JP2006206591A - 薬物含有粒子の乾燥 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】非結晶な薬物含有粒子を形成させるために、溶液を微粒化しかつ溶媒の一部分を除くステップ、並びに外壁を有する乾燥チャンバーに薬物含有粒子を導入するステップ、乾燥チャンバー内で薬物含有粒子を循環させ、回収ガス及び残溶媒を除くステップを含むことによって、薬物含有粒子を乾燥する医薬組成物の製造方法。
【選択図】なし
Description
液体又は溶媒を利用する方法は、固体医薬組成物の調製で一般に使用される。近年、スプレイ乾燥法によって作られたいくつかの医薬組成物が低-溶解度の薬物の溶液濃度及びバイオアベイラビリティを向上させることができる、ことが発見されている。例えば、Curatolo他による欧州特許EP 0 901 786 A2号は、低溶解度薬物及びポリマー酢酸/コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの固体非晶質分散体をスプレイ乾燥によって作製することを開示する。Babcock他の国際公開WO 03/000238 A1号パンフレットは、スプレイ乾燥法を用いる、高表面積基質上の低溶解度薬物の吸着物を作製することを開示する。かかる分散体及び吸着物は、非結晶性薬物を含み、結晶性薬物そのものに比べて薬物の濃度を増加させる。
1つの局面では、本発明は、医薬組成物の製造方法であって、以下:
(a)薬物、賦形剤及び溶媒を含む溶液を作製するステップ;
(b)少なくとも部分的に非結晶な薬物含有粒子を形成させるために、当該溶液を溶滴に微粒化しかつ当該溶滴から当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ、ここで当該薬物含有粒子は、約10重量%未満の当該溶媒を含む;並びに
(c)(i)外壁を有する乾燥チャンバーに当該薬物含有粒子を導入するステップ;
(ii)当該壁と離れている機械撹拌機の手段により、当該薬物含有粒子を当該乾燥チャンバー内で循環させるステップ;
(iii)当該乾燥チャンバーに回収ガスを流すステップ;及び
(iv)当該乾燥チャンバーから当該回収ガス及び当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ
によって、当該薬物含有粒子を乾燥するステップ、
を含む、前記方法を提供する。
(a)薬物、賦形剤及び溶媒を含む溶液を作製するステップ;
(b)少なくとも部分的に非結晶な薬物含有粒子を形成させるために、当該溶液を溶滴に微粒化しかつ当該溶滴から当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ、ここで当該薬物含有粒子は、約10重量%未満の当該溶媒を含む;並びに
(c)(i)外壁を有する乾燥チャンバーに当該薬物含有粒子を導入するステップ;
(ii)当該薬物含有粒子を当該乾燥チャンバー内で循環させるステップ;
(iii)当該乾燥チャンバーに回収ガスを流し、同時に、約0.75atm未満である、
当該乾燥チャンバー内の総圧力を維持するステップ;及び
(iv)当該乾燥チャンバーから当該回収ガス及び当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ
によって、当該薬物含有粒子を乾燥するステップ、
を含み、
ここで、当該粒子を循環させる当該ステップ(ii)は、当該粒子床に当該回収ガスを流すことを含む、前記方法を提供する。
溶媒処理によって作られる医薬組成物は、典型的には、本明細書で「残溶媒」と称する低レベルの溶媒を含む。この残溶媒の大部分は、患者への投与に好適な剤形の形成前に、典型的には除く必要がある。この残溶媒を除くために使用される処理は、本明細書では「第二乾燥」処理と称する。医薬組成物の製造に実用的であるためには、第二乾燥処理は、以下の特徴を有するべきである:(1)処理は、優れた製造実施に適合して、生成物の安全性を確実にし、管理機関の要求を満たす必要がある;(2)第二乾燥処理に使用される機器に組成物を導入し、当該機器から除くことが相当容易であるべきである;(3)処理は、組成物を所望の残溶媒溶量にまで20時間以内に乾燥できなければならず、その結果、処理時間を典型的なバッチ処理と一致させることができる;(4)処理は、高い生成物回収をもたらすべきである;及び(5)安価で効率的な溶媒-回収/除去処理を採用することができるように、処理は、高濃度の溶媒を有する低体積ガス流を形成するべきである。本明細書に記載の第二乾燥処理は、これらの特徴を有する。
