Лекарствено средство 2 в Контрола 2 се счита, че е около 0.01 pg/ml. Използвайки тази стойност, съставите от Примери 6 и 7
124 осигуриха Cmax,go-стойности, които бяха около 80 000-кратно до 92 500кратно тази на кристалното лекарствено средство, и AUC90 стойности, които бяха около 70 000- до 80 000-кратно тази на кристалното лекарствено средство, съответно.
Примери 9-16
Получени бяха изсушени пулверизационно дисперсии за Примери 916, чрез използване на процедурата, описана в Пример 1 (като се използва мини апарат за пулверизационно сушене), освен че бе използвано Лекарствено средство 2 вместо Лекарствено средство 1. Другите променливи са обобщени в Таблица 7.
Сравнителният състав Контрола 3 се състоеше от 0.72 mg от кристалната форма на Лекарствено средство 2 самостоятелно.
Таблица 7
Пример Маса на Лек.средство 2 (mg) Водоразтворим полимер* Маса на полимера (mg) Разтворител Маса на полимера (9) Апарат за разпръскване
9 70 HPMCAS-MF 630 ацетон 14 мини
10 70 CAT 630 ацетон 14 мини
11 70 CAP 630 ацетон 14 мини
12 250 HPMCAS-MF 750 ацетон 75 мини
13 25 CAP 75 ацетон 5 мини
14 3 HPMC 27 ацетон/ метанол (1:1) 10 мини
15 3 HPMCP 27 ацетон 10 мини
16 3 PVP 27 ацетон/ метанол (9:1) 10 мини
125 ‘Означения на полимерите; HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; CAT = целулозен ацетат тримелитат, CAP = целулозен ацетат фталат, НРМС = хидроксипропилметилцелулоза, НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат, PVP = поливинилпиролидон.
Пример 17
Дисперсиите от Примери 9-11 и 14 бяха оценени в in vitro тест за разтваряне, с използване на рецепторни разтвори от PBS и процедурите, очертани в Пример 8, освен че ТСтах бе или 400 pg/ml, или 100 pg/ml както е отбелязано в Таблица 9, в зависимост от количеството SDD, прибавен към рецепторния разтвор. Данните са представени в Таблица 8.
Дисперсиите от Примери 9-16 бяха също оценени в in vitro тест за разтваряне, с използване на рецепторни разтвори от MFDS и процедурите, очертани в Пример 8. Данните са представени също в Таблица 8.
За Контрола 3 бе осъществен in vitro тест за разтваряне, с използване на процедурата описана по-горе, освен че бяха използвани 0.72 mg от кристално Лекарствено средство 2. Резултатите са показани в Таблица 8.
Таблица 8
Пример Рецептор Време (min) Концентрация (gg/ml) AUC (min’pg/ml)
9 PBS 0 0 0
4 370 740
10 364 2 940
20 356 6 500
40 336 13 500
90 318 29 800
1 200 131 279 200
126
Пример Рецептор Време (min) Концентрация (pg/ml) AUC (min«pg/ml)
9 MFDS 0 0 0
4 391 780
10 388 3 120
20 384 7 000
40 372 14 500
90 340 32 300
1 200 110 282 300
10 PBS 0 0 0
4 375 750
10 366 2 970
20 360 6 600
40 321 13 400
90 300 28 900
1200 54 225 900
10 MFDS 0 0 0
4 395 789
10 386 3 130
20 368 6 900
40 349 14 100
90 298 30 200
1200 92 246 400
127
Пример Рецептор Време (min) Концентрация (pg/ml) AUC (min«pg/ml)
11 PBS 0 0 0
4 383 764
10 381 3 050
20 360 6 800
40 338 13 800
90 302 29 600
1200 56 228 600
11 MFDS 0 0 0
4 409 818
10 380 3 190
20 374 7 000
40 357 14 300
90 326 31 300
1 200 102 268 700
12 MFDS 0 0 0
4 136 272
10 168 1 180
20 161 2 800
40 145 5 900
90 122 12 600
1 200 0 80 500
128
%и»»
Пример Рецептор Време (min) Концентрация (pg/ml) AUC (min«pg/ml)
13 MFDS 0 0 0
4 285 571
10 277 2 260
20 245 4 900
40 218 9 500
90 176 19 400
1200 57 149 000
14 PBS 0 0 0
3 70 106
10 64 580
20 59 1 200
40 50 2 300
90 42 4 600
1 200 18 37 900
14 MFDS 0 0 0
3 94 142
10 94 800
20 85 1 700
40 80 3 300
90 74 7 200
1 200 28 63 700
129
Пример Рецептор Време (min) Концентрация (pg/ml) AUC (min«pg/ml)
15 MFDS 0 0 0
3 98 147
10 83 780
20 67 1 500
40 56 2 800
90 46 5 300
1 200 25 44 500
16 MFDS 0 0 0
3 19 28
10 16 150
20 13 300
40 13 600
90 12 1 200
1 200 15 16 100
Контрола 3 MFDS 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Резултатите обобщени в Таблица 9 показват, че резултатите за разтварянето на съставите от Примери 9-16 бяха много по-добри от тези на кристалното лекарствено средство самостоятелно, осигурявайки Стах,9о
130 стойности, които бяха много по-големи от 19- до 409-кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 3), когато бяха изследвани в MFDS, и AUCgo стойности, които бяха от 13- до 359-кратно по-големи от тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 3), когато бяха изследвани в MFDS.
Таблица 9
Пример Водоразтворим полимер* Конц. на лек. средство в дисперсията (тегл.%) Рецепторен разтвор TCmax (pg/mL) Cmax,90 (pg/mL) AUCgo (min*pg/mL)
9 HPMCAS- MF 10 PBS 400 370 29 800
9 HPMCAS- MF 10 MFDS 400 391 32 300
10 CAT 10 PBS 400 375 28 900
10 CAT 10 MFDS 400 395 30 200
11 CAP 10 PBS 400 383 29 800
11 CAP 10 MFDS 400 409 31 300
12 HPMCAS- MF 25 MFDS 400 168 12 600
13 CAP 25 MFDS 400 285 19 400
14 HPMC 10 PBS 100 70 4 600
14 HPMC 10 MFDS 100 94 7 200
15 HPMCP 10 MFDS 100 98 5 300
16 PVP 10 MFDS 100 19 1 200
Контрола 3 Няма (кристално лек. средство) NA MFDS 400 <1 <90
131 * Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; CAT = целулозен ацетат тримелитат, CAP = целулозен ацетат фталат, НРМС = хидроксипропилметилцелулоза, НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат, PVP = поливинилпиролидон.
Примери 18-20
Тези примери показват, че състави по технологията от това изобретение, когато са перорално дадени на кучета-зайчари, дават висока системна експозиция на съставите от изобретението (Стах и AUC). Приготвени бяха изсушени пулверизационно дисперсии, при използване на процедурите, очертани в Примери 6, 7 и 11, и бяха използвани като перорален прах за конституиране (ОРС) чрез суспендиране на 360 mg от състава от Пример 6 в около 15 mL от разтвор на 3 тегл.% полиетиленгликол (PEG) с молекулно тегло от 3 350 далтона, 0.5 тегл.% метилцелулоза и 0.15 тегл.% Полисорбат 80 в стерилна вода (Пример 18), и чрез суспендиране на 900 mg от състава от Пример 7 в около 15 mL разтвор от 3 тегл.% PEG с молекулно тегло от 3 350 далтона, 0.5 тегл.% метилцелулоза в 0.15 тегл.% Полисорбат 80 в стерилна вода (Пример 19), и чрез суспендиране на 900 mg от състава от Пример 11 в около 15 mL разтвор от 3 тегл.% PEG с молекулно тегло от 3 350 далтона, 0.5 тегл.% метилцелулоза и 0.15 тегл.% Полисорбат 80 в стерилна вода (Пример 20). Приготвена бе също контрола ОРС съдържаща 90 mg кристално лекарствено средство, чрез суспендиране на 90 mg кристално лекарствено средство в около 15 ml разтвор от 3 тегл.% PEG с молекулно тегло от 3 350 далтона, 0.5 тегл.% метилцелулоза и 0.15 тегл.% Полисорбат 80 в стерилна вода (Контрола 4). На кучета, които бяха държани гладни една нощ бе даден ОРС. Събрана бе кръвта от югуларната вена на кучетата преди приема и в различни моменти от време след приемането. Към 100 pL от всяка плазмена проба бяха добавени 5 mL метил-трет.-бутилов етер (МТВЕ) и 1 mL от 500 тМ буфер натриев карбонат (pH 9); пробите бяха завихрени за 1 минута и после центрофугирани за 5 минути. Водната част
132 от пробата бе замразена в баня сух лед/ацетон и МТВЕ слоят бе отдекантиран и изпарен във вихров изпарител. Сухите проби бяха възстановени в 100 pL от подвижната фаза (33 % ацетонитрил и 67 % от 0.1 % мравчена киселина във вода). Анализът бе проведен с HPLC.
Резултатите от тези изследвания са показани в Таблица 11, където Стах,24 θ максималната концентрация в кръвна плазма по време на първите 24 часа, Ттах е времето за постигане максималната концентрация в кръвната плазма и AUC0.24 θ площта под кривата концентрация в кръвната плазма в първите 24 часа. Резултатите показват, че Стах,24 и AUC0-24 в f- кръвта бяха много по-високи за съставите от настоящото изобретение отколкото за контролите, със стойности на Стах. 24, които са 21.5- до 40кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 4), и AUC0-24 стойности, които са 21.7- до 55.6-кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 4).
Таблица 11
Пример Формулировка Доза (mg) Сщах, 24 (mg/mL) Ттах (h) A U 1_о-24 (mg-h/mL)
18 25% Лекарствено средство 2: HPMCAS ОРС 90 1.6010.60 1.1010.50 7.8812.95
19 10% Лекарствено средство 2: HPMCAS ОРС 90 0.8611.75 2.1711.94 3.4711.71
20 10% Лекарствено средство 2 : CAP ОРС 90 1.5110.50 1.5811.28 8.8911.75
Контрола 4 Суспензия от кристално Лекарствено средство 2 90 0.0410.01 1.3310.52 0.1610.14
133
Примери 21-28
Пример 21 показва полезността на аморфните дисперсии от настоящото изобретение с друг СЕТР инхибитор, пропилов естер на [2R.4S]
4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилна киселина (Лекарствено средство 3), което има разтворимост във вода от по-малко от 0.1 pg/ml и Clog Р стойност от 8.0. За приготвяне на Пример 21 бе получена аморфна твърда дисперсия от СЕТР инхибитор, съдържаща 10 тегл.% Лекарствено средство 3 и 90 тегл.% полимер, чрез смесване на Лекарствено средство 3 в разтворителя ацетон заедно с HPMCAS-MF до образуване на разтвор. Разтворът съдържаше 0.1 тегл.% Лекарствено средство 3, 0.9 тегл.% HPMCAS и 99 тегл.% ацетон. Този разтвор бе изпомпан в мини пулверизационен сушилен апарат с инжекционна помпа при скорост от 1.3 mL/min. Полимерният разтвор бе пулверизиран през разпръскваща дюза с използване на нагрят поток от азот. Получената твърда, изсушена пулверизационно дисперсия бе събрана върху филтърна хартия с добив от около 50 %. Параметрите на получаване са обобщени в Таблица 12.
Получени бяха изсушени чрез пулверизиране дисперсии с процедурите, описани за приготвяне на Пример 21, освен че ^водоразтворимият полимер и понякога разтворителят, бяха изменяни както е отбелязано в Таблица 12.
