CN1870978A - 用于形成药物和聚合物的固体无定形分散体的喷雾干燥方法 - Google Patents

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Abstract

喷雾干燥方法用于形成包含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物。

Description

用于形成药物和聚合物的固体无定形 分散体的喷雾干燥方法
技术领域
本发明涉及用于形成包含低溶解度药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的喷雾干燥方法。
背景技术
有时需要形成药物和聚合物的固体无定形分散体。形成固体无定形分散体的一个原因是水溶性不好的药物的水溶解药物浓度可通过形成药物和聚合物的无定形分散体得以改进。例如，Curatolo等人的EP0 901 786 A2公开了形成难溶性药物和聚合物羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯的药物喷雾干燥的分散体。药物和聚合物的这种固体无定形分散体与晶体形式的药物相比提供溶解药物在水溶液中的更高浓度。当药物均匀分散于整个聚合物中时，这种固体无定形分散体趋于最佳发挥。
尽管喷雾干燥法是公知的，但是喷雾干燥固体无定形分散体提供很多独特挑战，喷雾干燥涉及将药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，将该喷雾溶液雾化由此形成液滴，然后从液滴中迅速蒸发溶剂型成小颗粒形式的固体无定形分散体。
该固体无定形分散体颗粒优选为无定形药物在聚合物中的均匀固体分散体。通常要求药物在固体无定形分散体中的量大于药物在聚合物中的溶解度(在不存在溶剂下)，同时仍然使药物均匀分散于聚合物中而不分成药物富集区域。这种均匀固体无定形分散体被描述为″热力学不稳定的″。为通过喷雾干燥形成这种分散体，必须将溶剂从喷雾液滴中迅速蒸发，由此获得均匀的固体无定形分散体。然而，溶剂的快速蒸发导致要么非常小、要么具有极低密度(高比容)或者该两者兼备的颗粒。这种颗粒性能可能导致难以操作材料并形成含固体无定形分散体颗粒的剂型。
相反，趋于促进较大的致密颗粒的干燥条件可导致其它问题。首先，从喷雾溶液液滴中慢速蒸发溶剂可能导致使药物从聚合物在液滴蒸发期间分离，导致非均匀相分离分散体。换言之，固体分散体包含富药物相和富聚合物相，其次，有利于形成很大的致密颗粒的干燥条件会导致在固体无定形分散体中的高残余溶剂量。这种方式由于至少两个原因是不合适的。
首先，在固体无定形分散体颗粒中的高残留溶剂水平可导致其中药物相与聚合物分离的非均匀分散体。
其次，随着残余溶剂量增加，通过喷雾干燥的产品收率因液滴的不完全干燥而降低，这样导致潮湿的液滴与干燥器的各个部分粘附。与干燥器表面粘附的聚合物和药物不仅降低收率，而且会自表面挣脱并以很大的不均匀颗粒或大块形式存在于产品中。若该材料较长时间暴露于高温下，这种材料与多数喷雾干燥材料相比通常杂质量较高。
此外，出于市场目的生产大量的固体无定形分散体颗粒要求必须使用大体积溶剂。用于喷雾干燥大量喷雾溶液的方法必须能够平衡快速蒸发溶剂型成均匀固体无定形分散体的需要与形成具有所需残余溶剂量和操作性能的颗粒的需要。
最后，经常需要使用干燥气体如惰性的并减少着火或者爆炸可能性的氮气。需要尽量减少使用这些气体(考虑到成本)并且尽量减少在使用后的气体中作为蒸汽释放的溶剂量。
因此，需要一种制备包含低溶解度药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，该方法能够提供均匀、致密并具有低残余溶剂含量的喷雾干燥固体无定形分散体。
发明内容
一方面，提供一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤。提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，该干燥室具有入口和出口。通过将低溶解度药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液。(该低溶解度药物在下面定义的含水溶液中具有低溶解度)。将喷雾溶液经雾化器喷入室中形成体积平均(体均)大小低于500μm的液滴。将干燥气体经入口以一定流速并在温度TIN下流经入口，这样液滴在低于约20秒下固化。喷雾溶液的加料速度为至少10kg/hr，控制喷雾溶液的加料速度和干燥气体的TIN，以使出口处的干燥气体具有低于溶剂沸点的温度TOUT。
本发明人已发现，尽管喷雾干燥分散体的性能可根据喷雾干燥条件大大变化，但是在出口处排放的干燥气体的温度或者TOUT，看起来对于生产均匀、具有低残余溶剂和致密的固体无定形分散体是重要的。因此，当将该喷雾干燥法放大至较大的喷雾溶液体积和较大的干燥气体体积时，应控制各流速以保持TOUT低于溶剂的沸点。
本发明人已发现，为形成基本上均匀、致密并具有低残余溶剂量的无定形分散体，需要在相当冷和干燥的条件下喷雾干燥该喷雾溶液。因此，本发明与使用热干燥条件快速蒸发溶剂的常规喷雾干燥法相反。
通常，为由喷雾干燥装置最大化地生产产品，将喷雾溶液以干燥装置容积的限度加入该装置中。由于干燥气体的流速受干燥装置限制，因此将干燥气体加热至非常热的温度以提供蒸发溶剂的足够能量。正如下面详细讨论的，本发明人已发现，常规热喷雾干燥条件无益于生产均匀、致密并具有低残余溶剂的固体无定形分散体。
相反，应当控制干燥气体入口温度和喷雾溶液加料速率，以保持干燥室中相当冷的条件，该条件通过出口处的干燥气体的温度TOUT确定。此外，选择干燥条件，即具有对干燥室中的溶剂足够过量的干燥气体，这样尽管入口处干燥气体温度TIN低，溶剂也迅速蒸发。该方法的一个优点是，与使用常规制造方法相比得到具有较高药物与聚合物比例的均匀固体无定形分散体。
另一方面，提供一种形成包含有含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤。提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，该干燥室具有入口和出口。通过将低溶解度药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液。将喷雾溶液经雾化器喷入室中形成体均大小低于500μm的液滴。将干燥气体经入口以一定流速和温度TIN下流经入口，这样液滴在低于约20秒下固化。进入入口的干燥气体进一步包括蒸汽形式的溶剂。在此方面的优选实施方案中，自出口离开干燥室的干燥气体经溶剂收集系统再循环入入口中，并且该溶剂收集系统在干燥气体进入入口前仅自干燥气体除去部分溶剂。
另一方面，TOUT低于溶剂沸点5至25℃，更优选低于溶剂沸点10至20℃。
另一方面，TOUT在固体无定形分散体离开干燥室时的残余溶剂量下低于固体无定形分散体玻璃转化温度。
另一方面，干燥室中溶剂的露点基本上低于TOUT，并可低于TOUT至少10℃、至少20℃或甚至至少30℃。
另一方面，该喷雾溶液通过将低溶解度药物、聚合物和溶剂在分离的混合设备如粉末分散器中形成。
另一方面，雾化器为压力喷嘴。在另一实施方案中，将压力喷嘴定义为与喷嘴出口相邻的内圆锥表面，由此减少干燥材料在喷嘴上的堵塞。
另一方面，喷雾溶液具有高加料速率。该加料速率可为至少50kg/hr、至少100kg/hr，或甚至至少200kg/hr。在一个实施方案中，喷雾溶液的加料速率为至少400至600kg/hr。
本发明的以上和其它目的、特点和优点将基于下面的描述更容易理解。
图1喷雾干燥系统的示意图。
图2为混合系统的示意图。
图3为示例性喷雾干燥条件组的等温线图。
图4为压力喷嘴的装配示意图。
图5为图4的喷嘴体的横截面图。
图6为气体分散器的示意图。
图7为示例性干燥室的横截面示意图。
发明的具体描述
本发明涉及用于形成含低溶解度药物和聚合物的均匀固体无定形分散体的药物组合物的喷雾干燥法，特别涉及喷雾干燥大体积喷雾溶液形成大量固体无定形分散体的方法。在本发明方法中，均匀固体无定形分散体通过如下方法形成：首先将低溶解度药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，然后快速蒸发溶剂型成固体无定形分散体。
药物在通过这里公开的方法形成的分散体中的浓度可低于聚合物的溶解度(在室温下)。将此类分散体称为热力学稳定分散体且通常是均匀的；换言之，药物基本上均匀地以分子水平分散于聚合物中，并因此可被视为固体溶液。
通常，需要形成其中药物在聚合物中的浓度超过溶解度但仍然均匀的分散体。将此类分散体称为热力学不稳定的。形成热力学不稳定的均匀固体分散体的关键是快速除去溶剂。若从喷雾溶液中除去溶剂的时间比溶剂蒸发时药物和聚合物自喷雾溶液相互分离的时间快，则即使药物在聚合物中的浓度高于其溶解度并因此是热力学不稳定的，也可形成均匀固体无定形分散体。然而，除去溶剂的速率大大影响所得固体无定形分散体的物理性能。固体无定形分散体的所需性能和获得这些性能所需的喷雾条件在下面更详细地描述。
固体无定形分散体
I.固体无定形分散体所需性能
为增加低溶解度药物在水性使用环境中的浓度，固体无定形分散体应具有多种性能。水性使用环境可为体外使用环境如溶解试验介质，或者为体内使用环境如GI(胃肠)通道。
溶解药物的浓度增强程度在下面更详细描述，当对水性使用环境给药时，分散体通常至少暂时提供比药物晶体形式在使用环境中的溶解度大的溶解药物浓度。在使用环境中浓度增强的固体无定形分散体具有如下特性：(1)固体分散体为″基本上均匀的″；(2)药物为″基本上无定形的″；(3)该固体分散体具有相当高的药物荷载；和(4)固体分散体具有低残余溶剂含量。
1.基本上均匀的
这里使用的术语″基本上均匀的″是指在固体无定形分散体内存在于相当纯无定形区域中的药物相当小，低于20％。存在于纯无定形区域中的药物的量优选低于药物总量的10％。在基本上均匀的分散体中，药物尽可能均匀分散于整个聚合物中，并可认为是药物分散于聚合物中的固体溶液。尽管该分散体可具有一些富药物的区域，但优选该分散体本身具有单一玻璃转化温度(Tg)，如此证明该分散体是基本上均匀的。这与通常显示两个截然不同的Tg(其中一个为药物的，另一个为聚合物的)的纯无定形药物颗粒和纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物相反。这里使用的Tg为其中玻璃质材料在逐渐加热时从玻璃态至橡胶态经历相当快速(例如10至100秒)物理变化的特征温度。
