CN1787808A - 应用压力喷嘴制备均匀的喷雾干燥固态无定形药物分散体的方法 - Google Patents

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Abstract

通过利用能生产平均直径至少是50微米而且D10至少是10微米的液滴的雾化器和操作条件以期望的更大粒径和最少细末形成了药物在增浓聚合物中均匀的固态无定形分散体。

Description

应用压力喷嘴制备均匀的喷雾干燥固态 无定形药物分散体的方法
发明背景
喷雾干燥法从液体原料生产粉末的应用是人们熟知的，应用范围可从奶粉到散装化学品和药物。参见美国专利No.4,187,617和Mujumbar等，91干燥(Drying)，pp56～73(1991)。喷雾干燥法在形成药物和增浓聚合物的固态无定形分散体中的应用也是已知的。参见共同所有的欧洲专利申请Nos.0 901 786、1 027 886、1 027 887、1027 888和共同所有的PCT申请N0s.WO 00/168092和WO 00/168055。
一个典型的喷雾干燥装置包括一个干燥室、将含溶剂的液体原料在干燥室内雾化的雾化器、导入干燥室的热干燥气体源以及将干燥的产品与从干燥室流出的冷却后的干燥气体和汽化溶剂流分离的干燥产品收集器。这类装置的实例包括Niro PSD-1、PSD-2和PSD-4型(NiroA/S，Soeborg，Denmark)。当用来通过喷雾干燥形成固态无定形分散体时，常识启示，为了达到形成均匀的固态无定形分散体所需的迅速除去溶剂，含溶剂的雾化原料溶液滴应当较小。所以现有技术利用装有双流体喷嘴的喷雾干燥装置来雾化含溶剂的原料，它产生的含溶剂原料溶液滴直径约为50μm或更小，导致喷雾干燥的产品中值粒径约为30μm或更小。在某些情况下，据报导这种喷雾干燥装置有效地形成药物和聚合物的基本无定形的和基本均匀的固态无定形分散体，它们被导入应用环境时表现为浓度增大了。在其它情况下，得到不太令人满意的结果，于是需要进行过多的试验来尝试确定合适的工艺操作条件。然而，即使成功地获得固态无定形分散颗粒时，用这种装置生产的喷雾干燥的颗粒通常具有小的中值粒径(小于约30μm和大量“细末”(直径小于约10μm的颗粒)。此外，这种颗粒通常具有高的比容-即，喷雾干燥的粉末体积除以它的质量-通常以cm3/g为单位报导。一般说来，粉末的比容愈大，它的流动特性就愈差。结果，利用装有双流体喷嘴的喷雾干燥装置生产的固态无定形分散体具有较差的流动特性和差收集效率。此外，这种小直径、高比容产品的下游操作和加工通常是困难的。
因此，本领域需要一种改良的喷雾干燥法，它导致具有改良的流动特性和改良的收集效率的固态无定形分散体。
发明概述
根据本发明，形成了处于增浓聚合物中均匀的、喷雾干燥的固态无定形药物分散体，它们具有大得多的中值粒径和存在大为减小的细末比率，但仍然达到了与通过常规喷雾干燥技术获得的相同的增浓程度。这种改良的药物分散体是利用雾化聚合物和药物的溶液的雾化器形成的，该雾化器产生中值液滴直径为50μm或更大的液滴，直径小于10μm的液滴少于约10vol％。这种雾化器在本文被称为“压力喷嘴”。该压力喷嘴可与宽范围的喷雾干燥器类型一起使用，包括常规干燥器和专门设计的干燥器。
对附图的简要描述
图1是一个现有技术喷雾干燥装置的剖视示意图。
图2是示出一个雾化含溶剂原料的典型双流体喷嘴示意图。
图3是示出一个喷洒含溶剂原料的压力喷嘴示意图。
图4～7示出利用双流体喷嘴和利用各种压力喷嘴制备的喷雾干燥的药物分散体的中值粒径和粒径分布的比较。
对本发明的详细描述
转向附图，其中，相同的数值表示同样的元件，图1中所示是一个典型的喷雾干燥装置10，它包括一个干燥室20，一个干燥室顶部21，一个收集锥22，一条连接到收集锥末端23的连接导管26，一个旋风分离器28和一个收集容器29。示出了一个喷洒含溶剂原料32的喷雾器30。图1中的箭头指示来自干燥气体源(没有示出)的干燥气体的方向和流动。随着干燥气体与含溶剂的原料32接触，溶剂从原料中挥发并形成原料颗粒，由干燥气体夹带通过收集锥22到达连接导管26，然后带到旋风分离器28。在旋风分离器中，将颗粒与干燥气体和挥发的溶剂分离，使颗粒收集在收集容器29中。也可利用一个过滤器代替旋风分离器从干燥气体和挥发的溶剂分离和收集颗粒。
干燥气体实际上可以是任何气体，但应当将由于可燃性蒸汽着火引起的火灾或爆炸的危险性减到最小，而且将分散体中的药物、增浓聚合物或其它物质不希望的氧化作用减到最小，可应用惰性气体，例如氮气、富含氮气的空气或氩气。在装置10的气体入口处干燥气体的温度通常是约60℃～约300℃。在出口处或收集锥22的末端23的产品颗粒、干燥气体和蒸发的溶剂温度通常在约0℃～约100℃范围内。
如前所述，常识是，含有低溶解度药物和增浓聚合物的均匀固态无定形分散体的形成要求应用图2中所示类型的双流体喷嘴来产生具有较小液滴的含溶剂雾化原料。在双流体喷嘴中，将含溶剂原料32与雾化气体36(例如空气或氮气)混合，导致含溶剂原料雾化成小液滴。通过双流体喷嘴产生的含溶剂原料的雾化液滴一般具有50μm或更小的直径。通常，大多数液滴具有30μm或更小的直径。该小液滴尺寸导致大的表面积，它有利于溶剂从液滴迅速蒸发。常识启示了这种迅速干燥是获得均匀的固态分散体所需的。然而，形成的干燥的分散颗粒通常具有30μm或更小的中值粒径，直径一般平均在10～20μm范围内。该小粒径导致分散体颗粒较低劣的流动特性。此外，如前所述，双流体喷嘴的应用导致很大比率的细末的形成。这些细末通常不但导致产品的流动特性差，而且小到足以使它们往往带有相对于它们的质量来说较大的静电荷(这是由于它们的表面积/质量比率大的缘故)。这样能使颗粒彼此粘结或粘结到喷雾干燥器表面。这种小的带电颗粒在基于旋风分离器和过滤器的收集方案中表现出差的收集效率。
已知图3中所示类型的压力喷嘴比双流体喷嘴产生更大的液滴，液滴通常具有100～250μm的直径。从这种更大液滴比从更小液滴(例如通过双流体喷嘴生产的那些)除去溶剂所需的时间更长。尽管除去溶剂需要更长的时间，但本发明人发现了，通过适当选择溶液组成和加工条件，仍可利用压力喷嘴形成均匀的喷雾干燥的分散体。此外，利用压力喷嘴获得的分散体具有基本上更大的中值粒径，只存在最少的细末。优选至少80vol％的分散颗粒、更优选至少90vol％具有大于10μm的直径。因此，形成的分散体具有改善的流动特性和改善的收集效率，不过仍可达到与常规双流体喷嘴所达到的相同药物增浓程度。
                     药物
本发明适用于形成药物和增浓聚合物的固态无定形分散体。术语“药物”是常规药物，表示一种当对动物(特别是人)施用时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物。药物无需为了得益于本发明而是低溶解度药物，不过低溶解度药物代表用于本发明的一类优选的药物。在需要药效的迅速开始的情况下，如果添加增浓聚合物可减小治疗效率所需的剂量大小或增大药物吸收速率，即使一种药物在所需应用环境中表现出相当大的溶解度也可得益于通过本发明而可能达到的增大的溶解度/生物利用率。
本发明特别适合制备低溶解度药物的固态分散体和提高其溶解度，“低溶解度药物”表示该药物要么可能是“基本上不溶于水的”，它表示该药物在生理相关的pH(例如pH1～8)时具有小于0.01mg/mL的最小水溶解度，要么是“水微溶的”，即，水溶解度至多是约1～2mg/mL，或者甚至低到中度水溶解度，具有约1mg/mL到高达约20～40mg/mL的水溶解度。随药物溶解度的降低本发明具有更大效用。这样，本发明的组合物优选适合溶解度小于10mg/mL、更优选小于1mg/mL、而更进一步优选小于0.1mg/mL的低溶解度药物。通常，可以说药物具有的剂量比水溶解度比率大于10mL，而更典型的是大于100mL，其中，药物溶解度(mg/mL)是在任何生理上相关的水溶液(pH值在1～8之间的那些)中(包括USP模拟胃肠缓冲液)观察到的最小值，而且剂量以mg表示。所以，剂量比水溶解度比率可通过将剂量(以mg表示)除以溶解度(以mg/mL表示)来计算。
药物的优选类型包括但不限于，抗高血压剂、抗焦虑剂、抗凝剂、抗惊厥药、血糖降低剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤剂、β-阻滞剂、抗炎剂、抗精神病剂、认知增强剂、抗动脉粥样硬化剂、胆固醇减少剂、抗肥胖剂、自身免疫障碍剂、抗阳痿剂、抗细菌剂和抗真菌剂、催眠剂、抗帕金森神经功能障碍剂、抗阿尔茨海默病剂、抗生素、抗抑郁剂、抗病毒剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。