Сравнителният състав Контрола 5 се състоеше от 0.72 mg кристална форма на Лекарствено средство 3 самостоятелно.
134
Таблица 12
Пример Маса на лек. сред с тво (mg) Водораз- творим полимер* Маса на полимера (mg) Разтвори- тел Маса на разтвори теля (д) Апарат за пулверизиране
21 20 HPMCAS-MF 180 ацетон 20 мини
22 10 НРМСР 90 ацетон 10 мини
23 10 CAP 90 ацетон 10 мини
24 10 CAT 90 ацетон 10 мини
25 10 PVP 90 ацетон метанол 9 1 мини
26 10 НРМС 90 метанол 10 мини
27 10 HPMCAS-LF 90 ацетон 10 мини
28 10 HPMCAS-HF 90 ацетон 10 мини
* Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат, CAP = целулозен ацетат фталат, CAT = целулозен ацетат тримелитат, PVP = поливинилпиролидон, НРМС - хидроксипропилметилцелулоза.
Пример 29
Изсушените с пулверизиране дисперсии от Примери 21-28 бяха оценени в in vitro тест за разтваряне с използване на микроцентрофужния метод. В този метод, 7.2 mg от всяка SDD бе прибавен към 2-mL микроцентрофугална епруветка. Епруветката бе поставена в баня за звукова обработка при 37 °C и бяха прибавени 1.8 mL фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS) при pH 6.5 и 290 mOsm/kg, водещо до ТСтах от 400 pg/mL. Пробите бързо бяха смесени с използване на комбинация от вихров смесител и звукова обработка за около 90 секунди. Пробите бяха центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 минута. От получения
135 супернатантен разтвор след това бяха взети проби и разредени 1:6 (обемно) с метанол и после анализирани с HPLC. Епруветките после бяха смесени на вихровия смесител и оставени да престояват непокътнати при 37 °C до следващата проба. Пробите бяха събирани на 4, 10, 20, 40, 90 и 1 200 минути. Данните са включени в Таблица 13.
За Контрола 5 бе осъществен in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата описана по-горе, освен че в микроцентрофугална епруветка бяха поставени 0.72 mg не-кристално Лекарствено средство 3 и смесени с
1.8 mL PBS. Резултатите от изследването са включени в Таблица 14.
Таблица 13
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
21 0 0 0
4 347 694
10 361 2 800
20 370 6 500
60 396 14 000
90 364 33 100
1200 291 396 500
22 0 0 0
4 373 685
10 296 2 600
20 264 5 400
40 231 10 400
90 174 20 500
1200 33 135 000
136
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
23 0 0 0
4 384 769
10 368 3 000
20 376 6 700
40 356 14 100
90 371 32 200
1200 237 369 700
28 0 0 0
4 72 144
10 172 876
20 316 3 300
40 370 10 200
90 405 29 600
1200 355 451 400
Контрола 5 0 0 0
4 <0.1 <0.4
10 <0.1 <1.0
20 <0.1 <2.0
40 <0.1 <4.0
90 <0.1 <9.0
Резултатите, обобщени в Таблица 14 показват, че резултатите за разтварянето за съставите от Примери 21 до 28 бяха много по-добри от тези за кристалното лекарствено средство самостоятелно, осигурявайки Cmax, до стойности, които бяха по-големи от 1 900- до 4 050-кратно тази на
137 кристалното лекарствено средство (Контрола 5) и AUCgo стойности, които бяха по-големи от 1 370- до 3 770-кратно тази на кристалното лекарствено средство (Контрола 5).
Таблица 14
Пример Водоразтворим полимер* Конц. на Лек. средство 3 в полимер (тегл.%) Стах,90 (pg /mL) AUCgo (min«pg/mL)
21 HPMCAS-MF 10 396 33 100
22 НРМСР 10 343 20 500
23 CAP 10 384 32 200
24 CAT 10 390 33 900
25 PVP 10 196 12 300
26 НРМС 10 349 28 400
27 HPMCAS-LF 10 373 28 000
28 HPMCAS-HF 10 405 29 600
Контрола 5 няма - <0.1 <9.0
Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат; НРМСР = хидроксипропилметилцелулозен фталат, CAP = целулозен ацетат фталат, CAT = целулозен ацетат тримелитат, PVP = поливинилпиролидон, НРМС = хидроксипропилметилцелулоза.
Примери 30-41
Примери 30 до 41 показват полезността на аморфните дисперсии от настоящото изобретение с множество СЕТР инхибитори. Следните лекарствени средства бяха всички включени в аморфни твърди дисперсии:
138 етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина (Лекарствено средство 4);
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина (Лекарствено средство 5);
етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1карбоксилна киселина (Лекарствено средство 6);
изопропилов естер на [2R.4SJ 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина (Лекарствено средство 7);
изопропилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина (Лекарствено средство 8);
[3S.5S] 2-цикпопентил-4-(4-флуоро-фенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометил-фенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-5-ол (Лекарствено средство 9).
Всички тези съединения имат разтворимост във вода от по-малко от 1 pg/ml и Clog Р стойности вариращи от 5.5 до 8.3. За получаване на Примери 30 - 41 бяха приготвени дисперсии съдържащи 10 тегл.% лекарствено средство и 90 тегл.% полимер, чрез смесване на всяко лекарствено средство в разтворител ацетон заедно с полимер до образуване на разтвор. Дисперсии с HPMCAS-MF и CAP бяха получени за всяко лекарствено средство. Разтворите съдържаха 0.05 тегл.% лекарствено средство, 0.45 тегл.% полимер и 99.5 тегл.% ацетон. Всеки разтвор бе изпомпан в мини пулверизационен сушилен апарат с инжекционна помпа при скорост от 1.3 mL/min. Полимерният разтвор бе пулверизиран през разпръскваща дюза с използване на горещ поток от азот. Получената твърда, изсушена
139 пулверизационно дисперсия бе събрана върху филтърна хартия с добив от около 65 %. Параметрите на получаване са обобщени в Таблица 15.
Контроли 6-11
Сравнителните състави на Контроли 6-11 се състояха от 1.5 mg от кристалната форма на всяко лекарствено средство 4-9 самостоятелно.
Таблица 15
Пример Лек. средство № Маса на лек. средство (mg) Водоразтворим полимер* Маса на полимера (mg) Разтворител Маса на разтворителя (9) Апарат за пулвери зиране
30 4 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
31 4 5 CAP 45 ацетон 10 мини
32 5 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
23 5 5 CAP 45 ацетон 10 мини
34 6 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
35 6 5 CAP 45 ацетон 10 мини
36 7 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
37 7 5 CAP 45 ацетон 10 мини
38 8 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
39 8 5 CAP 45 ацетон 10 мини
40 9 5 HPMCAS-MF 45 ацетон 10 мини
41 9 5 CAP 45 ацетон 10 мини
* Означения на полимерите: HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, CAP = целулозен ацетат фталат.
Пример 42
140
Изсушените с пулверизиране дисперсии от Примери 30-41 бяха оценени в in vitro тест за разтваряне с използване на микроцентрофугален метод. В този метод, 15 mg от всяка SDD бяха поставени в 2-mL микроцентрофугална епруветка. Епруветката бе поместена в баня за звукова обработка при 37 °C и бяха прибавени 1.5 mL фосфатно-солеви буферен разтвор (PBS) при pH 6.5 и 290 mOsm/kg, което доведе до ТСтах от 1 000 pg/mL.Пробите бяха смесени бързо с използване на комбинация от вихров смесител и звукова обработка за около 90 секунди. Пробите бяха центрофугирани при 13 000 G и 37 °C за 1 минута. От получения супернатантен разтвор след това бяха взети проби и разредени 1:6 (обемно) с метанол и после анализирани с HPLC. Епруветките след това бяха смесени на вихров смесител и оставени да престояват необезпокоявани при 37 °C до следващата проба. Пробите бяха събирани на 4, 10, 20, 40 и 90 минути. Данните са включени в Таблица 16.
За Контроли 6-11 бе осъществен in vitro тест за разтваряне с използване на процедурата описана по-горе, освен че бяха поставени 1.5 mg не-кристално лекарствено средство в микроцентрофугална епруветка и смесени с 1.5 mL PBS. Резултатите от изследването са включени в Таблица 16.
Таблица 16
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/mL)
30 0 0 0
4 999 2 000
10 836 7 500
20 729 15 300
60 571 28 300
90 471 54 400
141
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (mimpg/mL)
31 0 0 0
4 591 1 200
10 599 4 800
20 557 10 500
40 500 21 100
90 427 44 300
32 0 0 0
4 1091 2 200
10 1079 8 700
20 1061 19 400
40 1033 40 300
90 985 90 800
33 0 0 0
4 836 1 700
10 965 7 100
20 971 16 800
40 973 36 200
90 943 84 100
34 0 0 0
4 852 1 700
10 890 6 900
20 896 15 900
40 852 33 300
90 781 74 200
142
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (mimpg/mL)
35 0 0 0
4 536 1 100
10 623 4 600
20 650 10 900
40 713 24 500
90 610 57 600
36 4 0 0
10 947 1 900
. 20 912 7 500
40 876 16 400
90 832 33 500
1200 783 73 900
37 0 0 0
4 262 500
10 559 3 000
20 638 9 000
40 643 21 800
90 590 52 600
38 0 0 0
4 974 1 900
10 965 7 800
20 933 17 300
40 935 35 900
90 969 83 500
143
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min-pg/mL)
38
4 974 1 900
10 965 7 800
20 933 17 300
40 935 35 900
90 969 83 500
39 0 0 0
4 705 1 400
10 811 6 000
20 860 14 300
40 952 32 400
90 1003 81 300
40 0 0 0
4 224 400
10 503 2 600
20 633 8 300
40 699 21 600
90 785 58 700
41 0 0 0
4 196 400
10 342 2 000
20 527 6 400
40 520 16 800
90 596 44 700
144
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min*pg/ml_)
Контрола 6 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контрола 7 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контрола 8 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контрола 9 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 - -
145
Пример Време (min) Концентрация (pg/mL) AUC (min’pg/mL)
Контрола 10 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Контрола 11 0 0 0
4 <1 <4
10 <1 <10
20 <1 <20
40 <1 <40
90 <1 <90
Резултатите, обобщени в Таблица 17 показват, че резултатите за разтварянето на съставите от Примери 30 до 41 бяха много по-добри от тези за всяко кристално лекарствено средство самостоятелно, осигурявайки Стах,90 стойности, които бяха по-големи от 596- до 1091-кратно тази на всяко съответно кристално лекарствено средство (Контроли 6-11), и AUC90 стойности, които бяха по-големи от 490- до 1 000-кратно тези на всяко съответно кристално лекарствено средство.
146
Таблица 17
Пример Лек. средство № Водоразтворим полимер* Конц. на Лек. средство в полимера (тегл.%) Стах, 90 (pg/mL) AUCgo (min*pq/mL)
30 4 HPMCAS-MF 10 999 54 400
31 4 CAP 10 599 44 300
32 5 HPMCAS-MF 10 1091 90 800
33 5 CAP 10 973 84 100
34 6 HPMCAS-MF 10 896 74 200
35 6 CAP 10 713 57 600
36 7 HPMCAS-MF 10 947 73 900
37 7 CAP 10 643 52 600
38 8 HPMCAS-MF 10 974 83 500
39 8 CAP 10 1 003 81 300
40 9 HPMCAS-MF 10 785 58 700
41 9 CAP 10 596 44 700
Контрола 6 4 няма - <1 <90
Контрола 7 5 няма - <1 <90
Контрола 8 6 няма - <1 <90
Контрола 9 7 няма - <1 <90
Контрола 10 8 няма - <1 <90
Контрола 11 9 няма - <1 <90
* Означения на полимерите: · HPMCAS = хидроксипропилметилцелулозен ацетат сукцинат, CAP = целулозен ацетат фталат.