为保持固体无定形分散体在长时间内的均匀性，要求固体无定形分散体的Tg大于环境贮存温度。药物在固体无定形分散体中的迁移率取决于固体无定形分散体的Tg。迁移率是指药物从固体材料扩散的能力。当药物在固体无定形分散体中的迁移率高时，该药物可从药物与聚合物的均匀固体溶液相分离，由此形成分离的富药物区域。这种富药物区域最终可结晶。在此情况下，所得非均匀分散体趋于提供比均匀固体无定形分散体低的溶解药物在含水溶液中的浓度和低的生物可利用率。当固体无定形分散体的Tg高于环境温度时药物的迁移率显著降低。特别优选固体无定形分散体的Tg为至少40℃，优选至少60℃。由于Tg为固体无定形分散体的水和溶剂含量的函数，而所述水和溶剂含量最终为固体无定形分散体暴露于其中的相对湿度(RH)的函数，因此这些Tg值是指含水量与等同于贮存期间测得的RH平衡的固体无定形分散体的Tg。优选固体无定形分散体的Tg为至少40℃，优选至少60℃，在50％RH下测量。当药物本身具有相当低的Tg(约70℃或更低)时，优选分散体聚合物在50％RH下的Tg为至少40℃，优选至少70℃，更优选大于100℃。
2.基本上无定形
此外，分散体中的药物为“基本上无定形的”。这里使用的“基本上无定形”是指无定形形式的药物量为至少75wt％；换言之，存在的结晶药物的量不超过约25wt％。更优选分散体中的药物为“几乎完全无定形的”，是指至少90wt％的药物为无定形的，或者结晶形式的药物的量不超过10wt％。结晶药物的量可通过粉末X-射线衍射、扫描电子显微镜(SEM)分析、差式扫描量热法(DSC)或者任何其它标准定量测量法测定。
为获得最高程度的溶解药物浓度和生物可利用率的增强，特别是当使用前长时间贮存时，优选药物尽可能保持无定形状态。本发明人已发现，当固体无定形分散体的玻璃转化温度Tg明显高于上述分散体的贮存温度时，可获得最佳结果。
3.药物量
为降低要服用的非活性材料的量，通常要求药物在固体无定形分散体中的存在量尽可能大，同时仍然获得性能良好的分散体(即当对动物如哺乳动物给药时增强在使用环境中的溶解药物浓度)。本发明固体无定形分散体中存在的药物与聚合物的相对量取决于药物和聚合物。通常，药物的存在量大于药物在聚合物中溶解度。本发明可使药物以大于其在聚合物中的溶解度的量存在于固体无定形分散体中，同时仍然均匀分散。药物的量在药物与聚合物重量比0.01至49(例如1wt％药物至98wt％药物)范围内广泛变化。然而，在大多数情况下，药物与聚合物的比例为至少约0.05(4.8wt％药物)，更优选至少0.10(9wt％药物)。进一步更优选至少约0.25(20wt％药物)。较高的比例也是可能的，取决于选择的药物和聚合物，如至少0.67(40wt％药物)。然而，在某些情况下，浓度增强程度在高药物荷载下降低，因此，药物与聚合物的比例对某些分散体可低于约2.5(71wt％药物)，甚至可低于约1.5(60wt％药物)。
此外，药物和聚合物在分散体中的量优选比其它赋形剂高。总体上，药物和聚合物优选包括分散体的至少80wt％，并可包括固体无定形分散体的至少90wt％和至多100wt％。
4.低残余溶剂含量
该固体无定形分散体也具有低残余溶剂含量。术语残余溶剂含量是指在喷雾干燥后立刻从喷雾干燥器出口出来时固体无定形分散体中存在的溶剂量。分散体中存在的溶剂降低分散体的玻璃转化温度。因此，随着固体无定形分散体中残余溶剂量降低，药物在分散体中的迁移率、继而其对相分离和结晶的倾向性降低。通常，固体无定形分散体的残余溶剂量应低于约10wt％，优选低于约5wt％，进一步更优选低于3wt％。
II.分散体的所需大小和密度
除了上述性能外，还要求固体无定形分散体具有有利于操作和加工的某些特性。该分散体应具有如下有利于操作的特性：(1)分散体不应太小；和(2)分散体应致密。
1.大小
通常，通过喷雾干燥形成的固体分散体以小颗粒离开干燥室。尽管很小的颗粒大小在某些情况下有助于溶解性能，但极其小的颗粒，特别是细粉(例如直径低于约1μm)将难以操作和加工。通常，颗粒的平均直径应小于500μm，更优选小于200μm，进一步更优选小于100μm。
平均颗粒直径的优选范围为约1至约100μm，更优选约5至约80μm。颗粒大小可使用常规技术测量，如通过使用Malvern激光散射装置测量。
固体无定形分散体优选具有相当窄的大小分布从而将非常小(低于1μm)的颗粒部分减至最小。所述颗粒可具有跨距(Span)低于或等于3，更优选低于或等于约2.5。这里使用的跨距定义为：
其中D10为相当于构成含有相等或较小直径颗粒的总体积10％的颗粒直径的直径，D50为相当于构成含有相等或较小直径颗粒的总体积50％的颗粒直径的直径，而D90为相当于构成含有相等或较小直径颗粒的总体积90％的颗粒直径的直径。
2.密度
这些颗粒应足够致密以有助于在单元操作(如干混、湿或干造粒、胶囊填充或者压制成片)中的操作和后处理。该固体无定形分散体颗粒应具有密度至少0.1g/cc。该密度可通过如下测量：收集代表性样品、测定质量、然后测定刻度量筒中样品的体积。优选颗粒具有密度至少0.15g/cc，更优选大于0.2g/cc。换言之，颗粒的堆积比容应不超过10cc/g，优选低于6.7cc/g，更优选低于5cc/g。该颗粒可具有敲击比容(tapped specific volume)低于或者等于约8cc/g，更优选低于5cc/g，进一步更优选低于或者等于约3.5cc/g。该颗粒可具有Hausner比例低于或者等于约3，更优选低于或者等于约2。(Hausner比例为堆积比容除以敲击比容的比例。)
喷雾干燥方法
术语喷雾干燥为通常使用的，并且广义上指在容器中将液体混合物破碎为液滴(雾化)并从液滴中迅速除去溶剂，在该容器中具有蒸发溶剂的强驱动力。一个示例性的喷雾干燥系统10在图1中示意性给出。该喷雾干燥系统10包括用于药物12、聚合物14和溶剂16的贮罐和料斗，系统10包括用于采用混合器20混合喷雾溶液的贮罐18。该喷雾溶液包含溶于溶剂中的药物和聚合物。非必要的溶剂贮罐22可用于辅助处理。贮罐18通过具有泵26的进料管线24连接至干燥室28。进料线24与位于室28顶部的雾化器30连接。雾化器30在干燥室28中将喷雾溶液破碎为细液滴。将干燥气体如氮气经气体分散器32也引入室中。干燥气体在入口34处进入干燥室28中。溶剂在室28内从液滴中蒸发，形成药物和聚合物的固体无定形分散体。这些固体无定形分散体颗粒和排出的干燥气体(现在是冷却的干燥气体和蒸发的溶剂)在干燥室28的底部经出口36离开干燥室28。
固体无定形分散体颗粒可借助旋风分离器38或者其它收集设备从排出的气体中分离。
必须选择喷雾溶液和干燥条件以平衡各种因素。首先，喷雾溶液和干燥条件应导致具有上述物理特性的基本上均匀的固体无定形分散体。其次，喷雾溶液和干燥条件在很大体积的喷雾溶液时应有效制造这些分散体。实现这两个目标所需的喷雾溶液和干燥条件的特性更详细描述如下。
I.喷雾溶液
喷雾溶液确定所得固体无定形分散体的药物荷载，并影响固体无定形分散体是否均匀以及生产分散体的效率。该喷雾溶液至少包含药物、聚合物和溶剂。
1.药物和聚合物的量
选择溶于溶剂中的药物和聚合物的相对量以在所得固体无定形分散体中获得所需药物与聚合物的比例。例如，如果药物与聚合物的比例为0.33(25wt％药物)，那么喷雾溶液包含溶于溶剂中的1份药物和3份聚合物。
喷雾溶液的总溶解固含量优选足够高，这样喷雾溶液导致有效生产固体无定形分散体。总溶解固含量是指溶于溶剂的药物、聚合物和其它赋形剂的量。例如，为形成具有5wt％溶解固含量并导致具有25wt％药物荷载的固体无定形分散体的喷雾溶液，该喷雾溶液应包括1.25wt％药物、3.75wt％聚合物和95wt％溶剂。该药物可溶于喷雾溶液中高达溶解度极限；然而，在雾化前溶液的温度下溶解量通常低于药物在溶液中溶解度的80％。溶解的固体含量可为0.2wt％至30wt％，取决于药物和聚合物在溶剂中的溶解度。对于在溶剂中具有良好溶解度的药物，该喷雾溶液优选具有固含量至少3wt％，更优选至少5wt％，进一步更优选至少10wt％。然而，溶解的固含量应不太高，否则该喷雾溶液会太粘稠以至于不能有效雾化为很小的液滴。该喷雾溶液的粘度可为约0.5至约50,000cp，更通常10至2,000cp。
2.溶剂选择
其次，选择溶剂以获得具有低残余溶剂量的基本上均匀的分散体。该溶剂基于如下特征选择：(1)药物和聚合物在溶剂中都可溶，并且优选具有高溶解度；(2)溶剂具有相当大的挥发性；和(3)溶液在除去溶剂期间胶化。优选，药物在溶液中的溶解度足够高，这样药物在溶液胶化的固含量下保持溶解。
a.溶解度特性
为获得几乎完全无定形且基本上均匀的分散体，该溶剂产生其中聚合物和药物都可溶并且优选高度可溶的喷雾溶液。在雾化前药物和聚合物优选应在喷雾溶液中充分溶解于溶剂中。这使得聚合物、药物和溶剂在分子水平下充分混合。该药物优选在25℃的溶剂中具有溶解度至少0.5wt％，优选至少2.0wt％，更优选至少5.0wt％。
聚合物同样在溶剂中应高度可溶。然而，对于聚合物，这通过其形成的溶液的本性最佳显示。理想地，应选择充分溶剂化聚合物的一种溶剂，这样聚合物不高度聚集并形成肉眼看透明的液体。聚合物聚集显示为高度聚集时溶液变浑浊，并且溶液散射大量光。因此，溶剂的可接受性可通过测量溶液的浑浊度或者本领域公知的光散射水平测定。例如，对于聚合物羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCAS)，丙酮为优选的溶剂，当聚合物溶解时形成透明溶液。相反，纯乙醇在实际溶解的固含量下为HPMCAS的不良溶剂，因为仅很小部分(约20至30wt％)的HPMCAS可溶于乙醇中。这通过当使用乙醇作为溶剂时得到的非均匀混合物的特性证明：透明溶液处于胶凝的不溶聚合物的不透明溶液之上。良好的溶剂化还导致下面的另一相关性能，即胶凝。若溶剂化不良，则聚合物沉淀(分离为溶剂不良固体和聚合物不良溶液)而非胶凝，即以高粘稠液体或者固体单相聚合物(聚合物和溶剂)材料形式残留。
适合喷雾干燥的溶剂可为其中药物和聚合物可互溶的任何化合物。优选的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮；酯如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其它溶剂如乙腈、二氯甲烷、甲苯、THF、环醚和1，1，1-三氯乙烷。还可使用低挥发性溶剂如二甲基乙酰胺或者二甲亚砜。也可使用例如50％甲醇和50％丙酮的溶剂混合物，也可使用与水的混合物，只要聚合物和药物可充分溶解以使喷雾干燥法能够实施即可。在一些情况下，需要加入少量水以提高聚合物在喷雾溶液中的溶解度。
