PT117030B

PT117030B - Método de secagem de pós farmacêuticos

Info

Publication number: PT117030B
Application number: PT117030A
Authority: PT
Inventors: Santos Bruno; Valente Pedro; Gaspar Filipe; Mendes Adélio; Ribeirinha Paulo; Rocha Fernando; Fernandes Celina
Original assignee: Hovione Farm S A
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2021-01-25
Publication date: 2024-03-08
Also published as: JP2024508616A; CN116888421A; CA3205314A1; EP4275007A1; PT117030A; AU2022211583A1; WO2022157135A1; IL304655A

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UM MÉTODO PARA SECAR O TEOR DE SOLVENTE RESIDUAL DE UM PRODUTO FARMACÊUTICO OU PÓ. É DESCRITO UM MÉTODO QUE PERMITE A SECAGEM RÁPIDA DE PÓS FARMACÊUTICOS FINOS E COESOS, POSSIBILITANDO O SEU USO EM OPERAÇÕES EM LOTE, SEMICONTÍNUAS E CONTÍNUAS.

Description

Descrição

Método de Secagem de Pós Farmacêuticos

Campo de invenção campo técnico da presente invenção refere-se à secagem descontínua em lote e em processo contínuo de pós farmacêuticos.

Estado da técnica

A presente invenção refere-se à secagem de pós farmacêuticos até quantidades residuais muito baixas de solventes de processo. A quantidade residual de solvente de processo em pós farmacêuticos para consumo humano é estritamente regulada [1] e dependendo da toxicidade do solvente pode variar de algumas centenas de partes por milhão (ppm) até 0,5% em peso. No entanto, a secagem utilizando os métodos estabelecidos é um processo lento que leva um tempo considerável [2], sendo frequentemente o passo limitante do processo e, portanto, diretamente relacionado com a produtividade geral do processo.

As tecnologias estabelecidas para a secagem desses pós farmacêuticos baseiam-se principalmente em processos em lote e incluem fornos e secadores de bandeja, secadores de leito fluidizado, secadores de tambor único, secadores a vácuo e liofilizadores [3] . A maioria destas tecnologias não pode ser prontamente integrada numa operação contínua devido aos longos tempos de secagem necessários para atender aos níveis de solvente exigidos (normalmente mais de 6 horas e até vários dias) .

Além disso, uma vez que o tempo de residência dentro de um equipamento de processamento contínuo está diretamente relacionado ao tempo de secagem, e a multiplicação do tempo i

de residência com a cadência do processo é proporcional à quantidade total de produto dentro do equipamento, haveria pouca diferença na área ocupada pelo equipamento contínuo versus o equipamento em lote.

Os secadores de leito fluidizado, um dos tipos de secadores mais eficientes, podem funcionar em modo continuo ou em lote e têm sido usados com sucesso na indústria para materiais granulares médios e grossos [4]. No entanto, esses secadores são pouco adequados para produtos finos e coesos, especialmente partículas de tamanho inferior a 100 mícrons, devido às pobres propriedades de fluidização desses pós. Geldart et al. inclui esses pós nos grupos C e D, devido à baixa qualidade de fluidização [10].

Além disso, essas partículas finas, devido ao baixo número de Stokes, podem ser facilmente arrastadas pelo gás causando perdas de produto através do sistema de gestão de poeira e / ou provocando, eventualmente o entupimento. As partículas também podem aglomerar alterando a distribuição do tamanho do produto, diminuindo as taxas de secagem e resultando em qualidade não uniforme do produto.

A secagem por contato a vácuo é um processo no qual os materiais de secagem são secos sob vácuo, reduzindo a temperatura necessária para uma secagem rápida [5] . Neste método, o calor é transferido principalmente por condução, embora também possa ser suportado por convecção usando vapor ou gases inertes, como nitrogénio ou árgon [5] [6].

Vários tipos de secadores a vácuo são usados para secar produtos farmacêuticos, incluindo secadores bicónicos, secadores cónicos agitados, secadores de pás, secadores de banda a vácuo e secadores de filtro.

Os tempos de secagem para atingir os baixos níveis residuais de pós farmacêuticos são tipicamente longos, geralmente variando de cerca de 12 a 48 horas [5]. Para estas aplicações, as versões contínuas da tecnologia de secagem a vácuo são inadequadas devido ao grande requisito de espaço para permitir os tempos de residência exigidos.

desafio de reduzir os tempos de secagem e, eventualmente, permitir o processamento contínuo, foi abordado anteriormente. Walter Kuelling descreveu um leito fluido contínuo (Patente US No 3475832Ά) que usava altas taxas de escoamento de um gás de secagem para suspender ou fluidizar pequenas partículas sólidas numa corrente verticalmente ascendente de modo que o gás e o sólido entrem em contato próximo. Mais tarde, Len. W. Hallen divulgaram um misturador / secador do tipo parafuso cênico com convecção agressiva (Patente US 5709036Ά). A invenção foi desenvolvida especialmente para materiais difíceis de secar, facultando uma maior quantidade de material seco num secador do tipo panela agitada. Isso é conseguido criando turbulência dentro do secador, particularmente na superfície do produto, forçando o gás de secagem pressurizado para dentro do secador a alta velocidade através de um atomizador.

Cientes das dificuldades para remover o solvente residual de materiais amorfos, D. Dobry, et al. propuseram a exposição das partículas a um agente volátil promovendo o aumento de mobilidade (Pat. No EP2043610A1).

Os autores constataram que a exposição do material farmacêutico amorfo a agentes como água ou etanol reduz a temperatura de transição vítrea (Tg) das partículas, resultando num aumento da taxa de difusão do solvente residual e, consequentemente, em taxas de secagem mais rápidas.

A combinação de vácuo, agitação e um gás de extração foi proposta por R. Ray et al. como um processo para melhorar o tempo de secagem de materiais amorfos com teor de solvente residual abaixo de 10% em peso (Pat. No CA2594694A1).