Термините и изразите, използвани в предходната спецификация, са употребени тук като термини от описанието, а не като ограничение и няма
147 стремеж при използването на такива термини и изрази да се изключат еквивалентите на признаците, показани и описани, или техни части, като е признато, че обхватът на изобретението е дефиниран и ограничен само от претенциите, които следват.

Claims (17)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Фармацевтичен състав съдържащ твърда аморфна дисперсия от инхибитор на протеин, пренасящ холестерилов естер и полимер, увеличаващ концентрацията.
  2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който инхибиторът на протеин, пренасящ холестерилов естер, има разтворимост във воден разтвор в отсъствие на споменатия полимер, увеличаващ концентрацията, от по-малко от 10 pg/ml при всяко pH от 1 до 8.
  3. 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който този състав осигурява максимална концентрация от инхибитора на протеин, пренасящ холестерилов естер в среда за използване, която е поне 10кратно максималната концентрация, осигурена от контролен състав съдържащ еквивалентно количество от инхибитора на протеин, пренасящ холестерилов естер и свободен от споменатия полимер.
  4. 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, в който този състав осигурява относителна биодостъпност, която е поне 4 спрямо контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от инхибитора на протеин, пренасящ холестерилов естер и свободен от споменатия полимер.
    5. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който преобладаваща част от инхибитора на протеин, пренасящ холестерилов естер е аморфен. 6. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който
    споменатата дисперсия е съществено хомогенна.
    149
    7. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който споменатата твърда аморфна дисперсия е смесена с допълнителен полимер, увеличаващ концентрацията. 8. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който
    инхибиторът на протеин, пренасящ холестерилов естер е избран от групата, състояща се от структурите с Формула I, Формула II, Формула III, Формула IV, Формула V, Формула VI, Формула VII, Формула VIII, Формула IX, Формула X, Формула XI, Формула XII и Формула XIII, при което Формула I е и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
    в която RM е водород, Yt, WrX|, WrY,;
    където W| е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
    X, е -O-Yb -S-Υι, -N(H)-Y, или -N-(Yt)2;
    където Yj за всяко появяване е независимо Z] или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси,
    150 споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е по избор монозаместена със Ζΰ където Z, е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Z| заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгСв^лкил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СтС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (СгС6)алкил оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, при което (СгС6)алкиловият заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    Ri_3 е водород или Qj;
    където Qi е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е
    151 евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|j където V, е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което този Vt заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгСб^лкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбамоил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкилкарбамоил, карбоксил, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-И.ЩСгСб^лкиламино, като (СгСб)алкиловият или (С2-С6)алкениловият заместители са евентуално моно-, ди- или три-заместени независимо с хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксил, (Сг С6)алкил-оксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което (С1-С6)алкиловият или (С2-С6)алкениловият заместители са също евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
    Ri-4 е Qk1 или VM където QM е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е
    152 евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с \/и;
    където \/и е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    при което V|_i заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (СгС6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С-|-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, при което (С-1-С6)алкиловият заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    където или R|_3 трябва да съдържа Vt, или RM трябва да съдържа VM; и
    Ri_5, Ri_6, R1-7 и Ri-8 θθ всеки независимо водород, хидрокси или окси, като този окси е заместен с Т, или с частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до дванадесет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с η;
    където Т| е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично
    153 наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което този Т| заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сф-Сб/алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.МфСгСе^лкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (СгСб^лкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СрСб^лкилоксикарбонил, моноN- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което (СгС^алкиловият заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    Формула II е о
    и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
    в която
    Rim е водород, Yu, \Л/ц-Хц, Wn-Y,,;
    където W|j е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Хн е -O-Yh, -S-Yii, -N(H)-Ytl или -N-(YH)2;
    където Yu за всяко появяване е независимо Zu или напълно наситена, частично ненаситена или напълно наситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани
    154 независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със ZH;
    Zu е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Zu заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС^алкил, хидрокси, (С-1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-Сб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (С4-Сб)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (CrCslanKOKcn, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (СгС6)алкил е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    Rii_3 е водород или Qfl;
    където Qn е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена, едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с
    155 хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е по избор моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V„;
    където Vn е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород, при което този Vn заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгСб^лкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилокси-карбонил, моно-N- или ди-И.ЩСт С6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С-|-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСб)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-И.ЩСг С6)алкиламино или тези (С-|-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са по избор заместени с от един до девет флуорни атома;
    Rim е Qii_i или ν,Μ, където Qi,., напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом, могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият
    156 въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|M;
    където Vim е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    при което този Vim заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгСб^лкил, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгС6)алкилов заместител е евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    където или R||_3 трябва да съдържа Vn, или Rn_4 трябва да съдържа V|M; и
    Rii_5, Rh-6, Rh-7 и Ru-а са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало, при което тази връзка е заместена с Т,, или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглероден атом може евентуално да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално монозаместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с Ти;
    където Ти е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до
    157 четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което този Ти заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгСе^лкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, при което (С1-С6)алкиловият заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    при условие, че поне един от заместителите Rn.5, Rn-β, Rn-7 и R^ не е водород и не е свързан към хинолиновия остатък през окси;
    Формула III е
    R OR|(l-4 r/ I f CH3
    R<ti-e R«i-i формула III и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
    в която Rum е водород, Υ,,,, Win-Хц,, Win-Ym;
    където Win е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил;
    Хш е -O-Yin, -S-Ym, -N(H)-Y|h или -N-iYm),;
    158
    Yin за всяко появяване е независимо Zm или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или дизаместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена със Zm;
    където Zm е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което този Zm заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгСе^лкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС^алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (С1-С6)алкил е по избор заместен с от един до девет флуорни атома;
    Rin-з е водород или Qu,;
    където От е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена
    159 въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Vm;
    където Vm е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което този Х/щ заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С^С^аЛкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,Н-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или flH-N,N-(Ci-C6)anKnnамино, като (СгС6)алкиловият или (С2-С6)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Сг Се)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкил-амино или тези (СгС^алкил или (С2-С6)алкенил са евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
    Rum е Qin-i или Vin-i;
    където Qni-i θ напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена
    160 въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместенас Х/цИ;
    където V||M е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което този Vni-t заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (СгС^алкокси, амино, нитро, циано, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(СгСб)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (СгС6)алкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
    при което или Rin_3 трябва да съдържа Х/щ, или R,|M трябва да съдържа Viim; и
    Riii_5 и Rih_6, или Rin_e и Riii-7> и/или R|||.7 и Rni-8 са взети заедно и образуват поне един четири до осем членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома независимо избрани от азот, сяра и кислород;
    като този пръстен или пръстени, образувани от Rih-5 и Rm-e, или Rin-6 и Riii_7, и/или Rin./ и Rih_8 са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (С!-С6)алкил, (СгС4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СтСе^лкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен
    161 независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,Ь1-(Сг С6)алкиламино, този (СгС6)алкилов заместител по избор има от един до девет флуорни атома;
    при условие, че Rm-s. Rni-e, Rih-7 и/или RnW, какъвто може да бъде случаят, които не образуват поне един пръстен, са всеки независимо водород, хало, (С1-С6)алкокси или (СгС6)алкил, този (СгСб)алкил по избор има от един до девет флуорни атома;
    Формула IV е
    Формула IV приемливи соли, енантиомери или стереоизомери и фармацевтично на тези съединения;
    в която Riv-i θ водород, Ytv, Wtv-Xiv или WfV-Yiv; където Viv е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил; Χιν е -Ο-Υ,ν, -S-Yiv, -N(H)-YIV или -N-(YIV)2;
    където Υιν за всяко появяване е независимо Z|V или напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно
    162 или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със ZiV;
    където Ζιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Ζιν заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (С1-С6)алкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С-|-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, където (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като този (СгС6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    Riv.2 е частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, където въглеродните атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, сярата е евентуално моно- или дизаместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или този Riv-2 θ частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома
    163 избрани независимо от кислород, сяра и азот, като Riv-г пръстенът е евентуално присъединен през (СгС4)алкил;
    при което RIV-2 пръстенът е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС^алкил, хидрокси, (СгСб)злкокси, (С-|-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С-|-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, при което този (Сг С6)алкилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, оксо или (Сг С6)алкилоксикарбонил;
    с ограничението, че R,V-2 не е метил ;
    Riv-з θ водород или Q|V;
    където Q|V е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|V;
    където Viv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    164 при което този V|V заместител е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-Сб)алкокси, (Сб-С^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкилкарбоксамоил, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩС-гС^алкиламино, като (СгСб^лкиловият или (Сг-Сб)алкенилов заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-Св)алкиламино, тези (С^-С^алкилови или (С2-С6)алкенилови заместители са също по избор заместени с от един до девет флуорни атома;
    R|V-4 θ Qiv-1 ИЛИ V|V-1;
    където Qiv-i е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с V|V-i;
    където Viv-i е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    при което V|V-i заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Ν,Ν(СгС6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е по избор
    165 моно-заместен с оксо, този (С-|-Сб)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    където или Riv-з трябва да съдържа V|V, или R|V.4 трябва да съдържа ν,ν-ι;
    Riv-5, Riv-6> Riv-7 и Riv-8 са всеки независимо водород, връзка, нитро или хало при което тази връзка е заместена с T(V или с частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (СГС12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродът може евентуално да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и този въглерод е евентуално моно-заместен с T|V;
    където Τιν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Τιν заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС^алкокси, (С-|-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С-|-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моноN- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, този (СгС^алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома; и
    166 където Riv-5 и Riv-6, или R^ и Riv-7, и/или Riv-7 и Riv-s могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един четири до осем членен пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
    при което този пръстен или пръстени, образувани от R|V.5 и R|V-6, или Riv-e и Riv-7, и/или Riv-7 и Riv_s са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (С1-С6)алкил, (СгС^алкилсулфонил, (С2-Се)алкенил, хидрокси, (СгСб)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгСе^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгСб)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или диN,N-(C1-C6)anKnnaMHHO, този (С1-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    с ограничението, че когато R)V-2 е карбоксил или (С1-С4)алкилкарбоксил, то R|V--i не θ водород;
    Формула V е
    Формула V и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
    в която Ry_i е Yv, Wy-Xv или Wy-Yv;
    където Wy е карбонил, тиокарбонил, сулфинил или сулфонил ;
    Xv е -O-Yy, -S-Yy, -Ν(Η)-Υν или -Ν-(Υν)2;
    където Υν за всяко появяване е независимо Zy или напълно наситена, частично наситена или напълно ненаситена едно до десет членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат
    167 евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, и споменатият въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена със Zv;
    където Zv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, илибициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани, частично наситени, напълно наситени или напълно ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Zv заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С6)алкенил, (СрСе^лкил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С2-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(СгС6)алкиламино, като (С!-С6)алкиловият заместител е по избор моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (Сг С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Ср С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,1Ч-(СрСб)алкиламино, този (С1-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    Rv-2 θ частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са