b.沸点
为实现溶剂快速除去并在所得固体无定形分散体中保持低残余溶剂水平(优选低于约5wt％)，则选择相对挥发性的溶剂，优选溶剂的沸点低于约200℃，更优选低于约150℃，更优选低于约100℃。当溶剂为溶剂混合物时，至多约40％的溶剂可包括低挥发性溶剂。在该混合物中，优选另一组分的沸点低(例如低于100℃)。溶剂混合物的沸点可通过实验测定。然而，若溶剂的挥发性太大，溶剂蒸发太快，则导致具有低密度的颗粒，除非蒸发步骤在低温下进行。在其中出口处排放的干燥气体的温度(TOUT)低于20℃时操作通常是不实际的。实际上，丙酮(沸点56℃)和甲醇(沸点65℃)对于各种药物都适合。
c.胶凝
选择溶剂使其优选导致药物、聚合物和溶剂的雾化液滴在蒸发步骤期间在固化前胶凝。
初始时，该喷雾溶液为溶解的药物和聚合物在溶剂中的均匀溶液。当该喷雾溶液喷入干燥室中时，该喷雾溶液雾化为液滴。该溶剂开始从液滴中快速蒸发，造成液滴中溶解的药物和聚合物浓度增加。随着溶剂连续蒸发，存在三种可能情形：(1)液滴中的聚合物浓度超过聚合物的凝胶点，由此形成均匀凝胶；(2)液滴中的溶解药物浓度超过溶液中的药物在液滴中的溶解度，造成药物与溶液相分离；或(3)聚合物在液滴中的浓度超过溶液中的聚合物在液滴中的浓度，造成聚合物与溶液相分离。在溶剂以及聚合物和药物的浓度按照如下方式选择时最容易形成均匀固体无定形分散体：随着溶剂蒸发，聚合物、药物和溶剂在药物相分离或聚合物沉淀前形成均匀凝胶。相反，若聚合物或者药物在聚合物胶凝前相分离，则变得更难以选择将产生基本上均匀的分散体的喷雾干燥条件。溶液在达到药物的溶解度极限前胶凝使药物相分离过程变慢，由此提供颗粒在喷雾干燥过程中固化的足够时间，而不会造成明显的相分离。
通过选择能引起聚合物胶凝的溶剂，聚合物的浓度随着溶剂自溶液中蒸发将超过聚合物的凝胶点，由此获得药物、聚合物和溶剂的均匀凝胶。当发生此结果时，溶液在液滴中的粘度快速升高，使得药物和聚合物固定在液滴中(尽管存在溶剂)。随着除去进一步的溶剂，药物和聚合物在整个液滴中保持均匀分布，导致基本上均匀的固体分散体。
此外，溶剂及聚合物和药物的浓度可按照这样选择：随着溶剂蒸发，药物浓度超过在溶剂中药物溶解度-即过饱和。在此情况下，药物在溶剂中具有相当低的溶解度，但聚合物具有高溶解度并且在饱和点时胶凝。该体系可产生满意的固体无定形分散体(例如药物不以无定形或者结晶药物形式相分离)，只要溶液的药物浓度高于其最终从溶液相分离(例如过饱和)但仍然为液体(例如尚无固体)(即药物基本上不相分离)的点的期间足够短即可。
3.溶液混合
重要的是制备喷雾溶液以获得其中所有药物和聚合物完全溶解的均匀溶液。通常，将药物和聚合物加入溶剂中并机械混合或搅拌一段时间。示例性的混合方法包括浸入的叶轮或搅拌器。将该溶液优选混合相当长时间如4至8小时，以确保所有聚合物和药物已溶解。
在优选的实施方案中，将药物和聚合物用单独的混合装置如高剪切粉末分散器、喷雾混合器或者线性混合器混合。发明人已发现，可导致形成大批料(大于约100升)喷雾溶液的一个问题是聚合物在合理的时间内不能完全溶于溶剂中。若聚合物粉末未充分分散或者若其加入溶剂中太快，聚合物会凝块并开始溶解。溶剂开始溶剂化聚合物外层，形成凝胶。一旦形成凝胶外层，溶剂变得更难以经凝胶层渗透入干燥聚合物内层。这种部分溶剂化的凝块会干扰喷雾干燥过程，如造成雾化器堵塞。此外，这种凝块可产生主要由具有比所需的比例高的药物与聚合物比构成的非均相颗粒，以及具有比所需的比例低的药物与聚合物比的一些颗粒。在一些极端情况下，一些颗粒可能甚至主要由聚合物组成。为消除此问题，该聚合物可与单独来自含喷雾溶液的贮罐的药物(例如通过使用高剪切粉末分散器)混合。
图2显示包括溶液罐18、泵40、料斗42和分离的混合设备44的混合系统示意图。该溶液贮罐18初始时包含溶剂，其经泵40抽入混合设备44中，干燥的粉末材料(药物、聚合物或者药物和聚合物)经料斗42加入设备44中。该混合设备44用足够的机械搅拌和/或剪切将溶剂和干燥材料结合形成溶解的药物和聚合物的均匀溶液，然后将其加入罐18中。示例性的单独的混合设备包括高剪切粉末分散器，购自Quadro Engineering Incorporated；Waterloo，Ontario，Canada；Silverson Machines Inc.；East Longmeadow，MA；LIGHTNIN；Rochester，NH；和EKATO Corporation；Ramsey，NJ。
II.溶剂蒸发
1.工艺条件
其中溶剂从喷雾溶液中蒸发的方式也影响固体无定形分散体颗粒的密度和大小以及固体无定形分散体是否均匀。除去溶剂的困难之处在于，趋于促进形成均匀颗粒的因素常常导致具有不合适的低密度的均匀颗粒，反之亦然。为形成基本上均匀的无定形分散体，需要快速除去溶剂。由于喷雾溶液为药物、聚合物和溶剂的均匀混合物，因此溶剂应在比药物与聚合物相互分离所需的时间短的时间区间内除去。另一方面，为形成致密颗粒，溶剂应慢慢除去。然而此方式产生非均匀和/或具有不合适的高残余溶剂量的颗粒。
通常，将溶剂足够快地蒸发，这样当它们到达干燥室出口时基本上为固体并且残余溶剂含量低于10wt％。液滴的大表面-体积比和蒸发溶剂的大驱动力导致实际干燥时间为数秒或者更短，更通常低于0.1秒。达到残余溶剂量低于10wt％的干燥时间应低于100秒，优选低于20秒，更优选低于1秒。
此外，固体分散体离开干燥室时的固体分散体的最终溶剂含量应低，因为分散体中的残余溶剂抑制分散体的Tg。因此，必须选择干燥条件，以达到低的残余溶剂水平，这样当分散体离开干燥室时其玻璃转化温度高。通常，固体无定形分散体离开干燥室时其溶剂含量应低于约10wt％，优选低于约5wt％，更优选低于约3wt％。
优选残余溶剂量足够低，这样固体无定形分散体的Tg至少为低于出口处排出的干燥气体的温度(TOUT)20℃的温度。例如，若出口处的干燥气体具有温度40℃，则在此残余溶剂量下离开干燥室时的固体无定形分散体的Tg优选为至少20℃，更优选至少40℃。
这就出现了另一潜在挑战。通常，低残余溶剂量一般通过提高干燥气体的温度TIN实现，这最终导致较高的TOUT。本发明人通过在相对低的入口温度TIN下使用相对大的干燥气体流速(相对于喷雾溶液的流速)巧妙解决了此问题。如此导致实现相对低TOUT的所需结果，同时实现低残余溶剂量。该组操作条件通常导致保持TOUT-Tg小于20℃，优选小于0℃的所需目的。实际上，将干燥气体流速固定在上述相对窄的范围内。这样，对于给定的容器通过降低喷雾溶液流速(以及TIN以保持低TOUT)将干燥气体流速与喷雾溶液流速的比例保持在很大。这与常规喷雾干燥方法相反，因为如此降低了装置的生产率(kg产品/hr)。
由于喷雾溶液可由高达80wt％或者更多的溶剂组成，因此在蒸发过程中必须除去大量的溶剂。溶剂蒸发的强驱动力一般通过保持干燥室中溶剂分压大大低于干燥液滴温度时溶剂的蒸汽压来提供。这可通过如下完成(1)保持干燥室中的压力在部分真空(例如0.01至0.50巴)下，(2)将喷雾溶液的液滴与温热干燥气体混合；或(3)前两者同时。此外，蒸发溶剂所需的部分热能也可以通过加热喷雾溶液提供。
影响从喷雾液滴蒸发溶剂的速率和程度以及所得固体无定形分散体颗粒的特征的一些参数是：(1)干燥室中的压力；(2)干燥气体的加料速率；(3)干燥气体的组成；(4)喷雾溶液的温度；(5)干燥气体入口处的温度(TIN)；(6)喷雾溶液的加料速率和(7)雾化喷雾溶液的液滴大小。
干燥室中的压力和干燥气体的加料速度一般通过干燥室和相关的产品收集器(如旋风分离器、袋室(baghouses)等)在相对窄的操作范围内确定。喷雾干燥器内的压力一般保持在相对于环境压力的正压下(例如大于1巴)。例如，对于NIRO(Niro A/S，Copenhagen；Denmark)PSD-2喷雾干燥器，室内的压力可为1.017至1.033巴，优选1.022至1.032巴。对保持室中正压的要求部分是出于安全考虑，因为如此降低了空气进入干燥室的可能性，并因此将蒸汽暴露于氧气下的机会降至最低。此外，产品收集器(如旋风分离器)通常在正压下更有利地运行。
进入喷雾室的干燥气体应处于足够的流速下，如此成为导入室中的作为喷雾溶液溶剂的蒸发溶剂的槽。这样提供足够的干燥环境从而在凉爽的条件下进行蒸发。为达到低残余溶剂量，干燥室内干燥气体中的溶剂的露点必须低。
干燥气体(其决定露点)中的溶剂蒸汽的量应低于与具有所需残余溶剂含量的固体无定形分散体平衡的溶剂蒸汽量。例如，若需要离开干燥室的固体无定形分散体应具有残余溶剂含量10wt％或更低，则在TOUT温度下溶剂蒸汽在干燥室的干燥气体中的最大量应低于与具有10wt％残余溶剂的固体无定形分散体平衡的气体中存在的溶剂蒸汽量。对于任何给定的所需残余溶剂量，可处于干燥室中的溶剂蒸汽的最大量可以计算或者实验测定。若通过实验测定，则可将固体无定形分散体置于含有干燥气体的密封容器中。可加入溶剂蒸汽。可定期评价固体无定形分散体以测定与溶剂蒸汽平衡的残余溶剂量。
实际上，需要干燥气体导致溶剂在干燥气体中的非常低的露点。干燥室中溶剂的露点(若所有溶剂都已蒸发)应大大低于TOUT，并可低于TOUT至少10℃、至少20℃，或甚至30℃。例如，当用溶剂丙酮在出口温度TOUT40℃下喷雾干燥时，可设定干燥气体流速，以使丙酮在干燥室中的露点为-5至5℃。这种干燥气体甚至在相当冷的环境下提供快速蒸发的强驱动力。对于喷雾溶液加料速率50kg/hr至约80kg/hr，干燥气体的加料速率可为约400至约600m3/hr。对于喷雾溶液的很大加料速率(例如，加料速率约400至500kg/hr)，则干燥气体加料速率可为约2000至约2500m3/hr。如此导致相当高的干燥气体流速与喷雾溶液加料速率之比。优选该比例为至少4m3/kg，更优选至少4.5m3/kg。
干燥气体基本上可为任何气体，但为了将因可燃气体起火引起的火灾或者爆炸危险降至最低，并将分散体中的药物、浓度增强聚合物或者其它材料的不适宜氧化降至最低，应使用惰性气体如氮气、富氮气体或者氩气。此外在入口处进入干燥室的干燥气体可包含少量蒸汽形式的溶剂。再次参考图1，喷雾干燥装置可包括一干燥气体再循环系统46，它进一步包括溶剂回收系统48。如下面与干燥气体再循环系统48结合更详细讨论的，溶剂蒸汽在干燥气体中的量影响自液滴蒸发溶剂的速率，并因此影响颗粒的密度。
喷雾溶液的温度一般通过喷雾溶液组分的溶解度特性和稳定性确定。通常，喷雾溶液保持在温度约0℃至50℃下，并通常保持在接近室温下。温度可升高以改进药物或者聚合物在溶液中的溶解度。此外，喷雾溶液的温度可设定在高温下以对干燥过程提供额外的热能，由此进一步提高从液滴中蒸发溶剂的速率。若需要改进药物在喷雾溶液中的稳定性，也可降低温度。
