CN101203223A - 包括无定形罗格列酮的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用电纺丝技术，即，在电力的作用下，从溶液或熔体制备聚合物纳米纤维，从而制备无定形药物在聚合物纳米纤维中的稳定固态分散体的方法。本发明还涉及制备无定形形式的固态分散体和罗格列酮及其可药用盐的组合物的方法。

Description

包括无定形罗格列酮的药物组合物

技术领域

本发明涉及无定形药物在聚合物纳米纤维中的固态分散体(soliddispersion)的稳定化，制备该固态分散体的方法，以及包含这些纳米纤维的药物组合物。

背景技术

随着组合化学和高通量筛选的出现，选择开发的多数候选药物是高度疏水性的，呈现出水溶性差或略微溶于水。为了增加这些水溶性差的药物的口服吸收，在制药工业中正广泛研究了一些配制策略，如成盐、复合、降低粒径、前药、胶束化和固态分散体技术。

尽管在过去的40余年中已经知道了固态分散体，但是似乎又对该技术产生了新的兴趣，如Serajudin等，Journal of Pharmaceutical Sciences，1999，88(10)，1058中所述，以及Habib等，Pharmaceutical Solid DispersionTechnology，(Technomic，Lancaster，PA，2001)中所述。固态分散体可定义为通过熔化法、溶剂法或熔化-溶剂法制备的一种或多种活性成分在惰性固态载体或基质(matrix)中的分散体。固态分散体可分为六种主要类型：(1)简单低共熔混合物，(2)固溶体，(3)玻璃态混悬液，(4)药物在结晶载体中的无定形沉淀，(5)药物在无定形载体中的无定形沉淀，以及(6)以上类型的任何组合。

目前用于形成固态分散体的两种方法是熔化法和溶剂法。在熔化法中，药物和载体在高于较高熔点(软化点)组分的熔点(软化点)下熔化，或在一些情况下在高于较低熔点组分的熔点下熔化，条件是其它不熔组分在该熔化组分中具有好的溶解性。对熔化的混合物快速淬火并粉碎产生自由流动的粉末，用于填充胶囊或压片。该熔化方法要求药物和辅料(execipient)两者在加工温度均是热稳定的。

在溶剂法中，将药物和载体溶解在一种或多种混溶性有机溶剂中以形成溶液。有机溶剂的去除可通过诸如溶剂蒸发、非溶剂沉淀、冷冻干燥、喷雾干燥和喷雾冷凝等中的任何一种方法或这些方法的组合完成。溶剂法的几个缺点是：使用大量的有机溶剂，所得制剂中存在残留有机溶剂，有机溶剂的收集、回收和/或处理。

由熔化法和溶剂法制备的难溶性药物(poorly soluble drug)的固态分散体与对应的结晶药物相比通常显示较高的溶解速率。然而，药物的溶解速率可被载体，通常是高分子量聚合物的溶解所阻碍。因此，固态分散体通常由低分子量聚合物或中等分子量聚合物制备。

仍存在开发一种方法的需求，通过该方法可由保持稳定的无定形形态的药物制备固态分散体，并且该固态分散体可使用较高分子量聚合物以有助于这些药物的溶解速率。

附图说明

图1显示对溶液状态或熔化状态的粘稠药物/聚合物组合物进行电纺丝(electrospin)来制造纳米纤维。

图2显示电纺丝的6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化物纤维在25℃存储多达161天的X射线粉末衍射(XRPD)。该图中还显示了与结晶化合物XRPD的比较，从而证实了电纺丝纤维的无定形性。

图3显示电纺丝的无定形6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化纤维与结晶化合物相比有更好的体外溶解曲线。

图4显示电纺丝的3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)纤维在25℃存储多达120天的XRPD。为了比较，该图中也包括结晶药物和PVP的XRPD。X射线衍射图示出晕影，无任何尖峰，证明电纺丝样品的无定形性。