Muitas outras soluções e derivações de secador de leito fluidizado foram implementadas para secar ainda mais o material seco por atomização. Por exemplo, em WO9513864 é apresentada uma configuração em que um leito fluidizado vibratório é usado a jusante de uma unidade de secagem por atomização, em US20030230004A1 os inventores reivindicam mudanças na configuração da câmara interna de leito fluidizado para melhorar o desempenho para tamanhos de lote baixos.

Apesar da variedade de métodos disponíveis para secar produtos farmacêuticos até o teor de solvente necessário no produto seco, estes ainda não são totalmente satisfatórios em termos de simplicidade, tempos de secagem e produtividade geral.

Na busca por maior desempenho das tecnologias de secagem, surgiu também o uso do micro-ondas. J. Hradecky et al. divulgou pela primeira vez um equipamento para secagem por micro-ondas de cápsulas de gelatina farmacêuticas com o objetivo de reduzir o tempo envolvido na produção de cápsulas de gelatina rigida e reduzir a energia necessária para atingir o teor de umidade ideal na cápsula (Pat. No. US 4720924A).

Até agora, uma variedade de secadores baseados em microondas foram desenvolvidos e as micro-ondas foram adicionadas como uma fonte de energia alternativa em novos métodos.

Mais recentemente, L. Bohle, et al. divulgou um Método e dispositivo para secar granulados farmacêuticos, pellets ou semelhantes usando micro-ondas como fonte de aquecimento (Patente W02003027590A3) . 0 produto é seco num tubo transparente rotativo, onde um gás de secagem transporta a humidade vaporizada.

Além disso, I. Ghebre-Sellassie, et al. apresentaram um método e aparelho para a produção de um produto de granulação farmacêutica que considera uma radiofrequência ou microondas como fonte de aquecimento (Pat. No W02001089679Ά2). No que diz respeito à tecnologia de secagem por micro-ondas, e apesar de ser um processo de secagem muito rápido e eficiente, o equipamento não está bem estabelecido e a sua construção está longe de ser simples.

Além disso, o uso da radiação de micro-ondas em uma operação de secagem traz várias limitações, diferentes da operação de secagem convencional. Os processos de secagem utilizando micro-ondas como fonte de radiação enfrentam alguns desafios críticos, nomeadamente: o impacto na qualidade e estabilidade dos produtos farmacêuticos; distribuição desigual de radiação dentro da câmara de secagem; uma contenção selada é necessária para evitar saída de radiação de micro-ondas.

Como resultado das vantagens e desvantagens acima mencionadas de cada método de secagem, para produtos finos e coesos, como sólidos amorfos produzidos por secagem por atomização, a etapa de secagem secundária é normalmente realizada em secadores com vácuo (tipicamente abaixo de 10 kPa (0,1 bar), como secadores de bandeja, secadores bicónicos ou secadores cónicos agitados. O atual estado da técnica dessas tecnologias não ultrapassa a necessidade de longos períodos de secagem que, por um lado, muitas vezes os transformam nos passos limitantes de todo o processo de secagem e, por outro, impedem sua conversão em manufatura semicontinua ou contínua.

Os tempos de secagem prolongados observados para pós farmacêuticos finos e coesos, como aqueles resultantes de processos de secagem por atomização, resultam principalmente da cinética de secagem extremamente lenta observada nos estágios posteriores de secagem (normalmente abaixo de 1-3% w / w), muitas vezes referido como taxa de secagem diminuída ou secagem limitada [7].

A taxa de secagem lenta no final da secagem é frequentemente justificada para pela secagem ser dominada pela transferência de massa e calor intrapartícular [7, 8, 9] e, portanto, difícil de acelerar pelos meios mais comuns, como convecção aumentada.

As formas de acelerar a transferência de calor intrapartícular incluem, entre outros, o uso de micro-ondas e outras formas de energia, enquanto a transferência de massa intrapartícular pode ser acelerada por flutuações de pressão, conforme testado pelos inventores, adicionando convecção à difusão que ocorre na rede porosa de cada partícula única.

Num esforço para encontrar métodos de secagem alternativos que acelerarem consideravelmente a cinética de secagem, os inventores descobriram, surpreendentemente, que ao aplicar uma corrente de gás de secagem através do leito de material em pó a ser seco e em altas velocidades (alta convecção) , pode-se reduzir significativamente o tempo necessário para atingir os níveis de solvente pretendidos. Isso foi testado inicialmente aplicando o gás de secagem de modo descendente enquanto o leito de pó é apoiado por uma membrana porosa.

Ao apoiar o leito de pó num secador com um elemento permeável de tamanho de poro baixo, como um filtro / membrana, podem ser usadas altas taxas de escoamento de gás de secagem sem perda de pó nem de canais preferenciais. As altas taxas de escoamento não só reduzem drasticamente o tempo de secagem, mas também produzem um produto uniforme com pouca ou nenhuma aglomeração, perdas mínimas e nenhum entupimento do filtro / membrana. Além disso, verificou-se que o tempo de secagem pode ser manipulado até certo ponto por mudanças no caudal do gás de secagem. 0 tempo de secagem reduzido é vantajoso, pois pode permitir a conversão para fabricação semicontínua e contínua.

Contrastando com os métodos do estado da técnica, a presente divulgação descreve um método que permite a secagem rápida de pós farmacêuticos finos e coesos, permitindo a operação em lote, semicontínua e contínua.

Objectivo da invenção objetivo da presente invenção é fornecer um método de secagem em lote, semicontínuo ou contínuo adequado para a secagem de pós farmacêuticos finos e coesivos, até os níveis de solvente necessários, com base na secagem por convecção

Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo de secagem mais rápido para reduzir solventes residuais a um limite de especificação que é aceitável para produtos farmacêuticos garantindo a segurança e a qualidade dos produtos de acordo com os padrões internacionais.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma operação de secagem por convecção num processo contínuo, semicontínuo ou por lote usando altas taxas de escoamento de gás de secagem e sem causar perdas de produto.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para secar o teor de solvente residual de um produto farmacêutico na forma de um pó com homogeneidade melhorada.

Breve descrição da invenção

A presente invenção divulga um método para secar pós f armacêuticos finos e coesos (DV50 <100 um e com baixa densidade aparente <0,6 g / ml), tais como aqueles produzidos por uma unidade de secagem por atomização ou outra técnica de secagem conhecida e que contêm um teor de solvente inaceitável de acordo com as diretrizes internacionais [1].

