CN115181155B

CN115181155B - 一种泼尼松龙磷酸钠的制备方法

Info

Publication number: CN115181155B
Application number: CN202210892677.5A
Authority: CN
Inventors: 李合兴; 陈文霞; 唐华伟; 孟栋梁
Original assignee: Henan Lihua Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Henan Lihua Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-07-27
Filing date: 2022-07-27
Publication date: 2023-08-15
Anticipated expiration: 2042-07-27
Also published as: CN115181155A

Abstract

本发明提供了一种高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法。本发明的高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法，包括：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品加入密闭的旋转蒸发容器中进行旋转蒸发干燥，在旋转蒸发干燥的同时向旋转蒸发容器中通入高纯氮气，旋转蒸发干燥后制得高标准泼尼松龙磷酸钠。本发明的制备方法解决了现有技术中泼尼松龙磷酸钠产品干燥困难、干燥过程中产品质量变差等问题，不仅显著降低了产品干燥时间，提高了干燥效率，同时大大降低了产品水分及残留溶剂含量，提高了产品质量，降低了泼尼松龙磷酸钠产品的生产成本。

Description

一种泼尼松龙磷酸钠的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法。

背景技术

泼尼松龙磷酸钠（PrednisoloneSodiumPhosphate）的化学名称为11β，17-二羟基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-21-磷酸二钠，是肾上腺糖皮质激素类药物中的一种，主要用于抗炎、抗过敏、抗休克，目前美国以及欧洲药典等均有收载。

泼尼松龙磷酸钠的结构式如下：

传统的泼尼松龙磷酸钠的制备方法是以《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中泼尼松龙磷酸钠的工艺为参考进行的，主要包括甲磺酰化、碘化、置换和成盐步骤。CN104610414A公开了一种泼尼松龙磷酸钠的生产工艺，采用泼尼松龙磷酸酯为原料，包括以下步骤：（a）用甲醇溶解泼尼松龙磷酸酯，溶清后加入纯化水，向罐中滴加氢氧化钠溶液反应，滴加过程温度控制在15-30℃，将pH值慢慢调至9.2-10，搅拌，复测pH值不变后过滤；（b）在稀释罐中加入乙醇，调温，加入步骤（a）反应后的过滤液，搅拌析出大量结晶，静置至少8小时后出料，将料用乙醇清洗后干燥，得泼尼松龙磷酸钠。CN109988212A公开了一种泼尼松龙磷酸钠生产方法，对成盐工艺进行改进，由混合溶剂成盐改为单一丙酮成盐，解决了母液中因多种溶剂混杂，废液无法处理及溶剂回收成本高的问题。

目前，现行的USP43标准要求泼尼松龙磷酸钠产品水分含量≤6.5%，EP10.0标准要求水分含量≤8.0%。由于泼尼松龙磷酸钠属于钠盐类甾体激素类药物，在干燥时容易发生产品变质，特定杂质含量增加，外观由白色变为类白色甚至浅黄色，最终导致产品质量变差，溶液的外观加深。针对该药物特性，工艺中一般要求在50℃以下进行真空干燥（真空度＞0.08MPa），以确保产品质量符合药典标准。

然而，现有的泼尼松龙磷酸钠生产工艺大都采用在甲醇和丙酮混合溶剂（或丙酮、甲醇）与纯化水混合体系下结晶，产品粘度较大，湿品残留溶剂及水分含量大，为了确保产品残留溶剂及水分符合药典标准，导致目前工艺的干燥周期非常长，干燥时间长达120-190h，不仅严重制约了生产进度，同时仍然存在残留溶剂及水分超标等情况。即使产品干燥合格，水分也在4%以上，此外甲醇残留量约1000ppm，丙酮残留量约2000ppm，不仅影响产品的纯度，也影响制剂的质量。

因此，急待开发一种用于解决上述问题的泼尼松龙磷酸钠干燥方法。鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法，该方法不仅显著降低了产品干燥时间，同时大大降低了产品水分及残留溶剂含量，显著提高了泼尼松龙磷酸钠产品质量。

本发明提供一种高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法，包括：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品加入密闭的旋转蒸发容器中进行旋转蒸发干燥，在旋转蒸发干燥的同时向旋转蒸发容器中通入高纯氮气，旋转蒸发干燥后制得高标准泼尼松龙磷酸钠。