图5显示1∶4 wt∶wt的罗格列酮/羟丙基甲基纤维素的无定形固态分散体的XRPD。

图6和7显示无定形罗格列酮马来酸盐的XRPD。

图8显示1∶2 wt∶wt的罗格列酮马来酸盐/HPMC的无定形固态分散体的XRPD。

图9显示1∶2 wt∶wt的罗格列酮马来酸盐/甲基纤维素的无定形固态分散体的XRPD。

图10显示无定形罗格列酮盐酸盐的XRPD。

图11显示1∶2 wt∶wt的罗格列酮盐酸盐/PEG的无定形固态分散体的XRPD。

图12显示1∶2 wt∶wt的罗格列酮盐酸盐/HPMC的无定形固态分散体的XRPD。

图13显示1∶1 wt∶wt的罗格列酮钾盐/乙基纤维素的无定形固态分散体的XRPD。

图14显示无定形罗格列酮甲磺酸盐(rosiglitazone mesylate)的XRPD。

图15显示1∶2 wt∶wt的罗格列酮L(+)-酒石酸盐/HPMC的无定形固态分散体的XRPD。

具体实施方式

本发明涉及以下发现：电纺丝技术(electrospinning)，即在电力作用下从溶液或熔体制备聚合物纳米纤维的方法，该方法能够用于制备无定形的药物在聚合物纳米纤维中的稳定固态分散体。

无定形固体是无序物质，它没有如同晶体物质的长程有序(long-rengeorder)。无定形物质同时呈现出组分和结构的无序。组分无序和结构无序间存在显著差别。在组分无序中，原子如晶体物质一样是有序排列的。原子间距是等距离的，仅原子的类型是无规则排列的。在结构无序中，所有键长都具有无规则长度和无规则角度。因此，无长程有序，且因此无确定的X光衍射图。无定形固体是玻璃状物，其中原子和分子以完全不均匀排列存在。无定形固体没有表面且不能被确定为晶型(habits)或多晶型(polymorphs)。因为无定形固体的性质是非方向依赖性的，所以这些固体称为各向同性的。无定形固体的特征是具有独特的玻璃态转变温度，在此温度其从玻璃态转变为橡胶态。

由于没有长程有序，无定形物质处于不稳定(激发态)平衡中，导致物理方面和化学方面的不稳定性。物理方面的不稳定性使其与结晶药物相比显示较高的固有水溶性。无定形药物的较高溶解性导致了更高的溶解速率和更好的口服生物利用度。

制药工业利用难溶性药物的无定形状态来增加其水溶性和口服生物利用度。然而，如上所述，无定形状态具有不希望的物理方面和化学方面不稳定性。这个问题可如下解决：将无定形药物与适当的聚合物共混，以稳定无定形状态，从而获得希望的药物保存期限。Zografi等人[Pharm.Res.1999，16，1722-1728]报道，聚合物-药物的组合应具有稳定无定形药物的某种特定相互作用。

无定形罗格列酮

一种已显示无定形性质的试剂是罗格列酮。罗格列酮是过氧化物酶体增生物激活γ受体(PPARγ)的高选择性激动剂，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。罗格列酮(5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]-苄基]-2，4-噻唑烷二酮)酸式盐和碱式盐的结晶形式在本领域中是公知的。罗格列酮的商业形式是晶体盐(罗格列酮马来酸盐)。US5,002,953、US5,741,803和US2002/0177612A1概述了罗格列酮及其组合物的用途，在此引入它们的公开作为参考。

对于罗格列酮形式和/或组合物，需要其显示改进的溶解性，尤其在全部药理学pH范围内显示改进的溶解性。罗格列酮的无定形形式和组合物，罗格列酮马来酸盐和其它罗格列酮盐在宽的药理学pH范围内呈现出这样改进的溶解性质和/或改进的溶解分布(dissolution profile)。另外，某些无定形罗格列酮或罗格列酮盐与可药用载体的组合物显示特别好的溶解性和溶解性质，而且已表明显示好的稳定性质。