A presente invenção divulga um método para secar o teor de solvente residual de pós farmacêuticos finos e coesivos a um nível aceitável, compreendendo a aplicação de uma corrente de gás através do leito de pó (14) numa câmara de secagem (1) suportado por um elemento permeável (7) ao escoamento de gás que retém o produto.

Verificou-se que a taxa de remoção do solvente residual é melhorada aumentando o caudal do gás de secagem e a temperatura. Verificou-se que ter o gás de secagem alimentado de cima para baixo através de um leito fixo apresentou melhores resultados do que em uma configuração de leito fluido. Ao suportar pós sobre um elemento permeável de baixo tamanho de poro, como um filtro / membrana, podem ser usadas taxas de escoamento de gás de secagem altas sem que as partículas sejam arrastadas para fora do secador, como ocorre em leitos fluidizados. Além disso, constatou-se por meio de diversas experiências que não foi observada nenhuma das manifestações típicas de canais preferenciais, tal como a heterogeneidade no pó seco.

De preferência, o elemento permeável, tal como um filtro ou uma membrana, é suportado sobre uma placa porosa sinterizada no fundo da câmara de secagem, permitindo que o gás de secagem saia do aparelho mantendo o produto de secagem dentro.

A membrana pode ser porosa, mecanicamente resistente e com pouca / nenhuma afinidade para o produto de secagem. 0 elemento permeável ajuda a manter as partículas no lugar, permitindo assim que altas taxas de escoamento de gás de secagem sejam usadas, o que por sua vez aumenta a velocidade entre o caudal de gás e as partículas, resultando numa secagem mais rápida.

Um gás de secagem, previamente aquecido a uma temperatura de secagem alvo, foi alimentado de modo descendente na câmara de secagem. A superfície da câmara de secagem também foi aquecida, preferencialmente a uma temperatura de secagem alvo.

Além disso, um sistema vibracional pode ser incorporado no aparelho de secagem para vibrar ou agitar o aparelho. A aplicação de vibração evita a formação de aglomerados de pós no interior do secador e permite o desprendimento do produto das paredes do recipiente.

Num aspeto da presente invenção, a homogeneidade do produto / pó seco também pode ser melhorada aplicando vibração, agitação ou outros métodos equivalentes ao leito de pó no secador. Além disso, o entupimento de partículas no elemento de permeável também pode ser mitigado pela aplicação de vibração, agitação ou outros métodos equivalentes ao leito de pó.

resultado das experiências da presente divulgação é que o principal fator de diferenciação, permitindo a diminuição substancial no tempo de secagem, foi ter uma corrente de gás através de um leito de pó suportado por um elemento permeável, o que aumentou a velocidade relativa entre o gás e as partículas do pó

Essa elevada velocidade relativa não ocorre em secadores convectivos comumente usados, como secadores de leito fluido, uma vez que há um limite acima do qual as partículas são transportadas pneumaticamente pelo escoamento de gás. 0 presente método fornece, assim, uma corrente de gás de maior velocidade através de um leito de pó que é suportado por uma membrana permeável. Devido á alta velocidade, as partículas finas, como aquelas abaixo de 100 mícrons, podem ser secas muito mais rapidamente, ao contrário de um secador de leito fluidizado, que não permite alta velocidade entre a corrente de gás através do leito fluidizado.

De preferência, o caudal de gás de secagem é substancialmente perpendicular ao elemento permeável.

Num aspeto da invenção, o caudal de gás é direcionado de cima para baixo embora o método de secagem também possa ser aplicado empregando escoamento ascendente ou radial, desde que as partículas sejam mantidas no lugar pelo elemento permeável que permite a alta velocidade relativa do gás entre o gás e as partículas de pó

Por exemplo, num método de escoamento ascendente, alimentando o gás da parte inferior, onde o elemento permeável está na parte superior, a velocidade do escoamento pode beneficiar de ser suficientemente alta de modo que, no início da operação de secagem, a força de arrasto aerodinâmica sobre as partículas seja maior do que a força gravitacional e, portanto, as partículas sejam arrastadas para o elemento permeável e para o leito de pó onde seriam mantidas no lugar.

A presente invenção fornece, assim, um método melhorado de secagem de produtos finos e coesos, como pós farmacêuticos, compreendendo as seguintes etapas:

i) alimentar ou carregar um pó farmacêutico numa câmara de secagem para formar um leito de pó;

ii) alimentar uma corrente de gás através do leito de pó na câmara de secagem, e iii) fornecer um elemento permeável para suportar o leito de pó.

gás de secagem pode ser aquecido antes de alimentar a câmara de secagem de modo que o pó seja empurrado contra o elemento permeável a uma taxa de escoamento alta para maximizar a velocidade relativa entre a corrente de gás e as partículas de pó.

As partículas de pó ou produto seco são então descarregados do secador.

De preferência, a corrente de gás de secagem flui, através do leito de pó e do elemento permeável, de modo descendente, ascendente ou radialmente.

A corrente de gás pode ser aquecida até a temperatura de secagem alvo antes de ser alimentada à câmara de secagem. De preferência, a superfície da câmara de secagem é aquecida para evitar perdas de calor, em particular durante a fase inicial. De preferência, a temperatura inicial foi ajustada no intervalo de 40 ° C a 70 ° C usando aquecedores elétricos, de preferência a 40 ° C, 50 ° C, 52 ° C, 55 ° C e 70 ° C.

A temperatura do gás pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de fusão ou a temperatura de transição vítrea do material. De preferência, a temperatura é selecionada tipicamente como o máximo possível sem comprometer a qualidade do produto, isto é, evitando a formação de impurezas, mudanças no perfil polimórfico, densidade aparente, etc.

A corrente de gás pode ser alimentada a uma taxa de escoamento suficiente para fazer com que o leito de pó seja empurrado contra o elemento permeável para maximizar a velocidade relativa entre o gás e as partículas de pó.