每种名称的药物应当理解为包括药物的中性形式、它的药物上可接受的盐及其前体药物。抗高血压剂的具体实例包括哌唑嗪，硝苯地平，氨氯地平苯磺酸盐，曲马唑嗪和多沙唑嗪；血糖降低剂的具体实例是格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿剂的具体实例是西地那非和西地那非柠檬酸盐；抗肿瘤剂的具体实例包括苯丁酸氮芥，洛莫司汀和棘霉素；咪唑类抗肿瘤剂的具体实例是妥布氯唑(tubulazole)；抗高胆固醇血剂的具体实例是阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；抗炎剂的具体实例包括倍他米松，泼尼松龙，阿司匹林，吡罗昔康，valdecoxib，卡洛芬，塞来昔布，氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比要类的具体实例是苯巴比妥；抗病毒剂的具体实例包括阿昔洛韦，奈非那韦和三唑核苷；维生素/营养剂的具体实例包括维生素A和维生素E；β-阻滞剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例是阿扑吗啡；利尿剂的具体实例包括氯噻酮和螺内酯；抗凝剂的具体实例是双香豆素；强心药的具体实例包括地高辛和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例包括17-甲基睾酮和睾酮；矿质肾上腺皮质素的具体实例是去氧皮质酮；类固醇催眠剂/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；合成代谢剂的具体实例包括氟甲睾酮和美雄酮(methanstenolone)；抗抑郁剂的具体实例包括舒必利，[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)胺，3，5-二甲基-4-(3′-戊氧基)-2-(2′，4′，6′-三甲基苯氧基)吡啶，pyroxidine，氟西汀，帕罗西汀，文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例包括卡茚西林钠，盐酸巴氨西林，醋竹桃霉素，盐酸多西环素，氨苄西林和青霉素；抗感染剂的具体实例包括苯扎氯胺和氯己定；冠状血管舒张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；催眠剂的具体实例是依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体实例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌剂的具体实例包括益康唑，特康唑，氟康唑，沃利康唑和灰黄霉素；抗原虫剂的具体实例是甲硝唑；抗蠕虫剂的具体实例包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺剂的具体实例包括阿司咪唑，左卡巴斯汀，西替利嗪，脱羰乙氧基氯雷他定(decarboethoxyloratadine)和桂利嗪；抗精神病剂的具体实例包括齐拉西酮，奥兰西泮(olanzepine)，盐酸替沃噻吨，氟司必林，利培酮和五氟利多；胃肠剂的具体实例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉剂的具体实例是利多卡因；低血糖剂的具体实例是醋酸己脲；止吐药的具体实例是茶苯海明；抗细菌剂的具体实例是复方新诺明；多巴胺能剂的具体实例是L-DOPA；抗阿尔茨海默病剂的具体实例是THA和多萘哌齐；抗溃疡剂/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇静剂/催眠剂的具体实例包括氯氮和三唑仑；血管舒张药的具体实例是前列地尔；血小板抑制剂的的具体实例是前列环素；ACE抑制剂/抗高血压剂的具体实例包括依那普利酸(enalaprilic acid)，喹那普利和赖诺普利；四环素抗生素的具体实例包括土霉素和米诺环素；大环内酯抗生素的具体实例包括红霉素，克拉霉素和螺旋霉素；azalide抗生素的具体实例是阿齐红霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-3-丙氧基]酰胺；CETP抑制剂的具体实例包括[2R，4S]-4-[乙酰-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯，[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
                 固态含药物的分散体
通过本发明的方法生产的组合物包含药物和至少一种增浓聚合物的分散体。该分散体中药物的至少主要部分是无定形的。如本文应用的术语，药物的“主要部分”表示分散体中药物的至少60％呈无定形(相对于晶形来说)。“无定形”只是表示药物呈非晶态。优选的是，分散体中的药物是“大致无定形的”，它表示呈晶形的药物量不超过约25％。更优选的是，分散体中的药物是“几乎完全无定形的”，它表示呈晶形的药物量不超过约10％。晶态药物的量可通过粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析法、差示扫描量热法(DSC)或任何其它标准定量测定法来测定。
所述组合物可能包含约1～约80wt％药物，它取决于药物的剂量和增浓聚合物的效果。药物水溶液浓度和相对生物利用率的提高一般在低药物含量(通常小于约25～40wt％)下最佳。然而，由于剂型大小的实际限制，更高的药物含量通常是优选的而且在很多情况下表现良好。
所述无定形药物在固态无定形分散体中可作为如下状态存在：作为纯相，作为均匀分配在聚合物中的药物的固态溶液或者这些状态的任意组合或者处于它们中间的状态。所述分散体优选是基本均匀的以至无定形药物尽可能均匀地分散在聚合物中。如本文应用的术语“基本均匀的”表示，在固态分散体中以较纯无定形区存在的药物部分较少，在基于药物总量小于20％、而优选小于10％的数量级。
虽然所述分散体可能具有某些富含药物的区，但优选的是分散体自身具有一个单一的玻璃化转变温度(Tg)，它证实该分散体是基本均匀的。这与纯的无定形药物颗粒和纯的无定形聚合物颗粒的简单物理混合物不同，后者通常显示两个不同的Tg，一个是药物的而另一个则是聚合物的。如本文应用的“Tg”是特征温度，此时，一种玻璃态物质在逐渐加热时经历从玻璃态到橡胶态较迅速的(即，在10～100秒内)物理变化。无定形物质(例如聚合物、药物或分散体)的Tg可通过几种方法测定，包括动态力学分析仪(DMA)、膨胀计、介电分析仪或DSC。通过各种方法测定的确切值可能有所变化，但通常彼此在10℃～30℃范围内变动。不论应用的方法如何，当无定形分散体表现一个单一Tg时，它表示该分散体是基本均匀的。基本均匀的本发明的分散体通常是物理上更稳定的并且具有改良的增浓特性，它又相对于不均匀的分散体来说具有改良的生物利用率。
                  增浓聚合物
适用于本发明组合物的增浓聚合物应当在不与药物以不利方式发生化学反应的意义上是惰性的。聚合物可以是中性的或可电离的，而且应当在1～8的pH范围的至少一部分中具有至少0.1mg/mL的水溶解度。
增浓聚合物应当满足下列条件的至少一个、更优选两个。第一个条件是，相对于包含等量未分散药物但不含增浓聚合物的对比组合物，增浓聚合物增大药物在应用环境中的最大药物浓度(MDC)。也就是说，一旦将组合物导入应用环境，聚合物就增大药物在水中的浓度(相对于对比组合物来说)。优选地，聚合物增大药物在水溶液中的MDC相对于对比组合物至少是1.25倍，更优选至少增大2倍，而最优选至少增大3倍。第二个条件是，相对于包含未分散药物但不含如上述聚合物的对比组合物，增浓聚合物增大药物在应用环境中的浓度比时间曲线下方的面积(AUC)。也就是说，在应用环境中，包含药物和增浓聚合物的组合物在从导入应用环境的时刻到导入应用环境后约270分钟的时间内任意90分钟的时段提供的AUC是包含等量药物但不含聚合物的对比组合物所提供的至少1.25倍。更优选的是，所述组合物提供的AUC是对比组合物所提供的至少2倍，而最优选至少3倍。
如本文应用的术语“应用环境”可以是哺乳动物(特别是人)的胃肠道的体内环境，或者是试验溶液例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)或ModelFasted Duodenal(MFD)溶液的体外环境。
适用于本发明的增浓聚合物可以是纤维素类或非纤维素类。该聚合物在水溶液中可能是中性的或可电离的。其中，可电离的和纤维素类聚合物是优选的，可电离的纤维素聚合物是更优选的。
优选的是，所述增浓聚合物是“两亲”性的，它表示聚合物具有疏水部分和亲水部分。两亲聚合物是优选的，因为人们认为这样的聚合物与药物具有较强的相互作用而且可在溶液中促进各类聚合物/药物组合体的形成。一类特别优选的两亲聚合物是可电离的那些，当电离时，这类聚合物的可电离部分构成该聚合物亲水部分的至少一部分。例如，虽然不想受特定的理论约束，但这样的聚合物/药物组合体可能包含被增浓聚合物包围的疏水药物簇，聚合物的疏水区向内朝向药物，而聚合物亲水区向外朝向水性环境。可代替地，取决于药物的特定化学性质，聚合物的电离的官能团可能例如通过离子配对或氢键与药物的离子基或极性基连接。就可电离的聚合物来说，聚合物的亲水区应当包含电离的官能团。此外，这类聚合物(此时的聚合物是可电离的)已电离的官能团相同电荷的排斥可能起限制聚合物/药物组合体尺寸在纳米或亚微米级的作用。溶液中这种药物/增浓聚合物的组合体可能很像带电聚合物胶束样的结构。在任何情况下，不论作用机理如何，本发明人观察到，这类两亲聚合物、特别是可电离的纤维素聚合物(例如下文列举的那些)已被证实与药物相互作用以便保持药物在水性应用环境中更高的浓度。
一类适用于本发明的聚合物包括不可电离的(中性)非纤维素聚合物。聚合物实例包括：乙烯基聚合物和共聚物，它们具有至少一个选自羟基、烷基酰氧基和环酰氨基的取代基；聚乙烯醇，它们的重复单元的至少一部分呈未水解(醋酸乙烯酯)形式；聚乙烯醇聚醋酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；还有聚乙烯聚乙烯醇共聚物；以及聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。
一类优选的中性非纤维素聚合物由至少一个亲水性、含羟基的重复单元和至少一个疏水性、含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物组成。这样的中性乙烯基共聚物被称为“两亲羟基官能乙烯基共聚物”。据信，两亲羟基官能乙烯基共聚物由于这些共聚物的两亲性而提供高的增浓作用，它们既提供足够的疏水基与疏水性低溶解度的药物作用，又提供足够的亲水基而具有良好溶解的充分水溶解度。两亲羟基官能乙烯基共聚物的共聚结构还允许调节它们的亲水性和疏水性而使与特定低溶解度药物一起的特性最大化。
优选的共聚物具有下列一般结构：
其中，A和B分别表示“亲水性、含羟基的”取代基和“疏水性的”取代基，而且n和m分别表示每个聚合物分子具有的亲水性乙烯基重复单元平均数和疏水性乙烯基重复单元平均数。共聚物可能是嵌段共聚物、无规共聚物或者它们可能具有这两种极端之间任意情况的结构。n和m的总数一般是约50～约20,000，所以聚合物具有的分子量是约2,500～约1,000,000道尔顿。