用常规技术进行单组分无定形罗格列酮的制备存在许多缺点。当使用溶液蒸发技术时，一个限制因素是罗格列酮在多数合适的处理溶剂中是十分难溶的。这意味着，对于该物质的最初溶解，只有少数溶剂体系可使用。而且，对于有限数量的可溶解的溶剂体系，罗格列酮在蒸发过程中具有高的结晶倾向。用熔化技术进行无定形罗格列酮游离碱(free base)的制备，由于产品的部分分解，导致杂质浓度高。因此，仍需要寻找罗格列酮另外合适的无定形形式和无定形组合物。

无定形罗格列酮游离碱组合物可用药用材料，如药用辅料制备。具体地，固态分散体形式的无定形罗格列酮游离碱已用某些药用“载体”或“基质”材料，典型地(但不是唯一地)，聚合材料制备。活性成分用聚合物或辅料材料分散，以使罗格列酮本身不以分离的结晶形式存在。某些无定形罗格列酮组合物增加了罗格列酮在水中和有机溶剂中的溶解性并稳定了无定形罗格列酮。这些组合物是自由流动的，易操纵的粉末，潜在地适于与常规的药用辅料配制，例如以制备片剂。

也已经成功地制备无定形形式的罗格列酮盐，作为与药用辅料的组合物，如固态分散体。无定形罗格列酮盐与药用辅料的固态分散体具有改进的稳定性和溶解性的优点。尤其，使用某些药用材料的固态分散体在潮湿条件下长时间具有改进的稳定性。

如本文所用的，用于制备罗格列酮非结晶组合物的“材料”或“药用材料”或“辅料”或“药用辅料”或“可药用载体”或“聚合物载体”可包括，但不限于：纤维素衍生物(cellulosic derivative)，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrate)或羟乙基纤维素，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚丙烯，聚乙二醇(PEG)，右旋糖酐(dextrans)，糊精(dextrins)，壳聚糖，(乙交酯-丙交酯)共聚物(co(lactic/glycolid)copolymers)，聚(原酸酯)(poly(orthoester))，聚(酐)(poly(anhydrate))，聚氯乙烯，聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)，乙烯-乙酸乙烯酯聚合物(ethylene vinyl acetate)，凝集素(lectins)，聚羧乙烯(carbopols)，硅弹性体(silicon elastomers)，聚丙烯酸类聚合物(polyacrylicpolymers)，糊精-麦芽糖复合剂(maltodextrins)，乳糖，果糖，肌醇，海藻糖，麦芽糖，棉子糖，或它们合适的混合物。

无定形罗格列酮组合物的可药用载体组分可以是结晶的或无定形的。

本发明的一个方面是可药用载体与罗格列酮，或其可药用盐的组合，其中该载体是纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素，或它们合适的混合物。

罗格列酮或其盐与可药用载体的组合物的实例包括，但不限于：

1∶2 wt∶wt的罗格列酮/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶4 wt∶wt的罗格列酮/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮/甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮/乙基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮/PMMA固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮马来酸盐/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮马来酸盐/甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮马来酸盐/乙基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮盐酸盐/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮钾盐/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶1 wt∶wt的罗格列酮钾盐/乙基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮甲磺酸盐/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮甲磺酸盐/乙基纤维素固态分散体。

1∶2 wt∶wt的罗格列酮L(+)-酒石酸盐/羟丙基甲基纤维素固态分散体。

罗格列酮或其盐与可药用载体的比率可在宽范围内变化并且取决于所需罗格列酮的剂量。罗格列酮或其盐与可药用载体的重量比率的合适范围是约1∶33至约5∶1。然而本发明的另一方面是，重量比范围典型地从约1∶5至约1∶1，合适地从约1∶4.5至约1∶1.5。

也可以成功制备单组分无定形形式的罗格列酮盐(酸式盐和碱式盐)。本发明的无定形罗格列酮盐是自由流动的白色粉末，可适于掺入药物制剂(pharmaceutical formulations)中。

