KR20030026995A - 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제의 제약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 농도 증가 중합체의 고체 무정형 분산액을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.

Description

콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제의 제약학적 조성물{Pharmaceutical Compositions Of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors}

CETP 억제제, 특히 높은 결합활성을 갖는 것은 일반적으로 소수성이고, 매우 낮은 수용해도를 갖고, 통상적으로 투여될 때 낮은 경구 생체이용률을 갖는다. 그러한 화합물을 높은 생체이용율을 달성할 수 있는 경구 투여제로 제제화하기 어렵다는 것이 일반적으로 밝혀져 있다.

중상동맥경화 및 그와 연관된 관상동맥질환(CAD: coronary artery disease)는 산업화 사회에서 주요한 사인이다. 2차 위험 인자 (흡연, 비만, 운동부족)을변화시키려는 시도 및 식사 조절 및 약물 치료로 이상지혈증(dyslipidemia)의 치료 시도에도 불구하고, 관상심장질환(CHD: coronary heart disease)은 여전히 미국내 가장 흔한 사인이며, 심장혈관질환은 전체 사망의 44%를 차지하고, 이 중 53%는 죽상경화 관상동맥질환과 관련이 있다.

이러한 상태의 발병 위험은 특정 혈장지질 수준과 강하게 관련되었음이 알려져 있다. 높은 LDL-콜레스테롤은 이상지혈증의 가장 알려진 형태이지만, 이것이 CHD에 유일한 중요 지질 연관 기여자는 결코 아니다. 낮은 HDL-콜레스테롤 또한 CHD의 알려진 위험 요소이다 (Gordon, D.J., et al.,:"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulataion, (1989),79: 8-15).

높은 수준의 HLD-콜레스테롤이 심장혈관질환의 발병 위험과 부정적으로 연관 있는 것에 비하여, 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드는 긍정적으로 연관되어 있다. 따라서, 이상지혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로파일이 아니고, 하나 이상의 지질 이상에 포함될 수 있다.

이러한 질병 의존 요소의 혈장수준을 조절하는 많은 인자가운데, 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 활성은 세가지 모두에 영향을 준다. 인간을 포함하는 수많은 동물 종에서의 70,000 달톤 혈장 당단백질의 기능은 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 고밀도 지질단백질(HDL), 저밀도 지질단백질(LDL), 초저밀도 지질단백질(VLDL) 및 킬로미크론(chylomicron)을 포함하는 지질단백질 입자사이로 전이시키는 것이다. CETP 활성의 순(net) 결과는 HDL콜레스테롤을 낮추고, 및 LDL콜레스테롤을 높이는 것이다. 지질단백질 프로파일에 대한 이 효과는 전-죽상경화성(pro-atherogenic)이며, 지질 프로파일이 CHD의 위험을 높이는 환자에서 특히 그렇다.

완전히 만족스러운 HDL 증가 처방은 존재하지 않는다. 니아신(Niacin)이 매우 HDL를 매우 증가시킬 수는 있지만, 복용편이성을 나쁘게 하는 심각한 내성문제(toleration issue)를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 저해제는 HDL-콜레스테롤을 단지 약간만 (~10-12%) 높일 뿐이다. 따라서, 혈장 HDL수준을 매우 높일 수 있고, 그리하여 죽상경화증의 진행을 늦추거나 역전시킬 수 있는, 잘 복용할 수 있는(well-tolerated) 약제에 대해 중요하고 충족되지 않은 의료적 요구가 있다.

CTEP활성을 억제하고, 따라서, 만약 혈액 중에 존재한다면, HDL 콜레스테롤 수준을 더 높이고, LDL 콜레스테롤 수준을 더 낮추는 CETP 억제제가 개발되어 왔다. 효과적이기 위해서는, 그러한 CETP 억제제는 혈관 중에서 흡수되어야만 한다. 효과율적이기 위해서 그러한 CETP 억제제가 규칙적으로 예를 들면 매일 사용되어야 하기 때문에 CETP 억제제의 경구 투여가 바람직하다.

그러나, 치료적인 혈중 수준을 달성하기 위한 경구 투여용 CETP 억제제를 제제화하는 것은 어려운 것으로 밝혀져 있다. 일반적으로 CETP 억제제는 통상적인 방법으로 경구 투여될 때 낮은 생체이용률을 보이게 하는 많은 특징을 갖는다. CETP 억제제는 꽤나 소수성이고, 수용액 중 용해도가 약 10㎕/ml 미만, 전형적으로 1㎕/ml미만으로 매우 수불용성인 경향이 있다. 종종, CETP 억제제의 수용해도는 0.1㎕/ml 미만이다. 정말로, 일부 CETP 억제제의 용해도는 너무나 낮아서 사실 측정하기가 힘들다. 따라서, CETP 억제제를 경구 투여할 때, 위장관의 수성 환경중 CETP 억제제의 농도는 극히 낮은 경향이 있어서, 위장관으로부터 혈관으로의 낮은 흡수를 보이게 된다. CETP 억제제의 소수성은 낮은 평형 수용해도 뿐만 아니라 약물이 잘 습윤되지 않게 하고, 느리게 용해하며, 또한 용해되고, 위장관에서 흡수되는 경향도 낮춘다. 이러한 특징이 복합되어 경구 투여된 통상적인 결정 또는 무정형 형태의 CETP 억제제의 생체이용율은 일반적으로 매우 낮으며, 종종 1% 미만의 절대 생체이용율을 갖는다.

CETP 억제제의 수성 농도(aqueous concentration)를 증가시키려고 많은 시도가 있어왔지만, 일반적으로 제한적인 성공밖에 이루지 못했다. 처음부터, 수성 농도 및 낮은 용해성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위한 대부분의 방법은 단지 약간의 증가만을 보일 뿐이다. 그러한 증가는 일반적으로 수성 농도에서 1 내지 7배 정도의 증가만을 보일 뿐이다. 게다가, 증가는 단기간, 즉 약물 농도가 10 내지 40분 내에 평형농도로 복귀하는 것일 수 있다. 그러한, 작고, 단기의 농도 증가는 경구 투여를 통한 생체내 실험에서 생체이용률의 더 작은 증가만을 보인다. 따라서, 통상적인 투여 형태의 저용해성 약물을 경구 투여를 통한 생체내 실험을 할 때는, 생체이용률의 증가는 전형적으로 2배 내지 4배 또는 그 미만의 정도이다. 낮은 절대 생체이용률을 갖는 CETP 억제제의 경우, 그러한 작은 증가는 CETP 억제제를 통상적인, 즉 편한 크기 및 투여 빈도를 갖는 투여 형태로 경구 투여하기에는 부족하다.

게다가, 수용액 중 제약 농도를 증가시키는 보통의 일부 방법은 CETP 억제제에 응용할 때는 부적절한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 심지어 폴리에틸렌 글리콜같은 수혼화성 용매중에 CETP 억제제를 미리 용해시키고, 사용되는 수성 환경에 용액으로 옮기는 것도 CETP 억제제의 수성 농도를 허용가능 수준까지 높이는 데 실패했다.

시코르시크(Sikorski) 등 (WO 99/14204) 및 리(Lee) 등(WO 99/41237)은 둘 다 "분산물"으로 특징지워지는 조절방출 투여형태에서 히드록시 프로필 메틸 셀룰로우즈를 사용하여 경구 투여용으로 제제화한 CETP 억제제를 개시했다. 시코로스키 및 리는 "분산물"이란 용어를 본 발명의 유형인 고체 무정형 분산물 형태라기보다는 서서히 붕괴되는 중합체 매질내에 약물 입자가 분산된 조절방출 매질을 의미하는 것으로 사용한 것으로 보인다. 그러한 조절방출 매질 조성은 CETP 억제제의 용해 및 흡수를 증가시키기보다는 오히려 늦출 것이다. 어떤 경우에서든지, 시코르스키 및 리는 CETP 억제제를 물에 녹이는 것에 대한 난점에 대한 논의 없이, CETP를 물에 단순히 녹여서 경구 투여할 수 있다고 말했다. 시코르스키 또는 리 둘 다 CETP 억제제의 수성 농도 및 생체이용률을 증가시킬 필요성에 관한 인식이 없었다.

문헌[Curatolo et al., EP 091786 A2]은 난용성 약물 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트의 분무 건조된 분산물을 이용하여 생체이용율이 증가된 고체 제약학적 분산물을 개시했다. 그러나, 쿠타톨로(Cutatolo)등은 경구 투여용 CETP 억제제 제제와 관련된 문제를 논의하거나, CETP 억제제의 용도를 개시하지 않았다.

나카미치(Nakamichi)등의 미국특허 제5,456,923호는 난용성 약물 및 다양한 중합체 물질, 예를 들면 히드록시 프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트의 고제 분산물을 제조하는 방법을 개시했다. 그러나, 나카미치(Nakamichi)등은 CETP 억제제를 포함하는 분산물을 개시하지 않았고, 소수성 약물을 조제하는 것과 관련된 문제를 거의 논의하지 않았다.

따라서, 경구로 투여할 수 있고, 그런 약물의 수성 농도를 증가시키고, 약물 단독 조성물과 비교하여 그런 약물의 생체이용률을 증가시키고, 치료적으로 작용하는 약물의 능력에 악영향을 미치지 않는 CETP 억제제의 조성물을 개발할 필요성은 여전히 있다.

본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제, 그 억제제를 포함하는 제약학적 조성물 및 고밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤을 포함하는 특정 혈장 지질 수준의 증가 및 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세리드같은 다른 혈장 지질 수준의 감소 및 그에 따라 낮은 수준의 HDL콜레스테롤 및(또는) 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드에 의해 영향받는 질병, 예를 들면 인간을 포함하는 특정 포유류(즉, 혈장 내에 CETP를 갖는 것)에 있어서의 죽상동맥경화 및 심혈관계 질환같은 질병의 치료를 위한 그 억제제의 용도에 관한 것이다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 첫번째 면으로 농도-증가(concentration-enhancing) 중합체 및 고체 무정형 분산물을 포함하는 제약학적 조성물을 제공하여 선행 기술의 단점을 극복한다.

본 발명의 두번째 면으로, 제약학적 조성물은 농도 증가 중합체 및 CETP 억제제의 고체 무정형 분산물을 포함하며, CETP 억제제는 농도 증가 중합체를 포함하지 않는 경우 1 내지 8의 모든 pH에서 수용액 중 약 10㎍/ml 미만의 용해도를 갖는다.

본 발명의 세번째 면으로, 제약학적 조성물은 농도 증가 중합체 및 CETP 억제제를 포함하며, 동량의 CETP 억제제를 포함하되 상기 중합체를 포함하지 않는 대조군 조성물에 의해 제공되는 최대 농도의 약 10배 이상의 CETP 억제제의 최대 농도를 사용 환경내에서 제공한다. 본원에서 사용되는 "사용 환경"은 포유류, 특히 인간의 위장관의 생체내 환경 또는 인산 완충된 염수(PBS) 또는 MFD(Model Fasted Duodenal) 용액같은 실험용액의 실험관내 환경일 수 있다.

본 발명의 네번째 면으로, 제약학적 조성물은 농도 증가 중합체 및 CETP 억제제의 고체 무정형 분산물을 포함하며, 동량의 CETP 억제제를 포함하지만 상기 중합체를 포함하지 않는 대조군 조성물에 비해 약 4배 이상의 상대적 경구 생체이용률을 제공한다.

본 발명의 다섯번째 면으로, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체로 구성된 본 발명의 조성물을 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하여 포유류(인간, 남자 또는 여자 모두를 포함함)에 있어서의 죽상경화, 말초혈관병, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 발작(stroke), 심근 경색증, 재관류손상, 혈관재생성 재협착(angioplastic restenosis), 고혈압, 당뇨의 혈관 후유증, 비만 또는 내독혈증을 치료하는 방법을 제공한다.

조성물은 즉시 방출 및 조절 방출 투여형태를 포함하는 다양한 투여형태로 투여될 수 있고, 후자는 지연 및 서방형 모두를 포함한다. 조성물은 중합체의 혼합물을 포함할 수 있고, CETP 억제제의 수성 농도를 증가시키는 다른 중합체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 다양한 면은 이하의 장점을 각각 하나 이상 제공한다. 농도 증가중합체가 없는 대조군 조성물에 비해 약 10배 이상의 CETP 억제제의 수성 농도를 제공하여 본 발명의 조성물은 농도 증가 중합체가 없는 조성물에 비해 CETP 억제제의 수성 농도를 증가시킨다. 그러한 용해도 증가는 다른 유형의 약물의 분산물에서 전형적으로 관찰되는 것에 비교하여 예기치 못할 정도로 큰 것이다. 따라서, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 본 발명의 조성물은 적절한 효율을 얻기 위해 필요한 CETP 억제제의 투여량의 감소를 허용한다.

사실, 본 발명의 조성물은 일부 CETP 억제제의 경우, 대조군 결정성 조성물의 그것에 비교하여 50 내지 500배, 어떤 경우에는 80,000 배까지의 종종 놀랄정도로 큰 농도의 증가를 보인다. 일부 CETP에 대한 그러한 큰 증가는 간편한 경구 투여에 필요하다. 따라서, 조성물은 소수성이고 실질적으로 불용성인 CETP 억제제를 경구 투여에 편한 투여량(약물 질량)으로 치료에 효과적으로 만든다.

본 발명의 앞에서의 및 다른 목적, 특징 및 장점은 이하의 본 발명의 상세한 설명을 고려해보면 더욱 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 CETP 억제제 및 하나 이상의 농도-증가(concentration-enhancing) 중합체의 조성물을 제공한다. 상기의 배경기술에서 논의된 것처럼, CETP 억제제는 일반적으로 (1) 생리적으로 적절한 pH (예를 들어, 1 내지 8의 모든 pH)에서 수용액 중 극도로 낮은 용해도 (즉, 약 10㎍/mL 미만), (2) 상대적으로 소수성인 성질, 및 (3) 결정상태에서 경구로 투여될 때 상대적으로 낮은 생체이용률을 갖는다. 따라서, CETP 억제제는 용해도를 증가시키고, 그리하여 좋은 생체이용률을 얻기 위해 몇 가지의 변형이나 제제를 필요로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 잘 녹지 않고, 소수성인 약물을 제제화하는 데 사용되는 다른 통상적인 조성물과 비교하여 사용 환경에서 수성 농도 및 생체이용률에서 매우 큰 증가를 제공한다. 본 발명자들은 통상적인 생각과는 달리 상기 조성물이 경구 전달용으로 제제화 하기 가장 힘들다고 생각되어 왔던 그러한 약물에 대해 가장 큰 증가를 제공한다는 것을 알아냈다. 명확하게는, 본 발명자들은 CETP 억제제를 CETP 억제제의 고체 무정형 분산물 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물로, 바람직하게는 균질한 분산물로 제조하는 것이 상대적 생체이용률 뿐만 아니라 CETP 억제제의 수성 농도를 증가시키는 것을 알아냈다. 조성물, CETP 억제제, 적절한 중합체 및 임의적 부형제는 이하에서 더욱 상세하게 논의될 것이다.

CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 조성물

본 발명은 증가된 생체이용률 또는 더 빠른 흡수로 혜택을 보는 모든 저용해성 CETP 억제제 또는 모든 CETP 억제제의 용도를 찾았다. 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 분산물 및 하나 이상의 농도-증가 중합체를 포함한다. 순수한 상태에서의 CETP 억제제는 결정성 또는 무정형일 수 있다. 바람직하게는, 조성물 중 적어도 대부분의 CETP 억제제는 무정형이다. "무정형"은 단지 CETP 억제제가 비-결정형 상태에 있다는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 것 처럼, CETP의 "대부분"이란 용어는 조성물내에 60%이상의 CETP 억제제가 결정형 형태보다는 무정형 형태로 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는 분산물 내 CETP 억제제는 실질적으로 무정형이다. 본원에서 사용된 것처럼, "실질적으로 무정형"은 결정형 형태의 CETP 억제제의 양이 약 25%를 초과하지 않는다는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 분산물 내 CETP 억제제가 "거의 완전히 무정형"이란 것은, 결정형 형태 내 CETP 억제제의 양이 약 10%를 초과하지 않는다는 것을 의미한다. 결정형 CETP 억제제의 양은 분말 X-선 회절, 주사전자현미경(SEM) 분석, 시차주사열량계(DSC) 또는 다른 보통의 정량 측정기로 측정한다.

조성물은 CETP 억제제의 투여량 및 농도-증가 중합체의 유효성에 따라 약 1 내지 약 80중량%의 CETP 억제제를 포함할 수 있다. CETP 억제제의 수성 농도 및 상대적 생체이용률의 증가는 낮은 CETP 억제제 수준에서, 전형적으로는 약 25 내지 40중량% 미만일때 최고이다. 그러나, 투여형태 크기의 실질적인 한계 때문에, 더 높은 CETP 억제제 수준이 종종 바람직하고, 많은 경우에 잘 작동한다.

CETP 억제제의 고체 용액이 중합체 또는 그들 사이의 중간에 놓인 이 상태 또는 저 상태의 모든 복합에 걸쳐 균질하게 분포되었기 때문에, 무정형 CETP 억제제는 고체 무정형 분산물내에 순수한 상으로 존재할 수 있다. 무정형 CETP 억제제가 중합체에 걸쳐 가능한 균질하게 분산되도록 분산물은 바람직하게는 실질적으로 균질하다. 본원에서 사용된 것처럼, "실질적으로 균질한"은 고체 분산물 내에 상대적으로 순수한 무정형 영역으로 존재하는 CETP 억제제 비율이 CETP 억제제의 총량의 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만의 정도로 상대적으로 적다는 것을 의미한다.

분산물이 CETP 억제제가 많은 영역을 일부 가질 수 있지만, 분산물 자체는 하나의 유리전이온도(Tg)를 나타내어, 그 분산물이 실질적으로 균질하다는 것을 나타낸다. 이것은 일반적으로 두개의 뚜렸한 Tg (하나는 CETP 억제제의 그것이고, 다른 하나는 중합체의 그것임)을 보이는 순수 무정형 CETP 억제제 입자와 순수 무정형 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과 비교되는 것이다. 본원에서 사용되는 Tg는 유리성 물질을 점차적으로 가열할 때 유리상태에서 고무상태으로의 상대적으로 빠른(예를 들면, 10 내지 100초) 물리적 변화를 겪는 특징적 온도이다. 무정형 물질, 예를 들면 중합체, 약물 또는 분산물의 Tg는 동역학적 분석(DMA), 열팽창측정기, 유전체 분석, 및 시차주사열량계(DSC)를 포함하는 몇가지 방법으로 측정할 수 있다. 각 방법에 의해 측정되는 정확한 값은 약간씩 다를 수 있으나, 일반적으로 서로 10 내지 30℃ 범위 내에 든다. 사용된 방법에 상관없이, 무정형 분산물이 단일 Tg를 나타내면, 이것은 그 분산물을 실질적으로 무정형임을 나타낸다. 실질적으로 균질한 본 발명의 분산물은 일반적으로 매우 물리적으로 안정하고, 증가된 농도-증가 성질을 갖고, 따라서 불균질한 분산물에 비해 증가된 생체이용률을 갖게 된다.

CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물은 실험관내 용해 실험에서 증가된 농도의 용해된 CETP 억제제를 제공한다. MFD(Model Fasted Duonenal) 용액 또는 인산 완충 염수 (PBS) 내 실험관 용해 실험에서의 증가된 약물 농도는 생체내 성능 및 생체이용률에 좋은 지표가 된다고 결정되었다. 적절한 PBS 용액은20 mM 인산 나트륨(Na₂HPO₄), 47 mM 인산 칼륨 (KH₂PO₄), 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하며, NaOH로 pH 6.5로 맞춰진다. 적절한 MFD 용액은 동일한 PBS 용액이지만, 추가로 7.3 mM의 소듐 타우로콜산 및 1.4 mM의 1-팔리토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 들어있다. 특히, 본 발명의 조성물은 그것을 MFD 또는 PBS 용액내 그것을 첨가하고, 용해를 돕기 위해 교반하여 용해 실험을 할 수 있다. 일반적으로 그러한 테스트에서 용액에 첨가되는 조성물의 양은, 만약 조성물내 약물이 모두 용해된다면, 실험 용액에서 CETP 억제제 단독의 경우 평형 용해도의 약 10배 이상, 바람직하게는 약 100배 이상의 CETP 억제제 농도를 만들 수 있는 양이다. 더욱 높은 수준의 용해된 CETP 억제제 농도를 나타내기 위하여는 더욱 많은 양의 조성물의 첨가가 바람직하다.

한면으로는, 본 발명의 조성물은 동량의 CETP 억제제를 포함하나 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물의 평형 농도의 약 10배 이상인 최대약물농도(MDC:Maximum Drug Concentration)을 제공한다. 바꿔 말하면, 만약 대조군에 의해 제공된 평형농도가 1㎍/mL라면 본 발명의 조성물은 약 10㎍/mL 이상의 MDC를 제공한다. 비교 조성물은 통상적으로 비분산된 CETP 억제제 단독 (예를 들면, 전형적으로 가장 열역학적으로 안정한 결정 형태의 결정성 CETP 억제제 단독, 또는 CETP 억제제의 결정 형태가 알려져있지 않은 경우, 대조군은 무정형 CETP 억제제 단독일 수 있음), 또는 CETP 억제제에 실험 조성물 중 중합체의 중량과 동등한 불활성 희석제의 중량을 더한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물에 의해 달성된 CETP 억제제의 MDC는 대조군 조성물의 평형 농도의 약 50배 이상, 더욱 바람직하게는 약 200배, 더 더욱 바람직하게는 약 500배 이상이다. 놀랍게도 본 발명은 수성 농도에서 매우 큰 증가를 달성할 수 있다. 어떤 경우, 본 발명의 조성물에 의해 제공된 CETP 억제제의 MDC는 대조군 조성물의 평형 농도의 200배 내지 1000배 초과한다. 어떤 CETP의 경우는 그들의 매우 낮은 수 용해도 때문에, 경구로 투여될 때 그 억제제가 충분한 생체이용성일 정도로 그러한 큰 증가가 요구된다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 수성 사용 환경 중 사용 환경으로의 도입 시간에서 사용 환경으로의 도입 후 약 270분까지의, 90분 이상의 기간에서 농도 내 시간 곡선하면적 (AUC : Area Under the Curve)를 제공하고, 이것은 동량의 비분산 CETP 억제제를 포함하는 대조군 조성물에 비해 5배 이상이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 수성 사용 환경 중 사용 환경으로의 도입 시간에서 사용 환경으로의 도입 후 약 270분까지, 90분 이상의 기간동안 농도 내 시간 AUC를 제공하고, 이것은 상기에 설명한 대조 조성물의 약 25 배 이상, 더욱 바람직하게는 약 100배 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 250배 이상이다. 대부분의 CETP 억제제는 극도로 낮은 수용해도 및 소수성을 가졌으므로, 수성 농도 대 시간 AUC값의 그러한 큰 증가는 놀라운 것이다.