设定室入口处的干燥气体的温度(称为TIN)，以驱动从喷雾溶液液滴中蒸发溶剂，并同时控制此温度以保持干燥室中相当凉爽的环境。通常将干燥气体加热，由此为蒸发进入干燥室中的溶剂提供能量。通常，干燥气体可加热至高于溶剂沸点的温度TIN，并可在高于溶剂沸点约5℃至约150℃变化。例如，当使用在环境条件下沸点为56℃的丙酮溶剂喷雾时，TIN温度范围通常为60至200℃(当干燥室在压力约1.035巴下运行时)。实际上，进入干燥器入口的干燥气体的温度可大于80℃，可大于90℃，并可大于100℃。
对TIN最大值的一组束缚是喷雾干燥固体无定形分散体的热性能。TIN应足够低，以使在干燥气体入口附近的固体无定形分散体颗粒不降解。通常，保持TIN低于固体无定形分散体的熔点。TIN的优选最大值可通过如下测定：将该固体无定形分散体加热，并例如通过变色或通过变粘或者发粘确定固体无定形分散体开始降解时的温度。TIN优选保持在低于这些状态之一出现的温度。通常，TIN低于200℃，优选低于150℃。在一个实施方案中，TIN为90至150℃，优选100至130℃。
喷雾溶液的加料速率取决于各种因素，如干燥气体入口温度TIN、干燥气体流速、干燥室和雾化器的大小。实际上，当使用Niro PSD-2喷雾干燥器时喷雾溶液的加料速率为10至85kg/hr，更优选50至75kg/hr。本发明具有的特别实用性是，当喷雾溶液加料速率增加时，可生产增大量的产品。在优选的实施方案中，喷雾溶液的加料速率可为至少50kg/hr，优选至少100kg/hr，更优选至少200kg/hr，进一步更优选至少400kg/hr。在一个实施方案中，喷雾溶液加料速率可为400kg/hr至600kg/hr。
与TIN相结合，控制喷雾溶液的加料速率，由此实现有效的喷雾干燥、高产品收率和良好的颗粒特性。喷雾溶液的加料速率和TIN的可接受范围可通过容易定量的干燥工艺的热力学确定。加热的干燥气体的热量和流速是已知的；喷雾溶液的热量、蒸发热和流速是已知的；并且从干燥室至其环境中的热量损失可以定量。因此入口流体(喷雾溶液和干燥气体)的能量和物料平衡可预期工艺的出口条件：即，离开干燥室的干燥气体的出口温度(称为TOUT)和干燥室中干燥气体的溶剂蒸汽浓度。
给定干燥室的物料和能量平衡、喷雾溶液和一组运行参数可在等温图(类似于干湿度图)上显示。图3给出Niro PSD-2中间体规模喷雾干燥器示例性等温图。该图针对包括16wt％固体和84wt％丙酮的喷雾溶液和干燥气体流速530m3/hr。横轴显示干燥气体入口温度TIN从60℃至最大180℃。纵轴显示喷雾溶液的加料速率(kg/hr)。对角实线显示恒定的干燥气体出口温度TOUT。虚对角线显示干燥气体中溶剂的恒定露点Tdewpt。此类图可用于测定给定喷雾溶液的给定干燥室的潜在生产量。此外，等温图可用于确认其中将生产具有所需质量的固体无定形分散体的操作条件范围。
现在，更详细地参考图3，可观察各种方法条件与所得固体无定形分散体的关系。对喷雾干燥法的一个限制是干燥气体中溶剂蒸汽的露点与TOUT之间的关系。当干燥气体中溶剂蒸汽的露点超过TOUT时，干燥室中的干燥气体在溶剂蒸汽中饱和，因此不可能充分干燥固体无定形分散体。事实上，即使接近该限度也导致撞击干燥室壁的明显量的喷雾溶液，原因在于干燥时间和/或距离不足。图中将此区域标记为″低收率-高残余溶剂″区。因此，应选择喷雾条件，以保持露点基本上低于TOUT。优选露点低于TOUT至少20至30℃。
对喷雾干燥法的另一限制是TOUT与所得固体无定形分散体颗粒的熔点和玻璃转化温度之间的关系。若TOUT大于熔化温度，则固体无定形分散体颗粒在与干燥室壁接触时熔化，导致不良收率。此外，优选保持TOUT低于固体无定形分散体的玻璃转化温度。如上所述，药物在固体无定形分散体中的迁移率是固体无定分散体的玻璃转化温度的函数。当固体无定形分散体的温度低于其玻璃转化温度时，药物的迁移率低，并且药物保持均匀分散于整个聚合物的无定形状态中。然而，若固体无定形分散体持续暴露于大于其玻璃转化温度的温度下，药物的迁移率在此期间较高，并且药物可在分散体中相分离并可最终结晶。因此，当TOUT保持低于固体无定形分散体的玻璃转化温度时，很可能获得基本上均匀的无定形分散体。
参考图3，固体无定形分散体的玻璃转化温度为约30℃，因此，表示TOUT50℃的对角线的区域很可能导致非均匀产品。优选TOUT低于固体无定形分散体颗粒的Tg加上20℃(Tg+20C)，优选低于Tg。
此外，发明人已发现，对于包括至少约50wt％的聚合物的固体无定形分散体，TOUT通常指示固体无定形分散体的密度和其中的残余溶剂。本发明人已发现，随着TOUT升高颗粒密度降低。在不希望受任何理论束缚下，本发明人相信，在高干燥温度下这些液滴快速形成干燥外“表面”。该表皮建立颗粒的表面区域。当液滴内的温度高时，液滴以中空球形干燥，导致低密度。在较低温度下，液滴不能快速形成干燥表皮，并且表皮形成时在蒸发期间崩裂为致密颗粒。降低干燥室内的温度(通过低TOUT显示)导致较慢干燥和较高密度的产品。然而，若TOUT太低，则固体无定形分散体中残余溶剂量太高。再次参考图3，将TOUT高于10℃的区域标记为″低收率″，原因在于固体无定形分散体中残余溶剂量升高。通常需要保持TOUT高于溶剂露点并低于溶剂沸点，优选为低于溶剂沸点约5至约25℃，更优选低于溶剂沸点约10至约20℃。
实际上，干燥气体的加料速率、室中的压力和喷雾溶液的热量一般预定在窄范围内。相应地，控制喷雾溶液的加料速率和干燥气体的温度TIN，由此获得如上所述的满意TOUT。现在再参考图3，图3表示的干燥器的最佳操作区为TOUT等温线50℃与30℃之间的对角谱带。因此，控制喷雾溶液的TIN和加料速率，由此实现在此带内的TOUT。为将干燥室的热容量达到最大，应选用在高入口温度TIN和谱带的高喷雾溶液加料速度角下操作的条件。然而，颗粒密度通常随干燥气体与喷雾溶液加料速度的比例增加而增加。因此，对于给定TOUT，优选可在谱带的左下角下操作(即较低的喷雾溶液加料速率和较低的TIN)，尽管这不能获得加料溶液通过干燥室的最佳生产量。这导致较低的Tdewpt并因此导致干燥器的干燥气体。在图3中，当在其中Tdewpt为-5至5℃下操作的状态下操作时，得到致密(比容＜10cc/g)且具有低残余溶剂(＜10wt％)的均匀固体无定形分散体。此外，如上所述，若要降低因喷雾干燥产品在干燥室的过热表面上局部熔化、炭化或者燃烧导致固体无定形分散体在干燥室中的聚结，也可调节TIN。
2.喷雾干燥装置
a.雾化器
将喷雾溶液经雾化器加入干燥室形成很小的液滴。形成很小液滴导致高表面积与体积比，由此有助于溶剂蒸发。通常，为实现溶剂快速蒸发，优选在喷雾干燥过程中形成的液滴直径低于500μm，优选低于约300μm，液滴直径一般为1μm至500μm，更通常5至200μm。示例性的雾化器包括压力喷嘴、旋转雾化器和双流体喷嘴。当选择用于形成均匀固体无定形分散体的雾化器时，应考虑多种因素，包括喷雾溶液的所需进料速率、最大可接受液压以及喷雾溶液的粘度和表面张力。这些因素之间的关系极其对液滴大小和液滴大小分布的影响是本领域公知的。
在优选的实施方案中，雾化器为压力喷嘴。所谓″压力喷嘴″是指产生的液滴具有10μm或10μm以上平均液滴直径且小于约1μm大小的液滴低于约10vol％的雾化器。一般来说，适宜大小和设计的压力喷嘴为当喷雾溶液以所需速率泵过该喷嘴时产生具有10至100μm范围的液滴的设备。因此，例如，当需要以400g/分钟将喷雾溶液转运至PSD-1干燥器时，必须选择与所述溶液粘度和流速相匹配的喷嘴以荻得所需平均液滴大小。过大的喷嘴在以所需流速运转时输送的液滴大小也过大。这一结果在喷雾溶液粘度较高时特别如此，因为溶液粘度直接影响雾化器的性能。随着粘度增加，液滴大小增加，同时对于恒定的喷雾溶液流速喷嘴压力降低。过大的液滴使干燥速率过缓，由此可以产生不均匀的分散体，或者若液滴到达喷雾干燥器壁时仍然流动，则液滴粘附到或者涂布到干燥器壁上，导致所需产品的较低收率或者无收率。在此情况下，可增加喷雾干燥室的高度，从而使液滴在撞击到干燥室或者收集圆锥体壁之前移动的最短距离增加。这种改进的喷雾-干燥装置可允许采用产生大液滴的雾化装置。这种改进的喷雾干燥器装置将在下面详述。使用过小的喷嘴会产生不理想的小液滴或需要不可接受的高泵压来达到所需的流速，特别是对高粘度进料溶液而言更是如此。
特别优选的压力喷嘴为具有锥体形状出口的那种。该压力喷嘴在图4中以装配图给出。该压力喷嘴50具有位于顶部(未显示)的入口，用于接收喷雾溶液进料，和在底部52处的出口，用于将液滴喷入喷雾室28中。图4给出一种压力漩涡喷嘴，它包括外壳54、垫圈56、漩涡室58、孔插入体60和喷嘴体62。图5给出一个示例性喷嘴体62的横截面。与出口52相邻的喷嘴体62的内锥形壁64限定锥体形状，该形状与喷雾液体的圆周角一致。该锥体形状具有降低干燥固体材料在与出口52相邻的喷嘴66外表面上的聚结的优点。具有限定该锥体形状内壁的一个示例性压力喷嘴是DELAVAN SDX Cone Face喷嘴(Delavan，Inc.；Bamberg，SC)。该压力喷嘴可为例如本领域公知的漩涡压力喷嘴。该压力喷嘴，如图4和5中给出的，包括漩涡室，该旋涡室产生溶液膜或者片形式的喷雾溶液中空“锥体”，该锥体破裂为中空锥体形状的液滴雾。
大多数雾化器将喷雾溶液雾化为具有大小分布的液滴。通过雾化器产生的液滴大小分布可通过多种工艺测量，这些工艺包括机械工艺如熔蜡和冷冻滴落工艺；电工艺如带电电线和热线工艺；和光学工艺如照相和光散射工艺。测定通过雾化器产生的液滴大小分布的示例性设备包括Malvern Particle Size Analyzer，购自MalvernInstruments Ltd.of Framingham，Massachusetts，和DopplerParticle Analyzer，购自TSI，Inc.；Shoreview，MN。关于用此类装置测定液滴大小和液滴大小分布所用的原理的进一步细节可在Lefebvre，Atomization and Sprays(1989)中找到。
使用液滴大小分析仪获得的数据可用于测定液滴的多种特征直径。其中一种是D10，该直径相当于构成含相等或更小直径的液滴的总液体体积10％的液滴的直径。换言之，若D10等于1μm，则10vol％的液滴具有直径低于或者等于1μm。因此，优选雾化装置产生这样的液滴，即D10大于约1μm，这就是90vol％液滴具有的直径大于1μm。该要求确保了使固化产品中的细颗粒数(即具有直径低于1μm的颗粒)降至最低。优选D10大于约10μm，更优选大于约15μm.