“亲水性、含羟基的”重复单元“A”可能只是羟基(-OH)或者它可能是任意短链的、其上连接了一个或多个羟基的1～6个碳原子烷基。该羟基取代的烷基可通过碳碳键或醚键连接到乙烯基骨架上。所以，“A”结构实例除了羟基自身以外还包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基甲氧基、羟基乙氧基和羟基丙氧基。
疏水性取代基“B”可能只是：氢(-H)，此时疏水性重复单元是乙烯；具有至多12个碳原子通过碳碳键连接的烷基或芳基取代基，例如甲基，乙基或苯基；具有至多12个碳原子通过醚键连接的烷基或芳基，例如甲氧基，乙氧基或苯氧基；具有至多12个碳原子通过酯键连接的烷基或芳基，例如乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯或苯甲酸酯。本发明的两亲羟基官能乙烯基共聚物可通过用来制备取代乙烯基共聚物的任何常规方法来合成。一些取代乙烯基共聚物例如聚乙烯醇/聚醋酸乙烯酯是人们熟知的和可商购的。
一个特别适宜的合成两亲羟基官能乙烯基共聚物亚类是那些，其中，疏水性取代基“B”包含亲水性取代基“A”，“A”上通过酯键将烷基化或芳基化基连接到A的一个或多个羟基上。这类共聚物可通过如下方法合成：首先形成具有取代基B的疏水性乙烯基重复单元的均聚物，接着水解一部分酯基而将一部分疏水性重复单元转化为具有取代基A的亲水性、含羟基的重复单元。例如，均聚物聚丁酸乙烯酯的部分水解生成乙烯醇/丁酸乙烯酯共聚物，其中，A是羟基(-OH)而且B是丁酸酯基(-OOC-CH2-CH2-CH3)。
对于所有类别的共聚物来说，n的值相对于m的值必须足够大，以至生成的共聚物是至少部分水溶性的。虽然比率n/m的值随A和B的本性而变，但它通常至少约为1，更一般约为2或更大。比率n/m可能高达200。当共聚物是通过疏水性均聚物的水解形成时，n和m的相对值通常以“水解百分数”报导，它是呈水解形式或羟基形式的共聚物的总重复单元的分数(以百分数表示)。水解百分数H给出如下：
H = 100 × ( n n + m )
例如，水解百分数为75％的丁酸乙烯酯/乙烯醇共聚物(通过一部分丁酸酯基的水解形成的)具有的n/m比率是3。
一类特别优选的两亲羟基官能乙烯基共聚物是那些，其中，A是羟基而且B是醋酸酯基。这样的共聚物被称为醋酸乙烯酯/乙烯醇共聚物。一些商品牌号有时也简单地称为聚乙烯醇。然而，真正的均聚物聚乙烯醇不是亲水性的而几乎是完全不溶于水的。优选的醋酸乙烯酯/乙烯醇共聚物是这些：其中，H是约67％～99.5％，或者n/m的值是约2～200。优选的平均分子量是约2500～1,000,000道尔顿，更优选是约3000～约100,000道尔顿。
另一类适用于本发明的聚合物包括可电离的非纤维素聚合物。该聚合物实例包括：羧酸官能化乙烯基聚合物，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如Malden，Massachusetts的Rohm Tech Inc.生产的EUDRAGIT系列；胺官能化聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白质，例如明胶和白蛋白；以及羧酸官能化淀粉，例如淀粉甘醇酸酯。
两亲的非纤维素聚合物是相对亲水性单体和相对疏水性单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。这类共聚物的商品牌号实例包括EUDRAGIT系列，它们是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
一类优选的聚合物包括含有至少一个酯连接的和/或醚连接的取代基的、可电离的和中性的(或不可电离的)纤维素聚合物，其中，该聚合物的取代度对于每一个取代基来说至少是0.05。应注意，在本文应用的聚合物名称中，醚连接的取代基是作为连接到醚基的部分在“纤维素”前引述的；例如，“乙基苯甲酸纤维素”具有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，酯连接的取代基是作为羧酸酯在“纤维素”后引述的；例如，“纤维素邻苯二甲酸酯”的每一个邻苯二甲酸酯部分有一个羧酸与聚合物发生酯连接，而另一个羧酸未反应。
还应注意，一个聚合物名称例如“纤维素醋酸邻苯二甲酸酯”(CAP)表示这样的任意类别纤维素聚合物：它们具有通过酯键连接到该纤维素聚合物的较大部分羟基的醋酸酯基和邻苯二甲酸酯基。通常，每种取代基的取代度可在0.05～2.9范围内，只要符合聚合物的其它准则即可。“取代度”表示被取代的纤维素链上每个糖重复单元三个羟基的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基都被邻苯二甲酸酯基取代，邻苯二甲酸酯取代度就是3。在每一类聚合物中还包括这样的纤维素聚合物，即，以较小的量添加了基本不改变该聚合物特性的另外的取代基。
两亲纤维素包括这样的聚合物，其中，母体纤维素聚合物在每个糖重复单元上存在的3个羟基的任一个或全部被至少一个相对疏水性的取代基取代了。疏水性取代基基本上可以是这种任意取代基，即，如果取代到足够高的取代水平或程度，就可使所述纤维素聚合物基本不溶于水。疏水性取代基实例包括醚连接的烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基等；或是酯连接的烷基，例如乙酸酯基，丙酸酯基，丁酸酯基等；以及醚-和/或酯-连接的芳基，例如苯基，苯甲酸酯基，或苯醚。聚合物的亲水性区要么可能是相对未取代的那些部分，因为未取代的羟基自身是相对亲水性的，要么是被亲水性取代基取代的那些区。亲水性取代基包括醚-或酯-连接的不可电离的基，例如羟基烷基取代基，诸如羟乙基、羟丙基，以及烷基醚基，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是属于醚-或酯-连接的那些可电离的基，例如羧酸、硫代羧酸、取代苯氧基、胺、磷酸酯基或磺酸酯基。
一类纤维素聚合物包括中性聚合物，它表示该聚合物在水溶液中是基本不可电离的。这类聚合物包含不可电离的取代基，它们可能是醚连接的或酯连接的。醚连接的不可电离的取代基实例包括：烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基等；羟基烷基，例如羟甲基，羟乙基，羟丙基等；以及芳基，例如苯基。酯连接的不可电离的取代基实例包括：烷基，例如乙酸酯基，丙酸酯基，丁酸酯基等；以及芳基，例如苯醚。不过，当包括芳基时，所述聚合物可能需要包括足量亲水性取代基以至该聚合物在任何生理上相关的pH1～8时都具有至少一定的水溶性。
可用作所述聚合物的不可电离的纤维素聚合物实例包括：羟丙基甲基纤维素醋酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素醋酸酯和羟乙基乙基纤维素。
一组优选的中性纤维素聚合物是两亲的那些。聚合物实例包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素醋酸酯，其中，相对于未取代的羟基或羟丙基取代基具有较高数量的甲基或醋酸酯取代基的纤维素重复单元构成相对于聚合物上其它重复单元来说的疏水区。
一类优选的纤维素聚合物包含这样的聚合物，它们在生理上相关的pH时是至少部分可电离的而且包含至少一个可电离的取代基，它们可能是醚连接的或是酯连接的。醚连接的可电离取代基实例包括：羧酸，例如乙酸，丙酸，苯甲酸，水杨酸，烷氧基苯甲酸(例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸)，烷氧基苯二甲酸的各种异构体，例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸，烷氧基烟酸的各种异构体，例如乙氧基烟酸，以及吡啶甲酸的各种异构体，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基，二乙氨基乙氧基，三甲氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；以及磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。酯连接的可电离取代基实例包括：羧酸，例如琥珀酸酯，柠檬酸酯，邻苯二甲酸酯，对苯二甲酸酯，间苯二甲酸酯，偏苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代苯氧基，例如氨基水杨酸；胺，例如天然的或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；以及磺酸酯，例如乙酰磺酸酯。至于也具有所需水溶性的芳族取代的聚合物，也希望足量的亲水基(例如羟丙基或羧酸官能团)被连接到聚合物上而使聚合物在至少任意可电离的基被电离的pH值下是水溶的。在某些情况下，芳族取代基自身可以是可电离的，例如邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基。
在生理相关的pH下至少被部分电离的纤维素聚合物实例包括：羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙基羧甲基纤维素、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、乙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素醋酸对苯二酸酯、纤维素醋酸间苯二酸酯、纤维素醋酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素醋酸酯、羟丙基水杨酸纤维素醋酸酯、乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素醋酸酯、乙基烟酸纤维素醋酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素醋酸酯。