증가된 수용액 중 약물 농도를 평가하기 위한 전형적인 실험관내 실험은 (1) CETP 억제제의 평형 농도를 달성하기에 충분한 양의 대조 조성물, 전형적으로는 CETP 억제제 만을 실험관내 실험 매질, 전형적으로 MFD 또는 PBS 용액에 교반하며첨가하고; (2) 만약 CETP 억제제가 모두 녹는다면, CETP 억제제의 이론 농도가 CETP 억제제의 평형농도를 10 이상, 바람직하게는 100 이상의 계수로 초과할 정도로 충분한 양의 실험 조성물 (예를 들면, CETP 억제제 및 중합체)를 평형 실험 매질 중 교반하며 첨가하고, (3) 실험 매질 중 실험 조성물의 측정된 MDC 및(또는) 수성 농도 대 시간 AUC를 대조군 조성물의 평형 농도 및(또는) 수성 농도 대 시간 AUC와 비교한다. 그러한 용해 실험을 실시할 때, 사용된 실험 조성물 또는 대조군 조성물의 양은 만약 모든 CETP 억제제가 녹는다면, CETP 억제제 농도가 평형농도의 최소 10배 이상, 바람직하게는 100 배 이상이 되는 양이다. 정말로, 일부 매우 불용성인 CETP 억제제의 경우에는, 얻은 MDC를 확인하기 위해서, 만약 CETP 억제제가 모두 녹는 다면 CETP 억제제 농도가 CETP 억제제의 평형농도의 10,000 배 또는 그 이상이 될 실험 조성물의 양을 사용할 필요가 있다.

MDC를 확인할 수 있도록, 녹은 CETP 억제제의 농도를 실험 매질을 샘플링하고, 실험 매질 중 CETP 억제제 농도를 시간에 대해 플로팅하여 전형적으로 시간의 함수로 측정한다. MDC는 실험 동안 측정된 용해된 CETP 억제제의 최대값으로 얻어진다. CETP 억제제의 수성 농도 대 시간 AUC는 조성물을 수성 사용 환경에 도입한 시간(시간 0)에서 사용 환경으로 도입 후 270 분(시간 270분)까지의 90분의 기간에 대한 농도를 적분하여 계산한다. 전형적으로 조성물이 그의 MDC에 빨리 (약 30분 미만) 다다르면 AUC계산을 위해 사용되는 시간 간격은 0분에 해당하는 시간 내지 90분에 해당하는 시간이다. 그러나, 만약 조성물의 상기에서 설명한 90분 동안의 AUC가 본 발명의 범주를 만족시키면, 그 조성물은 본 발명의 일부이다.

측정 오차를 나타내게 하는 큰 CETP 억제제 미립자를 배제하기 위해, 실험 용액을 여과 또는 원심분리한다. "용해된 CETP 억제제"는 전형적으로 0.45㎛ 시린지 필터를 통과한 물질이거나, 또는 원심분리후 상청액에 남은 물질이다. 여과는 13 mm, 0.45㎛ 폴리비닐리딘 디플루오리드 시린지 필터(사이언티픽 리소스(Scientific Resources)에서 TITAN(등록상표)라는 상표로 판매됨)를 사용하여 실시했다. 원심분리는 전형적으로 프로필렌 미세원심분리 튜브내에서 60초간 13,000G로 실시했다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 사용할 수 있으며, 유용한 결과를 얻었다. 예를 들면, 다른 형태의 미세필터는 상기에서 설명한 필터로 얻은 것에 비해 약간 높거나 또는 낮은 값 (±10-40%)을 나타낼 수 있지만, 여전히 바람직한 분산물을 확인할 수 있을 것이다. "용해된 CETP 억제제"라는 정의는 단량체성의 용매화된 CETP 억제제 분자뿐만 아니라 넓은 범위의 종류, 예를 들면 서비미크론 크기를 갖는 중합체/CETP 억제제 회합물(assembly), 예를 들면 CETP 억제제 집합물(aggregate), CETP 억제제 및 중합체의 혼합물의 집합물, 미셀, 중합체 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노크리스탈, 중합체/CETP 억제제 복합물(complex) 및 설명한 용해실험내 상청액 또는 여과액에 존재하는 그밖의 CETP 억제제 함유종을 포함한다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 인간 또는 다른 동물에 경구로 투여될 때 동량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물을 투여할 때 관찰되는 것에 약 4배 이상의, 혈중 CETP 억제제 농도 중 AUC를 제공한다. 그러한 조성물은 또한 약 4의 상대적 생체이용률을 갖는다고 말할 수 있다는 것을 주의해야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물을 인간 또는 다른 동물에게 경구로 투여할 때 동량의 비분산 약물을 포함하는 대조군 조성물을 투여할 때 관찰되는 것에 약 6배 이상, 더욱 바람직하게는 약 10배 이상, 더 더욱 바람직하게는 20배 이상의, 혈중 CETP 억제제 농도중 AUC를 제공한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 실험관내 또는 생체내 또는 그 둘 다에서 평가될 수 있다.

본 발명의 분산물 중 CETP 억제제의 상대적 생체이용률을 그러한 측정에 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간의 생체내에서 실험할 수 있다. 생체내 실험, 예를 들면 크로스오버 연구를 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 조성물이, 상기에 설명한 것처럼 CETP 억제제를 포함하나 중합체는 포함하지 않는 대조군 조성물과 비교하여 증가된 상대적 생체이용률을 제공하는 지를 결정하는 데 사용할 수 있다. 생체내 크로스오버 연구에서, CETP 억제제 및 중합체의 "실험 조성물"을 피험체군의 절반에 투여하고, 적절한 휴약기(예를 들면, 1주일) 후에, 동일한 피험체에게 "실험 조성물"과 동량의 CETP 억제제를 포함하는 (중합체는 없음) "대조군 조성물"을 투여했다. 피험체군의 절반은 대조군 조성물을 먼저 투여하고, 이후에 실험 조성물을 투여했다. 상대적 생체이용률을 실험군에서 측정한 혈중(혈청 또는 혈장) 농도 대 시간 AUC를 대조군 조성물에 의해 제공되는 혈중 AUC로 나눈 것으로 측정한다. 바람직하게는, 이 실험/대조군 비율을 각 피험체에 따라 결정하고, 그런 다음 본 연구의 모든 피험체에 대해 그 비율의 평균 낸다. 생체내 AUC 측정은 시간을 가로축(x-축)으로 하여 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 세로축(y-축)에 따라 플로팅하여 만들 수 있다.

따라서, 상기에서 언급한 것처럼, 본 발명의 한 실시태양은 상기에 설명된 CETP 억제제를 포함하나 중합체는 포함하지 않는 대조 조성물에 비해 실험 조성물의 상대적 생체이용률이 약 4 이상인 것이다. (즉, 실험 조성물에 의해 제공되는 생체내 AUC는 대조 조성물에 의해 제공되는 생체내 AUC의 약 4배 이상이다) 본 발명의 바람직한 실시태양은 실험 조성물의 상대적 생체이용률이 약 6이상, 더욱 바람직하게는 약 10이상인 것이다. AUC의 결정방법은 공지된 것이고, 예를 들면 웰링(Welling)의 문헌["Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 "절대 생체이용률"이 약 5 % 미만, 바람직하게는 약 1 % 미만일 때 특별한 유용성을 가지고 있다. "절대 생체이용률"은 CETP 억제제 (또는, 결정형태가 알려지지 않은 CETP 억제제의 최저 에너지의 무정형 형태) 용액을 정맥투여하여 얻은 것 대 실험 조성물의 경구 투여시 시간에 대한 혈장 또는 혈청 약물농도 곡선하면적의 비율을 의미한다.

CETP 억제제의 절대 생체이용률을 결정할 때는 그의 낮은 용해도때문에 정맥 투여될 때, 결정 형태의 침전을 일으킬 수 있고, 절대 생체이용률의 부적절한 계산을 유도할 수 있으므로 주의를 기울여야 한다. 약 5% 미만의 절대 생체이용률을 갖는 CETP 억제제의 경우에, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 상기에 설명된 CETP 억제제를 포함하나 중합체는 포함하지 않는 대조 조성물에 비해 약 6배 이상의 상대적 생체이용률을 제공한다. 더욱 바람직하게는, CETP 억제제의 절대 생체이용률이 약 1% 미만일 때는, 본 발명의 조성물은 상기 설명한 것처럼, 대조 조성물에 비해 약 10배 이상, 더 바람직하게는 약 20배 이상의 상대적 생체이용률을 제공한다.

콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제

본 발명은 사용 수성 환경에서 그의 농도를 높이는 것이 바람직할 정도로 충분히 낮은 수용해도, 낮은 생체이용률 또는 낮은 흡수율을 갖는 CETP 억제제에 유용하다. 따라서, 누구든지 언제나 사용환경에서 CETP 억제제의 수성 농도를 높이는 것이 바람직하다는 것을 알 것이고, 본 발명이 그 유용성을 찾아줄 것이다. CETP 억제제가 "실질적으로 물에 불용성"이란 것은 CETP 억제제가 생리학적으로 적절한 모든 pH (예를 들면, pH 1-8) 및 약 22℃에서 약 0.01 mg/mL (또는 10 ㎕/mL) 이하의 최소 수용해도를 갖는 것을 의미한다. (만약 달리 명기되어 있지 않다면, 본 명세서 및 청구범위 내의 수용해도는 약 22℃에서 측정함) 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 낮을수록 더 큰 유용성을 갖고, 따라서, 약 2 ㎕/mL 미만의 CETP 억제제가 바람직하고, 약 0.5 ㎕/mL 미만의 용해도를 갖는 CETP 억제제가 더 더욱 바람직하다. 많은 CETP 억제제는 매우 낮은 용해도 (일부는 0.1 ㎕/mL보다 훨씬 낮음)를 갖고, 경구 투여시 유효 혈장 농도가 실질적인 투여량에 이를 수 있는 충분히 생체이용가능성을 갖을 정도의 극적인 농도 증가를 요구한다.

일반적으로, CETP 억제제는 약 100mL보다 큰 투여량-대-수용해도의 비를 갖고, 용해도(mg/mL)는 USP 자극된 위 및 창자 완충액을 포함하는 모든 병리학적으로 적절한 수용액 (pH가 1 내지 8) 중에서 관찰된 최소값이고, 투여량은 mg단위이다. 상기에서 언급한 것처럼 본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 용해도가 작아질수록,투여량이 늘어날수록 더 큰 유용성이 있다. 따라서, 투여량-대-용해도 비가 커질수록 조성물이 바람직하고, 따라서 투여량-대-용해도 비가 1000 mL 초과인 경우가 바람직하고, 투여량-대-용해도 비가 약 5000 mL 초과인 경우가 더욱 바람직하다.

많은 CETP 억제제의 경구 전달은 그의 수용해도가 보통 매우 낮고, 전형적으로 2 ㎕/mL 미만, 종종 0.1 ㎕/mL 미만이기 때문에 특히 어렵다. 그러한 낮은 용해도는 CETP에 결합하고, 그래서 CETP 억제제로 작용하는 종류(species)들의 특별한 구조의 직접적인 결과이다. 이러한 낮은 용해도는 주로 CETP 억제제의 소수성 성질 때문이다. 옥탄올 중 약물의 용해도 대 물 중 약물의 용해도의 비율의 상용로그값으로 정의되는 Clog P를 소수성을 측정하는 데 많이 이용한다. 일반적으로 CETP 억제제의 Clog P값은 4 초과이고, 종종 5 내지 7이다. 따라서, CETP 억제제의 소수성 및 불용성 성질은 한 부류(class)로서 경구 전달에 대해 특별한 도전을 제공한다. 약물의 실질적 양을 경구 투여하여 혈중 치료적 약물 수준을 이루기 위해 일반적으로 위장관 흐름내 약물 농도에서 큰 증가 및 생체이용률에서의 큰 증가가 필요하다. 위장관 흐름내의 약물 농도의 그러한 증가는 원하는 혈중 수준을 달성하기 위해서 전형적으로 약 10 배 이상, 종종 약 50배 이상 또는 심지어 약 200배 이상을 필요로 한다. 놀랍게도, 본 발명의 분산물은 약물 농도 및 생체이용률에서 요구되었던 큰 증가를 갖는 다는 것이 밝혀졌다.

통상적인 상식과는 다르게, 용해도가 감소하고, 소수성이 증가할수록, 일반적으로 CETP 억제제의 수성 농도 및 생체이용률의 상대적인 증가가 증가했다. 사실, 본 발명자들은 이 CETP 억제제의 부분류(subclass)가 본질적으로 수 불용성이고, 매우 소수성이며, 한 세트의 물리적 성질로 특징지워지는 것을 알았다. 이 부분류를 본 발명의 조성물을 사용하여 제제화할 때 수성 농도 및 생체이용률에서 극적인 증가를 보인다.

본질적으로 불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 부분류의 첫번째 성질은 매우 낮은 수용해도이다. 매우 낮은 수용해도는 생리학적으로 적절한 pH (1 내지 8의 pH)에서 최소 수용해도가 약 10 ㎕/mL 미만, 바람직하게는 약 1 ㎕/mL 미만임을 의미한다.

두번째 성질은 매우 높은 투여량-대-용해도 비이다. 극도로 낮은 용해도때문에 약물을 통상적인 방법으로 경구로 투여할 때, 종종 위장관의 흐름으로부터의 약물의 흡수가 나쁘거나 또는 느리다. 매우 낮은 용해도의 약물의 경우, 낮은 흡수는 일반적으로 투여량 (경구로 주어지는 약물의 양)이 늘어남에 따라 점차적으로 더욱 어려워진다. 따라서, 본질적으로 불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 이 부분류의 두번째 성질은 매우 높은 투여량(mg)-대-용해도 (mg/mL)의 비율(mL)이다. "매우 높은 투여량-대-용해도의 비율"은 투여량-대-용해도 비율이 1000ml이상, 바람직하게는 약 5,000ml, 더욱 바람직하게는 10,000ml이상의 값을 갖는다는 것을 의미한다.

본질적으로 불용성이고, 소수성인 CETP 억제제의 이 부분류의 세번째 성질은 그것들이 매우 소수성이라는 것이다. 매우 소수성이란 이 약물의 Clog P값이 4.0 이상, 바람직하게는 5.0 이상, 더욱 바람직하게는 5.5 이상의 값을 갖는다는 것을 의미한다.

본질적으로 불용성인 CETP 억제제의 이 부분류의 네번째 성질은 그들이 낮은 용융점을 갖는다는 것이다. 일반적으로 이 부분류의 약물은 약 150℃이하, 바람직하게는 약 140℃이하의 용융점을 갖을 것이다.

이러한 네가지 성질의 일부 또는 전부의 결과로 이 부분류의 CETP 억제제는 주로 전형적으로 매우 낮은 절대 생체이용률을 갖는다. 정확히는, 이 부분류의 약물의 절대 생체이용률은 비분산된 상태로 경구투여될 때 약 10% 미만, 더욱 빈번하게는 약 5% 미만이다.

CETP 억제제의 이러한 부분류의 경우 CETP 억제제가 분산물내에서 분산될 때 적어도 실질적으로 무정형이고, 더욱 바람직하게는 거의 완전히 무정형이어야 한다. 게다가, 분산물은 실질적으로 균질해야 한다. 이하에서 논의되는 것처럼, 그러한 문산물은 용매 방법에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조될 때, 본질적으로 불용성이고, 소수성인 CETP의 이 부류는 경구로 투여할 때, 사용환경내에서 수성 농도 및 생체이용률의 증가를 보여준다. (이하에서 논의되는 것처럼) 바람직한 농도-증가 중합체가 사용될 때 증가도는 특별한 농도-증가 중합체에 의존하지만, 그러한 조성물은 실질적으로 불용성이고 소수성인 CETP 억제제를 동량 포함하나 농도증가 중합체는 포함하지 않는 대조 조성물의 평형 농도의 약 50배, 바람직하게는 약 200배인 MDC를 수성 사용환경중 제공할 수 있다. 이처럼, 조성물은 또한 수성 사용환경 중 사용 환경으로의 도입 시간에서 사용 환경으로의 도입 후 약 270분까지, 90분 이상의 기간동안 AUC를 보여주고, 이것은 소수성인 CETP 억제제를 포함하나 농도증가 중합체는 포함하지 않는 대조 조성물의 약 25배, 더욱 바람직하게는 약 100배 이상, 더 더욱 바람직하게는 약 250배이다.

특이적 CETP 억제제, 본 발명에서 그 유용성을 발견한 CETP 억제제 중 일군의 화학 구조는 하기 화학식 I의 산소 치환된 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체이다:

[식에서,

R_I-1은 수소, Y_I, W_I-X_I, W_I-Y_I으로,

W_I은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

X_I은 -O-Y_I, -S-Y_I, -N(H)-Y_I또는 -N-(Y_I)₂이고,

각각의 경우 Y_I은 독립적으로 Z_I이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 Z_I으로 일치환됨)이고,

여기서, Z_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 Z_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_I-3는 수소 또는 Q_I으로,

Q_I은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 V_I으로 일치환됨)이고,

여기서, V_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 독립적으로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3내지 6원 환들의 2개의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르바모일, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

R_I-4는 Q_I-1또는 V_I-1으로,

Q_I-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_I-1으로 일치환됨)이고,

V_I-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환으로,

상기 V_I-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노(여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 옥소로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

R_I-3가 반드시 V_I을 함유하거나 또는 R_I-4가 반드시 V_I-1을 함유함;

R_I-5, R_I-6, R_I-7및 R_I-8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 산소 (여기서 상기 산소는 T_I으로 치환됨)이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 12원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 T_I으로 일치환됨)로,

여기서, T_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 T_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시,(C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨]

화학식 I의 화합물은 일반적으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 연속 번호 제09/390,731호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 I의 화합물 중 하나에서 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르 ;

[2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르,

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 2,2,2 -트리플루오로-에틸에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(l-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4일)-카르밤산 메틸 에스테르;

[2R, 4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(l-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르 ;

[2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-에틸-부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 II의 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어져 있다:

[식에서,

R_II-1은 수소, Y_II, W_II-X_II, W_II-Y_II으로,

W_II은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

X_II은 -O-Y_II, -S-Y_II, -N(H)-Y_II또는 -N-(Y_II)₂이고,

각각의 경우 Y_II은 독립적으로 Z_II이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_II로 일치환됨)이고,

여기서, Z_II는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 Z_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_II-3는 수소 또는 Q_II으로,

Q_II은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_II로 일치환됨)이고,

여기서, V_II은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 독립적으로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르바모일, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐,모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

R_II-4는 Q_II-1또는 V_II-1으로,

Q_II-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_II-1으로 일치환됨)이고,

V_II-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이고,

상기 V_II-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 옥소로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

R_II-3가 반드시 V_II을 함유하거나 또는 R_II-4가 반드시 V_II-1을 함유함;

R_II-5, R_II-6, R_II-7및 R_II-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐이고, 여기서 상기 결합은 T_II이거나또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_II로 일치환됨)이고,

여기서, T_II는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 T_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

단, R_II-5, R_II-6, R_II-7및 R_II-8중 하나 이상의 치환기는 수소가 아니고, 산소를 통해 퀴놀린기에 연결되지 않음]

화학식 II의 화합물은 일반적으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 연속 번호 제09/391,273호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2, 6,7-트리메틸-3,4-디히드로 2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디히드로 2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르.