通过雾化装置产生的液滴的另一适用的特征直径为D90，即相当于构成含相等或者更小直径的液滴的总体积的90％的液滴的直径。换言之，若D90等于100μm，则90vol％的液滴具有的直径低于或者等于100μm。为用本发明技术生产基本上均匀且基本上无定形的分散体，则D90应优选低于约300μm，更优选低于250μm。如上所述，若D90太高，则较大液滴的干燥速率可能太低，如此产生不均匀分散体，或者若它们到达喷雾干燥器壁时仍然流动，则较大的液滴会粘附或者涂布到干燥器壁上。
另一适用的参数为“跨距(Span)”定义为
Figure A20048002183700271
其中D50为相当于构成含有相等或较小直径液滴的50％总体积的液滴直径的直径，D90和D10为上面定义的。跨距有时在本领域中称作相对跨距因子或RSF，是表示液滴大小分布均匀性的无尺寸参数。一般来说，跨距越低，则由雾化设备产生的液滴大小分布越窄。较窄的液滴大小分布一般导致干燥颗粒的颗粒大小分布较窄，从而产生改善的流动性。优选雾化器生产的液滴的跨距小于约3、更优选小于约2且最优选小于约1.5。
干燥室中形成的固体无定形分散体颗粒大小一般稍小于雾化器产生的液滴大小。一般来说，固体无定形分散体的特征直径约为液滴特征直径的80％。由于需要避免因不良流动特性导致的很小无定形分散体可能，一般选择喷嘴以生产可在喷雾干燥装置中充分干燥的最大液滴大小。
如上所述，对雾化器的选择取决于所用喷雾干燥装置的规模。就较小规模的装置(如可喷雾约5-400g/min溶剂承载原料的NiroPSD-1)而言，合适的雾化器的实例包括SK和TX喷雾干燥喷嘴系列，购自Spraying Systems of Wheaton，Illinois；WG系列，购自DelavanLTV of Widnes，Cheshire，England；和Model 121喷嘴，购自DusenSchlick GmbH of Untersiemau，Germany。就可喷雾约25-600kg/小时溶剂承载原料(solvent-bearing feed)的较大规模的装置而言，示例性的雾化器包括上面列举的那些，以及SDX和SDXIII喷嘴，购自Delavan LTV和Spraying Systems SB系列。
在许多情况中，在压力下将喷雾溶液输送到雾化器。所需的压力根据雾化器的设计、溶剂承载原料的粘度和其它特性以及所需的液滴大小和大小分布确定。通常，原料压力应为1至500巴，其中2至100巴是更示例性的，对于使用压力喷嘴作为雾化器的PSD-2喷雾干燥器，喷嘴压力在加料流速50至约90kg/hr下可为40至55巴。对于使用压力喷嘴作为雾化器的PSD-5喷雾干燥器，喷嘴压力在加料速率约400至约500kg/hr下可为140至210巴。
当使用压力喷嘴时，将喷雾溶液导入雾化器的泵应能够在所需加料速率下以低脉冲产生足够的压力。示例性的泵包括正位移隔膜泵、活塞泵。再次参考图1，泵26可为正位移隔膜泵VED型，购自Bran+Leubbe GmbH；Norderstedt，Germany。
b.气体分散器
喷雾干燥装置还包括将干燥气体与液滴混合的气体分散器。设计气体分散器，以使新引入的干燥气体与雾化喷雾液滴充分混合，这样蒸发按照这样的方式进行，即所有液滴快速干燥以将喷雾室和雾化器上的产品累积降至最低。因此，气体分散器基于考虑雾化器喷雾方式、干燥气体流速和干燥室大小而设计。
图1给出气体分散器32的示意图。图6给出干燥室100的横截面图，它包括位于干燥室100内并在干燥室顶部104下面的气体分散装置102。干燥气体进入室108并经板112中的开孔110通过。气体分散装置102使干燥气体引入室100中，因此初始时它一般与雾化装置106的轴平行并沿装置直径相当均匀地分布，通过图6上部分中多个向下指向的箭头示意给出。该气体分散器的细节更充分描述于普通受让的US临时专利申请60/354,080(申请日2002年2月2日)，(PC23195)，该文献这里作为参考引入。此外，可使用购自Niro，Inc.Columbia，Maryland的DPH气体分散器。
c.干燥室
设计干燥室的尺寸和形状，以在撞击室的任何表面之前将喷雾溶液液滴充分蒸发并有效收集产品。参考图7，通常干燥室具有上圆柱部分140和下收集圆锥体142。雾化器与干燥室内表面之间的距离通常限制可蒸发的液滴的大小，并最终在干燥室壁和收集锥体上不过度累积材料条件下限制可形成的产品颗粒量。
干燥室的上圆柱部分140的高度H应足够高，以使雾化的液滴在撞击干燥室下部分之前有足够的蒸发时间。提供液滴在撞击干燥室或收集锥体壁前移动的足够最短距离的干燥室上部分的高度H是多个因素的函数，这些因素包括(1)溶剂承载原料的干燥特性，(2)溶剂承载原料和干燥气体进入喷雾干燥器的流速，(3)干燥气体的进入温度，(4)液滴大小和液滴大小分布，(5)材料在喷雾干燥器中的平均停留时间，(6)干燥室中的气体循环方式和(7)雾化方式。对于500m3/hr干燥气体流量，通常优选超过约1m的高度。该高度部分取决于选择的特定气体分散器。对于图6中给出的气体分散器，需要更高的高度H，如在共同受让的US临时专利申请系列号60/354,080中更详细描述的。
尽管干燥室的高度对确定液滴撞击到干燥室表面上之前经过的最短距离而言是关键的，但是干燥室的体积也是重要的。通过使喷雾溶液的加料速率与干燥气体的温度和流量相匹配可以部分确定喷雾干燥器的容量。如上所述，干燥气体的温度和流速必须足够高已使用于蒸发喷雾溶液的足够热量输送至喷雾干燥装置。因此，当喷雾溶液加料速率增加时，干燥气体的流速和/或温度必须增加从而为形成所需产品提供足够的能量。由于干燥气体允许的温度通常受到存在于喷雾溶液的药物的化学稳定性的限制，所以通常使干燥气体的流速增加已使喷雾干燥装置的容量增加(即喷雾溶液的进料速率增加)。就具有指定体积的干燥室而言，尽管干燥室具有大于常规干燥器的高度，但是干燥气体流速的增加使液滴或颗粒在干燥器中的平均停留时间减少，从而可以导致从液滴中蒸发溶剂所用的时间不足以在撞击到干燥室表面上之前形成固体颗粒。结果是干燥室的体积必须足够大以便液滴在撞击到干燥室内表面上所需的时间内充分干燥而防止物质累积。
可以将这种干燥时间考虑为“平均停留时间”τ，将其定义为干燥室的体积与进入干燥室的干燥气体体积流动速率(流速)之比，或：
Figure A20048002183700291
其中V干燥器是干燥器的体积且G是加入干燥器的干燥气体体积流速。干燥器的体积为干燥室110和收集锥体112上部的体积之和。就具有直径D、干燥室高H和收集锥体高L的圆柱形喷雾干燥装置而言，干燥器的体积V干燥器按照下面的公式计算：
Figure A20048002183700301
本发明者已经测定平均停留时间应至少为10秒以确保液滴有足够的时间在撞击到喷雾干燥器表面上之前干燥；更优选平均停留时间至少为15秒且最优选至少为20秒。
例如，就干燥气体的体积流量为0.25m3/秒且平均停留时间为20秒的情况而言，可以如下计算所需的喷雾干燥装置体积：
               V干燥器＝τ·G＝20秒·0.25m3/秒＝5m3
因此，就具有5m3体积、2.3m高H和60°锥体角度114的收集锥体112的喷雾干燥器而言(即收集锥体112的高L等于干燥室的直径D或L＝D)，可以根据上述公式计算喷雾干燥室的所需直径D，如下：
Figure A20048002183700302
或D＝1.5m
提供的干燥室直径至少为1.5m，颗粒在干燥器中的平均停留时间至少为20秒，且雾化器产生的液滴在撞击到干燥器表面上所需的时间内充分干燥而将物质在干燥室和收集锥体壁上的累积减少到最低限度。
干燥室的高宽比为干燥室上部分140的高度H除以室直径D的比例。例如，若干燥室高度H为2.6m，直径D为1.2m，则干燥室具有长宽比2.6/1.2＝2.2。通常，干燥室的高宽比可为约0.9至约2.5。对于购自Niro，Inc.的气体DPH气体分散器，同时对于图6中给出的气体分散器，需要约2或者更大的较大高宽比。选择收集锥体的锥体角114，以实现有效的产品收集。锥体角114可为约30°至约70°，优选约40至约60°。
在一个实施方案中，能使喷雾溶液加料速率为10kg/hr至约90kg/hr的干燥室具有高度H约2.6m、直径约1.2m、高宽比2.2、锥体角约60℃、锥体高度L约1.3m和气体停留时间约30至约35秒(在气体流速约400至约550m3/hr下)。在另一实施方案中，能使喷雾溶液加料速率400kg/hr至约500kg/hr的干燥室具有高度H约2.7m、直径D约2.6m、高宽比约1、锥体角约40°、锥体高度L约3.7m和气体停留时间约30至约35秒(在气体流速约2000至约25000m3/hr下)。
c.收集固体无定形分散体
现在再参考图1，固体无定形分散体颗粒离开喷雾干燥室28并与排出的干燥气体一起输送入一个或者多个产品收集器中。示例性的产品收集器包括旋风分离器、袋室和粉尘收集器。例如，在图1中给出的体系中，旋风分离器38收集大部分固体无定形分散体颗粒。固体无定形分散体颗粒通过一对阀门120和122离开旋风分离器38并收集在容器124如转鼓中。旋风分离器38可包括振动器(未显示)或者其它机械设备以在旋风分离器38内搅拌颗粒，如本领域已知的由此改进从旋风分离器38中移出材料的效率。排出的干燥气体离开旋风分离器38并通过袋室126，其收集绕过旋风分离器38的很小细颗粒。
d.再循环干燥气体
由于喷雾干燥法使用很大体积的干燥气体，通常需要再循环干燥气体。再次参考图1，喷雾干燥系统可任选地包括干燥气体再循环系统46，它形成用于再循环干燥气体的从干燥室出口36至干燥室入口32的封闭环路。干燥气体再循环系统包括接在袋室126后的鼓风机128，以将干燥气体导入溶剂回收系统48中。
示例性的溶剂回收系统包括冷凝器、湿气涤气器、半渗透膜、吸收器、生物学气体涤气器、吸附器和滴流床反应器。如图1所示，溶剂回收系统为冷凝器130。冷凝器130将干燥气体冷却以除去溶剂。然后干燥气体进入处理加热器132中，干燥气体在其中被加热以实现所需入口温度TIN。然后另一鼓风机134将干燥气体导入气体分散器32中，这样干燥气体可通过入口34进入干燥室28中。再循环环路46还包括使再循环干燥气体被排空的出口136和使干燥气体加入再循环环路中的入口138。
在溶剂除去系统48中，冷凝器130为可得自很多供应商的壳和管热交换器，如购自Atlas Industrial Manufacturing(Clifton，NewJersey)。示例性的冷凝器出口温度为约-30至约15℃，并且将取决于溶剂的凝固点。例如，当使用丙酮作为溶剂时，冷凝器出口温度为约-30至0℃，优选-25至-5℃。冷凝器通常在出口温度下运行，这样冷凝器仅从干燥气体中除去部分溶剂蒸汽。例如，当使用丙酮溶剂时，可设定冷凝器温度，以使离开冷凝器的干燥气体具有丙酮相对蒸汽浓度约5至50wt％，更优选约15至30wt％。此外，离开冷凝器的干燥气体中丙酮的露点可为约-20℃至约25℃，更优选约-5℃至约20℃。
本发明人已发现，在干燥气体中保留少量残余溶剂蒸汽可改进所得喷雾干燥分散体的物理性能。这是令人吃惊的结果，因为公知常识认为干燥气体应保持尽可能干燥，以实现溶剂的快速蒸发。特别地，使用含少量溶剂的干燥气体可降低残余溶剂和离开干燥室的固体无定形分散体颗粒的比容，同时仍生产均匀固体无定形分散体。干燥气体中的溶剂蒸汽量优选为5至约50wt％。
此外，由于干燥气体中的溶剂蒸汽量为溶剂除去系统效率的函数，因此可操作该溶剂除去系统以使少量溶剂与再循环干燥气体一起离开溶剂除去系统。例如，对于图1中给出的干燥气体再循环系统，冷凝器可在使少量溶剂蒸汽通过冷凝器的温度下操作。对于基于丙酮的喷雾溶液约-5至约5℃的冷凝器出口温度导致在干燥气体中的足够量的溶剂蒸汽。但应小心，在干燥气体中不能包括太多的溶剂蒸汽，因为在干燥气体中较高的溶剂蒸汽量下，固体无定形分散体中的残余溶剂开始升高，相当于液滴的干燥效率较低，并最终在干燥气体变得被溶剂蒸汽饱和的情况下不能干燥。
在不希望受任何理论束缚下，本发明人相信，在干燥气体中存在少量的溶剂蒸汽可通过如下因素中的一种或者两种改进干燥。首先，干燥气体中的溶剂蒸汽可使喷雾溶液的液滴通过延迟形成表皮(如上面讨论的)更均匀干燥。其次，溶剂蒸汽，因其比干燥气体高的热容量，与在相同温度下的相同流量的干燥气体相比，对于给定温度和干燥气体流量可将更多的热能提供入干燥室中。在每一情况下，将少量溶剂蒸汽加入干燥气体降低残余溶剂并降低离开干燥室的固体无定形分散体颗粒的比容。
药物