经研究发现：在对泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品进行旋转蒸发干燥的同时通入高纯氮气，通过改变干燥体系的蒸气压、增大流动通量等方式，将待干燥物料中的水分及残留溶剂通过气流带动，可以大大降低泼尼松龙磷酸钠湿品或干品的干燥时间，湿品干燥时间从传统的上百小时缩短至几十小时；同时，干燥后在确保产品其他质量指标合格的情况下，产品的水分及残留溶剂大大降低，产品质量明显提高。

在本发明中，待干燥物料可以是泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品，干品为湿品在生产上通过真空干燥机干燥合格后的样品；可以理解，泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品为同一批次生产，湿品为干燥前的留样样品。

对泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品的质量参数不作严格限制；具体地，泼尼松龙磷酸钠湿品的水分含量为180-220%左右，HPLC纯度为99.4-99.6%，杂质总量为0.4-0.6%；泼尼松龙磷酸钠干品质量符合USP43药典标准，水分含量为4-6%，HPLC纯度为99.4-99.6%，杂质总量为0.4-0.6%，甲醇残留量为900-1200ppm，丙酮残留量为1800-2200ppm。

在本发明中，高纯氮气是纯度≥99.999%的氮气；旋转蒸发干燥时，可以控制高纯氮气的流量为1-5L/min，优选为1-3L/min；旋转蒸发容器的真空度为0.06-1.0Mpa，优选为0.08 Mpa；此外，可以控制旋转蒸发温度为40-50℃，优选为50℃；旋转蒸发转速为40-80r/min，优选为60r/min。

在本发明中，泼尼松龙磷酸钠湿品的旋转蒸发干燥时间可以为24-72h，优选为48-72h；泼尼松龙磷酸钠干品的旋转蒸发干燥时间可以为8-12h。

经上述旋转蒸发干燥后，采用USP43药典方法检测水分、残留溶剂、HPLC相关物质等，结果表明：制得的高标准泼尼松龙磷酸钠的水分含量≤1.2%，HPLC纯度≥99.5%，杂质总量≤0.5%，甲醇残留量为≤100ppm，丙酮残留量为≤200ppm。

本发明对进行旋转蒸发干燥的相关设备不作严格限制，可以采用本领域的常规设备进行旋转蒸发干燥，例如旋转蒸发器等；可以理解，旋转蒸发器主要由马达、旋转蒸发瓶（即旋转蒸发容器）、水浴锅、真空泵等部分组成。

此外，本发明对通入高纯氮气的方式不作严格限制；例如，可以在旋转蒸发器放气阀阀芯内部的玻璃细管处密封连接一根聚四氟管，聚四氟管的一端通至旋转蒸发容器内部，聚四氟管的另一端与高纯氮气气源连通，高纯氮气通过聚四氟管通入旋转蒸发容器中。可以理解，聚四氟管的长度应当控制在不插入待干燥物料里为止，可根据物料深度进行长度调整。

相对于现有技术，本发明至少具有以下优势：

1、本发明在对泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品进行旋转蒸发干燥的同时通入高纯氮气，通过改变干燥体系蒸气压，增大流动通量等方式，将物料水分及残留溶剂通过气流带动，对泼尼松龙磷酸钠湿品或干品进行干燥，湿品干燥时间从传统的上百小时缩短至几十小时，干品干燥时间仅十小时左右，干燥后，在确保产品其他质量指标合格的情况下，产品水分及残留溶剂大大降低；

2、本发明的方法操作简单，解决了现有技术中干燥困难、产品质量变差等问题，提高了干燥效率，节约了干燥时间，降低了生产成本，同时防止了泼尼松龙磷酸钠等钠盐类甾体激素类产品在干燥过程变质、产品质量变差等情况，制得的产品水分含量≤1.2%，HPLC纯度≥99.5%，杂质总量≤0.5%，甲醇残留量为≤100ppm，丙酮残留量为≤200ppm，可作为工作标准品使用，整个工艺经济高效，适合工业化生产。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

本实施例的高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法对泼尼松龙磷酸钠湿品进行干燥，湿品水分为200%左右，HPLC纯度含量为99.6%，杂质总量约0.4%，具体包括以下步骤：