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 III의 환상의 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어져 있다:

[식에서,

R_III-1은 수소, Y_III, W_III-X_III, W_III-Y_III으로,

W_III은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

X_III은 -O-Y_III, -S-Y_III, -N(H)-Y_III또는 -N-(Y_III)₂이고,

각각의 경우 Y_III은 독립적으로 Z_III이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_III로 일치환됨)이고,

여기서, Z_III는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 Z_III치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_III-3는 수소 또는 Q_II으로,

Q_III는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_III로 일치환됨)이고,

여기서, V_III은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_III치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또는, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

R_III-4는 Q_III-1또는 V_III-1으로,

Q_III-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_III-1으로 일치환됨)이고,

V_III-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이고,

상기 V_III-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

R_III-3가 반드시 V_III을 함유하거나 또는 R_III-4가 반드시 V_III-1을 함유함;

R_III-5및 R_III-6또는 R_III-6및 R_III-7및(또는) R_III-7및 R_III-8은 함께 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 형성하고,

R_III-5및 R_III-6, 또는 R_III-6및 R_III-7및(또는) R_III-7및 R_III-8에 의해 형성된 상기 환 또는 환들은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환 되며,

단, R_III-5, R_III-6, R_III-7및(또는) R_III-8은 경우에 따라, 한 개 이상의 환을 형성하지 않고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₆)알콕시 또는 (C₁-C₆)알킬 (상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소를 함유)임]

화학식 III의 화합물은 일반적으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 연속 번호 제09/380,738호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시내용이 본원에 참조문헌으로삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8 헥사히드로-시클로펜타 [g] 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-lH-2-티아-5-아자-시클로펜타 [b] 나프탈렌-S-카르복실산 에틸 에스테르;

[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로 [2,3-g]퀴놀린-5-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라히드로-2H-푸로 [3,4-g]-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조 [g] 퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;

[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사히드로-6-아자-시클로펜타 [a] 나프탈렌-6-카르복실산 에틸 에스테르; 및

[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사히드로-9-아자-시클로펜타 [a] 나프탈렌-9-카르복실산 에틸 에스테르.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 4-카르복시아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어져 있다:

[식에서,

R_IV-1은 수소, Y_IV, W_IV-X_IV, W_IV-Y_IV으로,

W_IV은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

X_IV은 -O-Y_IV, -S-Y_IV, -N(H)-Y_IV또는 -N-(Y_IV)₂이고,

각각의 경우 Y_IV은 독립적으로 Z_IV이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_IV로 일치환됨)이고,

여기서, Z_IV은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 Z_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_IV-2는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환됨); 또는, 상기 R_IV-2는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 환 (여기서, 상기 R_IV-2환은 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 연결됨)으로,

상기 R_IV-2환은 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

단, R_IV-2는 메틸이 아님;

R_IV-3는 수소 또는 Q_IV로,

Q_IV는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_IV로 일치환됨)이고,

여기서, V_IV는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

R_IV-4는 Q_IV-1또는 V_IV-1으로,

Q_IV-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_IV-1으로 일치환됨)이고,

V_Iv-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환으로,

상기 V_Iv-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

R_Iv-3가 반드시 V_Iv을 함유하거나 또는 R_Iv-4가 반드시 V_Iv-1을 함유함;

R_Iv-5, R_Iv-6, R_Iv-7및 R_Iv-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐 (여기서 상기 결합은 T_Iv으로 치환됨)이거나또는 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_IV로 일치환됨)로,

여기서, T_IV는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 T_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기(C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

또한, R_IV-5및 R_IV-6, 또는 R_IV-6및 R_IV-7및(또는) R_IV-7및 R_IV-8은 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 형성할 수 있으며,

R_IV-5및 R_IV-6, 또는 R_IV-6및 R_IV-7및(또는) R_IV-7및 R_IV-8에 의해 형성된 상기 환은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

단, R_IV-2가 카르복시 또는 (C₁-C₄)알킬카르복실인 경우, R_IV-1은 수소가 아님]

화학식 IV의 화합물은 일반적으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 연속 번호 제09/391,152호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸

에스테르;

[2R,4R] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴날린-1-카르복실산 이소프로필

에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필

에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 프로필 에스테르.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 V의 4-아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어져 있다:

[식에서,

R_V-1은 수소, Y_V, W_V-X_V, W_V-Y_V으로,

W_V은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

X_V은 -O-Y_V, -S-Y_V, -N(H)-Y_V또는 -N-(Y_V)₂이고,

각각의 경우 Y_V은 독립적으로 Z_V이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 Z_V로 일치환됨)이고,

여기서, Z_V은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 Z_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_V-2는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환됨); 또는, 상기 R_V-2는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 환 (여기서, 상기 R_V-2환은 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 연결됨)으로,

상기 R_V-2환은 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

R_V-3는 수소 또는 Q_V으로,

Q_V는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_V로 일치환됨)이고,

여기서, V_V는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

R_V-4는 시아노, 포밀, W_V-IQ_V-I, W_V-IV_V-I, (C₁-C₄)알킬렌V_V-I또는 V_V-2으로,

W_V-I은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO₂이고,

Q_V-1은 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_V-1으로 일치환됨)이고,

V_v-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 V_v-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,

V_V-2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 5 내지 7원의 환으로,

상기 V_V-2치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₂)알킬, (C₁-C₂)알콕시, 히드록시, 또는 옥소 (여기서, 상기 (C₁-C₂)알킬은 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

R_V-4가 C⁴질소에 직접적으로 연결된 옥시카르보닐을 함유하지 않으며,

R_v-3가 반드시 V_v을 함유하거나 또는 R_v-4가 반드시 V_v-1을 함유함;

R_v-5, R_v-6, R_v-7및 R_v-8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐 (여기서 상기 결합은 T_v로 치환됨) 이거나또는 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기탄소 원자는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 T_V로 일치환됨)이고,

여기서, T_V는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

상기 T_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,

또한, R_V-5및 R_V-6, 또는 R_V-6및 R_V-7및(또는) R_V-7및 R_V-8은 임의로 질소, 황및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 하나 이상 형성할 수 있으며,

R_V-5및 R_V-6, 또는 R_V-6및 R_V-7및(또는) R_V-7및 R_V-8에 의해 형성된 상기 환은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨]

화학식 V의 화합물은 일반적으로 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 연속 번호 제09/391,313호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 V의 화합물 중 하나로부터 선택된다:

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[l-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-시클로프로필

-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸

-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2S,4S] 4-아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 프로필 에스테르 ;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ;

[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;

[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및

[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 시클로알카노-피리딘 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 이루어져 있다:

[식에서,

A_VI은 임의로 할로겐, 니트로, 히드로실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 치환기로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내거나, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시이거나 또는 화학식 -NRV_I-3RV_I-4의 기 (R_VI-3및 R_VI-4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬임) 형태임;

D_VI는 임의로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 6 내지 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 하기 화학식 R_VI-5-L_VI-의 라디칼 또는 R_VI-9-T_VI-V_VI-X_VI-를 나타냄;

[화학식]

(여기서, R_VI-5, R_VI-6및 R_VI-9는 각각 독립적으로, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 아릴, 또는 5 내지 7원의 임의로 벤조 축합되고 S, N 및(또는) O의 시리즈로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클 (여기서 환들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 임의로 벤조-축합되는 방향족의 S, N 및(또는) O 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클 및(또는) 화학식 -OR_VI-10, -SR_VI-11, -SO₂R_VI-12또는 -NR_VI-13R_VI-14형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 기로 임의로 치환되고 (질소 환의 경우 또한 N 관능기를 통해), 여기서, R_VI-10, R_VI-11및 R_VI-12는 각각 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 (페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환됨)을 나타내며, R_VI-13및 R_VI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_VI-3및 R_VI-4의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

R_VI-5및(또는) R_VI-6은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

[화학식]

R_VI-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,

R_VI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 알킬이거나, 또는 화학식 -NR_VI-15R_VI-16의 라디칼 (R_VI-15및 R_VI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_VI-3및 R_VI-4의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

R_VI-7및 R_VI-8은 함께 화학식 =O 또는 =N_RVI-17의 라디칼 (R_VI-17은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

L_VI은 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 임의로 2개 이하의 히드록실기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,

T_VI및 X_VI은 동일하거나 또는 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

T_VI또는 X_VI은 결합을 나타내고,

V_VI은 산소 또는 황 원자 또는 -NR_VI-18기 (R_VI-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 페닐을 나타냄)을 나타냄)

E_VI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 임의로 시클로알킬 (3 내지 8개의 탄소 원자를 함유) 또는 히드록실로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄알킬 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄;

R_VI-1및 R_VI-2는 함께 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는, 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 형성함;

[화학식]

(여기서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하며, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

R_IV-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 임의로 히드록실로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐로 치환될 수 있음) 또는 테트라졸 치환된 페닐, 화학식 -OR_VI-22의 기 (R_VI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질)로 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는

R_VI-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오메톡시로 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실이고,

R_VI-20및 R_VI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

R_VI-20및 R_VI-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, 형성된 카르보시클릭 환은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록실, 니티릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알콕시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 도는 분지쇄 알킬 (이는 또한, 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환됨) 및(또는) 페닐 (이는 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음) 형태의 동일하거나 또는 상이한 6개 이하의 치환기로 또한, 임의로 같은 자리에서 치환되고(또는)

형성된 카르보시클릭 환은 임의로 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환될 수 있음) 및(또는) 임의로 하기 화학식의 라디칼 형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 치환기로 또한, 임의로 같은 자리에서 치환되고,

[화학식]

(여기서,

c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고,

d는 0 또는 1의 수이고,

R_VI-23및 R_VI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 임의로 치환됨), 또는,

형성된 카르보시클릭 환은 임의로 하기 화학식의 스피로 결합된 라디칼로 치환되고,

[화학식]

(여기서,

W_VI은 산소 원자 또는 황 원자 중 하나이고,

Y_VI및 Y'_VI은 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 형성하고,

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,

f는 1 또는 2의 수이고,

R_VI-25, R_VI-26, R_VI-27, R_VI-28, R_VI-29, R_VI-30및 R_VI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시이거나, 또는

R_VI-25및 R_VI-26또는 R_VI-27및 R_VI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타내거나, 또는

R_VI-25및 R_VI-26또는 R_VI-27및 R_VI-28은 각각 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

[화학식]

(여기서,

W_VI은 상기에서 언급한 의미를 가지고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수임)

R_VI-32및 R_VI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂또는 -NR_VI-34의 기 (R_VI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 이들의 염 및 N 옥사이드 (단, 5(6H)-퀴놀린, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐은 제외)를 함유하는3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

화학식 VI의 화합물은 유럽 특허 출원 제 EP 818448 A1 호에 개시되어 있으며, 그 전체 개시 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 화합물 중의 하나로부터 선택된다:

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-lH-퀴놀린-5-온;

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온;

[2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시페닐-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논;

[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8 테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논;

[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8 테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올;

5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로- (4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;

2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8 테트라히드로퀴놀린-5-올.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 부류의 CETP 억제제는 하기 화학식 VII의 치환된-피리딘 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 토토머로 이루어져 있다:

[식에서,

R_VII-2및 R_VII-6은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 불소화된 알킬, 불소화된 아르알킬, 클로로플루오로화된 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, R_VII-2및 R_VII-6중 하나 이상은 불소화된 알킬, 클로로플루오로화된 알킬 또는 알콕시알킬임;

R_VII-3는 히드록시, 아미도, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시메틸-CHO, -CO₂R_VII-7(여기서, R_VII-7은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)임;

[화학식]

(여기서,

R_VII-15a는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-16a는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 아릴알콕시, 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)

R_VII-4는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴오일옥시, 헤테로아르오일옥시, 헤테로사이클릴오일옥시, 알콕시카르보닐, 알켄옥시카르보닐, 알킨옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클리티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N (R_VII-8aR_VII-8b) (여기서, R_VII-8a및 R_VII-8b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -SO₂R_VII-9(여기서 R_VII-9는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -OP(O)(OR_VII-10a)(OR_VII-10b) (여기서, R_VII-l0a및 R_VII-10b는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 -OP(S)(OR_VII-11a)(OR_VII-11b) (여기서, R_VII-11a및 R_VII-llb는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨;

R_VII-5는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 알케닐카르보닐옥시알킬, 알키닐카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카르보닐옥시알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로사이클릴옥시알케닐, 시아노, 히드록시메틸, -CO₂R_VII-l4(여기서, R_VII-14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),

[화학식]

(여기서, R_VII-15b는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아르오일옥시, 및 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-16b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시, 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-17및 R_VII-18은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-19는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SR_VII-20, -OR_VII-21, 및 -R_VII-22CO₂R_VII-23로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-22는 알킬렌 또는 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-24는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-25는 헤테로사이클리데닐임);

[화학식]

(여기서, R_VII-26및 R_VII-27는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

[화학식]

[화학식]

(여기서, R_VII-28및 R_VII-29는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-30및 R_VII-31은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-32및 R_VII-33는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-36은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-37및 R_VII-38은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-40는 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알켄옥시, 헤테로사이클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-41은 헤테로사이클리데닐임);

[화학식]

(여기서, R_VII-42는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_Vll-43는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-44는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

-N = S = 0 ; -N = C = S ; -N = C = O ; -N₃;

-SR_VII-45(여기서, R_VII-45는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알케닐, 아미노카르보닐알키닐, 아미노카르보닐아릴, 아미노카르보닐헤테로아릴, 및 아미노카르보닐헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

-SR_VII-46및 -CH₂R_VII-47,

(여기서, R_VII-46는 알킬, 알케닐, 알키닐,. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-47은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-48는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R_VII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-50은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-51은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

[화학식]

(여기서, R_VII-53은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)

으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

단, R_VII-5은 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알케닐, 상응하는 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알케닐의 δ-락톤을 제외한 헤테로사이클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨;

단, R_VII-4이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 때, R_VII-2및 R_VII-6중 하나는 트리플루오로메틸이고, R_VII-2및 R_VII-6중 다른 하나는 디플루오로메틸임]

화학식 VII의 화합물은 WO 제9941237-Al호에 개시되어 있으며, 전체 개시 내용이 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VII의 화합물, 디메틸 5,5'-디티오비스[2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘-카르복실레이트]로부터 선택되었다.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 VIII의 치환된 피리딘 및 비페닐 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체이다:

[식에서,

A_VIII는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 또는 알콕시, 또는 화학식 NR_VIII-1R_VIII-2의 기 (R_VIII-1및 R_VIII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐, 또는 탄소 원자의 수가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타냄)에 의해 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3회 이하로 임의로 치환된 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타냄;

D_VIII는 히드록시에 의해 치환되는, 탄소 원자 수가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬임;

E_VIII및 L_VIII는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자의 수가 3 내지 8인 시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 틴소 원자의 수가 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬을 나타내거나, 또는

E_VIII는 상기에서 정의한 의미를 가지고,

L_VIII는 이 경우 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해서, 또는 각각 탄소 원자의 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_VIII-3R_VIII-4의 기 (R_VIII-3및 R_VIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 주어진 의미를 가짐)에 의해서 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3회 이하로 임의로 치환되는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아실을 나타내거나, 또는

E_VIII은 탄소 원자의 수가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 방식으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해서, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_VIII-5R_VIII-6(R_VIII-5및 R_VIII-6은 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 주어진 의미를 가짐)의 기에 의해서 임의로 3회 이하로 치환되는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고,

이 경우 L_VIII는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄읠 알콕시 또는 탄소 원자 수가 3 내지 8의 시클로알킬옥시를 나타냄;

T_VIII는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

[화학식]

(여기서,

R_VIII-7및 R_VIII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나 또는 5 내지 7원의 방향족의 임의로 벤조-축합되고, S, N 및(또는) O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 가진 헤테로시클릭 화합물 (이들은 임의로 동일하거나 또는 상이한 방식으로 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐 (이들은 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음)에 의해서 3회 이하로 치환되고(또는), 환들은 -NR_VIII-11R_VIII-12의 기(여기서, R_VIII-11및 R_VIII-12는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 정의한 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내고,

X_VIII는 임의로 히드록시에 의해 2회 이하로 치환되는 각각 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬 또는 알케닐 사슬이고,

R_VIII-9는 수소를 나타내고,

R_VIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메르캅토, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 화학식 -NR_VIII-13R_VIII-14의 라디칼 (여기서, R_VIII-13및 R_VIII-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 정의한 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

R_VIII-9및 R_VIII-10은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)]

화학식 VIII의 화합물은 WO 제9804528호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

본원발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 치환된 1,2,4-트리아졸 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 토토머로 구성된다:

[식에서,

R_IX-1은 고차 알킬, 고차 알케닐, 고차 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택됨;

R_IX-2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, R_IX-2는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴, 아르알킬, 아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 라디칼로 적합한 위치에서 임의로 치환되됨;

R_IX-3는 히드리도, -SH 및 할로겐으로부터 선택됨;

단, R_IX-1이 고차 알킬이고, R_IX-3가 -SH일 때 R_IX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없음]

화학식 IX의 화합물은 WO 제9914204호에 개시되어 있고, 그 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 화합물로부터 선택된다:

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-시클로헥실-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(2-클로로페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-트리데실-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(2-메트옥시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

4-(4-아미노술포닐페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-S-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;

2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 및

2,4-디히드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 X의 헤테로테트라히드로퀴놀린 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체 또는 N-옥사이드로 구성되어 있다:

[식에서,

A_X는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 5 내지 7원의 포화, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된, 임의로 벤조-축합되는, S, N 및(또는) O를 포함하는 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환 (포화 헤테로시클릭 환의 경우, 질소 관능기에 연결되고, 임의로 이를 통해 가교 결합되고, 상기에서 언급된 방향족계에서 임의로 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_X-3R_X-4기 (R_X-3및 R_X-4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해서 5회 이하로 치환됨)을 나타내거나, 또는

A_X는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

[화학식]

D_X는 임의로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

[화학식]

(여기서,

R_X-5, R_X-6및 R_X-9는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴, 또는 5 내지 7원의 방향족읜 임의로 벤조 축합되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소를 함유한 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환 (환은 임의로 (질소를 함유한 방향족 환의 경우 N 관능기를 통해) 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르보닐, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해서, 또는 임의로 벤조-축합된, S, N 및(또는) O로 이루어진 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족의 5 내지 7원의 헤테로시클릭 환 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서 치환되고(또는) 화학식 -OR_X-10, -SR_X-11, SO₂R_X-12또는 -NR_X-13R_X-14기 (여기서, R_X-10, R_X-11및 R_X-12는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 이는 또한 페닐, 할로겐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 형태의 동일하거나 또는 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되고, R_X-13및 R_X-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_X-3및 R_X-4의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

R_X-5및 R_X-6는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

[화학식]

R_X-7은 수소 또는 할로겐이고,

R_X-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_X-15R_X-16의 라디칼 (여기서, R_X-15및 R_X-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_X-3및 R_X-4의 의미를 가짐)이거나, 또는

R_X-7및 R_X-8은 함께 화학식 =O 또는 =NR_X-17의 라디칼 (여기서, R_X-17은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

L_X는 임의로 2개 이하의 히드록시기로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고,

T_X및 X_X는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

T_X또는 X_X는 결합을 나타내고,

V_X는 산소 또는 황 원자 또는 -NR_X-18-기 (여기서, R_X-18은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄))

E_X는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬 또는 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄; ,

R_X-1및 R_X-2는 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되어야 하는 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 함께 형성함;

[화학식]

(식에서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타냄)

R_X-19는 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (임의로 히드록시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 (이들은 또한 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐로 치환됨) 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 알킬로 치환되고, 임의로 화학식 -OR_X-22의 기(R_X-22는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타냄)로 치환됨)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

R_X-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 20 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 8 이하이고, 불소 원자 수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 플루오로아실을 나타내고,

R_X-20및 R_X-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

R_X-20및 R_X-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, 형성된 카르보시클릭 환은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬 또는 시클로알콕시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해서, 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이들은 또한 동일하거나 또는 상이하게 2개 이하의 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르보닐 및(또는) 페닐 (이는 또한, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음))에 의해서 6회 이하로 임의로 같은 자리에서 치환될 수 있고(또는),

형성된 카르보시클릭 환은 임의로 또한 같은 자리에서 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환됨) 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) 임의로 하기 화학식의 라디칼로 치환되고(또는),

[화학식]

(식에서,

c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,

d는 0 또는 1의 수를 나타내고,

R_X-23및 R_X-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐 (임의로 2개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 또는 상이하게 치환됨)을 나타냄)

형성된 카르보시클릭 환은 임의로 하기 화학식의 스피로-결합된 라디칼로 치환됨.

[화학식]

(식에서,

W_X는 산소 또는 황 원자를 나타내고,

Y_X및 Y'_X는 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 사슬을 형성하고,

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,

f는 1 또는 2의 수를 나타내고,

R_X-25, R_X-26, R_X-27, R_X-28, R_X-29, R_X-30및 R_X-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는

R_X-25및 R_X-26또는 R_X-27및 R_X-28은 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는

R_X-25및 R_X-26또는 R_X-27및 R_X-28은 각각 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

[화학식]

(식에서,

W_X는 상기의 의미를 가지고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타냄)

R_X-32및 R_X-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂, 또는 -NR_X-34의기 (여기서, R_X-34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 함유한 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

화학식 X의 화합물은 WO 제9914215호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 참조 문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 X의 화합물로부터 선택된다:

2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤소일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;

2-시클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8 테트라히드로퀴놀린; 및

2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸

벤실)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 XI의 치환된 테트라히드로 나프탈린 및 유사체 및 그의 입체이성질체, 입체 이성질체 혼합물 및 염으로 구성되어 있다:

[식에서,

A_XI는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 5 내지 7원의 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-축합된, S, N 및(또는) O를 포함하는 시리즈의 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환 (상기에서 언급된 아릴 및 헤테로시클릭 환 시스템은 시아노, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 옥시알콕시카르보닐 도는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_XI-3R_XI-4기 (R_XI-3및 R_XI-4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해 5회 이하로 치환됨)을 나타냄;

D_XI은 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

[화학식]

(식에서,

R_XI-5, R_XI-6및 R_XI-9는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬 을 나타내거나 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 5 내지7원의 임의로 벤조 축합되고 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환 (환은 임의로 (질소를 함유한 환의 경우 N 관능기를 통해) 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해서, 또는 임의로 벤조-축합되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족의 5 내지 7원의 헤테로시클릭 환 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) 화학식 -OR_XI-10, -SR_XI-11, SO₂R_XI-12또는 -NR_XI-13R_XI-14기 (여기서, R_XI-10, R_XI-11및 R_XI-12는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 이는 또한 페닐, 할로겐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 형태의 동일하거나 또는 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되고, R_XI-13및 R_XI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XI-3및 R_XI-4의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

R_XI-5및 R_XI-6는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

[화학식]

R_XI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸이고,

R_XI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_XI-15R_XI-16의 라디칼 (여기서, R_XI-15및 R_XI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XI-3및 R_XI-4의 의미를 가짐)이거나, 또는

R_XI-7및 R_XI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NR_XI-17의 라디칼 (여기서, R_XI-17은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

L_XI는 임의로 2개 이하의 히드록시기로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고,

T_XI및 X_XI은 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

T_XI또는 X_XI은 결합을 나타내고,

V_XI은 산소 또는 황 원자 또는 -NR_XI-18-기 (여기서, R_X-18은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄))

E_XI은 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬을 나타내거나, 또는 임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬 또는 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄;

R_XI-1및 R_XI-2는 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되어야 하는 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 함께 형성함;

[화학식]

(식에서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

R_XI-19는 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (임의로 히드록시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 (이들은 또한 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐로 치환됨)로 치환되고, 알킬 (임의로 화학식 -OR_XI-22의 기(여기서, R_XI-22는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는벤질을 나타냄)로 치환됨)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

R_XI-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 20 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 8 이하이고, 불소 원자 수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 플루오로아실을 나타내고,

R_XI-20및 R_XI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

R_XI-20및 R_XI-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬 또는 시클로알콕시에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해서, 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이들은 또한 동일하거나 또는 상이하게 2개 이하의 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 및(또는) 페닐 (이는 또한, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음)로 치환됨) 형태의 동일하거나 또는 상이한 6개 이하의 치환기로, 임의로 같은 자리에서 치환될 수 있고(또는), R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 또한 같은 자리에서페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환됨) 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 하기 화학식의 라디칼로 치환되고,

[화학식]

(식에서,

c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,

d는 0 또는 1의 수를 나타내고,

R_XI-23및 R_XI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐 (임의로 2개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 또는 상이하게 치환됨)을 나타내고, R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 하기 화학식의 스피로-결합된 라디칼로 치환되고,

[화학식]

(식에서,

W_XI은 산소 또는 황 원자를 나타내고,

Y_XI및 Y'_XI는 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 사슬을 형성하고,

e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,

f는 1 또는 2의 수를 나타내고,

R_XI-25, R_XI-26, R_XI-27, R_XI-28, R_XI-29, R_XI-30및 R_XI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는

R_XI-25및 R_XI-26또는 R_XI-27및 R_XI-28은 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는

R_XI-25및 R_XI-26또는 R_XI-27및 R_XI-28은 각각 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

[화학식]

(식에서,

W_XI은 상기의 의미를 가지고,

g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타냄)

R_XI-32및 R_XI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂, 또는 -NR_XI-34의 기 (여기서, R_XI-34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 함유한 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

화학식 XI의 화합물은 WO 제9914174호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었다.