組成物の少なくとも一部分が非結晶である溶媒型処理によって作られる医薬組成物のための第二乾燥処理は、2つの理由により乾燥用途としては一般的でない:(1)乾燥機に充填される物質が既に相当な乾燥状態にある;及び(2)組成物は非結晶物質を含む。多くの慣用的乾燥処理は、乾燥される物質中の相当高い残溶媒濃度で開始する。このような慣用的乾燥処理では、粒子からの溶媒の濃縮が迅速に続くような十分に高い粒子温度を維持するために、残溶媒が粒子から除かれる割合は、熱が粒子に移動する割合によって先ず制限される。粒子への熱の移動率は、機器の所与部分については、典型的には一定であるので、乾燥速度、これは残溶媒が粒子から除かれる割合であるが、これも、残溶媒量が粒子の約5〜10重量%以下に落ち始めるまで、比較的一定である。慣用的乾燥操作についての残溶媒バルクはこの方法によって除かれるので、慣用的第二乾燥機は、粒子への熱移動率を最大にするように設計される。
(1)粒子が床表面から離れる距離は増加し;及び
(2)粒子が表面に曝露される時間は減少する
からである。
(1)粒子を連続的又は定期的に運動させることによって、粒子を床から乾燥機の頭隙に循環させること;
(2)粒子を連続的又は断続的に運動させることによって、粒子を床のより低部分から床の上表面又はその付近に終始循環させること、ここで、上方床表面からの粒子の平均距離は、床の平均的な全停滞深度の半分未満であり;及び/又は
(3)乾燥チャンバー内の粒子を循環させ、同時に回収ガスを粒子床に対流的に流すこと
によって、頭隙の乾燥環境により近づく乾燥環境に粒子を曝露することができる、ことを発見した。
効率的乾燥処理は、これらの方法の2以上を組み合わせることが多い。
で表わされる。羽根等の回転攪拌機については、固有速度は、V=πDN(Dは攪拌機の直径であり、及びNは回転数中の羽根の回転/時間である。)と定義される。この場合には、フルード数は、[(πDN)2gD]と書き換えてもよい。図1で図示される乾燥チャンバー構成内の粒子の十分な混合は、フルード数が少なくとも約0.01、より好ましくは少なくとも約0.1及び更により好ましくは少なくとも約0.2の場合に達成することができる。
本発明の第二乾燥処理は、その処理中に薬物含有粒子の少なくとも一部分が非結晶状態にある溶媒型処理によって作製される薬物含有粒子からの残溶媒の除去に好適である。本明細書で用いる用語「結晶性」とは、その物質中で、原子又は分子が3次元的に規則的に繰り返される特定の型に配列されている固体物質を称する。用語「非結晶性」とは、結晶質でなく、そのため長いレンジの3次元並進秩序を有さない固体物質を称する。非結晶性状態の物質は、当該分野では非晶質状態にあると言われることがある。用語「非結晶性」は、基本的に秩序を有さない物質だけでなく、ある低度の秩序を有する物質を含む意図であるが、その秩序は、3次元未満であるか及び/又は短い距離を越えているに過ぎない。部分的な結晶性物質、液晶及び無秩序結晶も含まれる。非結晶物質は、当該分野で公知の技術、例えば粉末X線回折(PXRD)結晶学、固体NMR、又は熱技術例えば示差走査熱量計(DSC)によって特徴付けられる。例えば、PXRDで評価される場合には、非結晶物質は、フラットベースラインから逸脱し、これは当該分野では非晶質ハロと言われる。別の実施例では、DSCで評価する場合には、非結晶物質はガラス転移温度(Tg)を示す。
本発明の処理によって乾燥される粒子は、薬物を含む。用語「薬物」は慣用的であり、動物、特にヒトに投与される場合に、有益な予防及び/又は治療特性を有する化合物を意味する。