符合两亲的定义、具有亲水区和疏水区的纤维素聚合物实例包括这样的聚合物，例如纤维素醋酸邻苯二甲酸酯和纤维素醋酸偏苯三酸酯，其中，具有一个或多个醋酸酯取代基的纤维素重复单元相对于没有醋酸酯取代基或者具有一个或多个电离了的邻苯二甲酸酯或偏苯三酸酯取代基的那些来说是疏水性的。
一个特别希望的纤维素类可电离聚合物亚类是那些，即，它们既具有羧酸官能的芳族取代基又具有烷基化取代基，所以是两亲的。聚合物实例包括纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素醋酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、乙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯、羟丙基纤维素醋酸偏苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸偏苯三酸酯、纤维素丁酸偏苯三酸酯、纤维素醋酸对苯二甲酸酯、纤维素醋酸间苯二甲酸酯、纤维素醋酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素醋酸酯、羟丙基水杨酸纤维素醋酸酯、乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素醋酸酯、乙基烟酸纤维素醋酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素醋酸酯。
另一个特别希望的纤维素类可电离聚合物亚类是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。聚合物实例包括羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素醋酸琥珀酸酯和羧甲基乙基纤维素。在生理相关的pH时至少部分被电离的这些纤维素聚合物中，本发明人发现了下列化合物是最优选的：羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯和羧甲基乙基纤维素。最优选的是羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
另一类优选的聚合物包括中和的酸性聚合物。“中和的酸性聚合物”表示这样的任意酸性聚合物，即，它们较大部分的“酸性部分”或“酸性取代基”已被中和了；也就是说，以它们的脱质子化形式存在。“中和的酸性纤维素聚合物”表示其中较大部分的“酸性部分”或“酸性取代基”已被“中和”的任意纤维素类“酸性聚合物”。“酸性聚合物”表示具有较大量酸性部分的任意聚合物。通常，较大量的酸性部分应当大于或等于每克聚合物约0.1毫克当量的酸性部分。“酸性部分”包括具有足够酸性的任意官能团，它们在与水接触或溶于水时，可以至少部分地对水提供一个氢阳离子于是增大氢离子浓度。该定义包括任意官能团或人们所称的“取代基”，即，当该官能团与聚合物共价连接时，它的pKa小于约10。包括于上述定义中的官能团实例包括羧酸、硫代羧酸、磷酸、酚基和磺酸基。这类官能团可能构成聚合物的主要结构(例如对于聚丙烯酸)，但更为一般的是共价连接到母体聚合物骨架上，所以被称为“取代基”。中和的酸性聚合物更详细描述于共同转让的美国专利申请系列No.60/300,255(2001年6月22日提出的)，将它的相关公开内容并入本文作参考。
虽然讨论了适用于可通过本发明形成的分散体的特定聚合物，但这类聚合物的混合物也可能适合。所以，术语“增浓聚合物”旨在包括除了单种聚合物以外的聚合物混合物。
增浓聚合物的量相对于通过本发明形成的喷雾干燥分散体中存在的药物量取决于所述药物和增浓聚合物，而且药物对聚合物重量比可在0.01～5的宽范围内变化。不过，在大多数情况下，除非药物剂量相当低(例如25mg或更小)，优选的是药物对聚合物比率大于0.05而小于2.5，而且通常在1或更小(而对于某些药物甚至0.2或更小)的药物对聚合物比率下观察到药物浓度或相对生物利用率的增大。在药物剂量约为25mg或更小的情况下，药物对聚合物重量比可能显著小于0.05。通常，不论剂量如何，药物浓度或相对生物利用率的增大作用随药物对聚合物重量比的降低而增大。然而，由于要保持片剂、胶囊或悬浮液的总质量较小这一实际限制，通常希望应用较高的药物对聚合物比率，只要获得满意的结果即可。产生满意的结果的最大药物：聚合物比率随药物的不同而不同，最好在下述体外和/或体内溶解试验中确定。
通常，为了使药物浓度或生物利用率最大，更低的药物对聚合物比率是优选的。在低的药物对聚合物比率时，溶液中有足够的增浓聚合物以保证抑制药物从溶液中沉淀或结晶，所以，药物的平均浓度高得多。对于高的药物/聚合物比率，溶液中可能存在的增浓聚合物不够，可能更容易出现药物沉淀或结晶。然而，可用于剂型中的增浓聚合物的量通常受可接受的剂型的最大总质量限制。例如，当需要对人经口投药时，在低的药物/聚合物比率时，药物和聚合物总质量对于呈单颗的片或胶囊形式送递所需剂量而言可能大到不可接受。所以，通常需要应用小于呈特定剂型产生最大药物浓度或相对生物利用率时的药物/聚合物比率以提供剂型中足够的药物剂量，它足够小以至容易送递到应用环境。
                      增浓作用
增浓聚合物以足够的量存在于通过本发明形成的喷雾干燥分散体中以便相对于对比组合物改善药物在应用环境中的浓度。在最小值下，通过本发明形成的组合物提供相对于单独的未分散药物对比物的增浓作用。所以，增浓聚合物以足够的量存在以至在对应用环境施用所述组合物时，该组合物提供相对于包含等量晶态药物但不存在增浓聚合物的对比物来说改善的药物浓度。
包含药物和增浓聚合物的组合物在体外溶解试验中提供增大的溶解药物浓度。已证实在MFD或PBS溶液内的体外溶解试验中，增大的药物浓度是体内特性和生物利用率的良好指征。一种合适的PBS溶液是一种水溶液，它包含20mM Na2HPO4、47Mm KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH调节到pH6.5。合适的MFD溶液是在相同的PBS溶液中添加了7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM 1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。具体地说，本发明的组合物可通过添加到MFD或PBS溶液中并搅拌以促进溶解来进行溶解试验。通常，在这种试验中加到溶液中的组合物量是一个这样的量，即，如果组合物中的全部药物溶解，产生的药物浓度将是单独的药物在试验溶液中的平衡溶解度的至少约2倍，而优选至少10倍。为了证实甚至更高水平的溶解药物浓度，向试验溶液中添加甚至更大量的组合物。
一方面，通过本发明形成的组合物提供的MDC是包含等量未分散药物但不含所述聚合物的对比组合物平衡浓度的至少1.25倍。换句话说，如果由对比组合物提供的平衡浓度是1μg/mL，那么，本发明的组合物提供的MDC是至少约1.25μg/mL。对比组合物一般是单独的未分散药物(通常，呈它的热力学最稳定的晶形的单独的结晶药物，或者如果不知道药物的晶形，对比物可能是单独的无定形药物)或者是药物加重量等于试验组合物中的聚合物重量的惰性稀释剂。优选地，本发明的组合物达到的药物MDC是对比组合物平衡浓度的至少约2倍，而更优选至少约3倍。
可代替地，在导入应用环境的时刻和导入应用环境后约270分钟之间的任意至少90分钟时段，通过本发明形成的组合物在水性应用环境中提供一个AUC，该AUC是等量未分散药物的对比组合物的至少1.25倍。优选地，本发明的组合物在水性应用环境中在相同时段提供的AUC是上述对比组合物的至少约2倍，而更优选至少约3倍。
一个评价水溶液中增大的药物浓度的典型体外试验可这样进行：
(1)在搅拌下往体外试验介质(一般是MFD或PBS溶液)中添加足量对比组合物(一般是单独的药物)以达到药物的平衡浓度；(2)在搅拌下往等量试验介质中添加足量测试组合物(例如药物和聚合物)，于是，如果全部药物溶解，药物的理论浓度应当超过药物的平衡浓度至少1倍，而优选至少9倍；以及(3)将测试组合物在试验介质中的测定的MDC和/或水中浓度AUC与对比组合物的平衡浓度和/或水中浓度AUC进行比较。在进行这种溶解试验时，应用的测试组合物或对比组合物的量是这样的：如果全部药物溶解，药物浓度应当是平衡浓度的至少2倍，而优选至少10倍。确实，对一些极难溶的药物来说，为了确定达到的MDC，可能需要应用一定量的测试组合物，以至如果全部药物溶解，药物浓度将是药物平衡浓度的100倍或者甚至更大。
溶解的药物浓度通常是作为时间的函数测定的，即，通过对试验介质取样并将试验介质中的药物浓度对时间描点，于是可确定MDC。该MDC应理解为在试验期间测定的溶解药物的最大值。水中浓度AUC是通过对于在将所述组合物导入水性应用环境的时刻(时刻等于0)和导入应用环境后270分钟(时刻等于270分钟)之间的任意90分钟时段的浓度对时间曲线求积分而计算的。通常，当组合物迅速达到它的MDC时，即，在小于约30分钟内，用来计算AUC的时段是从等于0的时刻到等于90分钟的时刻。但是，如果一种组合物在上述任意90分钟时段的AUC符合本发明的判据，那么通过本发明方法形成的该组合物预计属于本发明的范围。