본원발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 2-아릴-치환된 피리딘 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 구성된다:

[식에서,

A_XII및 E_XII는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 임의로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_XII-1R_XII-2기 (R_XII-1및 R_XII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해 5회 이하로 치환됨;

D_XII은 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타냄;

L_XII는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 (임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로아릴 또는 히드록시로 치환됨)을 나타냄;

T_XII는 R_XII-3-X_XII- 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

[화학식]

(여기서, R_XII-3및 R_XII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴, 또는 5 내지 7원의 방향족의 임의로 벤조축합되고, S, N 및(또는) O 시리즈로부터 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 (임의로 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 니트로, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 페닐, 페녹시, 또는 페닐티오 (이들은 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환됨)로 치환되고(또는), 사이클은 임의로 화학식 -N_RXII-7R_XII-8의 기 (여기서, R_XII-7및 R_XII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XII-1및 R_XII-2의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내고,

X_XII는 임의로 2개 이하의 히드록시 또는 할로겐으로 치환되는 각각 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알케닐이고,

R_XII-5는 수소를 나타내고,

R_XII-6은 수소, 할로겐, 메르캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 화학식 -NR_XII-9R_XII-10의 라디칼 (여기서, R_XII-9및 R_XII-10은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XII-1및 R_XII-2의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

R_XII-5및 R_XII-6은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)]

화학식 XII의 화합물은 EP 제796846-A1호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 참조문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 화합물로부터 선택된다:

4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-히드록시에틸) 피리딘;

2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-히드록시메틸)피리딘; 및

2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐]-3-히드록시메틸)피리딘.

본 발명에서 유용성을 발견한 다른 군의 CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 수화물 또는 용매화물로 이루어져 있다.

[식에서,

R_XIII는 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C_2-10알케닐; 할로겐화된 C_1-4저급 알킬; 치환될 수 있는 C_3-10시클로알킬; 치환될 수 있는 C_5-8시클로알케닐; 치환될 수 있는 C_3-10시클로알킬, C_1-10알킬; 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 아르알킬; 또는 치환될 수 있는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭기임;

X_XIII-1, X_XIII-2, X_XIII-3, X_XIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 수소 원자; 할로겐 원자; C_1-4저급 알킬; 할로겐화된 C_1-4저급 알킬; C_1-4저급 알콕시; 시아노기; 니트로기; 아실, 또는 아릴임;

Y_XIII는 -CO-; 또는 -SO₂- 임; 및

Z_XIII는 수소 원자; 또는 메르캅토 보호기임]

화학식 XIII의 화합물은 WO 제98/35937호에 개시되어 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조 문헌으로 삽입되었다.

바람직한 실시태양에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 선택된다:

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸프로판아미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로펜탄카르복사미드] ;

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[l-(2-에틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];

N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스트리시클로 [3.3.1.1^3,7]데칸-l-카르복사미드 ;

프로판티오산, 2-메틸-, S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노] 페닐]에스테르;

프로판티오산, 2,2-디메틸-, S-[2-[[[1-(2에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르; 및

에탄티오산, S-[2-[[[1-(2에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르.

농도-증가 중합체

본 발명의 조성물의 용도에 적합한 농도-증가 중합체는 그들이 CETP 억제제와 화학적으로 불리한 작용하지 않아야 한다는 점에서 불활성이어야 하고, 병리학적으로 적절한 pH (예를 들면 1-8)에서 수용액에 적어도 약간의 용해도를 갖는다. 중합체는 중성 또는 이온화 가능하고, 1-8의 pH 범위의 일부분 이상에서 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야만 한다.

중합체가 "농도-증가 중합체"라는 것은 이하의 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 두가지 모두를 만족시킨다는 것을 의미한다. 첫번째 조건은 농도-증가 중합체가 사용환경내에서 동량의 CETP 억제제로 구성되나 중합체는 없는 대조군 조성물에 비하여 CETP 억제제의 MDC를 증가시킨다는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용환경에 도입되면, 중합체는 대조 조성물에 비해 CETP 억제제의 수성 농도를 증가시킨다. 바람직하게는 중합체가 수용액내 CETP 억제제의 MDC를 대조군 조성물의 10배 이상, 바람직하게는 50배 이상, 더욱 바람직하게는 200배 이상을 증가시킨다. 더 더욱 바람직하게는 중합체가 수용액내 CETP 억제제의 MDC를 대조군 조성물의 500배 이상, 가장 바람직하게는 1000배 이상을 증가시킨다. 일부의 매우 물에 불용성인 CETP 억제제의 경우에 경구 투여를 통해 혈관내 효과적 수준을 달성하기 위해서 그러한 큰 증가가 필요할 수 있다. 두번째 조건은 농도-증가 중합체가, 위에서 설명한 동량의 CETP 억제제로 구성되나 중합체는 없는 대조군 조성물에 비하여 사용환경내에서 CETP 억제제의 AUC를 증가시킨다는 것이다. 즉, 사용환경내에서, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체를 포함하는 조성물은 수성 사용환경 중 사용 환경으로의 도입 시간에서 사용 환경으로의 도입 후 약 270분까지의 90분의 간격에 대해 농도 대 시간 AUC를 제공하고, 이것은 상기에 설명한 동량의 CETP 억제제로 구성되나 중합체는 없는 대조군 조성물의 약 5배 이상이다. 바람직하게는, 본 발명에서 제공되는 AUC는 대조군 조성물의 그것에 비해 25배 이상, 더욱 바람직하게는 100배, 더 더욱 바람직하게는 250배 이상이다.

본 발명의 용도에 적합한 농도-증가 중합체는 셀룰로우즈성 또는 비-셀룰로우즈성일 수 있다. 중합체는 수용액 내에서 중성 또는 이온화될 수 있다. 이 중 이온화 가능한 중합체 및 셀룰로우즈성 중합체가 바람직하고, 이온화 가능한 셀룰로우즈성 중합체가 더욱 바람직하다.

바람직한 부류의 중합체는 원래 "친양쪽성"인 중합체를 포함하며, 중합체가소수성 및 친수성 부분을 갖다는 것을 의미한다. 소수성 부분은 지방족 또는 방향족 탄화수소 같은 기를 포함할 수 있다. 친수성 부분은 수소결합을 할 수 있는 이온화 가능한 또는 이온화 불가능한 기, 예를 들면 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드를 가질 수 있다.

친양쪽성 및(또는) 이온화 가능한 중합체는 상대적으로 CETP 억제제와 상대적으로 강한 상호작용을 하는 경향이 있고, 앞에서 설명한 것처럼 사용환경 중 다양한 유형의 중합체/약물 회합물의 형성을 촉진할 수 있는 것으로 생각되기 때문에 바람직하다. 게다가, 그러한 중합체의 이온화된 기의 유사 전하의 반발은 중합체/약물 회합물의 크기를 나노메터 또는 서브미크론 크기로 제한하는 데 역할을 한다. 예를 들어, 특별한 원리에 매이는 것을 바라지는 않지만, 그러한 중합체/약물 회합체는 중합체의 소수성 부분을 CETP 억제제 방향으로, 중합체의 친수성 부분을 수성 환경쪽으로 하는 방법으로 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 CETP 억제제 조각을 포함할 수 있다. 별법으로 CETP 억제제의 특정의 화학적 성질에 따라, 중합체의 이온화된 기능기는 예를 들어 이온쌍 또는 수소 결합을 통해 CETP 억제제의 이온성 또는 극성기와 결합할 수 있다. 이온화 가능한 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 작용기를 포함할 수 있다. 용액 중 그러한 중합체/약물 회합체는 전하를 띈 중합체성 미셀 유사 구조와 매우 닮을 수 있다. 이러한 경우, 작용 메카니즘에 상관없이, 본 발명자들은 그러한 친양쪽성 중합체, 특히 이온화 가능한 셀룰로우즈성 중합체가, 그러한 중합체가 없는 대조군 조성물에 비해 수용액 중에서 CETP 억제제의 MDC 및(또는) AUC를 증가시키는 것을 보임을 관찰했다.

놀랍게도, 그러한 친양쪽성 중합체는 CETP 억제제를 사용환경 내에 투여할 때 얻는 CETP의 최대농도를 매우 증가시킬 수 있다. 게다가, 그러한 친양쪽성 중합체는 CETP 억제제와 상호작용하여, CETP 억제제의 농도가 실질적으로 그것의 평형 농도 이상임에도 불구하고 용액으로부터의 CETP 억제제의 결정화 또는 침전을 방지한다. 특히, 바람직한 조성물이 CETP 억제제의 고체 무정형 분산물 및 농도-증가 중합체일 때, 조성물은 매우 증가된 약물 농도를 제공하며, 특히 분산물이 실질적으로 균질할 때 그러하다. 최대 약물 농도는 결정형 CETP 억제제의 평형 농도의 10배, 종종 50배 이상일 수 있다. 정말로, 일부 매우 수 불용성인 CETP 억제제의 경우, 최대 약물 농도는 결정형 CETP 억제제의 평형 농도의 200배 내지 500배, 종종 1000배 이상일 수 있다. 그렇게 증가된 CETP 억제제 농도때문에 CETP 억제제는 실질적으로 증가된 상대적 생체이용률을 보인다.

본 발명의 용도에 적절한 중합체의 한 부류는 중성 비셀룰로우즈성 중합체이다. 대표적인 중합체는 히드록실, 알킬아실록시, 및 시클릭아미도 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체, 가수분해 되지 않은 형태(비닐 아세테이트)의 반복 단위를 일정 부분 이상 가지고 있는 폴리비닐알콜, 폴리비닐알콜-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌-폴리비닐알콜 공중합체를 포함한다.

본 발명의 용도에 적절한 중합체의 다른 부류는 이온화 가능한 비셀룰로우즈성 중합체이다. 대표적인 중합체는 카르복실산-작용화된(functionalized) 비닐 중합체, 예를 들면 카르복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산-작용화된 폴리아크릴레이트, 예를 들면 메사추세츠주 말덴(Malden) 소재의 롬 테크인크(Rohm Tech Inc.)에서 제조한 EUDRAGITS(등록상표); 아민-작용화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산-작용화된 스타치, 예를 들면 스타치 글리콜레이트를 포함한다.

친양쪽성인 비셀룰로우즈성 중합체는 상대적으로 친수성인 단량체와 상대적으로 소수성인 단량체의 공중합체이다. 그 예는 아크릴레이트와 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 그러한 공중합체의 대표적인 시판 등급은 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체인 EUDRAGITS(등록상표)를 포함한다.

바람직한 부류의 중합체는 하나 이상의 에스테르 및(또는) 에테르로 연결된 치환체를 갖고, 각 치환체에 대해 0.1 이상의 치환도를 갖는, 이온화 가능한 중성인 셀룰로우즈성 중합체를 포함한다. 본원에서 사용된 중합체 명명에서, 에테르로 연결된 치환체를 "셀룰로우즈" 앞에 에테르기에 부착된 잔기로서 기술하는 것를 주의해야 한다; 예를 들면, "에틸벤조산 셀룰로우즈"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르로 연결된 치환체는 "셀룰로우즈" 뒤에 카르복실레이트로서 기술된다; 예를 들면, "셀룰로우즈 프탈레이트"는 각 프탈레이트 잔기 중 한개의 카르복실산이 중합체에 에스테르로 연결되고, 다른 카르복실산은 반응하지 않은 것이다.

"셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트" (CAP) 같은 중합체 이름은 셀룰로우즈성 중합체의 히드록실기 중 상당한 부분에 에스테르 연결로 부착된 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 모든 종류의 셀룰로우즈성 중합체를 언급하는 것을 또한 주의해야 한다. 일반적으로, 중합체의 다른 범주를 만족시는 한, 각 치환기의 치환도는 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 셀룰로우즈 사슬상의 사카라이드 반복단위당 3개의 히드록실기에 치환된 평균수를 말한다. 예를 들면, 만약 셀룰로우즈 사슬상의 모든 히드록실기가 프탈레이트 치환되었다면, 그 프탈레이트의 치환도는 3이다. 또한, 각 중합체 패밀리 유형내에는 비교적 소량으로 첨가된 추가적인 치환체를 갖지만, 중합체의 성능을 실질적으로 변화시키지 않는 셀룰로우즈성 중합체가 포함된다.

친양쪽성 셀룰로우즈류는 셀룰로우즈를 각 사카라이드 반복단위에 존재하는 3개의 히드록실 치환체 중 어떤 것 또는 전부에서 하나 이상의 상대적으로 소수성인 치환체로 치환하여 제조될 수 있다. 소수성 치환체는 만약 충분한 정도 또는 치환도까지 치환된다면 셀룰로우즈성 중합체를 본질적으로 수불용성으로 만들 수 있는 본질적으로 모든 치환체일 수 있다. 치환되지 않은 히드록실기가 그 자체로서 상대적으로 친수성이기 때문에, 중합체의 친수성 영역은 상대적으로 치환되지 않은 부분이거나, 친수성 치환체로 치환된 부분일 수 있다. 소수성 치환체의 예는 에테르로 연결된 알킬기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르로 연결된 알킬기, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트등; 및 에테르 및(또는) 에스테르로 연결된 알릴기, 예를 들면 페닐, 벤조에이트 또는 페닐레이트를 포함한다. 친수성기는 에테르 또는 에스테르로 연결된 이온화 불가능한 기, 예를 들면 히드록시 알킬 치환체 (히드록시에틸, 히드록시프로필) 및 알킬에테르기, 예를 들면 에톡시에톡시 도는 메톡시에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르 또는 에스테르로 연결된 이온화가능기, 예를 들면 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.

셀룰로우즈성 중합체의 한 부류는 수용액내에서 실질적으로 이온화가 불가능한 중합체를 의미하는 중성 중합체를 포함한다. 그러한 중합체는 에테르로 연결되거나 또는 에스테르로 연결될 수 있는 이온화가 불가능한 치환체를 포함한다. 대표적인 에테르로 연결된 이온화가 불가능한 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 알킬기; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등과 같은 히드록시 알킬기; 페닐같은 아릴기를 포함한다. 대표적인 에스테르로 연결된 이온화가 불가능한 치환체는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 아릴기 같은 알킬기; 페닐레이트같은 아릴기를 포함한다. 그러나, 아릴기가 포함될 때, 그 중합체는 중합체가 1 내지 8의 생리학적으로 적절한 어떤한 pH에서도 적어도 어느 정도의 수용해도를 갖기 위해서는 충분한 양의 친수성 치환체를 포함할 필요가 있다.

중합체로서 사용될 수 있는 이온화가 불가능한 대표적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필 셀룰로우즈, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시에틸 메틸 셀룰로우즈, 히드록시에틸 셀룰로우즈 아세테이트 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로우즈를 포함한다.

중성 셀룰로우즈계 중합체의 바람직한 세트는 친양쪽성인 것이다. 대표적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 세룰로우즈 및 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트를 포함하고, 셀룰로우즈성 반복 단위는 비치환된 히드록실에 비해 상대적으로 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖거나, 중합체의 다른 반복단위에 비해 소수성 영역을 구성하는 히드록시프로필 치환체를 갖는다.

셀룰로우즈계 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화할 수 있고, 하나 이상의 이온화 가능하며, 에테르 또는 에스테르로 연결될 수 있는 치환체를 포함한다. 대표적인 에테르로 연결된 이온화 가능한 치환체는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산같은 카르복실산; 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산같은 알킬벤조산; 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산같은 알콕시프탈산의 다양한 이성질체; 에톡시니코틴산등 같은 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체; 에톡시피콜린산같은 피콜린산의 다양한 이성질체; 티오아세트산같은 티오카르복실산; 히드록시페녹시등 같은 치환된 페녹시기; 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시등 같은 아민; 포스페이트 에톡시같은 포스페이트; 및 술포네이트 에톡시같은 술포네이트를 포함한다. 대표적인 에스테르로 연결된 이온화 가능 치환체는 카르복실산, 예를 들어 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성체등; 티오숙시네이트같은 티오카르복실산; 아미노 살리실산같은 치환된 페녹시기; 아민, 예를 들면 알라닌 또는 페닐 알라닌 같은 천연 또는 합성 아미노산; 아세틸 포스페이트 같은 포스페이트; 및 아세틸 술포네이트 같은 술포네이트를 포함한다. 방향족 치환된 중합체가 또한 필수적인 수용해도를 갖기 위해서는, 충분한 친수성기, 예를 들면 히드록시프로필 또는 카르복실산 작용기가 중합체에 부착되어 적어도 이온화 가능한 기가 이온화하는 pH값에서는 중합체가 수용성이 되도록 하는 것이 또한 바람직하다. 일부의 경우에, 방향족기는 프탈레이트, 트리멜리테이트 치환체같이 그 자체로 이온화가능하다.

생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화 되는 대표적인 셀룰로우즈성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로우즈 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록세에틸 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로우즈, 카르복시메틸 셀룰로우즈, 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로우즈 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로우즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로우즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로우즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 트리딘디카르복실레이트, 살리살산 셀룰로우즈 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로우즈 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로우즈 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로우즈 아세테이트.

친양쪽성의 정의를 만족시키는 대표적인 셀룰로우즈성 중합체는 친수성 및 소수성 영역을 갖고, 예를 들어 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트를 포함하며, 여기서 하나 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로우즈성 반복 단위는 아세테이트 치환체를 갖지 않거나, 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 것에 비해 소수성이다.

셀룰로우즈성 이온화 가능한 중합체의 특히 바람직한 부세트(subset)는 카르복실산 작용성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체를 모두 가져 친양쪽성인 것이다. 대표적인 중합체는 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로우즈 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로우즈 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로우즈 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로우즈 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로우즈 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로우즈 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로우즈 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로우즈 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로우즈 아세테이트를 포함한다.

셀룰로우즈성 이온가능화 중합체의 다른 특히 바람직한 서브셋은 비방향족 카르복실레이트 치환체를 포함하는 것이다. 대표적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로우즈 숙시네이트, 및 히드록시에틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.

상기에 언급된 것처럼, 다양한 종류의 중합체가 CETP 억제제의 분산물을 형성하는 데 이용될 수 있지만, 본 발명자들은 상대적으로 소수성인 중합체가 높은 MDC 및 AUC값에 의해 나타나는 것처럼 최고의 성능을 보이는 것을 알아냈다. 특히, 비이온화된 상태에서는 수불용성이지만, 이온화된 상태에서는 수용성이 되는 셀룰로우즈성 중합체가 특히 좋은 성능을 보인다. 그러한 중합체의 특별한 부분류는 예들 들어, 특정 등급의 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트를 포함하는 소위 "엔터릭(enteric)"중합체이다. 그러한 중합체로부터 만들어진 분산물은 결정성 약물 대조군과 비교하여 용해실험에서 얻은 최대 약물 농도에서 50배 내지 1000배 이상의 일반적으로 매우 큰 증가를 보인다. 게다가, 비-엔터릭 등급의 그러한 중합체 뿐만 아니라 밀접하게 연관된 셀룰로우즈성 중합체도 CETP 억제제 분류내의 물리적 성질의 유사성 때문에 좋은 성능을 보일 것으로 기대된다.

따라서, 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로우즈 아세테이트 이소프탈레이트이다. 가장 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 및 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트이다.

구체적인 중합체가 본 발명의 조성물의 용도에 적합한 것으로 논의되었지만, 그러한 중합체의 블렌드 역시 적절하다. 따라서, "중합체"란 용어는 단일한 종류의 중합체 뿐만 아니라 중합체의 블렌드까지 포함하는 것을 의도한다.