溶媒型処理によって形成された薬物含有粒子の1つの好ましい分類は、薬物及び少なくとも1つのポリマーの固体非晶質分散体を含む。固体非晶質分散体及び本明細書に開示された他の種類の溶媒型処理医薬組成物粒子中に含まれる好適なポリマーは、後述する。当該分散体中の薬物の少なくとも主な部分は、非晶質体である。本明細書で用いる用語、薬物の「主な部分」とは、分散体中の薬物の少なくとも60%が結晶形態に対して非晶質であることを意味する。「非晶質」とは、薬物が非結晶状態にあることを意味するに過ぎない。好ましくは、分散体中の薬物は、結晶形態中の薬物量が約25%を越えないことを意味する「実質的に非晶質」である。より好ましくは、分散体中の薬物は、結晶形態中の薬物量が約10%を越えないことを意味する「ほとんど完全に非晶質」である。結晶性薬物量は、粉末X線回折(PXRD)、走査型電子顕微鏡(SEM)解析、示差走査熱量計(DSC)又は任意の他の標準定量測定法によって測定することができる。
溶媒型処理によって形成される薬物含有粒子の別の好ましい種類は、薬物の少なくとも1部分が「半秩序」である低溶解度薬物およびポリマーの固体混合物を含む。「半秩序」とは、(1)薬物が、単にバルク状結晶形態中の薬物よりも秩序がなく、及び(2)薬物が非晶質薬物よりも高い秩序を有する、ことを意味する。半秩序状態の薬物は、極端に小さい結晶形態(例えば約200nm未満)、結晶に取り込まれるポリマーを有する結晶薬物、多数の結晶欠陥を含む結晶、又はシート、菅もしくは薬物が秩序付けられるが最も低溶解度のバルク結晶性形態のみではない他の構造の形態をとる半結晶構造でよい。半秩序薬物は、バルク結晶薬物及び非晶質薬物とは異なる物性を示す。薬物が半秩序であることは、物質が結晶性か又は非晶質かを特徴付けるために用いられる慣用的技術よって証明できる。かかる粒子では、薬物の少なくとも1部分、ポリマーの1部分又はそのいずれも非結晶状態である。
溶媒型処理によって作製された薬物含有粒子の別の好ましい種類は、薬物及び基質を含む吸着物である。吸着物中の薬物の少なくとも大部分は、固体非晶質分散体の考察に関連して上で述べたと同じ意味で非晶質である。好ましくは、吸着物中の薬物は実質的に非晶質であり、より好ましくはほとんど完全に非晶質であり、最も好ましくは、薬物は特徴付けに用いられる技術の検出限界内では完全に非晶質である。
いくつかの実施態様では、乾燥される医薬組成物は、ポリマーを含んでもよい。本発明の種々の溶媒処理型組成物において使用するために好適なポリマーは、薬学的に許容されるべきであり、生理的に関連するpH(すなわちpH 1〜8)の水溶液において少なくともいくらかの溶解度を有するべきである。PH 1〜8の範囲のすくなくとも1部分において少なくとも0.1 mg/mLの水溶性を有する任意の中性又はイオン化ポリマーのほとんどが好適である。
以下の化学構造:
第二乾燥機は、3-リットル容量及び0.2 mの攪拌機直径を有するEkato(Schopfheim, Germany)から入手できる縦型処理乾燥機(VPT)を変更することにより組み立てた。VPT乾燥機は、乾燥窒素の回収ガスが乾燥チャンバー内に供給されるように、乾燥チャンバーの底付近の二重ガス入口を装着することにより変更した。この機器は、分散体1を作製するために用いられるスプレイ乾燥処理によって作られる固体非晶質分散体から残溶媒(アセトン)を除くために使用した。第二乾燥機内の条件は、実行上の変数操作効果を検査するために変更した。各実施例では、乾燥チャンバーを約3リットル(600 g)のスプレイ乾燥分散体1で充填した。ジャケット付き乾燥チャンバーを通じて熱水を循環させ、各実験中、温度を調整した。実施例1〜10の乾燥操作条件を表2に示す。
分散体1の別のバッチは、上記と同一の方法によって作製し、次いで、40℃で操作する慣用的Gruenberg単一通過対流型トレイ-乾燥機の使用を含む慣用的乾燥法を用いて乾燥した。分散体を乾燥機に入れ、4種の深度に拡散させ、対照1〜4を作製した。分散体試料を1 cmの深度まで拡げて対照1を作り、2 cmまで拡げて対照2を作り、4 cmまで拡げて対照3を作り、及び5 cmまで拡げて対照4を作った。これらの試験で乾燥した分散体試料を様々な時間間隔で採取し、先に記載したヘッドスペースGCを用いて、残アセトンを測定した。結果を表5に示す。