    168 по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, този въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, този въглерод е евентуално монозаместен с хидрокси, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или ди-заместен с оксо; или този Ry.2 θ частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до седем членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, като Rv-2 пръстенът е евентуално присъединен през (СгС^алкил;
    при което този Rv_2 пръстен е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, (С2-С6)алкенил, (СгС6)алкил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС^алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, оксо или (Сг^алкилоксикарбонил;
    Ry-з е водород или Qv;
    където Qv е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми различни от свързващия въглероден атом могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моно- или дизаместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена cVv;
    където Vv е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до осем членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или
    169 бициклен пръстен състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Vv заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетразаместен независимо с хало, (СгС6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбоксамоил, моно-N- или ди-М.ЬЦСгС^алкилкарбоксамоил, карбокси, (СрСб^лкилоксикарбонил, моно-N- или ди-Н,М-(С1-С6)алкиламино, като (СгС6)алкиловият или (С2-С6)алкениловият заместител е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (Сг С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (Сг С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, тези (С1-С6)алкилов или (С2-С6)алкенилов заместители са също евентуално заместени с от един до девет флуорни атома;
    RV-4 θ циано, формил, WV-iQv-i, Wy^Vv-i, (СгС4)алкилен\Л/-1 или Vv.2;
    където Wv.! е карбонил, тиокарбонил, SO или SO2, където QV-i е напълно наситена, частично ненаситена или напълно ненаситена едно до шест членна права или разклонена въглеродна верига, в която въглеродните атоми могат евентуално да бъдат заместени с един хетероатом избран от кислород, сяра и азот и този въглерод е евентуално моно-, ди- или три-заместен независимо с хало, споменатият въглерод е по избор моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът е евентуално моноили ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално монозаместена с Vv-i;
    където Vv-! е частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен три до шест членен пръстен, по избор имащ един до два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или
    170 бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Vv-i заместителят е по избор моно-, ди-, три- или тетра-заместен независимо с хало, (С1-С6)алкил, (С!-С6)алкокси, хидрокси, оксо, амино, нитро, циано, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моноN- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино, като (С1-С6)алкиловият заместител е по избор моно-заместен с оксо, този (С1-С6)алкилов заместител е също евентуално заместен с от един до девет флуорни атома;
    където VV-2 θ частично наситен, напълно ненаситен или напълно ненаситен пет до седем членен пръстен, съдържащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот;
    при което VV-2 заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С1-С2)алкил, (СгС2)алкокси, хидрокси, или оксо, като този (С1-С2)алкил по избор има от един до пет флуорни атома; и където Rv_4 не включва оксикарбонил свързан директно към С4 азота; при което или RV-3 трябва да съдържа Vv, или Rv.4 трябва да съдържа Vv-i;
    Rv-5. Rv-6, Rv-7 и Rv-8 са независимо водород, връзка, нитро или хало, при което споменатата връзка е заместена с Tv или частично наситена, напълно наситена или напълно ненаситена (С1-С12) права или разклонена въглеродна верига, в която въглероден атом може евентуално да бъде заместен с един или два хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, при което тези въглеродни атоми са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, споменатият въглерод е евентуално моно-заместен с хидрокси, споменатият въглерод е евентуално монозаместен с оксо, сярата е евентуално моно- или ди-заместена с оксо, азотът
    171 е евентуално моно- или ди-заместен с оксо, и въглеродната верига е евентуално моно-заместена с Tv;
    където Τν е частично наситен, напълно наситен или напълно ненаситен три до дванадесет членен пръстен, по избор имащ един до четири хетероатома избрани независимо от кислород, сяра и азот, или бициклен пръстен, състоящ се от два кондензирани частично наситени, напълно наситени или частично ненаситени три до шест членни пръстена, взети независимо, по избор имащи един до четири хетероатома избрани независимо от азот, сяра и кислород;
    при което Ту заместителят е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хало, (С-|-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.ЩСгС^алкиламино, като (СгСб)алкиловият заместител е евентуално моно-, ди- или тризаместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (СгС4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (СгС6)алкилоксикарбонил, моноN- или ди-Ν',М-(С1-С6)алкиламино, този (С1-С6)алкилов заместител също евентуално има от един до девет флуорни атома;
    където Ry-5 и Ry.6l или Rv.6 и Rv.7, и/или Rv_7 и Rv.8 могат също да бъдат взети заедно и могат да образуват поне един пръстен, който е частично наситен или напълно ненаситен четири до осем членен пръстен, по избор имащ един до три хетероатома, независимо избрани от азот, сяра и кислород;
    където тези пръстени, образувани от Ry.5 и Ry^, или Rv.6 и Rv.7, и/или Ry.7 и Ry.g са по избор моно-, ди- или три-заместени независимо с хало, (Сг С6)алкил, (С1-С4)алкилсулфонил, (С2-С6)алкенил, хидрокси, (СгС^алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо, карбокси, (С^СХалкилоксикарбонил, моно-N- или ди-М.М^СгСб^лкиламино, при което (CrCeJanкиловият заместител е по избор моно-, ди- или три-заместен независимо с хидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С4)алкилтио, амино, нитро, циано, оксо,
    172 карбокси, (С1-С6)алкилоксикарбонил, моно-N- или AH-N,N-(Ci-C6)anKnnамино, този (СрСб)алкилов заместител също евентуално има от един до девет флуорни атома;
    Формула VI е
    Формула VI и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери на тези съединения;
    в която:
    AV| означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е евентуално заместен с до пет еднакви или различни заместители от вида на халоген, нитро, хидроксил, трифлуорометил, трифлуорометокси или алкил с права или разклонена верига, ацил, хидроксиалкил или алкокси съдържащ до 7 въглеродни атома всеки, или от вида на група съгласно формулата -NRV|-3Rvi-4, в която
    Rvi-3 и Rvi-4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с права или разклонена верига съдържащ до 6 въглеродни атома,
    DVi означава арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който е евентуално заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или радикал съгласно формулата Rvi-s-Lvr, R^-7\,Rvl.a
    R или Rvi-9-Tvi-Vvi-Xvi, където
    Rvi-5, Rvj-6 и Rvi-9 означават независимо един от друг, циклоалкил съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил съдържащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до 7-членен, евентуално бензо-кондензиран,
    173 наситен или ненаситен моно-, би- или трициклен хетероцикъл съдържащ до 4 хетероатома от групата на S, N и/или О, при което пръстените са евентуално заместени, в случая на азот-съдържащи пръстени също през Nфункцията, с до пет еднакви или различни заместители от вида на халоген, трифлуорометил, нитро, хидроксил, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, арил или трифлуорометил-заместен арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома всеки, или по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероцикъл съдържащ до 3 хетероатома от групата на S, N и/или О, и/или от вида на група съгласно формулата -ORvmo, ~SRVi-i-i, -SO2Rvm2; или -NRvi.-i3Rvi.-i4, в които
    Rvi-ю. Rvi-11 и Rvm2 означават независимо един от друг арил, съдържащ 6 до 10 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на фенил, халоген или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома,
    Rvi-13 и Rvi-14 са еднакви или различни и имат значението на Rvi-з и Rvi-4 дадено по-горе, или
    Rvi-5 и/или Rvi-6 означават радикал съгласно формулата
    RVi-7 означава водород или халоген, и
    Rvi-8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидроксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или радикал съгласно формулата
    -NRvM5Rvi-16,
    В която
    Rvi-15 и Rvi-ie са еднакви или различни и имат значението на Rvi-з и Rvi-4 дадено по-горе, или
    174
    RVi-7 и Rvi-8 заедно образуват радикал съгласно формулата =0 или =NRV|-17, в който
    Rvi-17 означава водород или алкил с права или разклонена верига, алкокси или ацил, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки,
    Lvi означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома всяка, които са евентуално заместени с до две хидроксилни групи,
    TVi и XVi са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, или
    Τνι или XVi означават връзка,
    VV| означава кислороден или серен атом или -NRV|.18 група, в която
    Rvi-18 означава водород или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома или фенил,
    Evi означава циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, която е евентуално заместена с циклоалкил съдържащ 3 до 8 въглеродни атома или хидроксил, или фенил, който е евентуално заместен с халоген или трифлуорометил,
    Rvi-i и Rvi-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига, съдържаща до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или радикал съгласно формулата
    он (СН2)а СН2 Λ I I 1.3 0-СН, o7.-orv1.19 ? (9^V|.20RVI-2l)l 0^.0 | I V или I I в които
    а и b са еднакви или различни и означават число, равно на 1,2 или 3, Rvi-ig означава водороден атом, циклоалкил съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил съдържащ до 8 въглеродни атома, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 8 въглеродни атома, която е евентуално заместена с хидроксил,
    175 правоверижен или разклонен алкокси съдържащ до 6 въглеродни атома или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или фенил или заместен с тетразол фенил, и алкил, който е евентуално заместен с група съгласно формулата -ORvi-22. в която
    Rvi-22 означава правоверижен или разклонен ацил съдържащ до 4 въглеродни атома или бензил, или
    RVm9 означава правоверижен или разклонен ацил съдържащ до 20 въглеродни атома или бензоил, който е евентуално заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или правоверижен или разклонен флуороацил съдържащ до 8 въглеродни атома,
    Rvi-20 И Rvi-21 са еднакви или различни и означават водород, фенил или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, или
    Rvi-20 и Rvi-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители от вида на трифлуорометил, хидроксил, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси съдържащи 3 до 7 въглеродни атома всеки, правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил съдържащ до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също геминално, с до пет еднакви или различни заместители от вида на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които от своя страна са евентуално заместени с
    176 халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или евентуално от вида на радикал съгласно формулата
    1.:
    -SO2-C6H5, -(CO)dNRvl.23Rvi-24 или =0, в които с е число, равно на 1, 2, 3 или 4, d е число, равно на 0 или 1,
    RVi-23 -и Rvi-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил, съдържащ до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е евентуално заместен с до два еднакви или различни заместителя от вида на халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени със спиросвързан радикал съгласно формулата (CRyi.2gRvi.3Q), където
    WV| означава или кислороден атом, или серен атом,
    Υνι и Υ’νι заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f е число, равно на 1 или 2,
    Rvi-25, Rvi-26i Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29. Rvi-зо и Rv(-3i са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил или алкокси, съдържащ до 6 въглеродни атома всеки, или
    Rvi-25 И RVi-26 или Rvi-27 и RVi-26 всички заедно означават правоверижна или разклонена алкилова верига, съдържаща до 6 въглеродни атома, или
    177
    Rvi-25 и Rvi-26 ИЛИ Rvi-27 и RVi-28 всички заедно образуват радикал съгласно формулата в който
    WVi има значението, дадено по-горе, g е число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7,
    Rvi-32 и Rvi-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група съгласно формулата SO,
    SO2 ИЛИ -NRvi-34, в която
    Rvi-34 означава водороден атом, фенил, бензил, или алкил с права или разклонена верига, съдържаща до 4 въглеродни атома, и техни соли и N-оксиди, с изключението на 5(6Н)-хинолони, З-бензоил-7,8дихидро-2,7,7-триметил-4-фенил;
    Формула VII е v·2 Формула VII или техни фармацевтично приемливи сол, енантиомери или стереоизомери, или тавтомер, в която
    Rvh-2 и Rvh-6 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, флуориран алкил, флуориран аралкил, хлорфлуориран алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, алкокси, алкоксиалкил и алкоксикарбонил;
    с условието, че поне един от RVu-2 и Rvu-e θ флуориран алкил, хлорфлуориран алкил или алкоксиалкил;
    Rvii-з θ избран от групата, състояща се от хидрокси, амидо, арилкарбонил, хетероарилкарбонил, хидроксиметил
    178
    -сно,
    -CO2Rvii-7, където RVh-7 е избран от групата, състояща се от водород, алкил и цианоалкил; и
    Rvw-iSa с К\/||-1ба А където Rvii-i5a θ избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси /·· и хетероциклилокси, и
    Ч**Rvn-i6a θ избран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, алкенил, халоалкенил, алкинил, халоалкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, арилалкокси, триалкилсилилокси;
    Rvii-4 θ избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алканоилокси, алкеноилокси, алкиноилокси, арилоилокси, хетероароилокси, хетероциклилоилокси, алкоксикарбонил, алкеноксикарбонил, алкиноксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероарилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, тио, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиолкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероариламино, хетероциклиламино, арилдиалкиламино, диариламино,
    179 дихетероариламино, алкилариламино, алкилхетероарил-амино, арилхетероариламино, триалкилсилил, триалкенилсилил, триарилсилил, -CO(O)N(Rvn-8aRvii-8b), където Rvn-За И Rvn-вь са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил,
    -SO2RVH-9, където Rvii-9 е избран от групата, състояща се от хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, -OP(0)(ORvii-ioa)(ORvn-iob), където Rvn-ioa и Rvn-юь са независимо избрани от групата, състояща се от водород, хидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и
    -OP(S)(ORvil-11a)(ORV||-11b), където Rvn-11a И Rvn-nb са независимо избрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    Rvii-5 θ избран от групата, състояща се от водород, хидрокси, халоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, алкилкарбонилоксиалкил, алкенилкарбонилоксиалкил, алкинилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, хетероарилкарбонилоксиалкил, хетероциклилкарбонилоксиалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероарилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкенил, алкеноксиалкенил, алкиноксиалкенил, арилоксиалкенил, хетероарилоксиалкенил, хетероциклилоксиалкенил, циано, хидроксиметил, -CO2Rvn-i4> където RVim4 θ избран от
    180 групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероцикпил;
    ^VIf-t5b с Rvil-16b където Rvn-i5b θ избран от групата, състояща се от хидрокси, водород, халоген, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио, хетероциклилтио, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, ароилокси, и алкилсулфонилокси, и г' Rvn-i6b θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероцикпил, арилалкокси и триалкилсилилокси;
    У /RvU-7
    - СН2 - S - С - Νξ
    Rvil-18 където Rvh-17 и Rvii-18 θθ независимо избрани от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероцикпил;
    о
    - С където Rvh-19 θ избран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, С алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероцикпил, -SRvn-20, -ORvn-21, и “Rvil-22CO2Rvil-23> КЪДвТО
    Rvii-2o θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероцикпил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоалкинил, аминоарил, аминохетероарил, аминохетероциклил, алкилхетероариламино, арилхетероариламино,
    Rvh-21 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероцикпил,
    Rvh-22 θ избран от групата, състояща се от алкилен или арилен, и
    Rvh-23 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероцикпил;
    181 i?