최상의 성능을 얻기위해, 특히 사용전 장기간의 보관을 위해, CETP 억제제는 가능한한 무정형 상태로 남아있는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 이것이 무정형 CETP 억제제 물질의 유리전이온도 Tg가 실질적으로 조성물의 보관 온도보다 높을때, 최고로 달성될 수 있음을 알았다. 특히,CETP 억제제의 무정형 상태의 Tg는 40℃이상, 바람직하게는 60℃이상인 것이 바람직하다. 조성물이 농도-증가 중합체 중 고체, 실질적으로 무정형 분산물이고, CETP 억제제 자체가 상대적으로 낮은 Tg (약 70℃ 이하)인 발명의 이러한 면 때문에, 농도-증가 중합체가 40℃ 이상, 바람직하게는 70℃ 이상, 더욱 바람직하게는 100℃ 이상의 Tg를 갖는 것이 바람직하다. 대표적인 높은 Tg를 갖는 중합체는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, 및 알킬레이트 또는 방향족 치환체 또는 알킬레이트 및 방향족 치환체를 모두 갖는 다른 셀룰로우즈계를 포함한다.

게다가, 상기에 열거한 바람직한 중합체, 즉 친양쪽성 셀룰로우즈성 중합체는 본 발명의 다른 중합체에 비해 더 큰 농도 증가 성질을 갖는 경향이 있다. 특별한 CETP 억제제의 경우에, 최고의 농도 증가 성질를 갖는 친양쪽성 셀룰로우즈계는 바뀔 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 일반적으로 이온화 가능한 치환체를 갖는 것들이 최고의 성능을 나타내는 경향이 있음을 알아냈다. 그러한 중합체를 포함하는 조성물의 실험관내 실험은 본 발명의 다른 중합체를 포함하는 조성물보다 더 높은 MDC 및 AUC값을 갖는 경향이 있다.

조성물의 제조

CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 분산물은 CETP 억제제의 적어도 주요 부분(60% 이상)이 무정형 상태에 존재하도록 하는 기존에 알려진 모든 방법에 따라 제조될 수 있다. 대표적인 기계적 방법은 밀링 및 압출을 포함하고, 용융 방법은고온 융해(fusion), 용매 변형 융해 및 용융-동결 방법을을 포함하고, 용매 방법은 비용매 침전, 분무 코팅 및 분무 건조를 포함한다. 비록 본 발명의 분산물이 이러한 방법 중 어느 것에 의해서도 제조되더라도, 분산물은 CETP 억제제가 중합체 중에 실질적으로 무정형이고 중합체내에 실질적으로 균질하게 분산될 때 일반적으로 그의 최대 생체이용율 및 안정성을 갖는다.

일반적으로, 분산물의 균질도가 증가할 수록, CETP 억제제의 수성 농도 및 상대적 생체이용률의 증가 또한 증가한다. 많은 CETP 억제제는 매우 낮은 수용해도 및 생체이용률을 가지므로, CETP 억제제의 치료 유효 수준을 달성하기 위해 분산물을 가능한 균질하게 하는 것이 종종 매우 바람직하다. 따라서, 매우 높은 균질도를 나타내는 단일 유리전이온도를 갖는 분산물이 가장 바람직하다.

비록, 일부 경우에 실질적으로 무정형 및 실질적으로 균질한 분산물을 상기 설명한 방법 중 어느 것에 의해 제조할 수 있지만, 그러한 분산물은 바람직하게는 CETP 억제제 및 하나 이상의 중합체를 공통의 용매에 용해시키는 것로 구성된 "용매 방법"에 의해 형성되는 것이 밝혀졌다. 여기서 "공통"은 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 약물과 중합체(들)을 동시에 녹이는 것을 의미한다. CETP 억제제 및 중합체가 녹은 후, 용매는 증발 또는 비용매와의 혼합에 의해 재빨리 제거된다. 대표적인 방법은 분무건조, 분무코팅 (팬-코팅, 유동 베드 코팅 등) 및 중합체 및 약물 용액을 CO₂, 물, 또는 일부 다른 비용매와의 재빨리 혼합시키는 침전이다. 바람직하게는, 고체 분산물은 용매를 제거하여 실질적으로 균질해진다. 상기에서 설명한 것처럼, 그러한 실질적으로 균질한 분산물에서, CETP 억제제는 가능한 중합체에 걸쳐 균질하게 분산되고, 중합체(들)중에 분산된 CETP 억제제의 고체 용액으로 생각될 수 있다. 얻은 분산물이 중합체 중 CETP 억제제의 고체 용액을 구성할 때, 분산물은 열역학적으로 안정할 수 있고, 이것은 중합체 중 CETP 억제제의 농도가 평형값 또는 그 이하라는 것을 의미하거나, 또는 분산 폴리머 중 CETP 억제제 농도가 그의 평형값보다 높을 때는 그것이 과포화된 고체 용액으로 생각될 수 있다.

용매를 분무 건조 방법에 의해 제거할 수 있다. 분무 건조라는 용어는 통상으로 폭넓게, 액체 혼합물을 작은 방울로 분쇄(분무)하고, 방물로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 추진력이 있는 용기(분무 건조 장치)내에서 혼합물로부터 용매를 재빨리 제거하는 방법을 말하는 것으로 사용된다. 용매 증발을 위한 강한 추진력은 일반적으로 분무 건조 장치 중 건조되는 방울의 온도에서 용매의 증발력 이하로 용매의 부분 압력을 잘 유지하여 제공된다. 이것은 (1) 부분 진공(예를 들면, 0.01 내지 0.50 atm)에서 분무 건조 장치중 압력을 유지하거나; (2) 덥혀진 건조 기체로 액체 방울을 혼합하거나; 또는 (3) 둘 다에 의해 실시된다. 게다가, 용매의 증발을 위해 요구되는 열의 적어도 일부는 분무 용액을 가열하여 제공될 수 있다.

분무 건조에 적합한 용매는 CETP 억제제 및 중합체를 모두 녹일 수 있는 모든 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 또한 150℃이하의 끓는 점인 휘발성이다. 게다가, 용매는 상대적으로 낮은 독성을 가지며, 분산물로부터 ICH(약품에 대한 국제 조화 회의 기구; International Comittee on Harmonization)의 기준에 의해 허용될 수 있는 수준까지 제거되어야 한다. 이 수준까지 용매를 제거하는 것은 공정단계, 예를 들면 트레이 건조에 이어 분무 건조 도는 분무 코팅 공정을 요구한다. 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올 및 부탄올 같은 알콜; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤 같은 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트 같은 에스테르; 및 아세토니트릴, 메틸렌 클로리드, 톨루엔 및 1,1,1-트리클로로에탄 같은 다양한 다른 용매를 포함한다. 휘발성이 낮은 용매, 예를 들면 디메틸 아세트아미드 도는 디메틸술폭시드도 또한 사용될 수 있다. 용매 혼합물, 예를 들면 50% 메탄올 및 50% 아세톤 역시 사용될 수 있고, 분무 건조 공정이 실행가능하도록 중합체 및 CETP 억제제를 충분히 녹인다면 물과 혼합할 수도 있다. 일반적으로, CETP 억제제의 소수성 성질때문에, 약 10중량% 물 미만, 바람직하게는 1중량% 미만의 물을 포함하는 비수용성 용매가 바람직하다.

일반적으로, 중합체/약물-용액 방울이 장치의 벽면에 도착할 시간내에 충분히 건조되고, 그들이 미세 분말을 형성하고, 장치 벽면에 붙지 않도록 건조 가스의 온도 및 유속이 선택된다. 이러한 수준의 건조를 이루기에 필요한 실제 시간은 방울의 크기에 달려있다. 방울 크기는 일반적으로 직경이 1㎛ 내지 500㎛, 더욱 전형적으로는 5 내지 100㎛범위다. 방울의 표면적-대-부피의 비가 크고, 용매를 증발시키는 추진력이 큰 경우, 실질적인 건조시간은 수 초 이하, 더욱 전형적으로는 0.1 초 미만이다. 약물이 많은 상 및 중합체가 많은 상으로 나뉘지 않고, 입자를 균일하고, 균질하게 유지하기 위해서는 이런 빠른 건조가 중요하다. 위에서처럼, 농도 및 생체이용률에서 큰 증가를 얻기 위해서는 가능한 균질한 분산물을 얻는 것이 종종 필요하다. 고체화(solidification) 시간은 100 초, 바람직하게는 수 초, 더욱 바람직하게는 1 초 미만이어야 한다. 일반적으로, CETP 억제제/중합체 용액의 이러한 빠른 고체화를 달성하기 위해서는, 분무 건조 공정 동안 형성되는 방물의 크기가 약 100㎛ 미만의 직경인 것이 바람직하다. 따라서 얻은 고체 입자는 일반적으로 약 100㎛ 미만의 직경을 갖는다.

고체화에 이어서, 고체 분말은 전형적으로 분무 건조 챔버에 약 5 내지 60 초간 머무르고, 고체 분말로부터 용매를 더욱 증발시킨다. 건조기에서 나올 때 고체 분산물의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 이것이 분산물 중 CETP 억제제 분자의 유동성을 감소시키고, 그리하여 안정성을 증가시키기 때문이다. 일반적으로, 분무 건조 챔버에서 나올 때의 분산물의 용매 함량은 10중량% 미만, 바람직하게는 2중량%미만이어야 한다. 일부 경우에, 분산물에 나쁜 영향을 주지 않는 한, 용매 또는 중합체 또는 다른 부형제의 용액을 분무 건조 챔버 내로 분무시켜 과립을 형성시키는 것이 바람직할 수 있다.

분무 건조 공정 및 분무 건조 장비는 일반적으로 문헌[Perry's Chemical Engineers Handbook, Sixth Edition (R.H.Perry, D.W.Green, J.O.Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to 20-57]에 기술되어 있다. 분무 건조 공정 및 장비에 관한 더욱 상세한 내용은 마샬(Marshall)의 문헌["Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에 리뷰가 되어 있다.

본 발명의 분산물 중 존재하는 CETP 억제제의 양에 대한 농도-증가 중합체의양은 CETP 억제제 및 중합체에 의존하고, 0.01 내지 약 4인 CETP 억제제-대-중합체의 중량비(예를 들면, 1 중량% CETP 억제제 내지 80 중량% CETP 억제제)에 따라 폭 넓게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 CETP 억제제-대-중합체의 비는 약 0.05 (4.8 중량% CETP 억제제) 초과이고, 약 2.5 (71 중량% CETP 억제제) 미만인 것이 바람직하다. CETP 억제제-대-중합체의 비가 약 1 (50 중량% CETP 억제제)에서 약 0.11 (10 중량% CETP 억제제)로 감소함에 따라 CETP 억제제 농도 또는 상대적 생체이용률의 증가가 증가하는 것이 종종 관찰된다. 일부의 경우에, 경구 투여할 때 약 0.33 (25 중량% CETP 억제제)의 CETP-억제제-대-중합체의 비를 갖는 분산물의 생체이용률은 0.11 (10 중량% CETP 억제제)의 CETP-억제제-대-중합체의 비를 갖는 분산물보다 더 높은 생체이용률을 갖는다. CETP 억제제:중합체 비는 CETP 억제제에서 CETP 억제제까지 변하는 최적의 결과를 보이며, 실험관 내 용해 실험 및(또는) 생체이용률 실험에서 가장 잘 결정된다.

게다가, 투여형태 내에 사용될 수 있는 농도-증가 중합체의 양은 투여형태의 총중량 요구에 의해 종종 제한된다. 예를 들면, 낮은 CETP 억제제-대-중합체의 비에서 인간에 대한 경구 투여가 바람직할 때는, 단일 타블렛 또는 캡슐로 원하는 투여량을 전달하는 경우 약물 및 중합체의 총 중량은 허용할 수 없을 만큼 크다. 따라서, 충분한 CETP 억제제 투여량을 사용 환경에 쉽게 전달할 수 있을 만큼 작은 투여형태로 공급하기 위한 구체적 투여 형태에서 최적값 미만인 CETP 억제제-대-중합체 비를 사용하는 것이 종종 필요하다.

부형제 및 투여형태

비록 본 발명의 조성물내에 존재하는 핵심적인 성분은 단지 전달되어야 하는 CETP 억제제 및 농도-증가 중합체(들)이지만, 조성물 내에 다른 부형제를 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 조성물을 타블렛, 캡슐, 현탁액, 현탁분말, 크림, 경피형 패치, 디포(depot)제 및 기타 등등의 것으로 제제화하기 위해 이러한 부형제를 CETP 억제제 및 중합체 조성물과 함께 이용할 수 있다. CETP 억제제를 실질적으로 변화시키지 않는 본질적으로 모든 방법에 의해 CETP 억제제 및 중합체의 조성물을 다른 투여 형태 성분에 첨가할 수 있다. 부형제는 분산물과 물리적으로 혼합되고(되거나) 분산물내에 포함될 수 있다.

부형제의 매우 유용한 한 부류는 계면활성제이다. 적절한 계면활성제에는 지방산 및 알킬 술포네이트; 시판되는 계면활성제는, 예를 들면 벤즈알코늄 클로리드 (HYAMINE(등록상표) 1622, Lonza,Inc., Fairlawn, New Jersey); 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, DOCUSATE SODIUM(상표) (Mallinckrodt, Spec. Chem., St. Louis, Missouri) ; 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르 (TWEEN(등록상표); ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware; LIPOSORB(등록상표) P-20, Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL(등록상표) POE-0, Abitec Corp., Janesville, Wisconsin), 및 천연 계면활성제, 예를 들면 소듐 타우로콜산, 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 레치틴, 및 다른 인지질 및 모노글리세리드 및 디글리세리드를 포함한다. 그러한 물질들은 습윤이 쉽도록 하여 용해 속도를 증가시키고, 그리하여 최대 용해 농도를 높이고, 또한 착물화, 내포 착물(inclustioncomplex)의 형성, 미셀의 형성 또는 결정성 또는 무정형인 고체 약물의 표면에의 흡수와 같은 메카니즘에 의해 용해된 약물과 상호작용을 하여 약물의 결정화 및 침전을 억제할 수 있다. 이러한 계면활성제를 조성물의 5 중량%까지 포함할 수 있다.

또한 pH 조절제, 예를 들면 산, 염기 또는 완충제의 첨가는 조성물의 용해를 지연시키거나 (예를 들면, 농도-증가 중합체가 음이온성이면 시트르산 또는 숙신산같은 산) 또는 조성물의 용해 속도를 증가시키는 데 (예를 들면, 중합체가 음이온성일 때, 소듐 아세테이트 또는 아민과 같은 염기) 유익할 수 있다.

통상적인 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 충전제, 붕괴제(붕해제) 또는 결합제 역시 조성물 자체의 일부로서 첨가되거나, 습윤 또는 기계적으로 미립화 또는 다른 방법에 의해 첨가될 수 있다. 이러한 물질을 조성물의 90 중량%까지 포함할 수 있다.

매트릭스 물질, 충전제 또는 희석제의 예는 락토즈, 만니톨, 자일리톨, 미세결정 셀룰로우즈, 이인산 칼슘 및 스타치를 포함한다.

붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 알긴산 나트륨, 카르복시 메틸 셀룰로우즈 소듐, 메틸 셀룰로우즈, 및 그로스카멜로즈 소듐을 포함한다.

결합제의 예는 메틸 셀룰로우즈, 미세결정 셀룰로우즈, 스타치, 구아검 및 트라가칸스 같은 검을 포함한다.

윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다.

당분야에 공지된 부형제를 포함하는 다른 통상적인 부형제가 본 발명의 조성물 중에서 사용될 수 있다. 일반적으로 안료, 윤활제, 조미제 및 기타 등등과 같은 부형제는 조성물의 성질에 나쁜 영향을 주지 않으면서 관습적인 목적을 위해, 전형적인 양으로 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 조성물을 타블렛, 캡슐, 현탁액, 현탁용 분말, 크림, 경피형 패치 및 기타 등등으로 제제화하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비강, 직장 및 폐를 포함하나 그에 한정되지 않는 다양한 경로로 전달될 수 있다. 일반적으로, 경구 경로가 바람직하다.

본 발명의 조성물은 또한 CETP 억제제의 투여를 위한 매우 다양한 투여 형태로 사용될 수 있다. 대표적인 투여 형태는 건조하게 또는 물 또는 다른 액체를 첨가하여 페이스트, 슬러피, 현탁액 또는 용액으로 만들어 경구로 복용하는 분말 또는 과립; 타블렛; 캡슐; 다중입자; 및 필정이다. 다양한 첨가제를 본 발명의 조성물과 혼합하거나, 잘게 부수거나 또는 입자화하여 상기 투여 형태에 적합한 물질을 만들 수 있다.

본 발명의 조성물을 액체 비히클 중 입자의 현탁액으로 전달될 수 있는 다양한 형태로 제제화할 수 있다. 그러한 현탁액을 제조시에 액체나 페이스트로 제제화하거나, 또는 액체, 전형적으로는 물을 이후에 그러나 경구 투여 전에 첨가하는 분말로 제제화할 수 있다. 현탁액을 구성하는 그러한 분말은 종종 샤세 또는 OPC(oral powder for constitution) 제제로 불리운다. 그러한 투여 형태는 알려진 방법에 의해 제제화되고, 재구성(reconstitute)될 수 있다.

건조 분말같은 투약 형태를 제제화하는 가장 간단한 접근법은 단시 물을 첨가하고 교반하여 원래대로 만드는 것이다. 별법으로 그 투약 형태를 섞고 교반하여 경구 현탁액을 만들 수 있는 액체 및 건조 분말로 제제화 할 수 있다. 그러나 다른 실시태양에서는, 그 투약 형태를 먼저 물을 한 분말에 첨가하여 용액으로 만들고, 거기에 두 번째 분말을 교반하며 섞어서 현탁액을 형성할 수 있는 두 개의 분말로 제제화할 수 있다.

일반적으로, 건조 상태에서 장기간 보관하도록 CETP 억제제의 분산물을 제제화하는 것이 CETP 억제제의 화학적 및 물리적 안정성을 높이므로 바람직하다. 다양한 부형제 및 첨가제를 본 발명의 조성물과 섞어 투약 형태를 만든다. 예를 들어, 이하의 일부 또는 전부를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다: 방부제, 예를 들면 술피트 (산화방지제), 벤질알콕늄 클로리드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알콜 또는 소듐 벤조에이트; 현탁제 또는 증점제, 예를 들면 잔탄검, 스타치, 구아검, 알긴산 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈, 폴리아크릴산, 실리카 겔, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 또는 이산화 티탄; 항조해제 또는 충전제, 예를 들면 이산화 실리콘 또는 락토우즈; 조미제, 예를 들면 천연 또는 인공 조미료; 감미료, 예를 들면 수크로즈, 락토우즈 또는 솔비톨같은 설탕 뿐만 아니라 아스파탐 또는 사카린같은 인공감미료; 습윤제 또는 계면활성제, 예를 들면 다양한 등급의 폴리소르베이트, 도쿠세이트 소듐 또는 소듐 라우릴 술페이트; 가용화제, 예를 들면 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 조색제, 예를 들면 FD 및 C 레드 No. 3 또는 FD 및 C 블루 No. 1 ; 및 pH 조절체 또는 완충제, 예를들면 카르복실산 (시트르산, 아스코르브산, 락트산 및 숙신산을 포함함), 카르복실산의 다양한 염, 글리신 또는 알라닌 같은 아미노산, 인산 삼나트륨, 중탄산 나트륨 및 포타슘 바이술페이트같은 다양한 인산, 황산 및 탄산염, 및 아미노 글루코즈 또는 트리에탄올 아민같은 염기.

그러한 제제에 바람직한 첨가제는 증점제 또는 현탁제로 작용할 뿐만 아니라 사용환경 중에서 CETP 억제제의 농도를 증가시킬 수 있고, 또한 용액으로부터 CETP 억제제의 침전 또는 결정화를 방지하거나 지연시키는 작용을 할 수 있는 추가의 농도-증가 중합체가다. 그러한 바람직한 첨가제는 히드록시에틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필 셀룰로우즈, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈이다. 특히, 카르복실산-작용화 중합체의 염, 예를 들면 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 및 카르복시메틸 셀룰로우즈가 이러한 점에서 유용하다. 그러한 중합체는 그의 염의 형태 또는 인산 삼나트륨같은 염기 및 그 중합체의 산 형태를 첨가하여 재구성하는 동안 형성될 수 있는 염의 형태로 첨가될 수 있다.

일부의 경우에, 전체적 투여 형태 또는 그 투여 형태를 이루는 입자, 과립 또는 비드는, 만약 투여형태가 위에 도착할 때까지 용해를 막거나 지연시키도록 장용 중합체(enteric polymer)로 코팅되면 뛰어난 성능을 가질 수 있다. 대표적인 장용 코팅 물질은 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복실산-작용화된 폴리메타크릴레이트, 및 카르복실산-작용화된 폴리아크릴레이트를 포함한다.

본 발명의 조성물은 조절 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 그러한 투여 형태 중에서, CETP 억제제 및 중합체의 조성물이 부식성 중합체 메트릭스 장치에 포함될 수 있다. 부식성 매트릭스는 부식성 또는 순수한 물에 팽윤성 또는 용해성이거나 또는 부식 또는 용해를 일으킬 만큼 충분하게 중합체 매트릭스를 이온화하기 위해 산 또는 염기의 존재를 요구한다는 점에서 수용-부식성 또는 수팽윤성 또는 수용해성을 의미한다. 사용 수용 환경과 접촉했을 때, 부식성 중합제는 물을 흡수하고, CETP 억제제 및 중합체의 분산물을 가두는 수팽윤된 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수팽윤된 매트릭스는 점차적으로 사용 환경중에서 부식, 팽윤, 붕괴 또는 용해하고, 그리하여 분산물의 사용환경으로의 방출을 조절한다. 그러한 투여 형태의 예는 통상적으로 배정된 출원중인 미국 특허출원 일련번호 제 09/495,059호 (1999년 2월 10일 출원된 가특허출원 일련번호 제60/119,400호를 우선권의 주장의 기초로 하며 2000년 1월 31일 출원됨)에 더욱 잘 개시되어 있고, 그것의 적절한 개시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 비부식성 매트릭스 장치에 의해 또는 그것에 포함되어 투여될 수 있다.