実施例4で用いた固体非晶質分散体の試料を、in vitro分解試験での第二乾燥前後に評価し、薬物1の結晶体に比較して濃度上昇及ぼす乾燥効果を決定した。対照として、対照5は、結晶性薬物1のみから成った。この試験では、薬物1の濃度が薬物の全てが溶解した場合に、いずれのケースでも1000 μg/mLになるように、分散体1及び対照5の原料の十分量をマイクロ遠心試験管に加えた。試験は2点で行った。管を37℃の温度制御チャンバーに置き、pH6.5の1.8m LPBS及び280 mOsm/kgを各管に加えた。試料を約60秒、ボルテックスミキサーを使って混合した。試料を37℃で1分間、13,000 Gで遠心した。次いで、得られた上清溶液を採取し、メタノールで1:3(体積)で希釈した後、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で分析した。各管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料を取るまで37℃で静置した。試料を4、10、20、40、90及び1200分で集めた。結果を表7に示す。
以下の方法を用いるスプレイ乾燥HPMCASによって、プラシーボスプレイ乾燥分散体(分散体2)を作製した。12重量%のHPMCAS(AQOAT-MF)及び88重量%のアセトンを含むスプレイ溶液を作製した。Soavi 3-ヘッドピストンポンプを用いて、圧力ノズル(Delevan SDVIII SD-69 90度円錐面)を備えたNiro Model 12.5スプレイ乾燥機に溶液を注入した。約375 kg/時間の速度、及び150 barの噴霧圧で、溶液をスプレイ乾燥機にポンプで注入した。窒素乾燥ガスを180℃の入口温度及び1250 kg/時間の流速で乾燥チャンバーに入れた。濃縮溶媒及び乾燥ガスを46℃の出口温度でスプレイ乾燥機から排出した。このように作製した分散体粉末をサイクロンに集めた。プラシーボスプレイ乾燥分散体の性質は、薬物含有分散体1のそれに非常に類似していた。表9に示す。
0.6 mの攪拌機径を有し、回収ガス入口ポートを有するように変更されている、50-L容Ekato VRT攪拌床真空乾燥機を11 kgのプラシーボ分散体で充填することにより、分散体2を第二乾燥に供した。乾燥機は、50℃のジャケット温度、20 mbarの圧力、94 rpmの攪拌速度及び10.7 SL/分(又は0.97 SL/分-kg)の窒素回収ガス流速で運転した。
表11に示す乾燥条件を変化させる以外は実施例11と同様にして、分散体2を乾燥し、残アセトン量を測定した。実施例11の操作条件を比較例として含めた。結果を表12に示す。
135 kgの分散体2を、1.3 mの攪拌機径を有し、回収ガス入口ポートを有するように変更されている、1000-L容Ekato VRTで乾燥した。乾燥機を、50℃のジャケット温度、20 mbarの圧力、3 m/秒(44rpm、0.7のフルード数に対応する)の攪拌速度及び56 SL/分(又は0.41 SL/分-kg)の窒素回収ガス流速で運転した。
Claims (15)
- 医薬組成物の製造方法であって、以下:
(a)薬物、賦形剤及び溶媒を含む溶液を作製するステップ;
(b)少なくとも部分的に非結晶な薬物含有粒子を形成させるために、当該溶液を溶滴に微粒化しかつ当該溶滴から当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ、ここで当該薬物含有粒子は、約10重量%未満の当該溶媒を含む;並びに
(c)(i)外壁を有する乾燥チャンバーに当該薬物含有粒子を導入するステップ;
(ii)当該壁と離れている機械撹拌機の手段により、当該薬物含有粒子を当該乾燥チャンバー内で循環させるステップ;
(iii)当該乾燥チャンバーに回収ガスを流すステップ;及び
(iv)当該乾燥チャンバーから当該回収ガス及び当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ
によって、当該薬物含有粒子を乾燥するステップ、