    - C - NH - Ryil-24 »
    където Rvu-24 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, аралкил, аралкенил и аралкинил;
    ΟΞΞΞΝ
    I
    - с---Rvii-25 където Rvh-25 θ хетероциклилиденил;
    VI1-26
    - СН2 - N \
    Rvil-27 където Rvh-26 и Rvii-27 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    s
    II
    - С - NH?
    О S
    О || /Rvu-га
    -СН2 - S - С - N
    Rvil-29 където Rvii-28 и Rvh-29 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    182 където Rvii-зо и Rvn-31 са независимо алкокси; алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси; и където Rvh-32 и Rvii-зз са независимо избрани от групата, състояща се w от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    н
    I . С = N - ОН
    С==с -SI(Rvli.3C)3.
    където Rvn-36 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    ^Rvit-37 —N \
    RVII-38 където Rvii-37 и Rvii-38 са независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил;
    /Rvil-зд
    - N = С \
    Rv«-<о където Rvii-зз θ избран от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси,
    183 алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио, и
    Rvii-4o θ избран от групата, състояща се от халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклилалкокси, хетероциклилалкенокси, хетероциклилалкинокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, арилтио, хетероарилтио и хетероциклилтио;
    -N-Rvil-41, където Rvn-41 θ хетероциклилиденил ;
    където Rvii-42 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил и хетероциклил, и
    Rvii-43 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил и халохетероциклил;
    където Rvh-44 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
    - N = S = 0;
    - N = С = S;
    - N = С = 0;
    където Rvii-45 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил, халохетероарил, халохетероциклил,
    184 хетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, аралкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенилалкенил, аралкенил, хетероарилалкенил, хетероциклилалкенил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкинилтиоалкил, арилтиоалкил, хетероарилтиоалкил, хетероциклилтиоалкил, алкилтиоалкенил, алкенилтиоалкенил, алкинилтиоалкенил, арилтиоалкенил, хетероарилтиоалкенил, хетероциклилтиоалкенил, аминокарбонилалкил, аминокарбонилалкенил, аминокарбонилалкинил, аминокарбониларил, аминокарбонилхетероарил и аминокарбонилхетероциклил,
    Г' SRvII-46 И _CH2Rvil-47>
    където Rvii-46 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил, и
    Rvh-47 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил; и
    - S - СН \
    R •vn.« където Rvu-48 θ избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил,и
    Rvh-49 θ избран от групата, състояща се от алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси, хетероциклилокси, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил,халохетероарил и халохетероциклил;
    о г
    - S - С. - R vii-jo където RVii-5o е избран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, хетероарилокси и хетероциклилокси;
    185
    Ό
    Ιί
    - S - R νπ-я където Rvh-51 θ избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероарил, хетероциклил, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, халоарил,халохетероарил и халохетероциклил; и о
    II
    О
    Г* където Rvn-53 е избран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил,хетероарил и хетероциклил;
    при условие, че когато Rvn-s е избран от групата, състояща се от хетероциклилалкил и хетероциклилалкенил, хетероциклиловият радикал на съответния хетероциклилалкил или хетероциклилалкенил е различен от δ-лактон; и при условие, че когато Rvll_4 е арил, хетероарил или хетероциклил и единият ОТ Rvii-2 И Rvil-6 6 трифлуорометил, другият ОТ RviI-2 И Rvil-6 θ дифлуорометил;
    Формула VIII е
    I*·*
    Формула VIII или техни фармацевтично приемлива сол, енантиомери или стереоизомери, в която
    Avin означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси,
    186 трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
    -NRvhmRviii-2, където
    Rvin-i и Rviii-2 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
    Dvni означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
    Evin и Lvni са или еднакви, или различни и означават правоверижен или г* разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или
    Evin има гореспоменатото значение, и
    Lvin в този случай означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
    -NRViii-3Rviii-4, където
    Rviii-з и Rviii-4 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rvin-1 и Rviii-2, или
    EViii означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен до 3 пъти по идентичен начин или различно с халоген, хидрокси, ’ трифлуорометил, трифлуорометокси или с правоверижен или разклонен алкил,' ацил, или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата
    -NRviii-5Rviii-6, където
    Rviii-5 и Rvih-6 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rviii-1 И Rviii-2. И
    187
    Lvin в този случай означава правоверижен или разклонен алкокси с до
    8 въглеродни атома или циклоалкилокси с 3 до 8 въглеродни атома,
    Tvin означава радикал с формулата или където
    Rvih-7 и Rvhi-8 са еднакви или различни и означават циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5до 7-членно ароматно, евентуално бензо-кондензирано, хетероциклено съединение с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които са евентуално заместени до 3 пъти по идентичен начин или различно с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, с правоверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или с фенил, фенокси, или тиофенил, които могат от своя страна да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил, или трифлуорометокси, и/или пръстените са заместени с група с формулата -NRvilMiRvill-12. В КОЯТО
    Rvin-n и Rviu-12 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rvill-1 И Rviii-2,
    Xvin означава права или разклонена алкилова верига или алкенилова верига с 2 до 10 въглеродни атома всяка, които са евентуално заместени до 2 пъти с хидрокси,
    Rviii-9 означава водород, и
    Rvhi-10 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, меркапто, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атома, или радикал с формулата
    -NRV|||-13RviII-14, където
    Rviii-13 и Rviii-14 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rvhi-ί и Rviii-2, или
    188
    Rvih-9 и Rviii-ю образуват карбонилна група заедно с въглеродния атом;
    Формула IX е
    Д-К'
    Rix-i N R.X-3
    Формула IX или тяхна фармацевтично приемлива сол или тавтомер ;
    в която
    Rix-4 е избран от висш алкил, висш алкенил, висш алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил и циклоалкилалкил;
    където Rix-2 θ избран от арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил, при което R|X.2 е по избор заместен в подходяща позиция с един или повече радикали, независимо избрани от алкил, халоалкил, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкокси, хало, арилокси, аралкилокси, арил, аралкил, аминосулфонил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; и където R|x-3 е избран от хидридо, -SH и хало;
    при условие, че R|X_2 не може да бъде фенил или 4-метилфенил, когато Rix.-i е висш алкил и когато R)X_3 е -SH;
    Формула X е
    Формула X и фармацевтично приемливи соли, енантиомери или стереоизомери, или N-оксиди на тези съединения;
    в която
    189
    Αχ представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или 5 до 7членен наситен, частично наситен или ненаситен, по избор бензокондензиран хетероциклен пръстен съдържащ до 3 хетероатома от групата, включваща S, N и/или О, който в случай на наситен хетероциклен пръстен е свързан към азотната функция, евентуално свързан с мост над него, и в който ароматните системи споменати по-горе са по избор заместени до 5пъти с еднакви или различни заместители от вида на халоген, нитро, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил или алкокси, всеки имащ до 7 въглеродни атома, или с група с формулата -NRX_3RX4, в която
    Rx.3 и Rx.4 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил имащ до 6 въглеродни атома, или
    Ах представлява радикал с формулата
    Dx представлява арил имащ 6 до 10 въглеродни атома, който е по избор заместен с фенил, нитро, халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, или той представлява радикал с формулата ^Х-7
    R ^х-е или в които
    Rx-5, Rx-б и Rx-9 независимо един от друг означават циклоалкил имащ 3 до 6 въглеродни атома, или арил имащ 6 до 10 въглеродни атома или 5- до
    7-членен ароматен, по избор бензо-кондензиран наситен или ненаситен, моно-, би-, или трициклен хетероциклен пръстен от групата, състояща се от S, N и/или 0, в който пръстените са заместени, евентуално в случая на азотсъдържащи ароматни пръстени през N функцията, с до 5 еднакви или
    190 различни заместители от вида на халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбонил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси, или алкоксикарбонил всеки имащ до 6 въглеродни атома, с арил или трифлуорометил-заместен арил, всеки имащ 6 до 10 въглеродни атома или с един, по избор бензо-кондензиран, ароматен 5- до 7-членен хетероциклен пръстен имащ до 3 хетероатома от групата, състояща се от S, N, и/или 0, и/или заместен с група с формулата -ORX-10> -SRx.n, SO2RX-12 или -NRX.13RX.14, в които
    Rx-ю, Rx-11 Rx-12 независимо един от друг означават арил, имащ 6 до 10 въглеродни атома, който от своя страна е заместен с до 2 еднакви или различни заместителя от вида на фенил, халоген или алкил с права или разклонена верига, имащ до 6 въглеродни атома,
    Rx_13 и Rx.14 са еднакви или различни и имат значението на Rx.3 и Rx.4 посочено по-горе, или
    RX-5 и/или RX-q означават радикал с формулата
    RX-7 означава водород или халоген, и
    Rx~8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил, имащ до 6 въглеродни атома или радикал с формулата
    -NRX.15RX-16, в която
    Rx_15 и Rx.16 са еднакви или различни и имат значението на Rx.3 и Rx.4 посочено по-горе, или
    RX-7 и RX-8 заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRx_i7, в която
    191
    Rx_i7 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил, имащи до 6 въглеродни атома,
    Lx означава правоверижна или разклонена алкиленова или алкениленова верига, имаща до 8 въглеродни атома, която е евентуално заместена с до 2 хидрокси групи,
    Тх и Хх са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома или
    Тх или Хх означават връзка,
    Vx представлява кислороден или серен атом или -NRX.18- група, в която
    Rx.18 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома или фенил,
    Ех представлява циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е по избор заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или представлява фенил, който е по избор заместен с халоген или трифлуорометил,
    Rx.-ι и RX-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулата (СН^----сн3 ι I
    1.3 о-сн_ ! Р °\7 или в които а и b са еднакви или различни и означават число, равно на 1,2, или 3,
    Rx_19 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, които са по избор заместени с хидроксил, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома или с фенил, който от своя страна може да бъде
    192 заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил или със заместен с тетразол фенил, и алкил, по избор да бъде заместен с група с формулата -ORX.22. в която
    RX-22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил, или
    Rx.ig означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е по избор заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или той означава правоверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
    Rx-20 и Rx-21 03 еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
    Rx-20 и Rx-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоциклен пръстен, и образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, по избор също геминално, с до шест еднакви или различни заместители от вида на трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкилтио с до 6 ζ- въглеродни атома всеки или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който от своя страна е заместен до 2 пъти еднакво или различно с хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбонил с до 4 въглеродни атома всеки и/или фенил, който може от своя страна да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или образуваните карбоциклени пръстени са евентуално заместени, също геминално, с до 5 еднакви или различни заместители от вида на фенил, бензоил, тиофенил или сулфонилбензил, които от своя страна са евентуално заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или по избор са заместени с радикал с формулата