为了避免将给出错误测定结果的大药物颗粒，将试验溶液过滤或离心。“溶解的药物”通常理解为通过0.45μm注射过滤器的物质，或者在离心后保留在上清液中的物质。可利用Scientific Resourcesof Eatontown，New Jersey出售的商标为TITAN的13mm、0.45μm聚偏1，2-二氟乙烯注射过滤器进行过滤。离心通常是在聚丙烯微量离心管内通过在13,000G下离心60秒而进行的。可利用其它类似的过滤或离心方法并获得有用的结果。例如，利用其它类型的微型过滤器可能产生稍高于或低于(±10～40％)用上文规定的过滤器获得的值，但仍然能确定优选的分散体。认识到“溶解的药物”这一定义不但包括单体溶剂化药物分子，而且包括下列宽范围的物质，例如具有亚微米尺寸的聚合物/药物组合体，例如药物聚集体，聚合物和药物的混合物的聚集体，胶束，聚合物胶束，胶体颗粒或纳米晶体，聚合物/药物络合物，以及规定的溶解试验中的滤液或上清液内存在的其它这类含药物的物质。
可代替地，当对人或其它动物经口施用时，通过本发明形成的组合物在血液中提供的药物浓度的AUC是施用等量未分散药物的对比组合物时观察到的值的至少约1.25倍。应注意，这样的组合物还可说成具有约1.25的相对生物利用率。为了方便施药，可利用施药载体来施用所述剂量。施药载体优选是水，但也可包含用来悬浮测试组合物或对比组合物的物质，但须这些物质不溶解所述组合物或改变药物在体内的溶解度。优选地，当对人或其它动物经口施用时，所述组合物在血液中提供的药物浓度的AUC是施用含等量未分散药物的对比组合物时观察到的值的至少约2倍，更优选至少约3倍。于是，可在体外或体内试验中、或者在这两个试验中评估通过本发明形成的组合物。
通过本发明形成的分散体中药物的相对生物利用率可利用进行这种测定的常规方法在动物或人的体内测试。可利用一个体内试验(例如交换研究)来确定含药物和增浓聚合物的组合物是否提供了与含药物但不含上述聚合物的对比组合物比较来说增大了的相对生物利用率。在体内交换研究中，对半组受试验者施给含药物和聚合物的试验组合物，在适当消除期(例如一周)后，同样的受试验者被施给包含与试验组合物中等量的药物但不存在聚合物的对比组合物。另半组首先被施给对比组合物，随后施用试验组合物。相对生物利用率是这样测定的：关于试验组测得的血液(血清或血浆)中的浓度比时间AUC除以由对比组合物提供的血液中的AUC。优选地，对于每一个受试验者测定了该试验/对比的比率，然后将这些比率对研究中的全部受试验者取平均值.AUC的体内测定可通过将沿纵坐标(Y轴)的药物血清或血浆浓度对沿横坐标(X轴)的时间描点来进行。AUC的测定是人们熟知的方法，例如由Welling描述于“药物动力学方法和数学”(PharmacokineticsProcesses and Mathematics)，ACS Monograph 185(1986)。
                 组合物的制备
药物和增浓聚合物的分散体是通过喷雾干燥法制备的，它导致至少大部分(即，至少60％)的药物呈无定形态。喷雾干燥法和喷雾干燥设备通常描述于Perry′s Chemical Engineers′Handbook(第6版，1984)，pp20～54到20～57。关于喷雾干燥法和喷雾干燥设备的更多细节见下列综述：Marshall，“雾化和喷雾干燥”，50化学工程进展专论系列2(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2)(1954)，以及Masters，喷雾干燥手册(Spray Drying Handbook)(第4版，1985)。
当药物分散在聚合物中以至它基本呈无定形并且基本均匀地分布在聚合物中时，分散体通常就具有它们的最大生物利用率和稳定性。通常，随着分散体均匀度的增大，药物的水中浓度和相对生物利用率的增强作用也随之增大。所以，最优选的是具有单一玻璃化转变温度(它指示高度均一性)的分散体。
在喷雾干燥操作中，将药物和一种或多种增浓聚合物溶于常规溶剂。“常规”在这里表示将溶解所述药物和聚合物的溶剂(它可能是化合物的混合物)。在所述药物和聚合物两者都溶解以后，在喷雾干燥装置中通过蒸发迅速除去溶剂，导致基本均匀的固态无定形分散体的形成。在这种基本均匀的分散体中，药物尽可能均匀地分散在聚合物中，所以可看成分散于聚合物中的药物的固态溶液。这通常要求雾化的液滴迅速干燥以获得这种均匀的分散体。对迅速干燥的期望通常使人们利用产生超细液滴(例如从双流体喷嘴或旋转式雾化器获得的那些)的雾化装置。虽然利用这种雾化器可获得固态无定形分散体，但本发明人发现了利用一种压力喷嘴雾化聚合物和药物的溶液具有很多优点，所述压力喷嘴产生的液滴平均液滴直径约为50μm更大，直径小于10μm的液滴少于约10vol％，而仍然能有效地迅速干燥以至获得基本无定形的和基本均匀的固态分散体。当形成的分散体构成药物在聚合物中的固态溶液时，该分散体可能是热力学稳定的，它表示药物在聚合物中的浓度等于或低于它的平衡值，或者可将它看成一种过饱和固态溶液，其中，分散聚合物中的药物浓度高于它的平衡值。
溶剂是通过喷雾干燥法除去的。术语“喷雾干燥”是按常规含义使用的并且泛指涉及如下操作的方法：在喷雾干燥装置中将液体混合物分裂成小液滴(雾化)并迅速地从混合物中除去溶剂，所述喷雾干燥器中有一股强大的驱动力可从液滴蒸发溶剂。这种使溶剂蒸发的强大驱动力一般是通过使喷雾干燥装置中的溶剂分压保持在大大低于干燥液滴的温度下溶剂的蒸汽压而提供的。这可通过下列方法实现：要么(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空(例如0.01～0.50atm)；(2)将液滴与暖干燥气体混合；或者(3)结合(1)和(2)。此外，蒸发溶剂所需的至少一部分热可通过加热喷雾溶液来提供。
适合喷雾干燥的溶剂可以是所述药物和聚合物在其中可相互溶解的任意有机化合物。优选地，该溶剂还是挥发性的，它的沸点是150℃或更低。另外，该溶剂应当具有较低的毒性并且从分散体中脱除到根据The International Committee on Harmonization(ICH)准则可接受的水平。脱除溶剂到该水平可能需要一个处理步骤，例如喷雾干燥过程以后的盘式干燥。优选的溶剂包括：醇类，例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇和丁醇；酮类，例如丙酮，丁酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；以及各种其它溶剂，例如乙腈，二氯甲烷，甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可应用更低挥发性的溶剂，例如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。也可应用溶剂的混合物，例如50％甲醇和50％丙酮，还可应用与水的混合物，只要聚合物和药物可充分溶解而使喷雾干燥操作切实可行即可。
含溶剂原料的组合物将取决于分散体中所要求的药物对聚合物比率以及药物和聚合物在溶剂中的溶解度。通常，希望应用含溶剂的原料中尽可能高浓度的药物和聚合物组合，但须药物和聚合物都溶于溶剂，从而减小为形成固态无定形分散体而必须除去的溶剂的总量。所以，含溶剂的原料一般将具有至少约0.1wt％的药物和聚合物组合的浓度，优选至少约1wt％，而更优选至少约10wt％。不过，也可应用药物和聚合物组合浓度更低的含溶剂原料来形成合适的固态无定形分散体。
通过一个压力喷嘴来雾化含有所述药物和聚合物的含溶剂原料。“压力喷嘴”表示一个雾化器，它产生平均液滴直径为50μm或更大的液滴，少于约10vol％的液滴的尺寸小于约10μm。通常，一个具有适当尺寸和结构的压力喷嘴是这样的装置，即，当将喷雾溶液以所需速率泵送通过该喷嘴时，它将产生在这一尺寸范围内的液滴。所以例如，当需要对PSD-1干燥器送递400g/min的喷雾溶液时，必须选定一个与溶液的粘度和流速匹配的喷嘴以实现所要求的平均液滴尺寸。太大的喷嘴在所需流速下操作时将送递太大尺寸的液滴。当喷雾溶液的粘度更高时尤其如此。太大的液滴导致干燥速度太慢，这可能产生不均匀的分散体，或者如果当它们到达喷雾干燥器壁时仍然流动，液滴可能粘附到或者甚至覆盖在干燥器壁上，导致低产率或没有形成所需产品。在这种情况下，可提高喷雾干燥室的高度以提供液滴在碰到干燥室或收集锥的壁以前运行的增大的最小距离。这种改良的喷雾干燥装置能应用产生更大液滴的雾化装置。关于这种改良的喷雾干燥装置的细节提供于共同拥有的2002年2月1日提出的美国临时申请No.60/354,080(代理人案卷号PC23195)，将它并入本文作参考。应用太小的喷嘴可能产生不希望那么小的液滴或者可能需要高到不可接受的泵送压力以达到所需流速(特别是对于高粘度原料溶液)。
大多数雾化器将液体原料雾化成具有一定尺寸分布的液滴。由雾化器产生的液滴的尺寸分布可通过几种方法测定，包括力学方法，例如熔融蜡(molten-Wax)和冷冻液滴(frozen-drop)法；电学方法，例如带电的电线(charged-wire)和热电线(hot-wire)法；以及光学方法，例如照相术和光散射法。测定由雾化器产生的液滴尺寸分布的更常见方法之一是利用可得自Malvern Instruments Ltd.of Framingham，Massachusetts的Malvern粒径分析仪。关于利用这类仪器测定液滴尺寸和液滴尺寸分布的原理的进一步细节可见于Lefebvre，雾化和喷雾(Atomization and Sprays)(1989)。
利用液滴尺寸分析仪测得的数据可用来确定液滴的几个特征直径。它们之一是D10，该直径相应于占总液体体积的10％的液滴(包括相等或更小直径的液滴)的直径。换句话说，如果D10等于10μm，那么10vol％液滴的直径小于或等于10μm。所以，优选的是所述雾化器产生的液滴的D10大于约10μm，它表示90vol％的液滴具有大于10μm的直径。该要求保证了固化的产品中的细末(即，直径小于10μm的颗粒)数量最小。优选地，D10大于约15μm，更优选大于约20μm。