を含む、前記方法。 - 医薬組成物の製造方法であって、以下:
(a)薬物、賦形剤及び溶媒を含む溶液を作製するステップ;
(b)少なくとも部分的に非結晶な薬物含有粒子を形成させるために、当該溶液を溶滴に微粒化しかつ当該溶滴から当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ、ここで当該薬物含有粒子は、約10重量%未満の当該溶媒を含む;並びに
(c)(i)外壁を有する乾燥チャンバーに当該薬物含有粒子を導入するステップ;
(ii)当該薬物含有粒子を当該乾燥チャンバー内で循環させるステップ;
(iii)当該乾燥チャンバーに回収ガスを流し、同時に、約0.75atm未満である、
当該乾燥チャンバー内の総圧力を維持するステップ;及び
(iv)当該乾燥チャンバーから当該回収ガス及び当該溶媒の少なくとも一部分を除くステップ
によって、当該薬物含有粒子を乾燥するステップ、
を含み、
ここで、当該粒子を循環させる当該ステップ(ii)は、当該粒子床に当該回収ガスを流すことを含む、前記方法。 - 前記粒子を循環させる前記ステップ(ii)が、当該粒子床に前記回収ガスを流すことを更に含む、請求項1記載の方法。
- 前記ステップ(ii)が、前記粒子を循環させるために機械攪拌機を更に含む、請求項2記載の方法。
- 前記乾燥チャンバー内の前記粒子が、少なくとも10 cmの平均深度を有する床にある、請求項1又は2記載の方法。
- 前記賦形剤が、ポリマーである、請求項1又は2記載の方法。
- 前記薬物含有粒子が、固体非晶質分散体の形態である、請求項6記載の方法。
- 前記粒子が、少なくとも約1.5 mL/gのかさ体積及び約500 μm未満の平均径を有する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記方法後の前記粒子中に残存する溶媒量が、前記粒子の総質量の約0.5重量%未満である、請求請1又は2記載の方法。
- 前記粒子から除いた前記溶媒量が、前記粒子中に最初から存在する溶媒の少なくとも約90重量%である、請求請1又は2記載の方法。
- 前記乾燥チャンバー内の前記総圧力が、約0.1 atm未満である、請求項1又は2記載の方法。
- 前記回収ガスが、乾燥される粒子1 kg当たり、少なくとも約0.2標準リットル/分の流速を有する、請求項1又は2記載の方法。
- 前記薬物が、[2R,4S]-4-[アセチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル、[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル、[2R,4S]-4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル、(2R)-3-[[3-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)フェニル][[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]メチル]アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパノール、(2R,4R,4aS)-4-[アミノ-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-2-エチル-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1-カルボン酸イソプロピルエステル、及びS-[2-([[1-(2-エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2-メチルプロパンチオエートからなる群より選ばれるコレステリルエステル転送タンパク質インヒビターである、請求項1又は2記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の方法の生成物。
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