별법으로, 발명의 조성물은 코팅된 삼투 조절 방출 투여형태를 사용하여 전달될 수 있다. 이 투여형태는 두 개의 성분을 갖는다: (a) CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 분산물 및 삼투제를 포함하는 코어; 및 (b) 사용 환경으로 코어의 일부 또는 전부를 압출시켜 약물 방출을 시키도록 수성 사용환경의 코어로 물의 유입을 조절하는, 코어를 둘러싸고 있는 비용해성 및 비부식성 코팅. 이 장치의 코어 내 포함된 삼투제는 수팽윤성 친수성 중합체, 오스모겐(osmogen), 또는 오스마전트(osmagent)일 수 있다. 코팅은 바람직하게는 중합성, 수투과성이고, 하나 이상의 전달 포트를 갖는다. 그러한 전달 형태의 예는 통상적으로 배정된 출원중인 미국 특허출원 일련번호 제 09/495,061호 (1999년 2월 10일 출원된 가특허출원 일련번호 제60/119,406호를 우선권의 주장의 기초로 하며 2000년 1월 31일 출원됨)에 더욱 잘 개시되어 있고, 그것의 적절한 개시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다.

별법으로, 조성물은 두 개 이상의 성분을 갖는, 코팅된 히드로겔 조절 방출형태를 통해 전달될 수 있다: (a) 본 발명의 분산물 및 히드로겔을 포함하는 코어, 및 (b) 투여형태가 사용환경에 노출될 때, 분산물이 통과할 수 있는 코팅. 그러한 투여 형태의 예는 통상적으로 배정된 출원중인 유럽특허 제 EP 0378404호에 더욱 잘 개시되어 있고, 그것의 적절한 개시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다.

별법으로, 세 개 이상의 성분을 갖는, 발명의 약물 혼합물을 코팅된 히드로겔 조절 방출 형태를 통해 전달될 수 있다: (a) 분산물을 포함하는 조성물, (b) 약물을 포함하는 조성물 및 수팽윤성 조성물에 의해 형성된 코어내 분리된 영역내에 존재하는 수팽윤성 조성물, (c) 수투과성, 수불용성이고 하나 이상의 전달 포트를 갖는 코어 주위의 코팅. 사용중, 코어는 코팅을 통해 물을 흡수하여, 수팽윤성 조성물을 팽윤시키고, 코어내 압력을 증가시키고, 분산물을 포함하는 조성물을 유동화시킨다. 코팅이 손상되지 않은 채 남아있기 때문에, 분산물을 포함하는 조성물은 전달 포트로부터 사용환경 속으로 압출된다. 그러한 투여 형태의 예는 통상적으로 배정된 출원중인 가특허출원 일련번호 제 60/171,968호 (1999년 12월 23일 출원됨)에 더욱 잘 개시되어 있고, 그것의 적절한 개시를 본원에서 인용문헌으로 포함한다.

별법으로, 조성물을 다중입자(multiparticulate)로서 투여할 수 있다. 다중입자는 크기가 약 10㎛ 내지 약 2mm, 더욱 전형적으로는 약 100㎛ 내지 1mm의 직경의 범위일 수 있는 다중의 입자를 포함하는 투여 형태를 일반적으로 말한다. 그러한 다중입자는 예를 들어 겔라틴 캡슐같은 캡슐 또는 HPMCAS, HPMC 또는 스타치같은 수용해도 중합체로부터 만들어진 캡슐내에 포장될 수 있고, 또는 액체 중 슬러리 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다.

그러한 다중입자는 습식 및 건식 입자화 공정, 압출/원심형 (spheronization), 롤러 압착 (roller-compaction), 또는 종자 코어를 분무코팅시키는 것 같은 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 습식- 및 건식 입자화 공정에서, CETP 억제제 및 농도-증가 중합체의 조성물을 위에서 설명한 것처럼 제조한다. 그런 다음, 이 조성물을 원하는 크기의 다중 입자를 형성하도록 입자화 한다. 다중 입자를 만들고 가공하는 데 도움을 주기 위해 결합제(예를 들면, 미세결정 셀룰로우즈)같은 다른 부형제를 조성물에 혼합할 수 있다. 습식 입자화에서는 적절한 다중입자를 형성하는 데 도움을 주기 위해 입자화 유체(granualtion fluid) 중에 미세결정 셀룰로우즈같은 결합제가 포함될 수 있다.

어느 경우에서나, 얻은 입자는 그 자체로 다중 입자 투여 형태를 구성하거나, 또는 장용 중합체, 수팽윤성 중합체 또는 수용해도 중합체같은 다양한 필름 형성 물질에 의해 코팅될 수 있고, 또는 환자에게 투여할 때 도움을 주기 위해 다른 부형제 또는 비히클과 혼합될 수 있다.

본 발명의 조성물은 CETP 억제제의 투여로 치료되는 모든 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 한 면은 본 발명의 조성물의 죽상경화의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 죽상경화를 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 말초혈관병의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 말초혈관병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 이상지혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 이상지혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 고베타지방단백혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 고베타지방단백혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 저알파지방단백혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 저알파지방단백혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 고콜레스테롤혈증의 치료량을그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 고중성지방혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 고중성지방혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 가족-고콜레스테롤혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 가족-고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 심장혈관 장애의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 심장혈관 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 협심증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 협심증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 허혈의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 심장 허혈의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 심장 허혈을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 발작의 치료량을 그러한 치료가필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 심근 경색증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 심근 경색증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 재관류손상의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 재관류손상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 혈관재생성 재협착의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 혈관재생성 재협착을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 고혈압의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 당뇨의 혈관 후유증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 당뇨의 혈관 후유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 당뇨의 비만의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 당뇨의 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 발명의 또 다른 면은 본 발명의 조성물의 당뇨의 내독혈증의 치료량을 그러한 치료가 필요한 포유류(인간을 포함함)에게 투여하여 당뇨의 내독혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 특징 및 실시태양은 본 발명의 의도된 범위를 한정하는 것이 아니라 발명의 설명을 위해 제시되는 이하의 실시예로부터 명확해질 것이다.

실시예 1

이 실시예는 1 ㎍/mL 미만의 수 용해도 및 7.6의 Clog P값을 갖는 [2R,4R] 4-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프릴 에스테르 ("약물 1")의 무정형 고체 분산물의 제조를 개시한다. 아세톤 용매 중 약물 1을 "미디움 파인"(AQUOT-MF) 등급의 셀룰로우즈성 에스테르 중합체 HPMCAS(신에츠(ShinEtsu) 제품)와 함께 혼합하여 10 중량%의 약물 1 및 90 중량%의 중합체의 분산물을 용액으로 제조했다. 그 용액은 0.053 중량%의 약물 1, 0.477 중량%의 HPMCAS, 및 99.47 중량%의 아세톤을 포함한다. 그 분산물을 수직 방향의 스테인레스 스틸 파이브의 톱 캡 중 분무기로 구성된 "미니" 분무 건조기로 제조했다. 분무기는 이유체(two fluid) 노즐(스프레잉 시스템스 코(Spraying Systems Co.) 1650 유체 캡 및 64 에어 캡)이며, 분무가스는 100℃에서 15 gm/min의 유속으로 노즐로 전달된 질소이고, 분무 건조될 용액을 실온에서 1.3 mL/min의 유속으로 시린지 펌프를 이용하여 노즐로 전달한다. 파이프의 바닥 밑에 분무 건조된 고체 물질을 모으고, 질소 및 증발된 용매는 통과하도록 서포팅 스크린이 있는 필터 종이를 고정했다. 이러한 SDD 제조 파라메터는 표 1에 정리했다.

대조군 1

비교 조성물인 대조군 1은 단지 0.18 mg의 결정성 약물 1이다.

실시예 2-3

농도-증가증가체를 표 1에 나타낸 것처럼 변화시키는 것을 제외하고는, 실시예 1에 설명한 과정에 따라 분무 건조 분산물을 제조했다.

실시예 4

표 1에 보여진 것처럼, 약물 1 대 HPMCAS-MF의 비가 1:1 (50 중량%의 약물 1)인 것을 제외하고는, 실시예 1에 설명한 과정에 따라 분무 건조 분산물을 제조했다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트; PVP = 폴리비닐피롤리돈.

실시예 5

실시예 1 내지 4의 분무건조 분산물을 미세원심분리 방법을 사용하여 실험관 용해 실험에서 평가했다. 이 방법에서, 1 mg의 분무 건조 분산물을 1.5 mL의 미세원심분리 튜브에 넣었다. 튜브를 37℃의 초음파조에 놓고, 1 mL의 MFDS(model-fasted duodenal solution; pH 6.5 및 290 mOsm/kg에서 인산 완충 염수(PBS) 중 NaTC POPC(소듐 타우로콜레이트/1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린)을 포함함)를 첨가했다. 이 시료를 교반기(vortex mixer)와 초음파 처리를 약 90초간 복합적으로 사용하여 재빨리 혼합했다. 실시예 1-3에서 약물의 "TC_max" (이론 최대 농도)는, 만약 모든 약물이 녹는다면 100 ㎍/mL인 반면에, 실시예 4의 경우는 "TC_max"가 500 ㎍/mL였다. 시료를 1분간 37℃에서 13,000G로 원심분리했다. 그런다음, 얻은 상청액을 채취하고(100 ㎕), 200 ㎕의 메탄올로 희석시킨 후, HPLC로 분석했다. 그리고, 튜브를 교반기에서 혼합하고, 다음 시료까지 37℃에서 건드리지 않은 채 방치했다. 3, 10, 30, 60 및 90분에 시료를 채취하고, 실시예 1 및 2는 12000분에서도 채취했다. 실시예 1 내지 4에 대한 데이타를 표 2에 나타냈다.

대조군 1의 경우, 0.18 mg의 결정성 약물 1을 미세원심분리 튜브에 넣고, 1.8 mL의 MFDS와 혼합한 것을 제외하고는, 실험관내 실험은 위에서 설명한 과정을사용하여 실시했다. 표 2에 실험 결과를 포함시켰다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, PVP = 폴리비닐피롤리돈.

90분 실험동안 용액 중 약물 1의 최대 농도(C_max,₉₀) 및 90분 실험동안 수성 농도 대 시간 곡선하면적(AUC₉₀)을 보여주는 실험관내 용해 실험 결과를 표 3에 요약했다. 그 결과는 C_max,90의 값이 결정성 약물 (대조군 1)의 그것에 비해 39 내지 94배의 범위이고, AUG₉₀값이 결정성 약물 (대조군 1)의 그것에 비해 45 내지 128배의 범위인 것으로 보아, 실시예 1 내지 4의 분무 건조 분산물의 성능이 결정성 약물 단독(대조군 1)의 그것보다 훨씬 좋다는 것을 보여줬다.

실시예 6-7

실시예 6-7은 <1 ㎍/mL의 수 용해도 및 7.5의 Clog P값을 갖는, 다른 CETP 억제제인 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ("약물 2")을 포함하는 본 발명의 무정형 고체 분산물의 유용성을 나타냈다. 실시예 6을 제조하기 위해, 아세톤 용매 중 약물 2을 "미디움 파인"(AQUOT-MF) 등급의 셀룰로우즈성 에스테르 중합체 HPMCAS(신에츠(ShinEtsu) 제품)와 함께 혼합하여 25 중량%의 약물 2 및 75 중량%의 중합체의 분산물을 용액으로 제조했다. 그 용액은 2.5 중량%의 약물 2, 7.5 중량%의 HPMCAS, 및 90 중량%의 아세톤을 포함했다. 그런 다음, 이 용액을 155℃의 입구온도, 70℃의 출구온도를 유지하는 니로(Niro) PSD1 분무 건조기의 스레인레스 스틸 챔버 내로 150 g/min의 공급속도, 2.7 bar (37 psig)로 이유체(two-fluid) 외부-혼합 분무 노즐을 사용하여 분무시켜 분무건조 했다. 제조 파라메터를 표 4에 요약했다. 얻은 무정형 고체 분무건조 분산물을 사이클론(cyclone:원심분리식 집진장치)으로 모으고, 분무 건조된 입자를 폴리에틸렌으로 덧댄 판 위에 1cm 이하의 두께로 펼치고, 그것을 24시간동안 40℃에서 그루엔버그(Gruenberg) 용매 건조기(tray-dryer)에서 건조시켰다.

실시예 7은 분산물이 10 중량%의 약물 2를 포함하고, 분무 용액이 1.0 중량%의 약물 2, 9.0 중량% 의 HPMCAS-MF, 및 90 중량%의 아세톤을 포함하는 것을 제외하고는 실시예 6에서 설명한 일반적인 과정에 따라 제조했다.

제조 파라메터를 표 4에 요약했다.

비교 조성물인 대조군 2는 1.8 mg의 결정형태의 약물 2 만으로 구성되었다.

실시예 8

실시예 6 및 7의 분무 건조 분산물을 미세원심분리 방법을 사용하여 실험관내 용해 실험으로 평가했다. 이 실험에서, 약 1000㎍/mL의 약물 2 투여량(실시예 6의 경우 7.2 mg, 실시예 7의 경우 18 mg)이 될 만큼의 분무 건조 분산물을 미세원심분리 튜브에 첨가했다. 튜브를 37℃의 초음파조에 놓고, pH 6.5의 1.8 mL의 PBS 및 290 mOsm/kg을 첨가했다. 시료를 교반기를 사용하여 약 60초간 재빨리 혼합했다. 시료를 1분간 37℃에서 13,000G로 원심분리 했다. 얻은 상청용액을 채취하고, 메탄올로 1:6(부피비)로 희석하고, 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석했다. 튜브의 내용물을 교반기에서 혼합하고, 다음 시료를 취할때까지 37℃에서 건드리지 않고 방치했다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90, 및 1200 분에 채취했다. 이러한 시료에서 얻은 약물의 농도를 표 5에 나타냈다.

대조군 2의 경우, 실험관내 용해 실험을 1.8mg의 결정성 약물 2를 사용한 것을 제외하고는 위에서 설명한 과정을 사용하여 실시했다. 실험관내 용해 실험에서 얻어진 약물의 농도를 표 5에 나타냈다.

실시예 6 및 7, 및 대조군 2의 용해 실험의 결과를 표 6에 요약했는데, 그것은 실험의 첫 90분동안 용액 중 약물 2의 최대 농도(C_max,₉₀), 90분 이후의 시간 대 수성 농도 곡선하면적 (AUC₉₀), 및 1200분에서의 농도(C₁₂₀₀)을 보여준다.

위 표 6에 요약된 결과는 C_max,90값이 결정성 약물(대조군 2)의 그것에 비해 각각 134배 및 154배이고, AUC₉₀값이 결정성 약물(대조군 2)의 그것에 비해 각각 493배 및 580배인 것으로 보아, 실시예 6 및 7의 조성물의 용해 결과가 결정성 약물 단독의 그것에 비해 훨씬 좋다는 것을 보여준다. 대조군의 경우 약물 농도 중 0이 아닌 것들은 오차에 들고, 실제값은 약 1㎍/ml인 감지 한계 이하라는 것을 주의해야 한다. 결정성 약물 2의 용해도를 정확히 측정하면 약 0.01㎍/ml를 나타낸다. 따라서, 대조군 2에서 약물 2의 실제 C_max,90은 약 0.01㎍/ml으로 생각된다. 이 값을 사용하면, 실시예 6 및 실시예 7이 제공하는 C_max,90값은 결정성 약물의 그것의 약 80,000 배 내지 92,500 배 였고, AUC₉₀값은 결정성 약물의 그것의 약 70,000 내지 80,000배 였다.

실시예 9-16

약물 1 대신 약물 2를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 설명한 과정을 이용하여("미니" 분무 건조 장치를 사용함) 실시예 9-16의 분무 건조 분산물을 제조했다. 다른 변수들은 표 7에 요약했다.

비교 조성물인 대조군 3은 0.72 mg의 결정성 형태의 약물 2만으로 구성되었다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; CAT = 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, HPMC = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈, HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, PVP = 폴리비닐피롤리돈.

실시예 17

TC_max가 수용체 용액에 첨가한 SDD의 양에 따라, 표 9에서 나타난 것처럼 400 ㎍/ml 또는 100 ㎍/ml 중 하나인 것을 제외하고는 실시예 8에 대략적으로 나타낸 과정을 사용하여 실시예 9-11 및 14의 분산물을 수용체 용액을 사용한 실험관내 용해 실험으로 평가했다. 자료를 표 8에 나타냈다.

또한 실시예 9-16의 분산물을 실시예 8에 대략적으로 나타낸 과정을 사용하여 MFDS의 수용체 용액을 사용한 실험관내 용해 실험으로 평가했다. 자료를 표 8에 또한 나타냈다.

대조군 3의 경우, 0.72mg의 결정성 약물 2를 사용한 것을 제외하고는 위에서 설명한 과정을 사용하여 시험관내 용해 실험을 실시했다. 결과를 표 8에 나타냈다.

표 9에 요약된 결과는 C_max,90값이 MFDS 중 실험했을 때 결정성 약물(대조군 3)의 그것에 비해 19 내지 409 배 보다 더 크고, AUC₉₀값이 MFDS 중 실험했을 때 결정성 약물(대조군 3)의 그것에 비해 13배 내지 359배인 것으로 보아, 실시예 9-16의 조성물에 대한 용해 결과는 결정성 약물 단독의 그것보다 훨씬 좋음을 보여준다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; CAT = 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, HPMC = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈, HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, PVP = 폴리비닐피롤리돈.

실시예 18-20

이런 실시예는 본 발명의 기술이, 비이글(개)에게 경구 투여할 때, 높은 전신 화합물 노출(C_max및 AUC)을 보인다는 것을 보여준다. 분무 건조 분산물을 실시예 6, 7 및 11에 대략적으로 나타낸 과정을 이용하여 만들고, 약 15 mL의 3 중량% 폴리에틸글리콜 (PEG)의 용액 중 360 mg의 실시예 6의 조성물을 살균수 중 분자량3,350 달톤인 0.5 중량%의 메틸셀룰로우즈, 및 0.15 중량%의 폴리소르베이트80에 현탁시키거나(실시예 18), 약 15 mL의 3 중량% 폴리에틸글리콜 (PEG)의 용액 중 900 mg의 실시예 7의 조성물을 살균수 중 분자량 3,350 달톤인 0.5 중량%의 메틸셀룰로우즈, 및 0.15 중량%의 폴리소르베이트80에 현탁시키거나(실시예 19), 약 15 mL의 3 중량% 폴리에틸글리콜 (PEG)의 용액 중 900 mg의 실시예 11의 조성물을 살균수 중 분자량 3,350 달톤인 0.5 중량%의 메틸셀룰로우즈, 및 0.15 중량%의 폴리소르베이트80에 현탁시켜 (실시예 20), OPC(oral powder for constitution)로 사용했다.

90 mg의 결정성 약물을 포함하는 대조군 OPC를 또한 약 15 mL의 3 중량% 폴리에틸글리콜 (PEG)의 용액 중 90 mg의 결정성 약물을 살균수 중 분자량 3,350 달톤인 0.5 중량%의 메틸셀룰로우즈, 및 0.15 중량%의 폴리소르베이트80에 현탁시켜 제조했다. (대조군 4)

밤새 단식시킨 개들에게 OPC를 투여했다. 투여하기 전 및 투여 후 다양한 시점에서 개의 목정맥으로부터 혈액을 얻었다. 각 혈장 시료 100 ㎕에 5 mL의 메틸-tert-부틸 에테르(MTBE) 및 1 mL의 500 mM 탄산나트륨 완충액(pH 9)을 첨가했다. 그 시료를 1분간 와류시키고, 5분간 원심분리했다. 시료의 수용성 부분을 드라이아이스/아세톤조에서 얼리고, MTBE 층을 기울여 따르고, 와류 증발기내에서 증발시켰다. 건조된 시료를 100 ㎕의 이동상(33% 아세토니트릴 및 67%의 물 중 0.1% 포름산)에 재구성시켰다. HPLC로 분석을 했다.

이 실험 결과를 표 11에 나타냈다. 여기서, C_max,24는 처음 24시간동안 혈장 중 최대 농도이고, T_max는 혈장 중 최대 농도에 도달하는 시간이고, AUC_0-24는 처음 24시간의 혈장중 농도 곡선하면적이다. C_max,24값은 결정성 약물의 그것에 비해 24.5 내지 40배이고, AUC_0-24값은 결정성 약물(대조군 4)의 그것에 비해 21.7 내지 55.6배로, 그 결과는 결정성 약물(대조군 4)보다 본 발명의 조성물의 경우 혈액 중 C_max,24및 AUC_0-24가 훨씬 크다는 것을 보여준다.

실시예 21-28

실시예 21은 1㎍/mL 미만의 수 용해도 및 8.5의 Clog P값을 갖는 다른 CETP 억제제인 [2R,4S] 4-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르 ("약물 3")를 포함하는 본 발명의 무정형 고체 분산물의 유용성을 나타냈다. 실시예 21를 제조하기 위해서, 10 중량%의 약물 3 및 90 중량%의 중합체를 포함하는 CETP 억제제의 무정형 고체 분산물을 아세톤 용매 중 약물 3과 HPMCAS-MF을 혼합하여 용액으로 만들었다. 용액은 0.1 중량%의 약물 3, 0.9 중량%의 HPMCAS, 및 99 중량%의 아세톤을 포함한다. 이 용액을 1.3 mL/min의 속도로 시린지 펌프를 통해 "미니" 분무 건조 장치로 펌핑했다. 가열한 질소 스트림을 사용하여 분무 노즐을 통과시켜 중합체를 분무했다. 얻은 고체 분무건조 분산물을 약 50%의 수율로 필터 종이에 모았다. 제조 파라메터를 표 12에 요약했다.

분무 건조 분산물을 표 12에 언급한 것처럼 수용성 중합체 및 때때로 용매가 달라지는 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 과정을 이용하여 제조했다.