术语“药物”一般指的是在对动物、尤其是人给药时具有有益预防和/或治疗特性的化合物。药物因得益于本发明而并非需要是低溶解性药物，不过，低溶解性药物仍然代表了用于本发明的优选类别。如果减少治疗效果所需剂量的大小或者在需要药物功效快速起效情况中增加药物的吸收速率，那么甚至在所需应用环境中表现出明显的溶解性的药物仍然可以得益于本发明增加的溶解度/生物利用度。
药物优选为“低溶解性”药物，即药物可以是“基本上不溶于水的”、也就是说药物在与生理相关的pH(例如pH1-8)下具有的最低水溶性小于0.01mg/mL；“难溶于水的”，即具有的水溶性至多约为1-2mg/mL；乃至具有约1mg/mL到高至20-40mg/mL的水溶性的低-中等水溶性。本发明发现了当药物溶解度降低时的更多的用途。因此，本发明的组合物优选用于具有低于10mg/mL溶解度的低溶解性药物、更优选用于具有低于1mg/mL溶解度的低溶解性药物且甚至更优选用于具有低于0.1mg/mL溶解度的低溶解性药物。一般可以认为药物具有的剂量与水溶解度之比大于10mL且更一般的情况为大于100mL，其中药物的溶解度(mg/mL)是在任何与生理相关的水溶液(例如那些具有pH值1-8的溶液)、包括USP人工胃液和人工肠液缓冲液中观察到的最低值且剂量以mg计。因此，可以通过用剂量(按mg计)除以溶解度(按mg/mL计)计算剂量与水溶解度之比。
优选的药物类别包括、但不限于抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、消炎药、抗精神病药、认知增强药、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫病药、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂。
应理解每种命名的药物包括任何药物可接受的形式。所谓“药物可接受的形式”是指任何药物可接受的衍生物或者其变体，包括立体异构体、立体异构体混合物、旋光对映体、溶剂化物、水合物、类质同晶体、多形体、假同晶体、中性形式、盐形式和前体药物。抗高血压药的具体实例包括哌唑嗪、硝苯地平、阿罗地平磺酸盐、曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血糖药的具体实例为格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿药的具体实例为西地那非和枸橼酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑类抗肿瘤药的具体实例为托布氯唑(tubulazole)；抗高胆固醇血症药的具体实例为阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；消炎药的具体实例包括倍他米松、泼尼松龙、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥类的具体实例为苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、奈非那韦和三唑核苷制剂；维生素/营养药的具体实例包括维生素A和维生素E；β阻断剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例为阿扑吗啡；利尿药的具体实例包括氯喹酮和螺内酯；抗凝药的具体实例包括双香豆素；强心药的具体实例包括地高辛和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例包括17-甲睾酮和睾酮；盐皮质激素类药的具体实例为去氧皮质酮；类固醇安眠药/麻醉药的具体实例为阿法沙龙；合成代谢药的具体实例包括氟甲睾酮和methanstenolone；抗抑郁药的具体实例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例包括卡茚西林钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸多西环素、氨苄西林和青霉素G；抗感染药的具体实例包括苯扎氯铵和氯己定；冠状血管扩张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠药的具体实例为依托咪酯；碳酸酐酶抑制剂的具体实例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌药的具体实例包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原生动物药的具体实例为甲硝唑；驱肠虫药的具体实例包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺药的具体实例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病药的具体实例包括齐拉西酮、奥氮平(olanzepine)、盐酸替沃噻吨、氟司必林、利培酮和五氟利多；胃肠药的具体实例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉药的具体实例为利多卡因；降血糖药的具体实例为醋酸己脲；止吐药的具体实例为茶苯海明；抗菌药的具体实例为复方新诺明；多巴胺能药的具体实例为L-DOPA；抗阿尔茨海默病药的具体实例为THA和多奈哌齐；抗溃疡药/H2拮抗剂的具体实例为法莫替丁；镇静药/安眠药的具体实例包括氯氮和三唑仑；血管舒张药的具体实例为前列地尔；血小板抑制剂的具体实例为前列环素；ACE抑制剂/抗高血压药的具体实例包括enalaprilic acid和赖诺普利；四环素类抗生素的具体实例包括土霉素和米诺霉素；大环内酯类抗生素的具体实例包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例为阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧丙基]酰胺；胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂的具体实例包括[2R，4S]4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯，公开于共同拥有的US专利申请系列号09/918,127和10/066,091中的药物，这两份申请其针对所有目的的全部内容这里作为参考引入，以及公开于如下专利和公开申请中的药物：DE 19741400A1、DE 19741399A1、WO 9914215A1、WO 9914174；DE 19709125A1、DE 19704244A1、DE 19704243A1、EP 818448A1、WO 9804528A2、DE 19627431A1、DE 19627430A1、DE 19627419A1、EP 796846A1、DE 19832159、DE 818197、DE 19741051、WO 9941237A1、WO 9914204A1、WO 9835937A1、JP 11049743、WO 200018721、WO 200018723、WO 200018724、WO 200017164、WO 200017165、WO 200017166、EP 992496和EP 987251，这些文献其针对所有目的的全部内容这里作为参考引入。
聚合物
适用于本发明各个反面的聚合物应为药物可接受的，并且在生理学相关的pH(例如1-8)下在水溶液中应具有至少一定的溶解度。在至少pH1-8中的部分范围内具有至少0.1mg/mL的水溶性的几乎任何中性的或可离子化的聚合物都是适宜的。
优选聚合物特性上是“两亲的”，即该聚合物带有疏水和亲水部分。优选两亲聚合物，因为认为这类聚合物倾向于与药物具有相对强的相互作用且可以促进各种类型的聚合物/药物组合在溶液中形成。特别优选类型的两亲聚合物是那些可离子化的聚合物，这类聚合物的可离子化部分电离时构成至少部分该聚合物亲水部分。
适用于本发明的一类聚合物包括中性非纤维素类聚合物。示例性的聚合物包括：带有至少一个选自羟基、烷酰氧基和环酰氨基的取代基的乙烯基聚合物和共聚物；至少一个亲水性含羟基重复单元和至少一个疏水性含烷基或者芳基重复单元的乙烯基共聚物；具有至少部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重复单元的聚乙烯醇类；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(又称为泊咯沙姆)。
另一类适用于本发明的聚合物包括可离子化的非纤维素类聚合物。示例性的聚合物包括：羧酸-官能化乙烯基聚合物，如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯类和羧酸官能化的聚丙烯酸酯类，如由Rohm TechInc.，of Maiden，Massachusetts生产的EUDRAGITS；胺-官能化的聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类；高分子量蛋白质，如明胶和清蛋白；和羧酸官能化的淀粉，如羟基乙酸淀粉。
属于两亲的非纤维素类聚合物是相对亲水和相对疏水单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。示例性的商品级的这类共聚物包括EUDRAGITS系列，它们是甲基丙烯酸酯类和丙烯酸酯类的共聚物。
一类优选的聚合物包括带有至少一种酯-和/或醚-连接的取代基的可离子化和中性(或非离子化)纤维素类聚合物，其中该聚合物对每种取代基具有的取代度至少为0.05。应注意在本文所用的聚合物命名中，将醚连接的取代基作为与醚基连接的部分描述在“纤维素”前；例如“乙基苯甲酸纤维素”带有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，将酯连接的取代基作为羧酸酯描述在“纤维素”后，例如“纤维素邻苯二甲酸酯”在每个与聚合物酯-连接的邻苯二甲酸基中带有一个羧酸、而另一个羧酸未参与反应。
还应注意诸如“乙酸邻苯二甲酸纤维素”(CAP)这样的聚合物名称指的是带有通过酯键与大部分纤维素类聚合物的羟基连接的乙酸酯和邻苯二甲酸酯取代基的任意族纤维素类聚合物。一般来说，每一取代基的取代度可以在0.05-2.9的范围，条件是满足聚合物的其它标准。“取代度”指的是纤维素链上每个糖重复单元中已经取代的三个羟基的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基均被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯的取代度为3。每种聚合物族类型中还包括带有相对少量添加的基本上不会改变该聚合物特性的其它取代基的纤维素类聚合物。
两亲纤维素类包括母体纤维素类聚合物已经在每一糖重复单元上存在的任意或所有3个羟基位置上被至少一个相对疏水的取代基取代的聚合物。疏水取代基基本上可以是任意的取代基，如果取代水平足够高或取代度足够高，那么这些取代基可以使纤维素类聚合物基本上不溶于水。疏水取代基的实例包括：醚连接的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-连接的芳基基团如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的亲水区可以是：那些相对未被取代的部分，因为未被取代的羟基自身相对亲水；或那些被亲水取代基取代的区。亲水取代基包括醚-或酯-连接的非离子化基团如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水取代基是那些醚-或酯-连接的可离子化基团如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺类、磷酸酯或磺酸酯。
一类纤维素类聚合物包括中性聚合物，即聚合物在水溶液中基本上是非离子化的。这类聚合物含有非离子化取代基，它们可以是醚连接或酯连接的。示例性的醚连接的非离子化取代基包括：烷基如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基如苯基。示例性的酯连接的非离子化取代基包括：烷基如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基如苯醚。然而，当包括芳基时，聚合物可能需要包括足量的亲水取代基以便聚合物在任意与生理相关的pH1-8下具有至少一定的水溶性。