    193
    -SO2-C6H5, -(CO)dNRx_23Rx-24 или -0,
    В които с означава число, равно на 1,2, 3, или 4, d означава число, равно на 0 или 1,
    Rx-23 и Rx-24 са еднакви или различни и означават водород, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е евентуално заместен до 2 пъти еднакво или различно с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или образуваните карбоциклени пръстени са заместени по избор със спиро-свързан радикал с формулата в които
    Wx означава или кислороден, или серен атом;
    Yx и Υ’χ заедно образуват 2 до 6 членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7, f означава число, равно на 1 или 2,
    Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-зо и Rx.31 са еднакви или различни и означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или
    Rx-25 и Rx.26 или Rx.27 и Rx-28 съответно, образуват заедно правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или
    Rx-25 и Rx-26 или Rx.27 и RX-28 всеки заедно образуват радикал с формулата
    194
    W,--CHj x I W—(CH2)B в която
    Wx има значението, дадено по-горе, g означава число, равно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7,
    Rx-32 и Rx-зз образуват заедно 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с фомулата SO, SO2 или -NRx-34, в която
    Rx-34 означава водород, фенил, бензил или правоверижен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома;
    Формула XI е
    Λχι Dxr Τί ^Rxi-1 Εχί Rxi-2 Формула XI и техни стереоизомери, стереоизомерни смеси и соли,
    в която
    Αχι означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или означава арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означава 5- до 7-членен, наситен, частично ненаситен или ненаситен, възможно бензокондензиран хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата S, N и/или 0, където арилната и хетероциклена пръстенна системи, споменати по-горе са заместени до 5-кратно, еднакво или различно, с циано, халоген, нитро, карбоксил, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидроксиалкил, алкилтио, алкоксикарбонил, оксиалкоксикарбонил или алкокси всеки с до 7 въглеродни атома, или с група с формулата -NRX|.3RxM, в която
    195
    Rxi-з и Rxi.4 са еднакви или различни и означават водород, фенил, или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома
    DX| означава радикал с формулата
    Rxl.?4 Z^XI-S
    R
    R-XI-5 kxi · ИЛИ ^XI-9 TXI VXI XXI '
    В КОИТО
    Rxi-s. Rxi-6 и Rxi.g, независимо един от друг, означават циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, или означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, или означават 5- до 7-членен, възможно бензокондензиран наситен или ненаситен, моно-, би- или трицикпен хетероцикъл с до 4 хетероатома от групата S, N и/или 0, където циклите са възможно заместени - в случая на азот-съдържащите пръстени също през N-функция - до 5-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, нитро, хидрокси, циано, карбоксил, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен ацил, алкил, алкилтио, алкилалкокси, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, с арил, или с арил заместен с трифлуорометил, с 6 до 10 въглеродни атома всеки, или с възможно бензокондензиран ароматен 5- до
    7-членен хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, и/или са заместени с група с формулата -ORX|.10, -SRX|.n, -SO2RXm2 или -Nxi.43Rxi.14, в които
    Rxi-ю. Rxi-11 и Rxm2 независимо един от друг означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, който самият е заместен до 2-кратно еднакво или различно, с фенил, халоген, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
    Rxi-13 и Rxi-14 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре За RX|.3 И Rxi-4, или
    Rxi_5 и/или RX|.6 означават радикал с формулата
    196
    Rxi.y означава водород, халоген или метил, и
    Rxi_8 означава водород, халоген, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси или алкил с до 6 въглеродни атома всеки, или радикал с формулата -NRxm5Rxm6, в която
    Rxi-15 и Rxi-16 са еднакви или различни и имат значенията, дадени погоре за Rxi-з и RXi-4, или
    Rxi_7 и Rxi-з заедно образуват радикал с формулата =0 или =NRXm7, в която
    RXi.;7 означава водород или правоверижен или разклонен алкил, алкокси или ацил с до 6 въглеродни атома всеки,
    LX| означава правоверижна или разклонена алкилен- или алкениленова верига с до 8 въглеродни атома всяка, която е възможно заместена до 2-кратно с хидрокси,
    ТХ| и Χχι са еднакви или различни и означават правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 8 въглеродни атома, или
    ТХ| и Χχι означават връзка,
    VX| означава кислороден или серен атом или -NRxm8 група, в която
    RXi.18 означава водород или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или фенил,
    ЕХ| означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или хидрокси, или означава фенил, който е възможно заместен с халоген или трифлуорометил,
    197
    RXM и Rxi-2 заедно образуват правоверижна или разклонена алкиленова верига с до 7 въглеродни атома, която трябва да бъде заместена с карбонилна група и/или с радикал с формулата в които а и b са еднакви или различни и означават число 1, 2 или 3
    Rxm9 означава водород, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, правоверижен или разклонен силилалкил с до 8 въглеродни атома, или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с хидрокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 6 въглеродни атома, или с фенил, който сам по себе си може да бъде заместен с халоген, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси или с фенил заместен с фенил или тетразол, и алкилът е възможно заместен с група с формулата -ORXi_22.
    в която
    Rxi-22 означава правоверижен или разклонен ацил с до 4 въглеродни атома или бензил, или
    Rxm9 означава правоверижен или разклонен ацил с до 20 въглеродни атома или бензоил, който е възможно заместен с халоген, трифлуорометил, нитро или трифлуорометокси, или означава правоверижен или разклонен флуороацил с до 8 въглеродни атома и 9 флуорни атома,
    Rxi.2o И Rxi-21 са еднакви или различни и означават водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, или
    Rxi-2o И Rxi-21 заедно образуват 3- до 6-членен карбоцикъл, и възможно също геминално, алкиленовата верига, образувана от RxM и RX|.2 е възможно заместена до 6-кратно, еднакво или различно, с трифлуорометил, хидрокси, нитрил, халоген, карбоксил, нитро, азидо, циано, циклоалкил или
    198 циклоалкилокси с 3 до 7 въглеродни атома всеки, с правоверижен или разклонен алкоксикарбонил, алкокси или алкокситио с до 6 въглеродни атома всеки, или с правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, който самият е заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с хидроксил, бензилокси, трифлуорометил, бензоил, правоверижен или разклонен алкокси, оксиацил или карбоксил с до 4 въглеродни атома всеки, и/или фенил - който самият може да бъде заместен с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или алкиленовата верига, образувана от RXM и RX|.2 е заместена, също геминално, възможно до 5кратно, еднакво или различно, с фенил, бензоил, тиофенил или сулфобензил - които от своя страна са възможно заместени с халоген, трифлуорометил, трифлуорометокси или нитро, и/или алкиленовата верига, образувана от RXM и RX).2 е възможно заместена с радикал с формулата
    1.2
    -SO2-C6H5, -(CO)dNRX|.23RX|.24 или -О, в които с означава число 1, 2, 3 или 4, d означава число 0 или 1,
    Rxi-23 и Rxi-24 са еднакви или различни и означават водород, V циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома, бензил или фенил, който е възможно заместен до 2-кратно, еднакво или различно, с халоген, трифлуорометил, циано, фенил или нитро, и/или алкиленовата верига, образувана от RXM и RXi.2 е възможно заместена със спиро-сворзан радикал с формулата
    ИЛИ
    199
    В които
    WX| означава или кислороден, или серен атом,
    Ух, и Υ’χι заедно образуват 2- до 6-членна правоверижна или разклонена алкиленова верига, е е число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, f означава число 1 или 2,
    Rxi-25. Rxi-26, Rxi-27, Rxi-28. Rxi-29. Rxi-30 И Rxt-31 θθ еДНЗКВИ ИЛИ раЗЛИЧНИ И означават водород, трифлуорометил, фенил, халоген, или правоверижен или разклонен алкил или алкокси с до 6 въглеродни атома всеки, или 'ЧВР*'
    Rxi-25 и Rxi-26 или RXi-27 и Rxi-28 заедно образуват правоверижна или разклонена алкилова верига с до 6 въглеродни атома, или
    Rxi-25 и Rxi-26 или RXi_27 и Rxi-28 заедно образуват радикал с формулата
    WXI-CH2
    WX|-(CH2)g в която
    WX| има значението, дадено по-горе, g е число 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, w Rxi-32 и Rxi-зз заедно образуват 3- до 7-членен хетероцикъл, който съдържа кислороден или серен атом или група с формулата SO, SO2, или -NRxi-34, в която
    Rxi-34 означава водород, фенил, бензил, или правоверижен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома;
    Формула XII е
    200
    Формула XII или фармацевтично примливи соли, енантиомери, или стереоизомери на тези съединения, в която
    Αχη и Εχπ са еднакви или различни и означават арил с 6 до 10 въглеродни атома, който е възможно заместен до 5-кратно еднакво или различно, с халоген, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро или с правоверижен или разклонен алкил, ацил, хидрокси алкил или алкокси с до 7 въглеродни атома всеки, или с група с формулата -NRX|MRXh.2, в която
    Rxim и RXii_2 са еднакви или различни и са предназначени да бъдат водород, фенил или правоверижен или разклонен алкил с до 6 въглеродни атома,
    Dxn означава правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е заместен с хидрокси,
    Lxn означава циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома или правоверижен или разклонен алкил с до 8 въглеродни атома, който е възможно заместен с циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или с хидрокси,
    ТХц означава радикал с формулата Rxn-з-Ххп- или където
    Rxn-з и Rxim са еднакви или различни и са предназначени да бъдат циклоалкил с 3 до 8 въглеродни атома, или арил с 6 до 10 въглеродни атома, или 5- до 7-членен ароматен, възможно бензокондензиран
    201 хетероцикъл с до 3 хетероатома от групата S, N и/или О, които са възможно заместени, до 3-кратно еднакво или различно, с трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, хидрокси, карбоксил, нитро, с правоверижен или разклонен алкил, ацил, алкокси или алкоксикарбонил с до 6 въглеродни атома всеки, или с фенил, фенокси или фенилтио, които от своя страна могат да бъдат заместени с халоген, трифлуорометил или трифлуорометокси, и/или където пръстените са възможно заместени с група с формулата -NRXn-7RX||.8, в която
    Rxii-7 и Rxh-8 са еднакви или различни и имат значението на RXim и RXh_2 дадено по-горе,
    Ххп е правоверижен или разклонен алкил или алкенил с 2 до 10 въглеродни атома всеки, възможно заместен до 2-кратно с хидрокси или халоген,
    Rxh_5 означава водород, и
    Rxn_6 означава водород, халоген, меркапто, азидо, трифлуорометил, хидрокси, трифлуорометокси, правоверижен или разклонен алкокси с до 5 въглеродни атоми, или радикал с формулата -NR^-gR^no, в която
    Rxji-9 и Rxh-ю θθ еднакви или различни и имат значението на RXim и Rxii.2 дадено по-горе, или
    Rxii-5 и Rxh-6 заедно с въглеродния атом образуват карбонилна група;
    и
    Формула XIII е
    202
    Формула XIII или фармацевтично примливи соли, енантиомери, стереоизомери, хидрати или солвати на тези съединения, в която iQ Rxni е правоверижен или разклонен Смо алкил; правоверижен или разклонен С2.10 алкенил; халогениран нисш алкил; С3.ю циклоалкил, който може да бъде заместен; С^з циклоалкенил, който може да бъде заместен; С3-ю циклоалкил Сщо алкил, който може да бъде заместен; арил, който може да бъде заместен; аралкил, който може да бъде заместен; или
  5. 5- или
  6. 6-членна хетероциклена група, имаща 1 до 3 азотни атома, кислородни атома или серни атома, която може да бъде заместена,
    Χχιιι-1, ,Χχιιι-2. Χχιιι-з. Χχιιι-4 могат да бъдат еднакви или различни и са водороден атом; халогенен атом; нисш алкил; халогениран С-м нисш алкил; Ci-4 нисш алкокси; циано група; нитро група; ацил; или арил, съответно;
    ‘‘Щг·'
    Yxiii е -СО-; или -SO2-; и
    Ζχιιι е водороден атом; или меркапто защитна група.