De preferência, a taxa de escoamento de gás está no intervalo de cerca de 0,06 kg / h a cerca de 0,5 kg. De preferência, a taxa de escoamento de gás é de 0,06 kg / h, 0,17 kg / h, 0,28 kg / h ou 0,5 kg / h.

No processo de secagem da presente invenção, a razão entre o caudal do gás de secagem e a massa do produto pode ser de pelo menos 0,4 kg / h de gás por 1 kg de produto. De preferência, a razão entre o caudal do gás de secagem e a massa do produto está no intervalo de cerca de 0,4 a cerca de 36 kg / h de gás por 1 kg de produto.

A velocidade relativa entre dependendo do produto usado e De preferência, a velocidade ser de pelo menos 0,05 cm / 0,25 kg / s.

o gás e o pó pode variar da taxa de escoamento do gás. relativa das partículas pode s preferencialmente acima de

O processo aqui descrito pode ser operado num modo em lote, usando uma única unidade.

O processo aqui descrito pode ser operado num modo semicontínuo combinando várias unidades de secagem. Por exemplo, um processo semicontínuo pode ser criado combinando pelo menos dois secadores em paralelo, enquanto um está em a carregar do processo a montante o outro está a secar o produto.

processo descrito neste documento pode ser operado num modo totalmente contínuo adicionando pó húmido continuamente usando um alimentador de parafuso (ou tecnologia equivalente) e continuamente descarregando pó seco usando uma unidade de parafuso. Essas unidades de alimentação e descarga estariam localizadas nos limites da câmara de secagem.

Além disso, um processo integrado totalmente contínuo pode ser criado combinando esse secador com uma etapa de secagem contínua a montante, como a secagem por atomização.

Estas e outras características da invenção tornar-se-ão mais evidentes a partir da seguinte descrição e desenhos das formas de realização preferidas.

Breve descrição das figuras:

As seguintes figuras apresentam as formas de realização preferidas para ilustrar a descrição, mas não limitam o âmbito da invenção.

A Figura 1 ilustra um diagrama esquemático simplificado de um aparelho para secagem de um produto farmacêutico em pó num processo em lote.

aparelho compreende um secador de forma cilíndrica com uma camara de secagem (1), um sistema de aquecimento elétrico (2), uma tampa superior (3), uma válvula para a entrada de gás de secagem (4), uma válvula para alimentação gravitacional (5), uma tampa inferior (6), um elemento permeável (7) sobre uma placa de metal sinterizada porosa, uma válvula para o saída de gás de secagem (8), uma unidade vibratória (9), um mecanismo de abertura da tampa inferior (10), uma válvula de amostra (11) e pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12) e um leito de pó (14).

A Figura 2 ilustra um diagrama esquemático simplificado de um aparelho para secagem de um produto farmacêutico em pó num processo em lote com dois tubos sinterizados concêntricos.

aparelho compreende um secador de forma cilíndrica (1), um sistema de aquecimento elétrico (2), uma tampa superior (3), uma válvula para a entrada de gás de secagem (4), uma tampa inferior (6), um tubo sinterizado externo coberto com uma membrana (20) e um tubo sinterizado interno coberto com uma membrana (21) , uma válvula para a saída de gás de secagem (8), uma unidade de rotação (22) e vários pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12).

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção descreve um método que permite uma secagem em lote, semicontínua ou contínua para produtos farmacêuticos em pó finos e coesos (DV50-diamêtro volumétrico médio <100 um) e com baixa densidade (<0,6 g/ml).

O método divulgado foi desenvolvido para secagem de produtos farmacêuticos e intermediários, tais como aqueles provenientes de unidades de secagem por atomização ou tecnologias semelhantes, onde o teor de solvente no produto está acima do limite definido pela recomendação internacional para produtos farmacêuticos [1]. Os produtos farmacêuticos podem ser materiais amorfos produzidos por secagem por atomização ou tecnologia semelhante. As experiências realizadas pelos inventores demonstraram que a taxa de remoção do solvente do produto é melhorada aumentando o caudal do gás de secagem e a temperatura. 0 aumento da velocidade relativa entre o gás de secagem e as partículas também melhora o transporte de massa e calor.

Num aspeto da presente invenção, a razão entre a taxa de escoamento do gás de secagem e a massa do produto foi de pelo menos 0,4 (kg_gás / h) / kg produto) (variando de cerca de 0,4 a cerca de 38 (kg_gá₃ / h) / kg produto)) .

De preferência, a razão entre o caudal do gás de secagem e a massa do produto é acima de de 4 (kg / h) gás / kg de pó). Verificou-se que uma razão entre a taxa de escoamento do gás de secagem e a massa do produto acima de 0,4 (kg_gá_S / h) / kg produto corresponde a uma velocidade do gás acima de 0,25 cm / s.

Além disso, verificou-se que o uso de um elemento permeável ou membrana porosa tendo preferencialmente um diâmetro poroso < 1 pm, que seja mecanicamente resistente e tenha pouca afinidade com o produto a ser seco, pode efetivamente suportar o leito de pó e evitar problemas de entupimento. O elemento permeável ou membrana porosa pode ser adicionalmente suportado ou substituído por um metal sinterizado ou placa ou suporte de polímero com maior estabilidade mecânica.

A porosidade do elemento permeável deve ser tal que retenha as partículas, mas deve permitir que o gás flua.

O elemento permeável pode ser selecionado levando em consideração a sua compatibilidade química com solventes no produto ou pó que está a ser seco e suas propriedades físicas (temperatura máxima de operação e hidrofobicidade). As porosidades do elemento permeável podem ser selecionadas levando em consideração o tamanho de partícula do produto ou pó farmacêutico a secar.

De preferência, o elemento permeável, como membrana porosa ou filtro, tem um tamanho de poro ou diâmetro 1 pm.

De preferência, o elemento permeável, como uma membrana porosa ou filtro, é feito de um material como Teflon politetraflouroetileno (PTFE), polipropileno (PP), poli( floureto de vinilideno)(PVDF), policarbonato com gravação em trilha (PCTE)., que possui resistência mecânica e pouca afinidade com o produto a ser seco.