S1：预先在实验室旋转蒸发器放气阀阀芯内部的玻璃细管处密封连接一根聚四氟管，通至旋转蒸发器的旋转蒸发瓶处，聚四氟管的长度控制在不插入待干燥物料里为止。

S2：在放气阀外部接入高纯氮气，高纯氮气通过聚四氟管通入旋转蒸发瓶中。

S3：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠湿品200g加入2000mL旋蒸样品瓶中。

S4：设定高纯氮气流量为3L/min，真空泵真空度为0.08MPa，旋转蒸发器水浴锅加热温度为50℃，旋蒸转速为60r/min。

S5：启动旋转蒸发器、真空泵、水浴锅，通入高纯氮气，对泼尼松龙磷酸钠湿品进行旋转蒸发干燥。

S6：旋转蒸发干燥48小时后，制得66.3g高标准泼尼松龙磷酸钠。

采用USP43药典方法进行检测，结果表明：上述制得的高标准泼尼松龙磷酸钠水分含量为1.1%；甲醇残留约100ppm、丙酮残留约200ppm；HPLC纯度含量为99.6%，杂质总量约0.4%；外观为白色。

实施例2

本实施例的高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：

S3：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠湿品（同实施例1）200g加入2000mL旋蒸样品瓶中。

S4：设定高纯氮气流量为2L/min，真空泵真空度为0.08MPa，旋转蒸发器水浴锅加热温度为50℃，旋蒸转速为60r/min。

S6：旋转蒸发干燥72小时后，制得67.0g高标准泼尼松龙磷酸钠。

采用USP43药典方法进行检测，结果表明：上述制得的高标准泼尼松龙磷酸钠水分含量为1.2%；甲醇残留约100ppm、丙酮残留约180ppm；HPLC纯度含量为99.6%，杂质总量约0.4%；外观为白色。

实施例3

本实施例的高标准泼尼松龙磷酸钠的制备方法对泼尼松龙磷酸钠干品进行干燥，干品水分为5.0%，甲醇残留约1000ppm，丙酮残留约2000ppm，HPLC纯度含量为99.5%，杂质总量约0.5%，具体包括以下步骤：

S3：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠干品100g加入2000mL旋蒸样品瓶中。

S5：启动旋转蒸发器、真空泵、水浴锅，通入高纯氮气，对泼尼松龙磷酸钠干品进行旋转蒸发干燥。

S6：旋转蒸发干燥8小时后，制得96.1g高标准泼尼松龙磷酸钠。

采用USP43药典方法进行检测，结果表明：上述制得的高标准泼尼松龙磷酸钠水分含量为1%；甲醇残留约80ppm、丙酮残留约180ppm；HPLC纯度含量为99.5%，杂质总量约0.5%；外观为白色。

实施例4

S3：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠干品（同实施例3）100g加入2000mL旋蒸样品瓶。

S4：设定高纯氮气流量为1L/min，真空泵真空度为0.08MPa，旋转蒸发器水浴锅加热温度为50℃，旋蒸转速为60r/min。

S6：旋转蒸发干燥12小时后，制得96.2g高标准泼尼松龙磷酸钠。

采用USP43药典方法进行检测，结果表明：上述制得的高标准泼尼松龙磷酸钠水分含量为1.1%；甲醇残留约90ppm、丙酮残留约190ppm；HPLC纯度含量为99.5%，杂质总量约0.5%；外观为白色。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种泼尼松龙磷酸钠的制备方法，其特征在于，包括：将待干燥的泼尼松龙磷酸钠湿品或泼尼松龙磷酸钠干品加入密闭的旋转蒸发容器中进行旋转蒸发干燥，在旋转蒸发干燥的同时向旋转蒸发容器中通入氮气，旋转蒸发干燥后制得泼尼松龙磷酸钠；采用旋转蒸发器进行旋转蒸发干燥，旋转蒸发干燥时，控制氮气的流量为1-5L/min，旋转蒸发容器的真空度为0.08Mpa，控制旋转蒸发温度为40-50℃，旋转蒸发转速为40-80r/min；泼尼松龙磷酸钠湿品的水分含量为180-220%，HPLC纯度为99.4-99.6%，杂质总量为0.4-0.6%；泼尼松龙磷酸钠干品的水分含量为4-6%，HPLC纯度为99.4-99.6%，杂质总量为0.4-0.6%，甲醇残留量为900-1200ppm，丙酮残留量为1800-2200ppm；泼尼松龙磷酸钠的水分含量≤1.2%，HPLC纯度≥99.5%，杂质总量≤0.5%，甲醇残留量为≤100ppm，丙酮残留量为≤200ppm。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，泼尼松龙磷酸钠湿品的旋转蒸发干燥时间为24-72h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，泼尼松龙磷酸钠干品的旋转蒸发干燥时间为8-12h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在旋转蒸发器放气阀阀芯内部的玻璃细管处密封连接一根聚四氟管，聚四氟管的一端通至旋转蒸发容器内部，聚四氟管的另一端与氮气气源连通，氮气通过聚四氟管通入旋转蒸发容器中。