可以用作所述聚合物的典型非离子纤维素类聚合物包括：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素。
一组优选的非离子化(中性)纤维素类聚合物是那些属于两亲的聚合物。示例性的聚合物包括羟丙基甲基纤维素和乙酸羟丙基纤维素，其中具有相对高于未取代羟基或羟丙基取代基的数量的甲基或乙酸酯取代基的纤维素重复单元构成了相对于聚合物上其它重复单元而言疏水的区。
一类优选的纤维素类聚合物包括在与生理相关pH下至少部分可离子化且包括至少一种可以是醚连接或酯连接的可离子化取代基的聚合物。示例性的醚连接的可离子化取代基包括：羧酸类如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸类如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸；烷氧基烟酸的各种异构体如乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的各种异构体如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸类如硫代乙酸；取代的苯氧基如羟基苯氧基等；胺类如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯类如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯类如磺酸酯乙氧基。示例性的酯连接的可离子化取代基包括：羧酸类如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、苯三酸酯和吡啶二羧酸的各种异构体等；硫代羧酸类如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基如氨基水杨酸；胺类如天然或合成氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯类如乙酰磷酸酯；和磺酸酯类如乙酰磺酸酯。对还具有必不可少的水溶性的芳香取代的聚合物而言，还需要足够的亲水基团如羟丙基或羧酸官能团与聚合物连接以使该聚合物至少在任意可离子化基团电离的pH值下具有水溶性。在某些情况中，芳香取代基自身可以是离子化的，诸如邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在与生理相关的pH下至少部分电离的示例性纤维素类聚合物包括：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、乙基羧甲基纤维素(又称为羧甲基乙基纤维素或者CMEC)、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素(CAT)、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基吡啶甲酸纤维素。在与生理相关的pH下至少部分电离的这些纤维素类聚合物中，本发明人已发现最优选的那些是HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素和乙基羧甲基纤维素。
另一类优选的聚合物由中和的酸性聚合物组成。所谓“中和的酸性聚合物”指的是任意酸性聚合物，其中大部分“酸性部分”或“酸性取代基”已经被中和，即以其脱质子化形式存在。所谓“酸性聚合物”指的是带有大量酸性部分的任意聚合物。一般来说，大量酸性部分可以大于或等于约0.1毫当量酸性部分/克聚合物。“酸性部分”包括在与水接触或溶于水时可以至少部分给水提供氢阳离子且由此增加氢离子浓度的具有足够酸性的任意官能团。该定义包括在官能团与具有小于约10的pKa的聚合物共价结合时所称作的任意官能团或“取代基”。包括在上述定义中的示例性官能团类别包括羧酸类、硫代羧酸类、磷酸酯类、酚基和磺酸类。这类官能团可以形成如聚丙烯酸这样的聚合物一级结构，而更一般的情况是与母体聚合物主链共价结合且由此称作“取代基”。中和的酸性聚合物更具体地描述在共同转让的2001年6月22日提交的美国专利申请顺序号60/300,255中，将该文献的相关内容引入作为参考。
尽管已经讨论了适用于本发明的混合物中的特定的聚合物，但是这类聚合物的掺合物也适用。因此，术语“聚合物”除了包括单一种类的聚合物之外还包括聚合物的掺合物。
浓度增强
用于组合物中的聚合物优选为“浓度增强的聚合物”，即它满足下列条件中的至少一个且优选两者均满足。第一个条件是浓度增强的聚合物以足够的量存在，这样与由等量最低能量形式的结晶药物组成但无聚合物的对照组合物相比增加药物在应用环境中的最大药物浓度(MDC)。即一旦将组合物导入应用环境，则与对照组合物相比所述聚合物就会增加药物在水中的浓度。应理解，对照组合物不含增溶剂或者实质上影响药物溶解度的其它组分，并且药物在对照组合物中为固体形式。对照组合物通常为仅最低能量、最低溶解度形成的药物的未分散或者结晶形式。优选所述聚合物使药物在水溶液中的MDC至少比对照组合物增加1.25倍、更优选至少增加2倍且最优选至少增加3倍。令人吃惊地，该聚合物可对含水浓度实现特别大的增强。在某些情况下，通过试验组合物提供的药物的MDC为由对照组合物提供的平衡浓度的至少5倍至大于10倍以上。
第二个条件是浓度增强的聚合物以足够量存在，使药物在应用环境中的浓度-时间曲线下的溶解面积(AUC)比由等量最低能量形式的结晶药物组成但不含聚合物的对照组合物增加。(AUC的计算是制药领域中众所周知的方法且例如描述在Welling的“PharmacokineticsProcesses and Mathematics，”ACS Monograph 185(1986)中。)更具体的说，在应用环境中，包含药物和浓度增强的聚合物的组合物在导入应用环境后的约0至约270分钟之间的任意90分钟期限内提供的AUC至少为上述对照组合物的1.25倍。优选由该组合物提供的AUC为对照组合物的至少2倍，更优选至少3倍，对于某些分散体，本发明的测试组合物可提供为如上所述的对照组合物的至少5倍和甚至10倍以上的AUC值。
在优选的实施方案中，浓度增强的聚合物以足够的量存在，这样该组合物提供比由无定形药物组成但无浓度增强聚合物的第二种对照组合物增强的浓度。优选该聚合物使水溶液形式的药物的MDC或者AUC中的至少一种和优选两种与第二种对照组合物相比提高至少1.25倍、更优选至少2倍，最优选至少3倍。
本文所用的“应用环境”可以是体内含水(水性)应用环境诸如动物、特别是人的胃肠道环境或体外测试溶液、诸如磷酸缓冲盐水(PBS)溶液或模拟禁食十二指肠(MFD)溶液的体外含水应用环境。
使用本发明方法形成的包含低溶解度药物和浓度增高的聚合物的所得固体无定形分散体在体外溶解试验中对溶解药物提供了增高的浓度。经测定药物浓度在体外溶解试验的MFD溶液或PBS溶液中的提高是体内性能和生物利用度的良好指示剂。适宜的PBS溶液为包含20mMNa2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的用NaOH调节至pH6.5的水溶液。适宜的MFD溶液为相同的PBS溶液，其中还含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。特别地，可以通过将本发明方法形成的组合物加入到MFD或PBS溶液中并搅拌以促进溶解来对该组合物进行溶解测试。
通过下列步骤进行体外试验以便评价水溶液中增强的药物浓度：(1)在搅拌的同时向体外测试介质如MFD或PBS溶液中加入足量的对照组合物、一般为未分散的单独药物以便达到该药物的平衡浓度；(2)在另一容器中，在搅拌的同时在相同测试介质中加入足量的测试组合物(例如包含药物和聚合物的组合物)，使得如果全部药物溶解，那么药物的理论浓度可以超过该药物平衡浓度至少2倍且优选超过该药物平衡浓度至少10倍；和(3)将在测试介质中测定的测试组合物的MDC和/或水溶液AUC与平衡浓度和/或与对照组合物的水溶液AUC进行比较。在进行此溶解试验时，使用的测试组合物或者对照药物的量，应使若所有组合物溶解，则药物浓度可以为该药物平衡浓度的至少2倍，优选至少10倍，更优选至少100倍。
一般测定溶解药物的浓度随时间的变化，测定步骤如下：对测试介质取样并将测试介质中的药物浓度对时间作图以便确定MDC。在测试过程中取测定的溶解药物的最大值作为MDC。通过对将所述组合物导入含水应用环境时(当时间为0时)到导入应用环境后270分钟时(当时间等于270分钟时)之间的任意90分钟时间期限内的浓度与时间曲线进行积分来计算水溶液的AUC。一般来说，当所述组合物快速达到其MDC时，即在约30分钟以内，用于计算AUC的时间间隔为等于0的时间至等于90分钟的时间。然而，如果在上述任意90分钟时间期限内组合物的AUC满足本发明的标准，那么认为形成的该组合物属于本发明的范围。
为了避免产生错误测定值的大药物颗粒出现，将测试溶液过滤或离心。一般将“溶解药物”视为通过0.45μm注射器滤器的物质或为离心后保留在上清液中的物质。可以使用由Scientific Resources(Scientific Resources，Inc；St.Paul，MN)以TITAN商标销售的13mm、0.45μm聚1，1-二氟乙烯注射器滤器进行过滤。一般以13,000G在聚丙烯微量离心管内进行离心60秒。可以使用其它类似的过滤或离心方法且可以获得有用的结果。例如，使用其它类型的微型过滤器可以产生稍高于或稍低于(±10-40％)使用上述特定滤器获得的值，但仍然可以确定为优选的分散体。应认识到“溶解药物”的这个定义不仅包括单体溶剂化药物分子、而且包括诸如具有亚微米大小的聚合物/药物组合这样广泛的种类，诸如药物聚集体、聚合物与药物混合物的聚集体、胶束、聚合物胶束、胶粒或纳米结晶、聚合物/药物复合物和其它存在于特定溶解试验的滤液或上清液中的含这类药物的种类。
另一方面，当对人或其它动物进行口服给药时，组合物提供的在血液(血清或者血浆)中的药浓度的AUC至少约为当给予由等量结晶药物组成的无任何另外的聚合物时观察到的药浓度的AUC的至少约1.25倍，优选至少约2倍，优选至少约3倍，优选至少约5倍，更优选至少约10倍。注意到还可以认为这类组合物具有对照组合物的约1.25倍至约10倍的相对生物利用度。
可以使用进行这类测定的常规方法在动物或人体内测试组合物中药物的相对生物利用度。可以将诸如交叉研究这样的体内试验用于测定药物与浓度增强的聚合物的组合物是否可以提供比如上所述的对照组合物提高的相对生物利用度。在体内交叉研究中，将药物与聚合物的固体无定形分散体的测试组合物对半数组的试验受试者给药且在适当的消除期(例如1周)后，对相同的受试者给予由作为测试组合物中的等量结晶药物组成(但不含聚合物)的对照组合物。首先对该组的另一半给予对照组合物，随后给予测试组合物。通过用试验组测定的血液(血清或血浆)中的浓度与时间曲线下的面积(AUC)除以对照组合物提供的血液中的AUC来确定相对生物利用度。优选对每位受试者测定这一试验/对照比且然后对本研究中全部受试者的这些比值求平均值。可以通过将沿纵坐标(y-轴)的药物的血清或血浆浓度对沿横坐标(x-轴)的时间作图来测定体内AUC。为了有利于给药，可以使用给药载体给予所述剂量。给药载体优选水，但还可以含有用于悬浮测试或对照组合物的物质，条件是这些物质不在体内溶解该组合物或改变药物的溶解度。
本发明的其它特征和实施方案将由下面的实施例变得显而易见，这些实施例用于说明本发明而不是对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例1
本实施例证明药物在浓度增强的聚合物中形成无定形分散体的改进方法。药物1为[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙基酯，又称为torcetrapib，并由如下结构式给出：