Para favorecer a transferência de massa do solvente das partículas para o gás de secagem, a temperatura deve ser a mais alta possível, mas sem comprometer as propriedades físico-químicas do produto final.

A natureza do gás de secagem também pode ter um papel na taxa de remoção do solvente. Qualquer gás de secagem adequado ou outro gás ou mistura de gases que não promova reações indesejáveis com o produto pode ser usado. De preferência, o gás de secagem é selecionado a partir do grupo que consiste em: N2, C02, ar, ar industrial e combinações ou misturas dos mesmos. De preferência, o gás de secagem é dióxido de carbono. Em estudos adicionais, os inventores descobriram que o uso de dióxido de carbono provou ser vantajoso.

Experiências de secagem com dióxido de carbono mostraram uma redução no teor de solvente no produto final quando comparado ao nitrogénio. 0 dióxido de carbono tem maior capacidade térmica e, em alguns casos, maior afinidade com a superfície das partículas do que o nitrogénio e, portanto, pode deslocar o solvente mais facilmente.

Num aspeto da presente invenção, o processo de secagem é um processo em lote, realizado num aparelho cilíndrico, conforme ilustrado na Figura 1. 0 aparelho compreende um secador de forma cilíndrica (1), um sistema de aquecimento elétrico (2), uma tampa superior (3), uma válvula para a entrada de gás de secagem (4), uma válvula para alimentação gravitacional (5), uma tampa inferior (6), um elemento permeável (7)sobre uma placa de metal sinterizada porosa, uma válvula para o saída de gás de secagem (8), uma unidade vibratória (9), um mecanismo de abertura da tampa inferior (10), uma válvula de amostra (11), pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12) e um leito de pó (14).

O pó ou produto a ser seco é carregado no aparelho pelo topo através da válvula de alimentação gravitacional (5) até atingir um volume predeterminado de acordo com as características de secagem do pó. O pó deposita-se sobre o elemento permeável suportado pela placa sinterizada, que atua como suporte e evita que as pequenas partículas sejam arrastadas. O processo de secagem é iniciado ligando-se o sistema de aquecimento electrico (2), tal como, resistências elétricas distribuídas em todo o aparelho, e introduzindose o gás de secagem através da válvula (4).

A temperatura aumentou continuamente ao longo do tempo de secagem, seguindo uma rampa de aquecimento pré-determinada. Vários pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12), tais como termopares são distribuídos ao longo do aparelho para ter leituras precisas a fim de controlar a temperatura. O gás de secagem, previamente aquecido, é fornecido ao aparelho de forma descendente. A razão entre o caudal do gás de secagem e a massa do produto pode estar na faixa de cerca de 0,4 a cerca de 38 (kg_gás / h) / kg produto), preferencialmente acima de 4 (kg_gás / h) / kg produto) . Quando a secagem é concluída, a tampa inferior (6) abre-se completamente ao mesmo tempo que a membrana permeável e da placa sinterizada, se presente, e o produto seco cai por gravidade num recipiente. A unidade de vibratória (9) pode ser operada para aplicar vibração ao aparelho para ajudar a remover o pó das paredes do secador e ajudar a evitar a formação de aglomerados de pós dentro do secador.

De preferência, a pressão do gás é alterada periodicamente, de vácuo para pressão de até 1000 kPa (10 bar), de preferência entre 200-400 kPa(2-4 bar). O aparelho da presente invenção pode ser operado com ciclos de pressão de 60 s entre 200- 400 kPa (2-4 bar).

Noutro aspeto da presente invenção, o processo de secagem é um processo semicontinuo. No processo semicontinuo, o aparelho compreende duas unidades de secagem e, enquanto uma das unidades está a ser carregada com o produto produzido pela tecnologia de secagem a montante (como um secador por atomização), a outra está a secar.

Os processos de carregamento e secagem são sincronizados, de forma que, assim que terminar a etapa de carregamento da primeira unidade, também termine a etapa de secagem da segunda; a primeira unidade segue para a etapa de secagem e a segunda após ser descarregada num recipiente inicia a etapa de carregamento.

Noutro aspeto da presente invenção, o processo de secagem é um processo em lote, realizado num aparelho cilíndrico com dois tubos sinterizados concêntricos (20, 21), como ilustrado na Figura 2. O aparelho compreende um secador de forma cilíndrica (1), um sistema de aquecimento elétrico (2), uma tampa superior (3), uma válvula para a entrada de gás de secagem (4), uma tampa inferior (6), um tubo sinterizado externo coberto com uma membrana (20) e um tubo sinterizado interno coberto com uma membrana (21), uma válvula para a saída de gás de secagem (8), uma unidade de rotação (22) e vários pontos de medição de temperatura e / ou pressão (12) .

pó é carregado no aparelho que fica entre os dois tubos sinterizados concêntricos (20, 21) até atingir um volume predeterminado de acordo com as características de secagem do pó. O processo de secagem é iniciado ligando-se o sistema de aquecimento electrico (2), tal como, resistências elétricas, distribuídas em todo o aparelho, e introduzindose o gás de secagem através da válvula (4).

Vários pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12)tais como termopares são distribuídos ao longo do aparelho para controlar a temperatura e ter leituras precisas. O gás de secagem, previamente aquecido, é fornecido ao aparelho. A direção do gás é radial e pode assumir a direção de fora para dentro. De preferência, a razão entre o caudal do gás de secagem e a massa do produto está no intervalo de cerca de 1 a cerca de 10 (kg_gás / h) / kg de pó

A rotação pode ser introduzida tanto no eixo xx quanto no eixo yy, o que permitirá uma secagem mais uniforme ao longo do leito de pó. De preferência, o secador deve operar com o gás de secagem fluindo para dentro. A direção do gás de secagem pode ser ocasionalmente invertida, evitando a formação de aglomerados durante o processo de secagem rápida

Noutro aspeto da presente invenção, é fornecido o uso de um elemento permeável, como um filtro ou uma membrana porosa, como aqui descrito acima, numa câmara de secagem para suportar um leito de pó de um produto farmacêutico num secador para secar o teor de solvente residual do produto farmacêutico a um nível aceitável de acordo com o padrão da indústria.