    9. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който споменатият инхибитор на протеин, пренасящ холестерилов естер, е избран от групата, състояща се от:
    етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-дихлоро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,
  7. 7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина
    203 етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-динитро-бензил)-метоксикарбониламино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(2,6-дихлоро-пиридин-4-илметил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-7-метокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил) метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-етоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина,
    2,2,2-трифлуоро-етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2~метил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1 -карбоксилна киселина, пропилов естер на [2R.4SJ 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина,
    204 етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометокси-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1бутирил-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)карбаминова киселина, метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-(1-бутил6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил)-карбаминова киселина, метилов естер на [2R.4S] (3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-[1-(2-етилбутил)-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-хинолин-4-ил]-карбаминова киселина,хидрохлорид, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-7-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-7-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2,6,7-триметил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6,7-диетил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-етил-2-метил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина
    205 етилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-2,3,4,6,7,8-хексахидро-циклопента[д]хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [6R.8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-1Н-2-тиа-5-аза-циклопента[Ь]нафтален-5-карбоксилна киселина, етилов естер на [6R.8S] 8-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-6-метил-3,6,7,8-тетрахидро-2Н-фуро[2,3-д]хинолин-5карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-метил-3,4,6,8-тетрахидро-2Н-фуро[3,4-д]хинолин-1карбоксилна киселина, пропилов естер на [2R.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метил-3,4,6,7,8,9-хексахидро-2Нбензо[д]хинолин-1 -карбоксилна киселина, етилов естер на [7R.9S] 9-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-7-метил-1,2,3,7,8,9-хексахидро-6-азациклопента[а]нафтален-6-карбоксилна киселина, етилов естер на [6S.8R] 6-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-8-метил-1,2,3,6,7,8-хексахидро-9-аза-циклопента[а]нафтален-9-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S.4S] 4-[(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-изопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина,
    206 изопропилов естер на (2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-хлоро-2-цикпопропил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S.4S] 2-циклопропил-4-[(3,5-дихлоро-бензил)метоксикарбонил-амино]-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R,4R] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхиналин-1-карбоксилна киселина;
    изопропилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на (2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклобутил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина,
    2-хидрокси-етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометилбензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2S,4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина,
    207 етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, пропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, пропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)метоксикарбонил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина, пропилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина, трет.-бутилов естер на (2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R,4S] 4-(ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1'w” карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S,4S] 4-(1-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)уреидо]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -карбоксилна киселина,
    208 изопропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-метоксиметил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Нхинолин-1-карбоксилна киселина, пропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометил-бензил)амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, f изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2S.4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-етил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-карбоксилна киселина, етилов естер на [2S.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)-формиламино]-2-циклопропил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, изопропилов естер на [2R.4S] 4-((3,5-бис-трифлуорометил-бензил)формил-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина, изопропилов естер на (2R.4SJ 4-[ацетил-(3,5-бис-трифлуорометилбензил)-амино]-2-метил-6-трифлуорометил-3,4-дихидро-2Н-хинолин-1карбоксилна киселина,
    209
    2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-4,6,7,8-тетрахидро-1Н-хинолин-5-он,
    2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-7,7-диметил-3-(4-трифлуорометилбензоил)-7,8-дихидро-6Н-хинолин-5-он, [2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-5-хидрокси-7,7-диметил-5,6,7,8тетрахидрохинолин-3-ил]-(4-трифлуорометилфенил)-метанон, [5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4трифлуорометилфенил)-метанон, [5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4'Ши' флуорофенил)-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил]-(4трифлуорометилфенил)-метанол,
    5-(трет.-бутилдиметилсиланилокси)-2-циклопентил-4-(4флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-
    5,6,7,8-тетрахидрохинолин,
    2-циклопентил-4-(4-флуорофенил)-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)-метил]-7,7-диметил-5,6,7,8-тетрахидрохинолин-5-ол, диметил 5,5-дитиобис [2-дифлуорометил-4-(2-метилпропил)-6-(трифлуорометил)-3-пиридин-карбоксилат],
    2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(2-флуорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(2-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(2-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3-метилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    4-циклохексил-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3-пиридил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(2-етоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(2,6-диметилфенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион
    210
    2.4- дихидро-4-(4-феноксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион,
    4-(2-хлорофенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(4-метоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-5-тридецил-4-(3-флуорофенил)-ЗН-1,2,4 -триазол-3-тион,
    4-(3-хлоро-4-метилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион,
    2.4- дихидро-4-(2-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    4-(4-бензилоксифенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион,
    2.4- дихидро-4-(2-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-5-тридецил-4-(4-трифлуорометилфенил)-ЗН-1,2,4триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(1-нафтил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(4-метилтиофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3,4-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3тион,
    2.4- дихидро-4-(2,5-диметоксифенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион,
    2.4- дихидро-4-(2-метокси-5-хлорофенил)-5-тридецил-ЗН-1,2,4триазол-3-тион,
    4-(4-аминосулфонилфенил)-2,4-дихидро-5-тридецил-ЗН-1,2,4-триазол3-тион,
    2.4- дихидро-5-додецил-4-(3-метоксифенил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-тетрадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3- тион
    211
    2.4- дихидро-4-(3-метоксифенил)-5-ундецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2.4- дихидро-(4-метоксифенил)-5-пентадецил-ЗН-1,2,4-триазол-3-тион,
    2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(4-трифлуорометилбензоил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин,
    2-циклопентил-3-[флуоро-(4-трифлуорометилфенил)метил]-5хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-5,6,7|8-тетрахидрохинолин,
    2-циклопентил-5-хидрокси-7,7-диметил-4-(3-тиенил)-3-(трифлуорометилбенксил)-5,6,7,8-тетрахидрохинолин,
    4,6-бис-(р-флуорофенил)-2-изопропил-3-[(р-трифлуорометилфенил)(флуоро)-метил]-5-(1-хидроксиетил)пиридин,
    2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[4-(трифлуорометилфенил)- флуорометил]-3-хидроксиметил)пиридин,
    2.4- бис-(4-флуорофенил)-6-изопропил-5-[2-(3-трифлуорометил- фенил)винил]-3-хидроксиметил)пиридин,
    М,М'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[2,2-диметил-пропанамид],
    М,М'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-метил-циклохексанкарбоксамид],
    М,Н'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклопентанкарбоксамид],
    Н,М'-(Дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(3-метилбутил)-циклохексанкарбоксамид],
    M, М,-(дитиоди-2,1-фенилен)бис[1-(2-етилбутил)-циклохексанкарбоксамид],
    N, N '-(д итиоди-2,1 -фенилен)бис-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1 карбоксамид,
    2-метил-, 8-[2[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на пропантиова киселина,
    2,2-диметил-, 8-[2-[[[1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на пропантиова киселина, и
  8. 8-[2-[((1-(2-етилбутил)циклохексил]карбонил]амино]фенил] естер на етантиова киселина.
    212
    10. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който инхибиторът на протеин, пренасящ холестерилов естер има водоразтворимост от по-малко от 2 pg/ml. 11. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който
    инхибиторът на протеин, пренасящ холестерилов естер, има отношение доза-към-водоразтворимост от поне 1 000 ml.
  9. 12. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който ' инхибиторът на протеин, пренасящ холестерилов естер има Clog Р от повече от 4.
  10. 13. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който полимерът, увеличаващ концентрацията включва смес от полимери.
  11. 14. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който полимерът, увеличаващ концентрацията има поне една хидрофобна част и поне една хидрофилна част.
  12. 15. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който полимерът, увеличаващ концентрацията, е избран от групата, състояща се от дисоцииращи се целулозни полимери, недисоцииращи се целулозни полимери и винилови полимери и съполимери, имащи заместители, избрани от групата, състояща се от хидроксил, алкилацилокси и цикличен-амидо.
  13. 16. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който полимер, увеличаващ концентрацията, е избран от групата, състояща се от хидроксипропилметилцелулозен ацетат, хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза, хидроксиетилметилцелулоза, хидроксиетилцелулозен ацетат, хидроксиетилетилцелулоза, хидрокси213 пропилметилцелулозен ацетат сукцинат, целулозен ацетат фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, метилцелулозен ацетат фталат, целулозен ацетат тримелитат, хидроксипропилцелулозен ацетат фталат, целулозен ацетат терефталат и целулозен ацетат изофталат.
  14. 17. Състав съгласно всяка една от претенции 1-4, в който съставът осигурява в среда за използване, площ под кривата концентрация във функция от времето за всеки период от поне 90 минути между времето на въвеждане в средата за използване и около 270 минути след въвеждане в ,· средата за използване, която е поне около 5-кратно тази на контролен състав, съдържащ еквивалентно количество от споменатия инхибитор на протеин, пренасящ холестерилов естер и свободен от споменатия полимер, увеличаващ концентрацията.
  15. 18. Състав съгласно всяка една от претенции 3 и 17, където споменатата среда за използване е in vitro.