该分散体通过形成在丙酮中合4wt％药物1和12wt％乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)(AQUOT-MG，购自Shin Etsu，Tokyo，Japan)的喷雾溶液制备分散体。该喷雾溶液具有粘度约130cp。将该喷雾溶液用高压泵抽入装有压力喷嘴(Spraying Systems SK 80-16)的喷雾干燥器(Niro XP型便携式喷雾干燥器(Portable Spray Drier)，带有一Liquid-Feed Process Vessel[PSD-1])。该PSD-1还装有一9-英寸延伸室并具有用于气体分散器的具有1％开口面积的扩散板。该喷嘴在运行期间与扩散器板齐平放置。该喷雾溶液以约280g/min在雾化压力550psi下抽入喷雾干燥器中。干燥气体(氮气)在入口温度132℃和流速1280g/min下进入气体分散器中。蒸发的溶剂和湿干燥气体在出口温度37℃下在出口处离开喷雾干燥器。将通过本方法形成的喷雾干燥分散体收集在旋风分离器中，并且释放出的湿干燥气体进入袋室、然后进入冷凝器，接着进入处理加热器，然后再循环回喷雾干燥室中。冷凝器出口温度为-18℃。
喷雾干燥后固体无定形分散体的性能如下：
表1
  堆积性能   植
  堆积比容(cc/g)   4.1
  敲击比容(cc/g)   2.6
  Hausner比例   1.58
  平均粒径(μm)   50
  D10、D50、D90(μm)   16.4，45.8，90.1
  跨距(D90-D10)/D50   1.6
  残留丙酮   4.5％
  *10vol％颗粒具有直径小于D10；50vol％颗粒具有直径小于D50、90vol％颗粒具有直径小于D90
实施例2-4
实施例2-4用具有如实施例1所述的再循环干燥气体的PSD-1喷雾干燥，通过在丙酮中形成含4wt％药物1和12wt％HPMCAS的喷雾溶液制备分散体，并在表2给出的操作条件下喷雾干燥这些溶液。
                                           表2
  实施例   干燥气体流速(g/min)   液体加料速率(g/min)   喷嘴压力(Psi)   入口温度(℃)   出口温度(℃)   冷凝器出口温度(℃)   丙酮分压(mmHg)
  1   1280   280   550   132   37   -18   25.0
  2   1277   280   550   133   39   -9.4   41.8
  3   1260   280   550   130   38   -1.2   65.8
  4   1270   280   550   134   39   8.9   110.3
喷雾干燥后固体无定形分散体的性能如下(为进行对比，将实施例1再次给出)：
                                    表3
  堆积性能   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  堆积比容(cc/g)   4.1   4.0   3.9   3.8
  敲击比容(cc/g)   2.6   2.6   2.4   2.4
  Hausner比例   1.58   1.54   1.63   1.58
  平均粒径(μm)   50   49.2   45.7   46.2
  D10，D50，D90(μm)   16.4，45.8，90.1   16.3，44.9，88.9   14.6，41.6，83   15.6，42.2，83.1
  跨距(D90-D10)/D50   1.6   1.6   1.6   1.6
  残留丙酮   4.5％   3.4％   3.1％   4.8％
表3中的数据说明，在干燥气体中包括少量溶剂蒸汽可降低固体无定形分散体颗粒的残余溶剂量和比容。如表3所示，固体无定形分散体颗粒中的残余溶剂量在冷凝器出口温度-1.2℃时最低(实施例3)。在较低冷凝器出口温度和因此干燥气体中的较低溶剂蒸汽压力下，残余溶剂量升高。同样，在较高出口冷凝器温度8.9℃下(实施例4)，残余溶剂量升至4.8wt％。因此，与使用干燥气体相比，在干燥气体中包括少量的溶剂蒸汽可在固体无定形分散体中产生更少量的残余溶剂。固体无定形分散体颗粒的比容也随溶剂蒸汽在干燥气体中的量升高而降低。
实施例5-6
这些实施例证明使用具有再循环干燥气体的Niro PSD-2便携式喷雾干燥器形成药物1在浓度增强聚合物中的固体无定形分散体的改进方法。固体无定形分散体通过形成在丙酮中含4wt％药物1和12wt％HPMCAS(AQUOT-MG，购自Shin Etsu，Tokyo，Japan)的喷雾溶液并用低剪切叶轮混合制备。将该喷雾溶液用装有压力喷嘴(Spraying Systems SK 70-27，具有60°反转锥体面)和DPH气体分散器(购自Niro，Inc.)的Niro PSD-2干燥室喷雾干燥。喷雾条件在下表4中给出。
                                       表4
  实施例   干燥气体流速(m/hr)   液体加料速率(kg/hr)   喷嘴压力(Psi)   入口温度(℃)   出口温度(℃)   冷凝器出口温度(℃)   丙酮分压(mmHg)
  5   530   70   700   115   40   -20   22.0
  6   560   70   700   102   40   0   70.1
喷雾干燥后固体无定形分散体的性能在如下给出：
                    表5
  堆积性能   实施例5   实施例6
  堆积比容(cc/g)   4.2   3.9
  敲击比容(cc/g)   2.5   2.3
  Hausner比例   1.68   1.70
  平均粒径(μm)   74   77
  D10，D50，D90(μm)   26，67，134   23，64，131
  跨距(D90-D10)/D50   1.60   1.68
  残留丙酮   5.4％   3.5％
实施例5和6再次说明随着冷凝器出口温度从-20℃升至0℃(实施例5至6)，干燥气体中丙酮蒸汽的浓度升高导致残余溶剂和堆积比容降低。
实施例7
将包括4wt％药物1、12wt％聚合物乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和84wt％溶剂丙酮的喷雾溶液用实施例5的喷雾干燥系统喷雾。将喷嘴压力保持500至800psi，优选600至700psi。干燥室中的压力保持在175至325mmWC，优选225至325mmWC的范围。进入干燥器入口的干燥气体的温度加热至入口处90至150℃、优选100至130℃的温度。喷雾溶液的加料速率设定为50至85kg/hr，更优选60至75kg/hr。干燥气体流速设定为400至500m3/hr，优选470至480m3/hr。控制入口温度和喷雾溶液加料速率以保持出口温度35至45℃，优选38至42℃。将固体无定形分散体颗粒收集在具有差压90至170mmWC、优选110至150mmWC的旋风分离器中。该干燥气体经冷凝器再循环，并且冷凝器出口温度保持在-30至0℃、优选-25至-15℃。
实施例8
将包含4wt％药物1、12wt％聚合物乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和84wt％溶剂丙酮的喷雾溶液喷入具有体积约21m3的干燥室中。雾化器为具有限定与出口孔相邻的渐缩锥体状表面的内壁的压力喷嘴。将喷嘴压力保持约2,000至约3,000psi。干燥室中的压力保持在约0至约800mmWC的范围。进入干燥器入口的干燥气体的温度加热至入口处100至200℃、优选120至160℃的温度。喷雾溶液的加料速率设定为400至500kg/hr。干燥气体流速设定为2000至2500m3/hr。控制入口温度和喷雾溶液加料速率以保持出口温度35至45℃，优选38至42℃。将固体无定形分散体颗粒收集在旋风分离器中。该干燥气体经冷凝器再循环，并且冷凝器出口温度保持在-30至0℃、优选-25至-15℃。

Claims (15)

1.一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤：
(a)提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，所述干燥室具有入口和出口；
(b)通过将所述低溶解度药物和所述聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，其中所述聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸苯三甲酸纤维素；
(c)将所述喷雾溶液经所述雾化器喷入所述室中形成体积平均大小低于500μm的液滴；
(d)使干燥气体以一定流速并在温度TIN下流经所述入口，这样所述液滴在小于约20秒下固化，由此形成所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体；
(e)其中所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体能够使所述低溶解度药物在水性使用环境中与仅由所述低溶解度药物组成的对照组合物相比浓度增强或更快速溶解；
其中所述喷雾溶液的加料速率为至少10kg/hr，控制所述喷雾溶液的所述加料速率和所述干燥气体的所述TIN，以使在所述出口处的所述干燥气体具有温度TOUT，所述TOUT低于所述溶剂的所述沸点。
2.一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤：
(a)提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，所述干燥室具有入口和出口；
(b)通过将所述低溶解度药物和所述聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，其中所述低溶解度药物选自CETP抑制剂和抗病毒药；
(c)将所述喷雾溶液经所述雾化器喷入所述室中形成体积平均大小低于500μm的液滴；
(d)使干燥气体以一定流速并在温度TIN下流经所述入口，这样所述液滴在小于约20秒下固化，由此形成所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体元定形分散体；
(e)其中所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体能够使所述低溶解度药物在水性使用环境中与仅由所述低溶解度药物组成的对照组合物相比浓度增强或更快速溶解；
其中所述喷雾溶液的加料速率为至少10kg/hr，控制所述喷雾溶液的所述加料速率和所述干燥气体的所述TIN，以使在所述出口处的所述干燥气体具有温度TOUT，所述TOUT低于所述溶剂的所述沸点。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述TOUT比所述溶剂的所述沸点低至少5℃。
4.根据权利要求1或2的方法，其中所述TOUT比所述干燥室中的所述溶剂的露点高至少10℃。
5.根据权利要求1或2的方法，其中所述TOUT比所述固体无定形分散体的玻璃转化温度低。
6.根据权利要求1或2的方法，其中所述干燥气体进一步包括蒸汽形式的所述溶剂。
7.根据权利要求1或2的方法，进一步包括使至少部分所述干燥气体从所述出口至所述入口再循环的干燥气体再循环系统，并且所述再循环系统包括溶剂除去系统。
8.权利要求7的方法，其中离开所述溶剂除去系统的所述干燥气体的溶剂露点低于20℃。
9.根据权利要求1或2的方法，其中所述干燥气体的所述流速与所述喷雾溶液加料速率的比值为至少4m3/kg。
10.根据权利要求1或2的方法，其中所述雾化器为压力喷嘴，所述压力喷嘴限定与所述出口孔相邻的渐尖的锥体状表面。
11.根据权利要求1或2的方法，其中所述喷雾溶液的加料速率为至少200kg/hr。
12.根据权利要求1或2的方法，其中所述TIN为90至130℃而所述TOUT为35至45℃。
13.根据权利要求1或2的方法，其中所述固体无定形分散体的残余溶剂含量低于10wt％并且比容低于10cc/g。
14.根据权利要求1的方法，其中所述低溶解度药物为torcetrapib而所述聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
15.权利要求1-14任何一项的方法的产品。
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