Noutro aspeto da presente invenção, é fornecido o uso de um aparelho de secagem conhecido, que pode ser usado em combinação com secador por atomização, secador de filtro, secador a vácuo ou qualquer outro secador conhecido, para secar o teor de solvente residual do produto farmacêutico para um nível aceitável de acordo com o padrão da indústria, incorporando um elemento permeável para apoiar o leito de pó através do qual o caudal de gás de secagem é aplicado.

Noutro aspeto da presente invenção, são fornecidas partículas ou produtos farmacêuticos obtidos pelo método de secagem aqui descrito

Exemplo 1

A unidade de secagem ilustrada na Figura 1 foi testada usando copovidona, um polímero comumente usado na indústria farmacêutica e particularmente em dispersões sólidas secas por atomização, com um teor de solvente (etanol) de ca. 5% em peso. 0 objetivo era secar o produto até um nível aceitável de etanol residual de acordo com as diretrizes estabelecidas (ou seja, abaixo de 5.000 ppm) [1] e dentro de algumas horas. Uma massa de copovidona de 100 g foi introduzida pela válvula de alimentação gravitacional (5); o pó assentou sobre o elemento permeável (7) sobre uma placa de metal sinterizada porosa. A membrana era um filme de Teflon com um tamanho de poro de 0,2 pm. A temperatura foi ajustada para 50 ° C usando o sistema de aquecimento electrico (2), tal como, resistências elétricas controladas por um controlador PID (Proporcional Integrador Diferenciador) - controlador proporcional integral derivativo - com informações de temperatura fornecidas pelos pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12), tais como termopares próximos à parede do cilindro. Um escoamento de gás, neste caso CO2, de 0,28 kg / h foi introduzido para baixo. O sistema operava com ciclos de pressão de 60 s entre 200- 400kPa (2-4 bar). Foram recolhidas mostras do pó a secar a cada hora para avaliação do processo de secagem; as amostras foram analisadas por cromatografia gasosa.

processo foi comparado a uma secagem num secador de bandeja a 50 ° C com renovação da atmosfera de 2 h^-1 sob vácuo 5 kPa(50 mbar) (Tabela 1). Os testes anteriores foram repetidos a 70 ° C (Tabela 1) .

Tabela 1 - Comparação do processo de secagem 50 °C e 70 °C.

Tecnologia de secagem	Temperatura (°C)	Concentração a Ih (ppm)	Concentração a 2h(ppm)	Concentração a 3h (ppm)
Secador de bandej a	50	19 594	14 013	10 362
Invenção (Fig.l)	50	10 263	4 528	2 098
Secador de bandej a	70	5 453	2 291	1 188
Invenção (Fig.l)	70	2 020	601	231

Os resultados indicam que o teor de etanol usando o presente método (invenção) é 5 vezes menor do que usando um secador de bandeja de referência após 3 horas de secagem usando CO2 como gás de secagem.

Exemplo 2

A relação entre a massa do produto a secar, temperatura e caudal foi estudada usando a conceção de experiências (DOE). O DOE considerou um fatorial completo de três níveis de parâmetro (com um ponto central) e usando nitrogénio como gás de secagem. Nesse sentido, as experiências foram feitas numa unidade de secagem semelhante à ilustrada na Figura 1 e considerando três temperaturas (40 ° C, 55 ° C e 70 ° C), três caudais(0,06 kg / h, 0,17 kg / h, 0,50 kg / h) e três massas de copovidona (13,3 g, 40 g e 120 g) , todas com um teor de solvente inicial (etanol) de cerca de 5% em peso. Na Tabela 2 são apresentadas as condições experimentais e os principais resultados obtidos.

Tabela 2 - DOE-experiências e resultados relevantes

Exp	massa (g)	Caudal gás de secagem (kg-h-i)	T (°C)	Altura leito (cm)	Conteúdo de etanol em ppm ao longo do tempo de secagem(t)
0 hrs	1 hrs	2 hrs	3 hrs
1	13,3	0,	06	40	1	38865	17806	10956	8708
2	13,3	0,	06	70	1	38063	3470	1956	1317
3	13,3	0,	17	40	1	37103	13797	10101	8439
4	13,3	0,	50	40	1	38976	14425	9929	7928
5	13,3	0,	50	70	1	38724	4282	1874	1038
6	40	0,	06	40	2	39125	18749	15152	13843
7	40	0,	17	40	2	38886	16496	12433	10954
8	40	0,	17	55	2	41303	10201	11306	4222
9	40	0,	50	40	2	43230	14014	9793	8706
10	120	0,	06	40	6	40381	26770	28225	23373
11	120	0,	06	70	6	39922	22379	17615	6263
12	120	0,	17	40	6	40298	23764	19686	14216
13	120	0,	50	40	6	43022	20944	12926	9295
14	120	0,	50	70	6	39024	10378	3509	1330

Os resultados indicam que, para maiores quantidades de produto, o caudal interfere no processo de secagem e pode melhorá-lo significativamente. Além disso, o aumento na quantidade do produto pode ser compensado quase linearmente pelo aumento do caudal do gás; esta observação foi válida para todas as temperaturas estudadas. Além disso, foi observado um grande efeito da temperatura na taxa de secagem; neste caso, a relação entre massa e temperatura foi quase linear no intervalo em estudo.

Além disso, observou-se que acima de um determinado rácio taxa de escoamento / massa, a taxa de secagem não muda significativamente e atinge um patamar

A partir das experiências realizadas, foi observado que a taxa geral de secagem responde diretamente com o aumento da velocidade do gás até determinado nível. Em seguida, a taxa de secagem estabiliza, indicando que a resistência interna controla o restante do processo de secagem, que pode ser melhorado com o aumento da temperatura.

Exemplo 3 efeito no processo de secagem de diferentes tipos de membranas com diferentes porosidades foi avaliado utilizando a unidade de secagem mencionada anteriormente (Figura 1). Esses testes também permitiram entender a queda de pressão e fenômenos de entupimento na membrana e na placa sinterizada. As membranas foram selecionadas tendo em consideração a sua compatibilidade química com os solventes e as suas propriedades físicas (temperatura máxima de operação e hidrofobicidade).