  16. 19. Състав съгласно всяка една от претенции 3 и 17, където споменатата среда за използване е in vivo.
  17. 20. Използване на състав съгласно всяка една от претенции 1 до 4, в метод за производство на фармацевтично средство за лечение на атеросклероза, периферно съдово заболяване, дислипидемия, хипербеталипопротеинемия, хипоалфалипопротеинемия, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, фамилна-хиперхолестеролемия, сърдечно-съдови заболявания, стенокардия, исхемия, сърдечна исхемия, удар, инфаркт на миокарда, реперфузионно увреждане, рестеноза след ангиопластика, хипертензия, съдови усложнения от диабет, затлъстяване или ендотоксемия в бозайник (включително човешко същество, което е или мъж, или жена), чрез прилагане на бозайник нуждаещ се от такова лечение,
    214 на терапевтично ефективно за всяко от споменатите заболявания, количество от фармацевтичното средство.
BG107456A 2000-08-03 2003-01-13 Фармацевтични състави на инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер BG107456A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22327900P 2000-08-03 2000-08-03
PCT/IB2001/001391 WO2002011710A2 (en) 2000-08-03 2001-07-31 Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107456A true BG107456A (bg) 2003-09-30

Family

ID=22835821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107456A BG107456A (bg) 2000-08-03 2003-01-13 Фармацевтични състави на инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер

Country Status (39)

Country Link
US (4) US7115279B2 (bg)
EP (2) EP1305007B1 (bg)
JP (2) JP2004505911A (bg)
KR (1) KR100561572B1 (bg)
CN (1) CN1458840A (bg)
AP (1) AP2001002235A0 (bg)
AR (1) AR030570A1 (bg)
AT (1) ATE503462T1 (bg)
AU (1) AU2914202A (bg)
BG (1) BG107456A (bg)
BR (1) BR0112828A (bg)
CA (1) CA2417755A1 (bg)
CR (1) CR6883A (bg)
CZ (1) CZ2003224A3 (bg)
DE (1) DE60144332D1 (bg)
DO (1) DOP2001000224A (bg)
DZ (1) DZ3391A1 (bg)
EA (1) EA007013B1 (bg)
EC (1) ECSP034462A (bg)
EE (1) EE200300052A (bg)
GT (1) GT200100156A (bg)
HN (1) HN2001000175A (bg)
HU (1) HUP0300676A2 (bg)
IL (1) IL154017A0 (bg)
IS (1) IS6688A (bg)
MA (1) MA26935A1 (bg)
MX (1) MXPA03001035A (bg)
NO (1) NO20030506D0 (bg)
NZ (1) NZ523680A (bg)
OA (1) OA12350A (bg)
PA (1) PA8523901A1 (bg)
PE (1) PE20020271A1 (bg)
PL (1) PL365168A1 (bg)
SK (1) SK1032003A3 (bg)
SV (1) SV2002000581A (bg)
TN (1) TNSN01119A1 (bg)
UY (1) UY26864A1 (bg)
WO (1) WO2002011710A2 (bg)
ZA (1) ZA200300869B (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE10063486A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Bayer Ag Dichlorpyridylmethylamide
OA12619A (en) * 2001-06-21 2006-06-12 Pfizer Prod Inc Self-emulsifying formulations of cholesteryl estertransfer protein inhibitors.
WO2003000226A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
OA12625A (en) * 2001-06-22 2006-06-12 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
SK15732003A3 (sk) * 2001-06-22 2005-01-03 Pfizer Products Inc. Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
MXPA03011922A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen un dispersion solida de un farmaco ligeramente soluble en una matriz y plimero mejorador de solubilidad.
DE60320940D1 (de) * 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
EP1469829B1 (en) 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
CA2474958A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
DE60322665D1 (de) 2002-02-01 2008-09-18 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische darreichungsform mit gesteuerter freigabe eines cholesterylester-transferproteininhibitors
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2003063822A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
BR0313428A (pt) * 2002-08-12 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de drogas semi-ordenados e polìmeros
JP2006508077A (ja) 2002-10-04 2006-03-09 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 炎症疾患を治療するためのｐｇｄ２レセプタアンタゴニスト
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CA2508840A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
WO2004056359A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ZA200508160B (en) * 2003-03-17 2007-01-31 Japan Tobacco Inc Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl) 2-methyl-propanethioate
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
JP5546715B2 (ja) 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
CL2004001884A1 (es) * 2003-08-04 2005-06-03 Pfizer Prod Inc Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros.
BRPI0413277A (pt) * 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
RU2006102981A (ru) * 2003-08-04 2007-09-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы
CA2554982A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003499A (es) * 2003-09-30 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de proteina de transferencia de esteres de colestrerilo y sus metabolitos.
MXPA06003927A (es) * 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
PL1759702T3 (pl) * 2004-05-26 2009-06-30 Bayardo Arturo Jimenez Sposób wytwarzania roztworu latanoprostu do oczu oraz roztwór otrzymany tym sposobem
US7700774B2 (en) 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US20080145427A1 (en) * 2005-02-03 2008-06-19 Alfred Berchielli Dosage Forms Providing Controlled and Immediate Release of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors and Immediate Release of Hmg-Coa Reductase Inhibitors
CA2598133A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2007056205A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Eastman Chemical Company Carboxyalkylcellulose esters for administration of poorly soluble pharmaceutically active agents
RU2457841C2 (ru) * 2006-02-09 2012-08-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Полимерные композиции ингибиторов сетр
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
EP1997819A1 (de) 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US8337835B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-25 Washington University Use of an endogenous ligand for peroxisome proliferator activated receptor alpha to treat liver disorders
PT2442791T (pt) 2009-06-16 2020-02-06 Pfizer Formas farmacêuticas de apixaban
KR20140006879A (ko) 2011-02-17 2014-01-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 고온 용융 압출에 의해 활성 약학 성분을 과냉된 액체 상태로부터 제어되는 방식으로 결정화시키는 방법
EP2654726A4 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SOLID DISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USE
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CA2891502A1 (en) * 2012-11-19 2014-05-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0299641B1 (en) 1987-07-17 1992-06-10 Dow Corning Corporation A curable composition
JP2528706B2 (ja) 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5093371A (en) 1990-07-02 1992-03-03 University Of Iowa Research Foundation Naphthyl ketone inhibitors of cholesterol esterase and their use as hypolipidemic and hypocaloric agents
KR0182801B1 (ko) 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
US5474993A (en) 1994-06-14 1995-12-12 Sterling Winthrop, Inc. Lactam inhibitors of cholesterol esterase
KR100204738B1 (ko) 1994-11-12 1999-06-15 성재갑 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해 펩티드 및 이를 포함하는 동맥경화증 예방 및 치료제
WO1996019239A1 (fr) * 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
GB2305665A (en) 1995-09-26 1997-04-16 Merck & Co Inc Selective ß3 agonists for the treatment of diabetes aand obesity
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
EP0801060A1 (en) 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
JP3290962B2 (ja) * 1997-02-12 2002-06-10 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
JPH10287662A (ja) 1997-04-08 1998-10-27 Kitasato Inst:The Ｆｏ−５６３７ａ物質及びｂ物質並びにそれらの製造法
DE69824901D1 (de) 1997-04-16 2004-08-05 Univ New Mexico Albuquerque Cholesterin Esterase Inhibitoren
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
ATE364374T1 (de) * 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3433417B2 (ja) * 1998-04-02 2003-08-04 トヨタ自動車株式会社 レーダ装置
AU753241C (en) 1998-06-11 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company Tablet formation
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6140342A (en) * 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
ES2286909T3 (es) 1998-09-25 2007-12-01 Monsanto Company Aril y heteroaril-heteroalquilamidas terciarias policiclicas sustituidas como inhibidoras de la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol.
WO2000018723A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6706283B1 (en) * 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
EP1027886B1 (en) 1999-02-10 2008-07-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical solid dispersions
BR9916018A (pt) 1999-03-08 2001-11-13 Kitasato Inst Processo para a produção da substância wk-5344ae da substância wk-5344b e microorganismopertencendo ao gênero streptomyces
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
CN1402632A (zh) * 1999-12-23 2003-03-12 辉瑞产品公司 水凝胶驱动的药物剂型
AU2001233299A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 Esperion Therapeutics Inc. Methods for treating alzheimer's disease
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
DE60233874D1 (de) 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
WO2003000226A2 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
SK15732003A3 (sk) 2001-06-22 2005-01-03 Pfizer Products Inc. Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
WO2003063822A2 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus
AR038375A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
WO2004056359A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200300869B (en) 2004-04-16
GT200100156A (es) 2002-04-23
US8048452B2 (en) 2011-11-01
OA12350A (en) 2006-05-16
UY26864A1 (es) 2002-02-28
EP2258352B1 (en) 2015-05-13
CN1458840A (zh) 2003-11-26
KR20030026995A (ko) 2003-04-03
MXPA03001035A (es) 2003-05-27
SK1032003A3 (en) 2004-05-04
IL154017A0 (en) 2003-07-31
EP2258352A2 (en) 2010-12-08
US20060211654A1 (en) 2006-09-21
DOP2001000224A (es) 2002-06-15
EP2258352A3 (en) 2013-08-14
KR100561572B1 (ko) 2006-03-16
DE60144332D1 (de) 2011-05-12
CA2417755A1 (en) 2002-02-14
CR6883A (es) 2003-11-25
AR030570A1 (es) 2003-08-27
JP2007314573A (ja) 2007-12-06
EE200300052A (et) 2004-12-15
AP2001002235A0 (en) 2001-09-30
MA26935A1 (fr) 2004-12-20
EA007013B1 (ru) 2006-06-30
US8197848B2 (en) 2012-06-12
US7115279B2 (en) 2006-10-03
CZ2003224A3 (cs) 2004-02-18
US8389011B2 (en) 2013-03-05
PL365168A1 (en) 2004-12-27
HN2001000175A (es) 2001-10-08
IS6688A (is) 2003-01-16
WO2002011710A3 (en) 2002-05-02
WO2002011710A2 (en) 2002-02-14
US20020103225A1 (en) 2002-08-01
SV2002000581A (es) 2002-10-24
ECSP034462A (es) 2003-03-31
PE20020271A1 (es) 2002-04-08
HUP0300676A2 (hu) 2003-08-28
AU2914202A (en) 2002-02-18
TNSN01119A1 (fr) 2005-11-10
BR0112828A (pt) 2003-07-01
EA200300073A1 (ru) 2003-08-28
DZ3391A1 (fr) 2002-02-14
EP1305007A2 (en) 2003-05-02
NO20030506L (no) 2003-01-31
US20070282009A1 (en) 2007-12-06
JP2004505911A (ja) 2004-02-26
NZ523680A (en) 2004-09-24
NO20030506D0 (no) 2003-01-31
US20120277315A1 (en) 2012-11-01
ATE503462T1 (de) 2011-04-15
PA8523901A1 (es) 2002-04-25
EP1305007B1 (en) 2011-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107456A (bg) Фармацевтични състави на инхибитори на протеин, пренасящ холестерилов естер
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
AU2002302903B9 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
TW200307565A (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
BG108488A (bg) Фармацевтични състави, съдържащи слаборазтворими и/или киселинно-сензитивни лекарства и неутрализирани кисели полимери
CA2450748A1 (en) Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
CA2450957A1 (en) Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
ZA200504123B (en) Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor.
AU2002229142B2 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2002229142A1 (en) Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
MXPA05006566A (es) Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo y un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a-reductasa.