비교 조성물인 대조군 5는 0.72 mg의 결정 형태의 약물 3 만으로 구성되었다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, CAT = 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, PVP = 폴리비닐피롤리돈, HPMC = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈.

실시예 29

실시예 21-28의 분무건조된 분산물을 미세원심분리법을 이용하여 시험관내 용해 실험으로 평가했다. 이 방법에서 7.2 mg의 SDD를 각각 2 mL의 미세원심분리 튜브에 첨가했다. 튜브를 37℃의 초음파조에 넣고, pH 6.5인 1.8 mL의 PBS용액 및 290 mOsm/kg을 첨가하여 400 g/mL의 TC_max를 얻었다. 시료를 90초간 교반기 및 초음파를 복합적으로 사용하여 재빨리 혼합했다. 시료를 37℃에서 1분간 13,000G로 원심분리했다. 그런 다음 얻은 상청 용액을 채취하고, 메탄올로 1:6(부피)으로 희석했다. 그런 다음 튜브를 교반기로 혼합하고, 다음 시료 채취까지 37℃에서 건드리지 않고 방치했다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200 분에 채취했다. 자료를 표 13에 포함시켰다.

대조군 5의 경우, 0.72 mg의 비결정성 약물 3을 미세원심분리 튜브에 넣고, 1.8 mL의 PBS와 혼합한 것을 제외하고는 위에서 설명한 과정을 이용하여 시험관내 용해 실험을 실시했다. 실험 결과를 표 14에 포함시켰다.

표 14에 정리된 결과는 C_max,90값이 결정성 약물(대조군 5)의 그것 보다 1,900 내지 4,050 배를 초과하고, AUC₉₀값이 결정성 약물(대조군 5)의 그것 보다 1,370 내지 3,770 배를 초과하는 것으로 보아, 실시예 21 내지 28의 조성물의 용해 결과는 결정성 약물 단독의 그것보다 훨씬 좋다는 것을 보여준다.

* 중합체 명칭: HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트; HPMCP = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 프탈레이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트, CAT = 셀룰로우즈 아세테이트 트리멜리테이트, PVP = 폴리비닐피롤리돈, HPMC = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈.

실시예 30-41

실시예 30 내지 41은 다양한 CETP 억제제를 갖는 본 발명의 무정형 분산물의 유용성을 나타낸다. 이하의 약물들을 모두 무정형 고체 분산물 내에 포함했다: [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ("약물 4"); [2R,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ("약물 5"); [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로시클로펜타[g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ("약물 6"); [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 ("약물 7") ; [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 ("약물 8") ; [3S,5S] 2-시클로펜틸-4-(4-플루오로-페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-5-올("약물 9"). 모든 이러한 화합물은 물에서 1㎍/ml 미만의 용해도, 5.5 내지 8.3의 Clog P값을 갖는다. 실시예 30-41을 제조하기 위해, 10 중량%의 약물 및 90 중량%의 중합체를 포함하는 분산물을 아세톤 용매 중의 각각의 약물과 중합체를 함께 혼합하여 용액으로 만들었다. 각각 약물에 대해 HPMCAS-MF 및 CAP이 있는 분산물을 제조했다. 용액은 0.05 중량%의 약물, 0.45 중량%의 중합체, 및 99.5 중량%의 아세톤을 포함했다. 각 용액을 1.3 mL/min의 속도로, 시린지 펌프로 "미니" 분무 건조 장치로 펌칭했다. 가열한 질소 스트림을 이용하여 중합체 용액을 분무 노즐을 통해 분무했다. 얻은 고체 분무 건조된 분산물을 필터 종이에서 약 65%의 수율로 모았다. 제조 파라메터를 표 15에 요약했다.

대조군 6-11

비교 조성물인 대조군 6-11는 각각 약물 4-9 단독의 결정형태 1.5 mg으로 구성되었다.

* 중합체 명칭 : HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트.

실시예 42

실시예 30 내지 41의 분무건조된 분산물을 미세원심분리법을 이용하여 시험관내 용해 실험으로 평가했다. 이 방법에서 15 mg의 SDD를 각각 2 mL의 미세원심분리 튜브에 첨가했다. 튜브를 37℃의 초음파조에 넣고, pH 6.5인 1.5 mL의 PBS용액 및 290 mOsm/kg을 첨가하여 1000 ㎍/mL의 TC_max를 얻었다. 시료를 90초간 교반기 및 초음파를 복합적으로 사용하여 재빨리 혼합했다. 시료를 37℃에서 1분간 13,000G로 원심분리했다. 그런 다음 얻은 상청 용액을 채취하고, 메탄올로 1:6(부피)으로 희석했다. 그런 다음 튜브를 교반기로 혼합하고, 다음 시료까지 37℃에서 건드리지 않고 방치했다. 시료를 4, 10, 20, 40, 90 및 1200 분에 채취했다. 자료를 표 16에 포함시켰다.

대조군 6-11의 경우, 1.5 mg의 비결정성 약물을 미세원심분리 튜브에 넣고, 1.5 mL의 PBS와 혼합한 것을 제외하고는 위에서 설명한 과정을 이용하여 시험관내 용해 실험을 실시했다. 실험 결과를 표 17에 포함시켰다.

표 17에 정리된 결과는 C_max,90값이 결정성 약물(대조군 6-11)의 그것보다 596내지 1091 배를 초과하고, AUC₉₀값이 결정성 약물(대조군 6-11)의 그것보다 490 내지 1,000 배를 초과하는 것으로 보아, 실시예 30 내지 41의 조성물의 용해 결과는 각각 결정성 약물 단독의 그것보다 훨씬 좋다는 것을 보여준다.

* 중합체 명칭 : HPMCAS = 히드록시프로필 메틸 셀룰로우즈 아세테이트 숙시네이트, CAP = 셀룰로우즈 아세테이트 프탈레이트.

이상의 명세서에서 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 본원에서 사용되었고, 그러한 용어나 표현의 사용에 있어서, 보여지고 설명된 특징들의 동등물 또는 그것의 부분을 제외하려는 의도는 없었고, 본 발명의 범위는 이하의 청구범위에 의해서만 정의되고 제한된다는 것을 이해해야 한다.

Claims (20)

1. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 및 농도 증가 중합체의 고체 무정형 분산액을 포함하는 제약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 상기 농도 증가 중합체가 없는 수용액 중의 1 내지 8의 모든 pH에서 10㎍/ml 미만의 용해도를 갖는 것인 제약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 동량의 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함하되, 상기 중합체를 포함하지 않는 대조 조성물에 의해 제공되는 최대 농도의 10배 이상으로 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 최대 농도를 사용 환경 내에서 제공하는 것인 제약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 동량의 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질을 포함하되, 상기 중합체를 포함하지 않는 대조 조성물에 비해 4배 이상의 상대적 생체이용율을 제공하는 것인 제약학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 주요부가 무정형인 제약학적 조성물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산액이 실질적으로 균질한 제약학적 조성물.
7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비결정성 분산액이 추가의 농도 증가 중합체와 혼합된 것인 제약학적 조성물.
8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물, 화학식 IV의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VI의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XI의 화합물, 화학식 XII의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약학적 조성물:

   [화학식 I]

   [식에서,

   R_I-1은 수소, Y_I, W_I-X_I, W_I-Y_I으로,

   W_I은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

   X_I은 -O-Y_I, -S-Y_I, -N(H)-Y_I또는 -N-(Y_I)₂이고,

   각각의 경우 Y_I은 독립적으로 Z_I이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 Z_I으로 일치환됨)이고,

   여기서, Z_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 Z_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_I-3는 수소 또는 Q_I으로,

   Q_I은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 V_I으로 일치환됨)이고,

   여기서, V_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 독립적으로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3내지 6원 환들의 2개의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르바모일, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

   R_I-4는 Q_I-1또는 V_I-1으로,

   Q_I-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_I-1으로 일치환됨)이고,

   V_I-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환으로,

   상기 V_I-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 옥소로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

   R_I-3가 반드시 V_I을 함유하거나 또는 R_I-4가 반드시 V_I-1을 함유함;

   R_I-5, R_I-6, R_I-7및 R_I-8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 산소 (여기서 상기 산소는 T_I으로 치환됨)이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 12원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 T_I으로 일치환됨)로,

   여기서, T_I은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 T_I치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨]

   [화학식 II]

   [식에서,

   R_II-1은 수소, Y_II, W_II-X_II, W_II-Y_II으로,

   W_II은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

   X_II은 -O-Y_II, -S-Y_II, -N(H)-Y_II또는 -N-(Y_II)₂이고,

   각각의 경우 Y_II은 독립적으로 Z_II이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_II로 일치환됨)이고,

   여기서, Z_II는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 Z_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시,(C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_II-3는 수소 또는 Q_II으로,

   Q_II은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_II로 일치환됨)이고,

   여기서, V_II은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 독립적으로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르바모일, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

   R_II-4는 Q_II-1또는 V_II-1으로,

   Q_II-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_II-1으로 일치환됨)이고,

   V_II-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이고,

   상기 V_II-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 옥소로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

   R_II-3가 반드시 V_II을 함유하거나 또는 R_II-4가 반드시 V_II-1을 함유함;

   R_II-5, R_II-6, R_II-7및 R_II-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐이고, 여기서 상기 결합은 T_II이거나또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_II로 일치환됨)이고,

   여기서, T_II는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 T_II치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

   단, R_II-5, R_II-6, R_II-7및 R_II-8중 하나 이상의 치환기는 수소가 아니고, 산소를 통해 퀴놀린기에 연결되지 않음]

   [화학식 III]

   [식에서,

   R_III-1은 수소, Y_III, W_III-X_III, W_III-Y_III으로,

   W_III은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

   X_III은 -O-Y_III, -S-Y_III, -N(H)-Y_III또는 -N-(Y_III)₂이고,

   각각의 경우 Y_III은 독립적으로 Z_III이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_III로 일치환됨)이고,

   여기서, Z_III는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 Z_III치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_III-3는 수소 또는 Q_II으로,

   Q_III는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_III로 일치환됨)이고,

   여기서, V_III은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_III치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또는, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

   R_III-4는 Q_III-1또는 V_III-1으로,

   Q_III-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_III-1으로 일치환됨)이고,

   V_III-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이고,

   상기 V_III-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

   R_III-3가 반드시 V_III을 함유하거나 또는 R_III-4가 반드시 V_III-1을 함유함;

   R_III-5및 R_III-6또는 R_III-6및 R_III-7및(또는) R_III-7및 R_III-8은 함께 임의로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 형성하고,

   R_III-5및 R_III-6, 또는 R_III-6및 R_III-7및(또는) R_III-7및 R_III-8에 의해 형성된 상기 환 또는 환들은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환 되며,

   단, R_III-5, R_III-6, R_III-7및(또는) R_III-8은 경우에 따라, 한 개 이상의 환을 형성하지 않고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, (C₁-C₆)알콕시 또는 (C₁-C₆)알킬 (상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 1 내지 9개의 불소를 함유)임]

   [화학식 IV]

   [식에서,

   R_IV-1은 수소, Y_IV, W_IV-X_IV, W_IV-Y_IV으로,

   W_IV은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

   X_IV은 -O-Y_IV, -S-Y_IV, -N(H)-Y_IV또는 -N-(Y_IV)₂이고,

   각각의 경우 Y_IV은 독립적으로 Z_IV이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 Z_IV로 일치환됨)이고,

   여기서, Z_IV은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 Z_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_IV-2는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환됨); 또는, 상기 R_IV-2는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 환 (여기서, 상기 R_IV-2환은 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 연결됨)으로,

   상기 R_IV-2환은 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

   단, R_IV-2는 메틸이 아님;

   R_IV-3는 수소 또는 Q_IV로,

   Q_IV는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_IV로 일치환됨)이고,

   여기서, V_IV는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

   R_IV-4는 Q_IV-1또는 V_IV-1으로,

   Q_IV-1은 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_IV-1으로 일치환됨)이고,

   V_Iv-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환으로,

   상기 V_Iv-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

   R_Iv-3가 반드시 V_Iv을 함유하거나 또는 R_Iv-4가 반드시 V_Iv-1을 함유함;

   R_Iv-5, R_Iv-6, R_Iv-7및 R_Iv-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐(여기서 상기 결합은 T_Iv으로 치환됨)이거나또는 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의로 T_IV로 일치환됨)로,

   여기서, T_IV는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 T_IV치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   또한, R_IV-5및 R_IV-6, 또는 R_IV-6및 R_IV-7및(또는) R_IV-7및 R_IV-8은 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 형성할 수 있으며,

   R_IV-5및 R_IV-6, 또는 R_IV-6및 R_IV-7및(또는) R_IV-7및 R_IV-8에 의해 형성된 상기 환은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,

   단, R_IV-2가 카르복시 또는 (C₁-C₄)알킬카르복실인 경우, R_IV-1은 수소가 아님]

   [화학식 V]

   [식에서,

   R_V-1은 수소, Y_V, W_V-X_V, W_V-Y_V으로,

   W_V은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고,

   X_V은 -O-Y_V, -S-Y_V, -N(H)-Y_V또는 -N-(Y_V)₂이고,

   각각의 경우 Y_V은 독립적으로 Z_V이거나 또는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 탄소수 1 내지 10원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 원자는 임의로 Z_V로 일치환됨)이고,

   여기서, Z_V은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 Z_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_V-2는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환됨); 또는, 상기 R_V-2는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 7원의 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 환 (여기서, 상기 R_V-2환은 임의로 (C₁-C₄)알킬을 통해 연결됨)으로,

   상기 R_V-2환은 독립적으로 할로겐, (C₂-C₆)알케닐, (C₁-C₆)알킬, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 할로겐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 옥소 또는 (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨;

   R_V-3는 수소 또는 Q_V으로,

   Q_V는 탄소 원자 (연결 탄소는 제외)가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된 1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_V로 일치환됨)이고,

   여기서, V_V는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 8원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬카르복사모일, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₆)알케닐 치환기는 또한 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨;

   R_V-4는 시아노, 포밀, W_V-IQ_V-I, W_V-IV_V-I, (C₁-C₄)알킬렌V_V-I또는 V_V-2으로,

   W_V-I은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO₂이고,

   Q_V-1은 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 전부 포화, 부분적으로 불포화 또는 전부 불포화된1 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소는 임의로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 V_V-1으로 일치환됨)이고,

   V_v-1은 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 6원의 환이거나, 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 V_v-1치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬은 임의로 옥소로 일치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,

   V_V-2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 5 내지 7원의 환으로,

   상기 V_V-2치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₂)알킬, (C₁-C₂)알콕시, 히드록시, 또는 옥소 (여기서, 상기 (C₁-C₂)알킬은 1 내지 5개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며,

   R_V-4가 C⁴질소에 직접적으로 연결된 옥시카르보닐을 함유하지 않으며,

   R_v-3가 반드시 V_v을 함유하거나 또는 R_v-4가 반드시 V_v-1을 함유함;

   R_v-5, R_v-6, R_v-7및 R_v-8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로겐 (여기서 상기 결합은 T_v로 치환됨) 이거나또는 탄소 원자가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 (C₁-C₁₂)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬 (상기 탄소 원자는 임의로 독립적으로 할로겐으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 탄소는 임의로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의로 옥소로 일치환되고, 상기 황은 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 사슬은 임의로 T_V로 일치환됨)이고,

   여기서, T_V는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부 불포화된 3 내지 12원의 환이거나 또는 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 임의로 갖는 부분적으로 포화, 전부 포화 또는 전부불포화된 2개의 3 내지 6원의 환들의 융합으로 구성된 비시클릭 환으로,

   상기 T_V치환기는 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소로 임의로 치환됨)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,

   또한, R_V-5및 R_V-6, 또는 R_V-6및 R_V-7및(또는) R_V-7및 R_V-8은 임의로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된 한 개 이상의 4 내지 8원의 환을 하나 이상 형성할 수 있으며,

   R_V-5및 R_V-6, 또는 R_V-6및 R_V-7및(또는) R_V-7및 R_V-8에 의해 형성된 상기 환은 독립적으로 할로겐, (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₄)알킬술포닐, (C₂-C₆)알케닐, 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 (여기서, 상기 (C₁-C₆)알킬치환기는 독립적으로 히드록시, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₄)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C₁-C₆)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한, 상기 (C₁-C₆)알킬 치환기는 1 내지 9개의 불소를 함유함)로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨]

   [화학식 VI]

   [식에서,

   A_VI은 임의로 할로겐, 니트로, 히드로실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 치환기로 치환되는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내거나, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시이거나 또는 화학식 -NRV_I-3RV_I-4의 기 (R_VI-3및 R_VI-4는 동일하거나 또는 상이하며, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬임) 형태임;

   D_VI는 임의로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 6 내지 10개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 하기 화학식R_VI-5-L_VI-의 라디칼 또는 R_VI-9-T_VI-V_VI-X_VI-를 나타냄;

   [화학식]

   (여기서, R_VI-5, R_VI-6및 R_VI-9는 각각 독립적으로, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 아릴, 또는 5 내지 7원의 임의로 벤조 축합되고 S, N 및(또는) O의 시리즈로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로사이클 (여기서 환들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환된 아릴, 또는 임의로 벤조-축합되는 방향족의 S, N 및(또는) O 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로사이클 및(또는) 화학식 -OR_VI-10, -SR_VI-11, -SO₂R_VI-12또는 -NR_VI-13R_VI-14형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 기로 임의로 치환되고 (질소 환의 경우 또한 N 관능기를 통해), 여기서, R_VI-10, R_VI-11및 R_VI-12는 각각 독립적으로 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 (페닐, 할로겐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는상이한 치환기로 치환됨)을 나타내며, R_VI-13및 R_VI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_VI-3및 R_VI-4의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

   R_VI-5및(또는) R_VI-6은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

   [화학식]

   R_VI-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,

   R_VI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시 또는 알킬이거나, 또는 화학식 -NR_VI-15R_VI-16의 라디칼 (R_VI-15및 R_VI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_VI-3및 R_VI-4의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

   R_VI-7및 R_VI-8은 함께 화학식 =O 또는 =N_RVI-17의 라디칼 (R_VI-17은 수소 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

   L_VI은 각각 8개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 임의로 2개 이하의 히드록실기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,

   T_VI및 X_VI은 동일하거나 또는 상이하고, 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

   T_VI또는 X_VI은 결합을 나타내고,

   V_VI은 산소 또는 황 원자 또는 -NR_VI-18기 (R_VI-18은 수소 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 페닐을 나타냄)을 나타냄)

   E_VI은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 임의로 시클로알킬 (3 내지 8개의 탄소 원자를 함유) 또는 히드록실로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄;

   R_VI-1및 R_VI-2는 함께 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는, 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 형성함;

   [화학식]

   (여기서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하며, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

   R_IV-19는 수소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 8개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하고, 임의로 히드록실로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐로 치환될 수 있음) 또는 테트라졸 치환된 페닐, 화학식 -OR_VI-22의 기 (R_VI-22는 4개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질)로 임의로 치환된 알킬을 나타내거나, 또는

   R_VI-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오메톡시로 치환되는 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 플루오로아실이고,

   R_VI-20및 R_VI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

   R_VI-20및 R_VI-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, 형성된 카르보시클릭 환은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록실, 니티릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알콕시, 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오 또는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 도는 분지쇄 알킬 (이는 또한, 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환됨) 및(또는) 페닐 (이는 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음) 형태의 동일하거나 또는 상이한 6개 이하의 치환기로 또한, 임의로 같은 자리에서 치환되고(또는)

   형성된 카르보시클릭 환은 임의로 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환될 수 있음) 및(또는) 임의로 하기 화학식의 라디칼 형태의 동일하거나 또는 상이한 5개 이하의 치환기로 또한, 임의로 같은 자리에서 치환되고,

   [화학식]

   (여기서,

   c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고,

   d는 0 또는 1의 수이고,

   R_VI-23및 R_VI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 시클로알킬, 6개 이하의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타내고, 이는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로 형태의 2개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 임의로 치환됨), 또는,

   형성된 카르보시클릭 환은 임의로 하기 화학식의 스피로 결합된 라디칼로 치환되고,

   [화학식]

   (여기서,

   W_VI은 산소 원자 또는 황 원자 중 하나이고,

   Y_VI및 Y'_VI은 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 사슬을 형성하고,

   e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,

   f는 1 또는 2의 수이고,

   R_VI-25, R_VI-26, R_VI-27, R_VI-28, R_VI-29, R_VI-30및 R_VI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시이거나, 또는

   R_VI-25및 R_VI-26또는 R_VI-27및 R_VI-28은 각각 함께 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타내거나, 또는

   R_VI-25및 R_VI-26또는 R_VI-27및 R_VI-28은 각각 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

   [화학식]

   (여기서,

   W_VI은 상기에서 언급한 의미를 가지고,

   g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수임)

   R_VI-32및 R_VI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂또는 -NR_VI-34의 기 (R_VI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질 또는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 이들의 염 및 N 옥사이드 (단, 5(6H)-퀴놀린, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐은 제외)를 함유하는3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

   [화학식 VII]

   [식에서,

   R_VII-2및 R_VII-6은 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 불소화된 알킬, 불소화된 아르알킬, 클로로플루오로화된 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 단, R_VII-2및 R_VII-6중 하나 이상은 불소화된 알킬, 클로로플루오로화된 알킬 또는 알콕시알킬임;

   R_VII-3는 히드록시, 아미도, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시메틸 -CHO, -CO₂R_VII-7(여기서, R_VII-7은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)임;

   [화학식]

   (여기서,

   R_VII-15a는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-16a는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴, 아릴알콕시, 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)

   R_VII-4는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴,시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴오일옥시, 헤테로아르오일옥시, 헤테로사이클릴오일옥시, 알콕시카르보닐, 알켄옥시카르보닐, 알킨옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로사이클릴옥시카르보닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클리티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N (R_VII-8aR_VII-8b) (여기서, R_VII-8a및 R_VII-8b는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -SO₂R_VII-9(여기서 R_VII-9는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), -OP(O)(OR_VII-10a)(OR_VII-10b) (여기서, R_VII-l0a및 R_VII-10b는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨), 및 -OP(S)(OR_VII-11a)(OR_VII-11b) (여기서, R_VII-11a및 R_VII-llb는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨;