由雾化器产生的液滴的另一个有用的特征直径是D90，相应于占总液体体积的90％的液滴(包括相等或更小直径的液滴)的直径。换句话说，如果D90等于100μm，那么90vol％的液滴的直径小于或等于100μm。为了应用本发明的方法生产基本均匀的、基本无定形的分散体，本发明人发现了D90应当小于约300μm，优选小于250μm。如果D90太高，更大液滴的干燥速度可能太慢，它会导致不均匀的分散体，或者如果当它们到达喷雾干燥器壁时仍然流动，更大的液滴可能如前述那样粘附到或覆盖在干燥器壁。
另一个有用的参数是“跨度(Span)”，定义为
Figure A0380476400281
其中，D50是相应于占总液体体积的50％的液滴(包括相等或更小直径的液滴)的直径，D90和D10都如上述定义。跨度有时在本领域被称为相对跨度因子或RSF，它是一个表示液滴尺寸分布的均一性的无因次参数。通常，跨度愈小，由雾化器产生的液滴尺寸分布就愈窄，它一般又导致干燥颗粒更窄的粒径分布，导致改良的流动特性。优选地，通过本发明的雾化器产生的液滴的跨度小于约3，更优选小于约2，而最优选小于约1.5。
在喷雾干燥器中形成的固态分散颗粒的尺寸一般略小于通过雾化器产生的液滴的尺寸。通常，分散体颗粒的特征直径约为液滴特征直径的约80％。所以，一方面，本发明的工艺产生这种固态无定形分散体颗粒，它们的平均直径约为40μm或更大，尺寸小于约8μm的颗粒少于约10vol％。
当选择用于形成均匀的固态无定形分散体的雾化器时，应当考虑几个因素，包括所需的流速，最大允许液体压力，以及含溶剂原料的粘度和表面张力。这些因素之间的关系及其对液滴尺寸和液滴尺寸分布的影响是本领域熟知的。
如上所示，雾化器的选择将取决于应用的喷雾干燥装置的规模。对于较小规模的装置，例如能喷洒约10～400g/min含溶剂原料的Niro PSD-1，合适的雾化器实例包括：来自Spraying Systems ofWheaton，Illinois的SK和TX喷雾干燥喷嘴系列；来自Delavan LTVof Widnes，Cheshire，England的WG系列；以及来自Dusen SchlickGmbH of Untersiemau，Germany的121型喷嘴。对于较大规模的装置，例如能喷洒约25～600kg/hr含溶剂原料的Niro PSD-4，雾化器实例包括来自Delavan LTV的SDX和SDX III喷嘴。
在很多情况下，在加压下将含溶剂原料输送到雾化器。所需压力由下列因素决定：雾化器的构造，喷孔的尺寸，含溶剂原料的粘度和其它特性，以及所需的液滴尺寸和尺寸分布。通常，原料压力应当在2～200atm或更大的范围内，更典型是4～150atm。
选定干燥气体的温度和流速以至将足够的热量输送到干燥室用于干燥含溶剂的原料，同时允许足够的停留时间使液滴在碰到喷雾干燥装置器壁以前固化。一般说来，含溶剂原料的进料速度愈高，干燥气体的温度和/或流速就愈高。通常，喷雾干燥器入口处干燥气体的温度将是至少约60℃但小于约300℃。
液滴的大表面/体积比和蒸发溶剂的大驱动力导致液滴的迅速固化时间。固化时间应当小于约20秒，优选小于约10秒，而更优选小于1秒。该迅速固化通常对于形成具有均匀一致的分散体颗粒而不是分离成富含药物和富含聚合物的相来说很重要。如前所述，为了获得浓度和生物利用率的大幅度增大，通常必须获得尽可能均匀的分散体。
在固化后，通常将固态粉末保留在喷雾干燥室中达约5～60秒，以便进一步从固态粉末中蒸发溶剂。从干燥器出来时的固态分散体的最终溶剂含量应当较低，因为分散体中的溶剂降低分散体的玻璃化转变温度，倾向于使它在动力学上不稳定。这可能导致分散体中的药物发生相分离或者甚至结晶，与均匀的固态无定形分散体相比，这就会大大减小所达到的增浓作用。一般地，离开喷雾干燥室时分散体的溶剂含量应当小于约10wt％，优选小于约3wt％，而最优选小于约1wt％。如前所示，可应用后续的处理步骤(例如盘式干燥)来脱除溶剂到该水平。
                 赋形剂和剂型
虽然所述固态无定形分散体中存在的关键组分只是药物和增浓聚合物，但分散体中可包含其它赋形剂以改善分散体的特性、操作或加工。任选地，一旦形成分散体，就可将它与其它赋形剂混合以便将所述组合物配制成片剂、胶囊、栓剂、悬浮液、悬浮液用粉末、乳膏、经皮斑片、缓释型制剂等。可将分散体完全以大体不改变药物的任意方式加到其它剂型组分中。赋形剂可以与分散体分开和/或包含在分散体内。
通常，例如表面活性剂、pH调节剂、填料、基质、络合剂、增溶剂、颜料、润滑剂、助流剂、调味剂等的赋形剂可用于惯常的目的并且呈常规用量而不会不利地影响组合物的性质。例如参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，1990)。
一类很有用的赋形剂是表面活性剂，优选以0～10wt％的量存在。合适的表面活性剂包括脂肪酸和烷基磺酸盐；商品化表面活性剂例如苯扎氯胺(HYAMINE1622，可得自Lonza，Inc.，Fairlawn，NewJersey)；琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOCUSATE SODIUM，可得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St Louis，Missouri)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(TWEEN，可得自ICI Americas Inc.，WILmington，Delaware；LIPOSORB0-20，可得自Lipochem Inc.，Patterson NewJersey；CAPMULPOE-0，可得自AbitecCorp.，Janesville，Wisconsin)；以及天然表面活性剂，例如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸、卵磷脂和其它磷脂和甘油单酯和甘油二酯。这样的物质可有利地用来通过例如促进润湿而增大溶解速率，或者增大药物从剂型释放的速率。
添加pH调节剂(例如酸、碱或缓冲剂)可能是有益的，它可延迟组合物的溶解(例如，当增浓聚合物是阴离子聚合物时，添加酸例如柠檬酸或琥珀酸)，或者增大组合物的溶解速率(例如，当所述聚合物是阳离子聚合物时，添加碱例如乙酸钠或胺)。
还可作为组合物自身的一部分添加或者通过湿法、机械法或其它方法制粒而添加常规基质、络合剂、增溶剂、填料、崩解剂或粘合剂。这些物质可占组合物的至多90wt％。
基质、填料或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙(无水的和二水合物)和淀粉。
崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，以及交联形式的聚乙烯吡咯烷酮，例如以商品名CROSPOVIDONE出售的那些(可得自BASF Corporation)。
粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉和树胶(例如瓜耳胶和黄蓍胶)。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。
防腐剂的实例包括亚硫酸盐(一类抗氧化剂)、苯扎氯胺、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸钠。
悬浮剂或增稠剂的实例包括黄原酸胶、淀粉、瓜耳胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、硅胶、硅酸铝、硅酸镁和二氧化钛。
防结块剂或填料的实例包括二氧化硅和乳糖。
增溶剂的实例包括乙醇、丙二醇或聚乙二醇。
其它常规赋形剂可用于本发明的组合物中，包括那些本领域熟知的。通常，例如颜料、润滑剂、调味剂等的赋形剂可用于惯常的目的并且呈常规用量而不会不利地影响组合物的性质。
本发明的组合物可通过各种途径送递，包括但不限于经口、经鼻、经直肠、经阴道、皮下、静脉内和肺。通常，经口途径是优选的。
本发明的组合物还可呈各种剂型用于施药。剂型实例有：可经口施用的散剂或颗粒，它可呈干形式或者通过添加水或其它液体复配成糊剂，浆状物，悬浮液或溶液；片剂；胶囊；多粒化物；以及丸剂。可将各种添加剂与本发明的组合物混合、研磨或制粒而形成适合这类剂型的物质。
本发明的组合物可呈不同的形式配制以至它们作为颗粒在液体介质中的悬浮液送递。这种悬浮液可在生产时作为液体或糊剂配制，或者可将它们作为干粉在以后(但在经口施药前)与液体(一般是水)配制。这种被配制成悬浮液的粉末通常被称为囊剂或口服复配粉末(OPC)。这类剂型可通过任意已知方法配制或复配。最简便的方法是作为只需简单地添加水并搅拌而复配的干粉来配制该剂型。也可将该剂型作为液体和干粉来配制，将它们配合并搅拌以形成口服悬浮液。在又一个实施方案中，所述剂型可作为两种粉末配制，首先在一种粉末中添加水而形成溶液，再在搅拌下将第二种粉末与该溶液配合而形成悬浮液。
通常，优选的是将药物的分散体以可呈干燥状态长期贮存的形式配制，因为这样可促进药物的化学和物理稳定性。
本发明的组合物可用来处理任意接受通过施药处理的病况。
                 实施例1
如下所述，利用压力喷嘴通过喷雾干燥法制备了水溶性差的药物4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(药物1)和两亲聚合物羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)的固态无定形分散体的多粒化物。在丙酮溶剂中将药物1与中级细粒的HPMCAS(由Shin Etsu生产的AQUOT-MF)一起混合而形成包含2.5wt％药物1、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮的原料溶液。通过一个高压齿轮泵(来自Zenith，Inc.ofSanford，North Carolina的Z-Drive 2000)将该原料溶液泵送到一个装有液体原料加工容器和图3中所示类型的压力喷嘴的Niro PSD-1喷雾干燥器(来自Spraying Systems，Inc.的SK 71-16型)。利用Malvern粒径分析仪测定了通过所述压力喷嘴产生的液滴尺寸并获得如下结果：平均液滴直径是125μm，D10是64μm，D50是110μm和D90是206μm，得到1.3的跨度。