As membranas selecionadas foram PTFE, PCTE, PP e PVDF. As porosidades da membrana eram de 0,2 pm e 1 pm; essas porosidades foram selecionadas levando em consideração que os tamanhos de partícula de copovidona variaram entre 2,5 pm e 63 pm, sendo o tamanho de partícula prevalente cerca de 20 pm. As experiências foram realizadas com 120 g de copovidona a 55 °C com caudal de N2 de 0,5 kg / h (Tabela 3).0 teor de etanol durante o processo de secagem não foi afetado pelo tipo de membrana. As diferenças observadas são pequenas e podem ser atribuídas aos processos de amostragem e exposição da amostra.

Tabela 3 - Resultados de secagem usando diferentes tipos de membrana.

Tipo Membrana	Porosidade (pm)	Conteúdo de etanol em ppm ao longo do tempo de secagem(t)
0 hrs	1 hrs	2 hrs	3 hrs	6 hrs
PTFE laminada	0,2	41833	10422	4734	3310	1487
PTFE laminada (repetição))	0,2	45491	10360	5464	3337	1395
PTFE laminada (repetição)	0,2	41104	11298	5781	3697	1395
PTFE laminada	1	43882	8067	4416	2973	1311
PTFE não laminada	0.2	44817	9570	5451	3601	1480
PTFE não laminada	1	45487	9282	5021	3280	1470
PCTE	0,2	43857	7596	5260	2982	1454
PCTE	1	41677	8952	4632	2664	1195
PP	0,2	49124	10403	4737	3814	1726
PVDF	0,2	49579	10929	5889	3729	1719

Além disso, a queda de pressão na membrana / placa sinterizada foi medida antes, durante e após as experiências (Tabela 4) . Os resultados indicam que as membranas com tamanho de poro de 0,2 pm não só apresentam maior queda de pressão, antes dos testes, do que as com 1 pm, como também apresentam maior aumento da queda de pressão durante os ensaios de secagem. No entanto, nenhum bloqueio significativo foi observado para qualquer uma das membranas testadas durante vários ciclos de secagem. Tendo em conta os resultados experimentais e as caracteristicas físicoquímicas das membranas testadas, os PTFE não laminados com 1 pm de porosidade são os mais indicados para esta aplicação em particular.

Tabela 4 - Queda de pressão na membrana/placa sinterizada antes, durante e após as experiências de secagem

Tipo De Membrana	Porosidade (pm)	Queda de pressão na membrana (kPa)
Antes do teste de secagem	Durante o teste de secagem	Após o teste de secagem
PTFE laminada	0,2	3, 1	18,0	6, 6
PTFE laminada	1, o	2,1	8,4	2,9
PTFE não laminada	0,2	5,8	15,0	6, 1
PTFE não laminada	1, o	2,1	7,7	2,7
PCTE	0,2	5, 6	14,0	5,4
PCTE	1, o	2,8	6, 1	3, 1
PP	0,2	5,8	14,0	5, 6
PVDF	0,2	12, 0	19, 0	12, 0

Exemplo 4 efeito da altura da coluna no processo de secagem, compactação do pó e queda de pressão foram avaliados (Tabela 5) utilizando a unidade de secagem mencionada anteriormente (Figura 1) . As experiências foram feitas a 55 °C com N2 considerando quatro massas de copovidona (100 g, 200 g, 300 ge 400 g) e três rácios caudal/ massa (1, 2 e 4 (kg / h) gás / kg pó) . O pó foi previamente passado por uma peneira de 180 pm para remoção de qualquer aglomerado. Na Tabela 5 são apresentadas as condições experimentais e os principais resultados obtidos. O pó peneirado após os testes apresentou um nível de compactação médio de 31% sem dependência significativa do caudal e altura inicial. Como esperado, a queda de pressão aumenta com o caudal e massa / altura. No entanto, não foi observado bloqueio nem aumento gradual da pressão durante a secagem, em nenhuma das experiências endossando a viabilidade desse método. Além disso, os resultados de secagem confirmaram a relação entre massa e caudal; para o mesmo rácio taxa de escoamento de gás de secagem / massa, os resultados de secagem com 100 g foram semelhantes aos de 400 g.

Tabela 5 -Queda de pressão, compactação do leito e resultados da secagem

Massa (g)	Rácio escoamento do gas de secagem ( (kg/h) _gas/ kg_Pó)	△ Pmenibrana (kPa)	△ -Pleito (kPa)	^inicial (cm)	Afinal (cm)	Compactação (%)	Contéudo de etanol (ppm)
Ih	3h	6h
100	1	-	-	-	-	-	24332	5398	2584
2	5	140	22	15	32	11344	4655	1783
4	11	230	22	14	39	-	-	-
200	2	11	360-	43	30	30	-	-	-
4	16	530	43	31	30	-	-	-
300	2	13	530-	65	47	28	-	-	-
4	20	730	65	47	28	-	-	-
400	1	11	630	90	61	32	20098	5262	2228

Exemplo 5

A unidade de secagem ilustrada na Figura 2 foi testada usando copovidona, com um teor de solvente (etanol) de ca. 5% em peso. Uma massa de copovidona de 890 g foi introduzida no dispositivo na posição vertical, entre os dois tubos sinterizados concêntricos. Depois de carregado e fechado, o dispositivo foi posicionado na horizontal. O dispositivo possui um atuador para girar <270 ° (ambas as direções). A temperatura foi ajustada para 52 °C usando o sistema de aquecimento electrico (2), tal como, resistências elétricas controladas por um controlador PID com informações de temperatura fornecidas pelos pontos de medição de temperatura e/ou pressão (12) , tais como termopares, próximos da parede do cilindro. Um caudal de gás de 3,3 kg / h foi alimentado para dentro. A queda de pressão durante o teste foi de ca. 71 kPa (0,71 bar) (apenas 8 kPa (0,08 bar) foi causado pelo pó) . Amostras do pó a secar foram recolhidas após 3 horas em três pontos diferentes para avaliação do processo de secagem; as amostras foram analisadas por cromatografia gasosa. Os resultados apresentados na Tabela 6 indicam que foi possível atingir 5000 ppm em 3 horas e não foi observada nenhuma grande heterogeneidade comparando os três pontos de amostragem. Além disso, durante as experiências, não foi observado bloqueio ou aumento de pressão durante a operação, o que corrobora a viabilidade desse método.