   R_VII-5는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 알케닐카르보닐옥시알킬, 알키닐카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로사이클릴카르보닐옥시알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로사이클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로사이클릴옥시알케닐, 시아노, 히드록시메틸, -CO₂R_VII-l4(여기서, R_VII-14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨),

   [화학식]

   (여기서, R_VII-15b는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아르오일옥시, 및 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-16b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알콕시, 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-17및 R_VII-18은 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-19는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -SR_VII-20, -OR_VII-21, 및 -R_VII-22CO₂R_VII-23로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로사이클릴, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-22는 알킬렌 또는 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-24는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-25는 헤테로사이클리데닐임);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-26및 R_VII-27는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   [화학식]

   [화학식]

   (여기서, R_VII-28및 R_VII-29는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-30및 R_VII-31은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-32및 R_VII-33는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-36은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-37및 R_VII-38은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-40는 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클릴알콕시, 헤테로사이클릴알켄옥시, 헤테로사이클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로사이클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-41은 헤테로사이클리데닐임);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-42는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_Vll-43는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-44는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   -N = S = 0 ; -N = C = S ; -N = C = O ; -N₃;

   -SR_VII-45(여기서, R_VII-45는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로사이클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로사이클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로사이클릴티오알케닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알케닐, 아미노카르보닐알키닐, 아미노카르보닐아릴, 아미노카르보닐헤테로아릴, 및 아미노카르보닐헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   -SR_VII-46및 -CH₂R_VII-47,

   (여기서, R_VII-46는 알킬, 알케닐, 알키닐,. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-47은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-48는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,

   R_VII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-50은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-51은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨);

   [화학식]

   (여기서, R_VII-53은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)

   으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

   단, R_VII-5은 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알케닐, 상응하는 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알케닐의 δ-락톤을 제외한 헤테로사이클릴 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택됨;

   단, R_VII-4이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴일 때, R_VII-2및 R_VII-6중 하나는 트리플루오로메틸이고, R_VII-2및 R_VII-6중 다른 하나는 디플루오로메틸임]

   [화학식 VIII]

   [식에서,

   A_VIII는 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 각각 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 또는 알콕시, 또는 화학식 NR_VIII-1R_VIII-2의 기 (R_VIII-1및 R_VIII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐, 또는 탄소 원자의 수가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타냄)에 의해 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3회 이하로 임의로 치환된 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타냄;

   D_VIII는 히드록시에 의해 치환되는, 탄소 원자 수가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬임;

   E_VIII및 L_VIII는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자의 수가 3 내지 8인 시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 틴소 원자의 수가 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬을 나타내거나, 또는

   E_VIII는 상기에서 정의한 의미를 가지고,

   L_VIII는 이 경우 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 에 의해서, 또는 각각 탄소 원자의 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_VIII-3R_VIII-4의 기 (R_VIII-3및 R_VIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 주어진 의미를 가짐)에 의해서 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3회 이하로 임의로 치환되는 탄소 원자 수가 6내지 10인 아실을 나타내거나, 또는

   E_VIII은 탄소 원자의 수가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타내거나, 또는 동일하거나 또는 상이한 방식으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해서, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_VIII-5R_VIII-6(R_VIII-5및 R_VIII-6은 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 주어진 의미를 가짐)의 기에 의해서 임의로 3회 이하로 치환되는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고,

   이 경우 L_VIII는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄읠 알콕시 또는 탄소 원자 수가 3 내지 8의 시클로알킬옥시를 나타냄;

   T_VIII는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

   [화학식]

   (여기서,

   R_VIII-7및 R_VIII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나 또는 5 내지 7원의 방향족의 임의로 벤조-축합되고, S, N 및(또는) O로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 가진 헤테로시클릭 화합물 (이들은 임의로 동일하거나 또는 상이한 방식으로 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 또는 페닐, 페녹시 또는 티오페닐 (이들은 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음)에 의해서 3회 이하로 치환되고(또는), 환들은 -NR_VIII-11R_VIII-12의 기(여기서, R_VIII-11및 R_VIII-12는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 정의한 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내고,

   X_VIII는 임의로 히드록시에 의해 2회 이하로 치환되는 각각 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬 또는 알케닐 사슬이고,

   R_VIII-9는 수소를 나타내고,

   R_VIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메르캅토, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 또는 화학식 -NR_VIII-13R_VIII-14의 라디칼 (여기서, R_VIII-13및 R_VIII-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 R_VIII-1및 R_VIII-2에 대해 정의한 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

   R_VIII-9및 R_VIII-10은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)]

   [화학식 IX]

   [식에서,

   R_IX-1은 고차 알킬, 고차 알케닐, 고차 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬 및 시클로알킬알킬로부터 선택됨;

   R_IX-2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, R_IX-2는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴, 아르알킬, 아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 라디칼로 적합한 위치에서 임의로 치환되됨;

   R_IX-3는 히드리도, -SH 및 할로겐으로부터 선택됨;

   단, R_IX-1이 고차 알킬이고, R_IX-3가 -SH일 때 R_IX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없음]

   [화학식 X]

   [식에서,

   A_X는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 5 내지 7원의 포화, 부분적으로 포화 또는 전부 불포화된, 임의로 벤조-축합되는, S, N 및(또는) O를 포함하는 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환 (포화 헤테로시클릭 환의 경우, 질소 관능기에 연결되고, 임의로 이를 통해 가교 결합되고, 상기에서 언급된 방향족계에서 임의로 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시에 의해서, 또는 화학식 -NR_X-3R_X-4기 (R_X-3및 R_X-4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해서 5회 이하로 치환됨)을 나타내거나, 또는

   A_X는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

   [화학식]

   D_X는 임의로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

   [화학식]

   (여기서,

   R_X-5, R_X-6및 R_X-9는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴, 또는 5 내지 7원의 방향족읜 임의로 벤조 축합되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택되는 원소를 함유한 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환 (환은 임의로 (질소를 함유한 방향족 환의 경우 N 관능기를 통해) 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르보닐, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해서, 또는 임의로 벤조-축합된, S, N 및(또는) O로 이루어진 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족의 5 내지 7원의 헤테로시클릭 환 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서 치환되고(또는) 화학식 -OR_X-10, -SR_X-11, SO₂R_X-12또는 -NR_X-13R_X-14기 (여기서, R_X-10, R_X-11및 R_X-12는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 이는 또한 페닐, 할로겐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 형태의 동일하거나 또는 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되고, R_X-13및 R_X-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_X-3및 R_X-4의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

   R_X-5및 R_X-6는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

   [화학식]

   R_X-7은 수소 또는 할로겐이고,

   R_X-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_X-15R_X-16의 라디칼 (여기서, R_X-15및 R_X-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_X-3및 R_X-4의 의미를 가짐)이거나, 또는

   R_X-7및 R_X-8은 함께 화학식 =O 또는 =NR_X-17의 라디칼 (여기서, R_X-17은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

   L_X는 임의로 2개 이하의 히드록시기로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고,

   T_X및 X_X는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

   T_X또는 X_X는 결합을 나타내고,

   V_X는 산소 또는 황 원자 또는 -NR_X-18-기 (여기서, R_X-18은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄))

   E_X는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬 또는 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄; ,

   R_X-1및 R_X-2는 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되어야 하는 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 함께 형성함;

   [화학식]

   (식에서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타냄)

   R_X-19는 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄알킬 (임의로 히드록시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 (이들은 또한 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐로 치환됨) 또는 테트라졸-치환된 페닐 및 알킬로 치환되고, 임의로 화학식 -OR_X-22의 기(R_X-22는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타냄)로 치환됨)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

   R_X-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 20 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 8 이하이고, 불소 원자 수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 플루오로아실을 나타내고,

   R_X-20및 R_X-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

   R_X-20및 R_X-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, 형성된 카르보시클릭 환은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬 또는 시클로알콕시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해서, 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이들은 또한 동일하거나 또는 상이하게 2개 이하의 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르보닐 및(또는) 페닐 (이는 또한, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음))에 의해서 6회 이하로 임의로 같은 자리에서 치환될 수 있고(또는),

   형성된 카르보시클릭 환은 임의로 또한 같은 자리에서 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환됨) 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) 임의로 하기 화학식의 라디칼로 치환되고(또는),

   [화학식]

   (식에서,

   c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,

   d는 0 또는 1의 수를 나타내고,

   R_X-23및 R_X-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐 (임의로 2개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 또는 상이하게 치환됨)을 나타냄)

   형성된 카르보시클릭 환은 임의로 하기 화학식의 스피로-결합된 라디칼로 치환됨.

   [화학식]

   (식에서,

   W_X는 산소 또는 황 원자를 나타내고,

   Y_X및 Y'_X는 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 사슬을 형성하고,

   e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,

   f는 1 또는 2의 수를 나타내고,

   R_X-25, R_X-26, R_X-27, R_X-28, R_X-29, R_X-30및 R_X-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는

   R_X-25및 R_X-26또는 R_X-27및 R_X-28은 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는

   R_X-25및 R_X-26또는 R_X-27및 R_X-28은 각각 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

   [화학식]

   (식에서,

   W_X는 상기의 의미를 가지고,

   g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타냄)

   R_X-32및 R_X-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂, 또는 -NR_X-34의 기 (여기서, R_X-34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 함유한 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

   [화학식 XI]

   [식에서,

   A_XI는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 5 내지 7원의 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-축합된, S, N 및(또는) O를 포함하는 시리즈의 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 환 (상기에서 언급된 아릴 및 헤테로시클릭 환 시스템은 시아노, 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 동일하거나 또는 상이한 치환기에 의해, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 옥시알콕시카르보닐 도는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_XI-3R_XI-4기 (R_XI-3및 R_XI-4는 동일하거나또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해 5회 이하로 치환됨)을 나타냄;

   D_XI은 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

   [화학식]

   (식에서,

   R_XI-5, R_XI-6및 R_XI-9는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬 을 나타내거나 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내거나, 또는 5 내지 7원의 임의로 벤조 축합되고 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 가지는 포화 또는 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환 (환은 임의로 (질소를 함유한 환의 경우 N 관능기를 통해) 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환된 아릴에 의해서, 또는 임의로 벤조-축합되는 S, N 및(또는) O로 이루어진 시리즈의 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 방향족의 5 내지 7원의 헤테로시클릭 환 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) 화학식 -OR_XI-10, -SR_XI-11, SO₂R_XI-12또는 -NR_XI-13R_XI-14기 (여기서, R_XI-10,R_XI-11및 R_XI-12는 각각 독립적으로 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 이는 또한 페닐, 할로겐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 형태의 동일하거나 또는 상이한 2개 이하의 치환기로 치환되고, R_XI-13및 R_XI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XI-3및 R_XI-4의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

   R_XI-5및 R_XI-6는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,

   [화학식]

   R_XI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸이고,

   R_XI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NR_XI-15R_XI-16의 라디칼 (여기서, R_XI-15및 R_XI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XI-3및 R_XI-4의 의미를 가짐)이거나, 또는

   R_XI-7및 R_XI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NR_XI-17의 라디칼 (여기서, R_XI-17은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타냄)을 형성하고,

   L_XI는 임의로 2개 이하의 히드록시기로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬을 나타내고,

   T_XI및 X_XI은 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌을 나타내거나, 또는

   T_XI또는 X_XI은 결합을 나타내고,

   V_XI은 산소 또는 황 원자 또는 -NR_XI-18-기 (여기서, R_X-18은 수소 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐을 나타냄))

   E_XI은 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬을 나타내거나, 또는 임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬 또는 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는 임의로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐을 나타냄;

   R_XI-1및 R_XI-2는 반드시 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼로 치환되어야 하는 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 함께 형성함;

   [화학식]

   (식에서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,

   R_XI-19는 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 실릴알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (임의로 히드록시, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 페닐 (이들은 또한 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환된 페닐로 치환됨)로 치환되고, 알킬 (임의로 화학식 -OR_XI-22의 기(여기서, R_XI-22는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤질을 나타냄)로 치환됨)로 치환됨)을 나타내거나, 또는

   R_XI-19는 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 탄소 원자 수가 20 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 벤조일을 나타내거나, 또는 탄소 원자 수가 8 이하이고, 불소 원자 수가 9 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 플루오로아실을 나타내고,

   R_XI-20및 R_XI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는

   R_XI-20및 R_XI-21은 함께 3 내지 6원의 카르보시클릭 환을 형성하고, R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 탄소 원자 수가 3 내지 7인 시클로알킬 또는 시클로알콕시에 의해서, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해서, 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (이들은 또한 동일하거나 또는 상이하게 2개 이하의 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 및(또는) 페닐 (이는 또한, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환될 수 있음)로 치환됨) 형태의 동일하거나 또는 상이한 6개 이하의 치환기로, 임의로 같은 자리에서 치환될 수 있고(또는), R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 또한 같은 자리에서 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 (이들은 또한 임의로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 치환됨) 형태의 5개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환기로 치환되고(또는) R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 하기 화학식의 라디칼로 치환되고,

   [화학식]

   (식에서,

   c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,

   d는 0 또는 1의 수를 나타내고,

   R_XI-23및 R_XI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 탄소 원자 수가 3 내지 6인 시클로알킬, 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐(임의로 2개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로로 동일하거나 또는 상이하게 치환됨)을 나타내고, R_XI-1및 R_XI-2에 의해 형성된 알킬렌 사슬은 임의로 하기 화학식의 스피로-결합된 라디칼로 치환되고,

   [화학식]

   (식에서,

   W_XI은 산소 또는 황 원자를 나타내고,

   Y_XI및 Y'_XI는 함께 2 내지 6원의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 사슬을 형성하고,

   e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타내고,

   f는 1 또는 2의 수를 나타내고,

   R_XI-25, R_XI-26, R_XI-27, R_XI-28, R_XI-29, R_XI-30및 R_XI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는

   R_XI-25및 R_XI-26또는 R_XI-27및 R_XI-28은 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬을 형성하거나, 또는

   R_XI-25및 R_XI-26또는 R_XI-27및 R_XI-28은 각각 하기 화학식의 라디칼을 형성하고,

   [화학식]

   (식에서,

   W_XI은 상기의 의미를 가지고,

   g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수를 나타냄)

   R_XI-32및 R_XI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO₂, 또는 -NR_XI-34의 기 (여기서, R_XI-34는 수소, 페닐, 벤질 또는 탄소 원자 수가 4 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 함유한 3 내지 7원의 헤테로사이클을 형성함))]

   [화학식 XII]

   [식에서,

   A_XII및 E_XII는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴을 나타내고, 임의로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해, 또는 각각 탄소 원자 수가 7 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아실,히드록시알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NR_XII-1R_XII-2기 (R_XII-1및 R_XII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)에 의해 5회 이하로 치환됨;

   D_XII은 히드록시로 치환되는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타냄;

   L_XII는 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 8 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 (임의로 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로아릴 또는 히드록시로 치환됨)을 나타냄;

   T_XII는 R_XII-3-X_XII- 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타냄;

   [화학식]

   (여기서, R_XII-3및 R_XII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 수가 3 내지 8인 시클로알킬, 또는 탄소 원자 수가 6 내지 10인 아릴, 또는 5 내지 7원의 방향족의 임의로 벤조축합되고, S, N 및(또는) O 시리즈로부터 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클 (임의로 3개 이하의 동일하거나 또는 상이한 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 니트로, 각각 탄소 원자 수가 6 이하인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는페닐, 페녹시, 또는 페닐티오 (이들은 또한 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 치환됨)로 치환되고(또는), 사이클은 임의로 화학식 -N_RXII-7R_XII-8의 기 (여기서, R_XII-7및 R_XII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XII-1및 R_XII-2의 의미를 가짐)로 치환됨)을 나타내고,

   X_XII는 임의로 2개 이하의 히드록시 또는 할로겐으로 치환되는 각각 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 알케닐이고,

   R_XII-5는 수소를 나타내고,

   R_XII-6은 수소, 할로겐, 메르캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 탄소 원자 수가 5 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 또는 화학식 -NR_XII-9R_XII-10의 라디칼 (여기서, R_XII-9및 R_XII-10은 동일하거나 또는 상이하고, 상기의 R_XII-1및 R_XII-2의 의미를 가짐)을 나타내거나, 또는

   R_XII-5및 R_XII-6은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성함)]

   [화학식 XIII]

   [식에서,

   R_XIII는 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C_2-10알케닐; 할로겐화된 C_1-4저급 알킬; 치환될 수 있는 C_3-10시클로알킬; 치환될 수 있는 C_5-8시클로알케닐; 치환될 수 있는 C_3-10시클로알킬, C_1-10알킬; 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 아르알킬; 또는 치환될 수 있는 1 내지 3개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원의 헤테로시클릭기임;

   X_XIII-1, X_XIII-2, X_XIII-3, X_XIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각, 수소 원자; 할로겐 원자; C_1-4저급 알킬; 할로겐화된 C_1-4저급 알킬; C_1-4저급 알콕시; 시아노기; 니트로기; 아실, 또는 아릴임;

   Y_XIII는 -CO-; 또는 -SO₂- 임; 및

   Z_XIII는 수소 원자; 또는 메르캅토 보호기임]
9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약학적 조성물:

   [2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노l-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2 트리플루오로-에틸에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(l-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르,

   [2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(l-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1, 2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4 일)-카르밤산 메틸 에스테르,

   [2R,4S] (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[l-(2-에틸 부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4 디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4 디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,6, 7-트리메틸-3,4-디히드로 2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4 디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타 [g] 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3, 6,7,8-테트라히드로-1H-2-티아-5-아자-시클로펜타 [b] 나프탈렌-5-카르복실산 에틸에스테르,

   [6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3, 6,7,8-테트라히드로-2H-furo [2,3-g] 퀴놀린-5-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3, 4,6,8-테트라히드로-2H-furo [3,4-g] 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9 헥사히드로-2H-벤조 [g] 퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,

   [7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9 헥사히드로-6-아자-시클로펜타 [a] 나프탈렌-6-카르복실산 에틸 에스테르,

   [6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사히드로-9-아자-시클로펜타 [a] 나프탈렌-9-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3, 5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,

   [2R,4R] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6 트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴날린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2 히드록시-에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

   -6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H' 퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

   -6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로 2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[l-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2- 시클로프로필

   -6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸

   -6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3, 4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 프로필 에스테르,

   [2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질) 아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로 2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-G-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2F- 퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3, 4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H 퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-시클로프로필

   -6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-l-카르복실산 에틸 에스테르,

   [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   [2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,

   2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)

   -4,5,7,8-테트라히드로-lH-퀴놀린-5-온,

   2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)

   -7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온,

   [2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논,

   [5-(t-부틸디메틸실란일옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메타논,

   [5-(t-부틸디메틸실란일옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올,

   5-(t-부틸디메틸실란일옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로- (4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린,

   2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올,

   디메틸 5,5'-디티오비스[2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘-카르복실레이트],

   2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-시클로헥실-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-(2-클로로페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-5-트리데실-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2,5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   4-(4-아미노술포닐페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-5-도데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-운데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2,4-디히드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

   2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린,

   2-시클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린,

   2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸벤질)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린,

   4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-히드록시에틸)피리딘,

   2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-히드록시메틸)피리딘,

   2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐]-3-히드록시메틸)피리딘,

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸-프로판아미드],

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-시클로헥산카르복사미드],

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로펜탄카르복사미드],

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[l-(3-메틸부틸)-시클로헥산카르복사미드],

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸부틸)-시클로헥산카르복사미드],

   N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-1-카르복사미드

   프로판티오산, 2-메틸-,S-[2[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노] 페닐]에스테르,

   프로판티오산, 2,2-디메틸-, S-[2-[[[1-(2에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르, 및

   에탄티오산, S-[2-[[[l-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르.
10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제가 2㎍/ml 미만의 수용해도를 갖는 제약학적 조성물.
11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 전달단백질 억제제의 투여량 대 수용해도의 비가 1,000 ml 이상인 제약학적 조성물.
12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테릴 에스테르 잔달 단백질 억제제가 4를 초과하는 Clog P를 갖는 제약학적 조성물.
13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농도 증가 중합체가 중합체의 블렌드를 포함하는 제약학적 조성물.
14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농도 증가 중합체가 하나 이상의 소수성 부분과 하나 이상의 친수성 부분을 갖는 제약학적 조성물.
15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농도 증가 중합체가 이온화되는 셀룰로오스계 중합체, 이온화되지 않는 셀룰로오스계 중합체 및 비닐 중합체 및 공중합체 (히드록시, 알킬아실옥시 및 시클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약학적 조성물.
16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 농도 증가 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로피레 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약학적 조성물.
17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 사용 환경 중으로 도입된 후부터 사용 환경 중으로 도입된 후 약 270분 중 90분 이상의 시간 동안 농도 대 시간 곡선 하에서 대조 조성물(등가량의 상기 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제를 포함하고 상기 농도 증가 중합체가 없음)에 의해 제공되는 영역의 약 5배 이상의 영역을 제공하는 것인 제약학적 조성물.
18. 제3항 또는 제17항에 있어서, 상기 사용 환경이 시험관내인 것인 제약학적 조성물.
19. 제3항 또는 제17항에 있어서, 상기 사용 환경이 생체내인 것인 제약학적 조성물.
20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물의 치료량을 죽상경화증, 말초혈관병, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 발작 (stroke), 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관재생성 재협착 (angioplastic restenosis), 고혈압, 당뇨의 혈관 후유증, 비만 또는 내독혈증의 치료를 필요로 하는 포유 동물 (인간, 남자 또는 여자 모두를 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 죽상경화증, 말초혈관병, 이상지혈증, 고베타지방단백혈증, 저알파지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 발작, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관재생성 재협착, 고혈압, 당뇨의 혈관 후유증, 비만 또는 내독혈증의 치료 방법.