所述干燥器还装有一个9英寸干燥室延伸部分以增大干燥器的干燥室长度和容积。外加的长度延长了颗粒在干燥器中的滞留时间。所述干燥器还装有一个气体分散器用来将干燥气体导入干燥室。气体分散器由一个与干燥室内部共同扩张的盘(直径约0.8m)构成，盘上具有很多1.7mm的孔眼，占盘表面积的约1％。孔眼在盘上均匀地分布，但是扩散盘中央0.2m处孔眼的密度是扩散盘外部孔眼密度的约25％。扩散盘的应用导致干燥气体流过干燥室时有序的活塞式流动并且大大减少产品在喷雾干燥器内的循环。在操作过程中压力喷嘴与气体分散盘齐平排列。以180g/min流速和19atm(262psig)的压力将喷雾溶液泵送到喷雾干燥器。将氮气干燥气体以103℃的入口温度输送到气体分散盘。蒸发的溶剂和干燥气体离开干燥器的温度是51±4℃。用旋风式分离器收集通过该方法形成的分散体然后在溶剂盘式干燥器中干燥，即，将喷雾干燥的颗粒撒到衬有聚乙烯的盘至不高于1cm的深度，接着在40℃下将它们干燥25小时。干燥后，固态分散体含25wt％药物1。
对比1(C1)由药物1和HPMCAS-MF的固态无定形分散体构成，不过是在装有图2中所示类型的Niro双流体外置式混合喷嘴的相同Niro PSD-1干燥器中通过喷雾干燥制备的。实施例1和对比1的喷雾干燥条件和原料组成归纳于表1中。
                                表1
  实施例号   药物质量(g)   聚合物质量(g)   溶剂质量(g)   喷嘴类型   喷嘴压力(psi/atm)   进料速率(g/min)   T入口(℃)   T出口(℃)
  1   138   416   991   SK 79-16   262/19   180   103   51
  C1   24   72   855   Niro双流体   42/4   190   135   50
分析了实施例1的样品以测定分散体的结晶度。首先，利用AXS D8Advance PXRD测定装置(Bruker，Inc.of Madison，Wisconsin)对实施例1进行了粉末X射线衍射(PXRD)分析。该分析结果表明衍射图中没有晶体峰，说明分散体中的药物几乎是完全无定形的。
在溶解试验中证实了通过实施例1的方法制备的分散体的浓度增大程度。就该试验来说，将包含7.2mg实施例1分散体的样品一式两份加到微量离心管中。将离心管放在37℃控温室内，添加1.8mL pH 6.5渗透压为290mOsm/kg的PBS。应用涡旋混合器将样品混合约60秒。在13,000G和37℃下将样品离心1分钟。然后对形成的上清液取样并用甲醇以1∶6体积比稀释，随后利用高效液相色谱仪(HPLC)，应用Waters Symmetry C8柱和由15％(0.2％H3PO4)/85％甲醇组成的流动相在256nm的UV吸光度处进行分析。在涡旋混合器上混合管中的内含物，在37℃下静置直到进行下一次取样。在4、10、20、40、90和1200分钟收集样品并对每一经过的时间段计算AUC。应用相同方法测试了对比1和单独的晶态药物1。结果如表2中所示。
                            表2
  样品   时间(分钟)   药物1的浓度(μg/mL)   AUC(min·μg/mL)
  实施例1   0   0   0
  4   259   500
  10   671   3,300
  20   704   10,200
  40   717   24,400
  90   666   59,000
  1200   161   518,000
  对比C1   0   0   0
  4   223   400
  10   513   2,600
  20   657   8,500
  40   675   21,800
  90   711   56,500
  1200   387   665,900
  晶体药物1   0   0   0
  4   ＜1   ＜2
  10   ＜1   ＜8
  20   ＜1   ＜18
  40   ＜1   ＜38
  90   ＜1   ＜88
  1200   ＜1   ＜1,200
将这些样品中获得的药物浓度用来测定前90分钟内药物的最大浓度值(Cmax90)和前90分钟内药物浓度对时间曲线下方的面积(AUC90)。结果如表3中所示。这些数据表明，实施例1的分散体提供大于晶态对比物的717倍的Cmax90而AUC90大于晶态对比物的670倍。这些数据还表明，利用所述压力喷嘴制备的实施例1分散体的增浓程度基本等于利用双流体喷嘴制备的对比1分散体的值。
                         表3
  样品   Cmax90(μg/mL)   AUC90(min·μg/mL)
  实施例1   717   59,000
  对比C1   711   56,500
  晶态药物1   ＜1   ＜88
利用LA-910粒径分析仪(Horiba Co.of Irvine，California)通过对每一份干固态分散体的光散射分析测定了实施例1的分散体的粒径分布，对于对比C1的分散体也进行了分析。图4是关于实施例1和对比C1的体积频率(％)对粒径(μm)的曲线图。从这些数据计算了平均粒径(曲线的峰值)和细末百分数(直径小于约10μm的曲线下方面积除以曲线下方的总面积)并归纳于表4中。这些数据表明，通过压力喷嘴形成的分散体颗粒(实施例1)的平均直径比通过双流体喷嘴形成的分散体颗粒(对比C1)的大3倍以上。此外，实施例1的分散体中细末的数量相对于对比C1的那些减少了90％以上。
                 表4
  样品 平均粒径(μm)  直径小于10μm的颗粒(％)
  实施例1 53   2.9
  对比C1 15   42
应用下列方法测定了实施例1的分散体的堆积比容和振实比容。将实施例1的分散体样品倾入一个100mL量筒，预先测定了空量筒的重量，记录样品的体积和重量。将体积除以重量而得堆积比容为4.8mL/g。随后，利用VanKel 50-1200型振实密度仪将盛有分散体的量筒振动1000次。将振实的体积除以相同的分散体重量而得振实比容为3.1mL/g。对于对比C1的分散体进行了相似的试验。表5中报导的结果说明，应用所述压力喷嘴制备的分散体(实施例1)比利用双流体喷嘴制备的分散体(对比C1)具有更低的比容(堆积比容和振实比容)。该更低的比容导致分散体流动性的改善。
                表5
  样品   堆积比容(mL/g)   振实比容(mL/g)
  实施例1   4.8   3.1
  对比C1   5.7   3.13.3
               实施例2～3
像实施例1那样制备了包含25wt％药物1和HPMCAS的喷雾干燥的分散体，不同的是使用了如表6中所示的来自Spray Systems，Inc.的备选压力喷嘴以及喷雾干燥条件。
                             表6
  实施例号   药物质量(g)   聚合物质量(g)   溶剂质量(g)   喷嘴类型   喷嘴压力(psi/atm)   进料速率(g/min)   T入口(℃)   T出口(℃)
  2   150   450   5400   SK 76-16   190/14   204   105   45
  3   150   450   5400   SK 71-16   97/7.6   205   107   44
像实施例1那样测定了实施例2和3分散体的特性。将测定结果连同实施例1和对比C1的结果都归纳于表7中并且图示于图4中，结果表明，应用压力喷嘴制备的分散体(实施例1～3)与用双流体喷嘴制备的分散体(对比C1)相比具有大得多的粒径并且实际上没有细末，然而提供基本相当的溶解特性。此外，实施例1～3的分散体比对比C1的具有更低的比容，导致流动特性的改善。
                        表7
  实施例号   Cmax90(μg/mL)   AUC90(min·μg/mL)   平均粒径(μm) 直径＜10μm的颗粒(％)        比容(mL/g)
  堆积   振实
  1   717   59,000   53 2.9   4.8   3.1
  2   470   60,200   63 3.5   5.1   3.1
  3   730   57,300   89 1.5   5.1   3.2
  C1   711   56,500   15 42   5.7   3.3
                实施例4
利用表8中给出的条件，像实施例1那样通过SK 80-16压力喷嘴(Spraying Systems，Inc.)制备了包含水溶性差的药物5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基-)-(2R)-羟基-3-丙氧基]酰胺(药物2)与HPMCAS的固态无定形分散体，但是应用在丙酮中包含5wt％水的溶剂混合物。实施例4的分散体包含50wt％药物2。
对比C2(C2)由应用图2中所示类别的Niro双流体外置式混合喷嘴喷雾干燥的药物2和HPMCAS的固态分散体组成，它包含50wt％药物。喷雾条件和原料组成示于表8中。
                             表8
  实施例号   药物质量(g)   聚合物质量(g)   溶剂质量(g)   喷嘴类型   喷嘴压力(psi/atm)   进料速率(g/min)   T入口(℃)   T出口(℃)
  4   200   200   2263   SK 80-16   145/11   165   110   44
  C2   250   250   2831   Niro 双流体   39/3.7   180   113   43