Tabela 6 -Resultados de secagem a 52 °C.

Posição da amostra	Massa (g)	Temp. (°C)	Caudal (kg/h)	△ -Punidade (kPa)	△ Pleito (Kpabar)	Contéudo de etanol (ppm)
Oh	3h
M tubo	890	52	3,3	71	8	42 714	4 488
tubo	5 135
tubo	4 513

Bibliografia Patentes e literatura

US3475832A - Continuous fluid bed dryer, November 1986.

US5709036A - Aggressive convective drying in a conical screw type mixer/dryer, January 1998.

EP2043610A1 - Drying of drug-containing particles, March 2007

US4720924A - Microwave drying of pharmaceutical gelatin capsules, January 1988.

CA2594694A1 - Drying of drug-containing particles, January 2006

WO9513864 - A Process and a Spray Drying Apparatus for Producing An Agglomerated Powder

US20030230004A1 - Batch Fluid Bed Processor

W02001089679A2 - Continuous production of pharmaceutical granulates, November 2001.

W02003027590A3 - Method and device for drying pharmaceutical granulates, pellets or similar, April 2003.

Outras refereências

[1] IMPURITIES: GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTS Q3C(R6), 4th version, in ICH HARMONISED GUIDELINE, vol. 4th version, 2016.

[2] K. R. Morris, S. L. Nail, G. E. Peck, S. R. Byrn, U. J. Griesser, J. G. Stowell, S.-J. Hwang and K. Park, Advances in pharmaceutical material and procesing,

Pharmaceutical Science & technology today, pp. 235245, 1998.

[3] F. J. Muzzio, T. Shinbrot and B. J. Glasser, Powder technology in the pharmaceutical industry: the need to catch up fast, Powder Technology, pp. 1-7, 2002.

[4] W. R. W. Daud, Fluidized Bed Dryers - Recent Advances, Advanced Powder Techology, pp. 403-418, 2008 .

[5] D. Parikh, Vacuum drying: basics and applications, Chemical Engineering, pp. 48-54, 2015.

[6] C. L. Hii, C. L. Law, M. Cloke and S. Suzannah, Thin layer drying kinetics of cocoa and dried product quality, Biosystems Engineering, vol. 102, pp. 153161, 2009.

[7] I. T. Administration, 2016 Top Markets Report Pharmaceuticals, U.S. Department of Commerce, 2016.

[8] F. X. McConville, Tips for Drying Active Pharmaceutical Ingredients, process HEATING, 2007.

[9] H. Leuenberger, New trends in the production of pharmacetical granules: batch versus continuous Processing, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, pp. 289-296, 2001.

[10] D. Geldart, Types of Gas Fluidization, Powder Technology, vol. 7, pp. 285-292, 1973.

Claims

Reivindicações :

1. Método para secar o teor de solvente residual de um produto farmacêutico na forma de um pó, caracterizado pelo facto de que compreende:

i) alimentar o pó farmacêutico a uma câmara de secagem (1); ii) alimentar uma corrente de gás através do leito de pó (14) na câmara de secagem (1); e iii) fornecer um elemento permeável (7) para suportar o leito de pó (14), em que, a corrente de gás flui primeiro, através do leito de pó (14) e depois através do elemento permeável (7), de modo descendente, ascendente ou radialmente.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que o elemento permeável (7) compreende um filtro ou uma membrana porosa.
3. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo facto de que a corrente de gás é aquecida até a temperatura de secagem alvo antes de ser alimentada á câmara de secagem (1).
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de que a superfície da câmara de secagem (1) é aquecida até a temperatura de secagem alvo.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de que a corrente de gás é alimentada a um caudal suficiente para fazer com que o leito de pó (14) seja empurrado contra o elemento permeável (7) para maximizar a velocidade relativa entre o gás e o pó.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de que a razão entre o caudal de gás e a massa do produto é de pelo menos 0,4 kg / h de gás por 1 kg de produto.

i
7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de que a razão entre o caudal de gás e a massa do produto está no intervalo de cerca de 0,4 kg / h a cerca de 36 kg / h de gás por 1 kg de produto.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que a velocidade relativa entre o gás e o pó é de pelo menos 0,05 cm / s, preferencialmente pelo menos 0,25 Kg / s.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o produto farmacêutico é um material amorfo produzido por secagem por atomização ou qualquer tecnologia de secagem conhecida.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que a temperatura da corrente de gás está entre a temperatura ambiente e a temperatura de fusão ou a temperatura de transição vítrea do produto farmacêutico.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o gás é selecionado do grupo que consiste em: nitrogénio (N2), dióxido de carbono (CO2), ar industrial e suas misturas.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que compreende ainda vibrar ou agitar a câmara de secagem (1) para mitigar o entupimento do pó no elemento permeável (7).
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que a pressão do gás é alterada periodicamente, de vácuo para pressão de até 10 bar.
14. Método de acordo com qualquer uma das anteriores, caracterizado pelo facto de que o elemento permeável (7) é feito de um material selecionado do grupo que consiste em: Teflon - politetraflouroetileno (PTFE), polipropileno (PP), poli ( floureto de vinilideno) (PVDF), policarbonato com gravação em trilha (PCTE).
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o elemento permeável (7) tem porosidades no intervalo menor ou igual a 1 pm.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o elemento permeável (7) é suportado ou substituído por um metal sinterizado ou placa de polímero.
17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de que o método é um processo em lote, usando uma única unidade, um processo semicontínuo combinando pelo menos duas unidades em paralelo ou um processo totalmente contínuo.
18. Uso de um elemento permeável(7) numa câmara de secagem (1) num método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por suportar um leito de pó de um produto farmacêutico na forma de um pó na câmara de secagem (1) para secar o teor de solvente residual do produto farmacêutico.