像实施例1中那样测定了实施例4和对比C2的分散体的溶解度和物理性质，但有如下例外。为测定增浓作用，将足量分散体加入微量离心管以至如果全部药物已溶解则浓度将是2000μg/mL。通过HPLC分析样品，吸光度在297nm处(Hewlett Packard 1100 HPLC，ZorbaxSB C18柱，35％乙腈/65％H2O)。还测定了单独的晶态药物2(CD2)的对比物的相同性质。
将这些测试结果归纳于表9中并图示于图5，结果表明，利用压力喷嘴制备的分散体(实施例4)与利用双流体喷嘴制备的分散体(对比C2)相比具有更大的平均粒径和更少细末。图5是关于实施例4和对比C2的分散体的体积频率对粒径的曲线图。实施例4的分散体溶解特性略好于利用双流体喷嘴制备的C2分散体。实施例4的分散体提供的Cmax90是晶态对比物的4.9倍，而AUC90是晶态对比物的4.1倍。实施例4的分散体还具有比晶态对比物更低的比容。
                        表9
  样品   Cmax90(μg/mL)   AUC90(min·μg/mL)   平均粒径(μm)  直径＜10μm的颗粒(％)        比容(mL/g)
  堆积   振实
  实施例4   730   52,200   70  2.4   4.2   3.0
  C2   580   49,600   20  17   5.0   3.2
  CD2   149   12,800   ---  ---   ---   ---
                    实施例5
利用WG-256型压力喷嘴(Delavan LTV)，应用表10中给定的条件，像实施例4那样制备了包含50wt％药物2和HPMCAS的固态无定形分散体，不同的是喷雾干燥器是标准的Niro PSD-1喷雾干燥器，它没有干燥室延伸部分或气体分散盘。
对比C3(C3)由50wt％药物2和HPMCAS的固态分散体的多粒化物组成，它是利用Niro双流体外置式混合喷嘴在与实施例5相同的干燥器中喷雾干燥的，喷雾条件和原料组成示于表10中。
                               表10
  实施例号   药物质量(g)   聚合物质量(g)   溶剂质量(g)   喷嘴类型   喷嘴压力(psi/atm)   进料速率(g/min)   T入口(℃)   T出口(℃)
  5   75   75   850   WG-256   100/7.8   195   108   28
  C3   250   250   2231   Niro双流体   30/3   180   113   43
像实施例4中那样测定了实施例5和对比C3的分散体的溶解度和物理性质。将这些测试结果归纳于表11中并图示于图6，结果表明，利用压力喷嘴制备的分散体(实施例5)与利用双流体喷嘴制备的分散体(对比C3)相比具有大得多的平均粒径和少得多的细末。图6是关于实施例5和对比C3的分散体的体积频率对粒径的曲线图。实施例5的分散体的溶解特性与利用双流体喷嘴制备的分散体基本一样。实施例5的分散体提供的Cmax90是晶态对比物(CD2)的4.2倍，而AUC90是晶态对比物的4.0倍。
                            表11
  样品   Cmax90(μg/mL)   AUC90(min·μg/mL)   平均粒径(μm)  直径＜10μm的颗粒(％)
  实施例5   620   51,600   152  1.2
  C3   610   52,000   38  18
  CD2   149   12,800   ---  ---
                   实施例6
利用WG-256型压力喷嘴，应用表12中给定的条件，像实施例1那样制备了包含25wt％药物1和HPMCAS的固态无定形分散体，不同的是喷雾干燥器是标准的Niro PSD-1喷雾干燥器，它没有干燥室延伸部分或气体分散盘。
对比C4(C4)由25wt％药物1和HPMCAS的固态分散体组成，它是利用Niro双流体外置式混合喷嘴、应用与实施例6相同的干燥器喷雾干燥的。喷雾条件和原料组成示于表12中。
                             表12
  实施例号   药物质量(g)   聚合物质量(g)   溶剂质量(g)   喷嘴类型   喷嘴压力(psi/atm)   进料速率(g/min)   T入口(℃)   T出口(℃)
  6   10   30   360   WG-256   58/4.9   115   135   50
  C4   8   24   288   Niro双流体   35/3.4   150   135   50
像实施例1中那样测定了实施例6和对比C4的分散体的溶解度和物理性质。将这些测试结果归纳于表13中并图示于图7，结果表明，利用压力喷嘴制备的分散体(实施例6)与利用双流体喷嘴制备的分散体(对比C4)相比具有更大的平均粒径和比率大为减少的细末。图7是关于实施例6和对比C4的体积频率对粒径的曲线图。实施例6的分散体的溶解特性与利用双流体喷嘴制备的分散体大致一样，但提供的Cmax90比单独的晶态对比药物1(CD1)的大709倍，而AUC90比晶态对比物的大611倍。
                        表13
  样品   Cmax90(μg/mL)   AUC90(min·μg/mL)   平均粒径(μm) 直径＜10μm的颗粒(％)
  实施例6   709   53,800   107 1.5
  C4   625   55,400   15 34
  CD1   ＜1   ＜88   --- ---
前述说明书中应用的术语和表述方式用于本文是为了描述而不是限制，这些术语和表述方式的应用不想排除与所示和所述特征或其部分等同的特征，应当认识到本发明的范围仅仅受下文的权利要求书的规定和限制。

Claims (15)

1.一种生产药物组合物的方法，它包括如下步骤：
(a)形成包含药物、增浓聚合物和溶剂的原料溶液；
(b)将所述原料溶液导入一个喷雾干燥装置，该装置包括一个干燥室，用来在所述干燥室内将所述原料溶液雾化成液滴的雾化器，用来将所述液滴干燥的热干燥气体源和干燥产品收集器；
(c)在所述干燥室内通过所述雾化器将所述原料溶液雾化成液滴，所述液滴具有至少50μm的平均直径和至少10μm的D10；
(d)使所述液滴与所述热干燥气体接触而形成所述药物和所述增浓聚合物的固态无定形分散体粒化物；以及
(e)收集所述粒化物
其中，所述增浓聚合物在所述溶液中以足够的量存在，以至相对于基本上由等量所述药物单独组成的对比组合物来说，所述固态无定形分散体提供了所述药物在应用环境中的增浓作用。
2.权利要求1的方法，其中，所述液滴的跨度小于3。
3.权利要求1的方法，其中，所述分散体中的所述药物是基本无定形的并且所述分散体是基本均匀的。
4.权利要求1的方法，其中，所述组合物提供了
(a)所述药物在所述应用环境中的最大浓度，该最大浓度是所述对比组合物提供的所述药物浓度的至少1.25倍；或者
(b)从导入时刻到导入所述应用环境后约270分钟内，对于在所述应用环境中的任意90分钟时段，浓度对时间曲线下方的面积，该面积是所述对比组合物的面积的至少约1.25倍。
5.权利要求1的方法，其中，所述组合物提供的所述药物的相对生物利用率是所述对比组合物的至少1.25倍。
6.权利要求1的方法，其中，所述增浓聚合物选自由下列物质组成的组：可电离的纤维素聚合物、不可电离的纤维素聚合物、可电离的非纤维素聚合物、不可电离的非纤维素聚合物、中和的酸性聚合物及其掺合物。
7.权利要求6的方法，其中，所述聚合物选自由下列物质组成的组：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯、纤维素醋酸偏苯三酸酯、至少一部分重复单元呈水解形式的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆及其掺合物。
8.权利要求1的方法，其中，所述药物选自由下列物质组成的组：抗高血压剂、抗焦虑剂、抗凝剂、抗惊厥药、血糖降低剂、减充血剂、抗组胺剂、镇咳药、抗肿瘤剂、β-阻滞剂、抗炎剂、抗精神病剂、认知增强剂、抗动脉粥样硬化剂、胆固醇减少剂、抗肥胖剂、自身免疫障碍剂、抗阳痿剂、抗细菌剂、抗真菌剂、催眠剂、抗帕金森神经功能障碍剂、抗阿尔茨海默病剂、抗生素、抗抑郁剂、抗病毒剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
9.权利要求1的方法，其中，所述药物选自由下列物质组成的组：[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺，5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-)-3-丙氧基]酰胺，[2R，4S]-4-[乙酰-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯，[2R，4S]-4-[3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸异丙酯。
10.权利要求1的方法，其中，所述雾化器是一个压力喷嘴，它在约2～约200atm的压力下雾化所述原料溶液。
11.权利要求1的方法，其中，所述干燥气体在所述装置入口处的温度是约60℃～约300℃。
12.权利要求11的方法，其中，所述干燥气体在所述装置出口处的温度是约0℃～约100℃。
13.权利要求1的方法，其中，所述粒化物具有至少40μm的平均直径，而且少于10vol％的所述粒化物具有小于约8μm的直径。
14.权利要求1的方法，其中，至少80vol％的所述粒化物具有大于10μm的直径。
15.权利要求1～14任一项的方法的产品。
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