合适的药物组合物还包括无定形罗格列酮盐和药用材料的混合物或掺合物(admixtures)。

本发明提供罗格列酮及其盐的无定形形式和组合物的制备方法。

本发明还提供罗格列酮及其盐的无定形形式和组合物在制备用于治疗、预防或治疗预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的用途。

另外，本发明还提供治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病的方法，该方法包括将有效量的罗格列酮及其盐的无定形形式或组合物给药于需要所述治疗或预防的人。

罗格列酮或其盐的无定形形式和组合物的一种制备方法是溶剂蒸发法。该方法包括，例如，将活性成分和任选的可药用载体的混合物溶解在溶剂中或可包括水的溶剂的混合物中，然后蒸发去除该溶剂。所得的罗格列酮或其盐的无定形形式和组合物可用于使用常规方法的适合药物制剂的制备中。

在一个实施方案中，本发明提供了制备无定形罗格列酮盐的方法，其中，该方法包括：

a)在一种或多种有机溶剂中，一种或多种有机溶剂和水的混合物中，或水中形成罗格列酮盐溶液；和

b)蒸发去除该溶剂。

合适的有机溶剂包括醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂。优选的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸或二氯甲烷。更优选的有机溶剂选自甲醇、丙酮和四氢呋喃。对于某些溶解度较小的盐，如果需要，可使用加热，使罗格列酮或其盐溶解。

在另一实施方案中，本发明提供了利用可药用载体颗粒制备无定形罗格列酮或其盐的方法，该方法包括：

a)在一种或多种有机溶剂中，一种或多种有机溶剂和水的混合物中或水中制备罗格列酮或其盐溶液和可药用载体混悬液的混合物；和

b)蒸发去除该溶剂。

在该方法中，罗格列酮或其一种酸式盐或碱式盐与可接受的聚合物载体的重量比率典型地在约1∶33至5∶1的范围内，优选在约1∶5至1∶1的范围内且更优选在约1∶4.5至1∶1.5的范围内。合适的有机溶剂包括醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂。在本发明的一个实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸或二氯甲烷。在另一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃。对于某些溶解度较小的盐，如果需要，可使用加热，使罗格列酮或其盐溶解。

在另一实施方案中，本发明提供无定形罗格列酮或其盐和可药用载体的固态分散体的制备方法，该方法包括：

a)在一种或多种有机溶剂中，一种或多种有机溶剂和水的混合物中或水中，制备罗格列酮或其一种酸式盐和碱式盐和，典型地(但不是必须地)，水溶性聚合物载体的溶液；和

b)蒸发去除该溶剂。

在该方法中，罗格列酮或其一种酸式盐或碱式盐与可接受的聚合物载体的重量比率典型地在约1∶33至5∶1，优选在约1∶5至1∶1和更优选在约1∶4.5至1∶1.5的范围内。合适的有机溶剂包括醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂。在本发明一个实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸或二氯甲烷。在本发明另一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃。对于某些溶解度较小的盐，如果需要，可使用加热，使罗格列酮或其盐溶解。

对于固态分散体的制备而言，溶剂法是尤其有利的，因为可药用载体的存在所给予额外益处有，增加罗格列酮或其盐在有机溶剂和含水溶剂中的溶解性，因此促进溶液的制备(即，溶解)且还抑制分离过程中的结晶。

特别有用的蒸发法是，例如，喷雾干燥、冷冻干燥和减压蒸发。

一种蒸发法是喷雾干燥。该方法已表明对于制备自由流动的粉状材料是有用的且适于商业规模的操作。任何可溶解罗格列酮或其盐且可用喷雾干燥方法安全蒸发的溶剂均可使用。形成溶液的合适溶剂包括，但不限于：丙酮、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃和水，或它们的混合物。溶液浓度可典型地是0.5-50％，尤其2-40％，例如3-30％。可使用的浓度仅受溶剂溶解能力的限制。例如，可使用Buchi或Niro提供的设备进行喷雾干燥。例如，对于Niro SDMicro设备，下列条件是合适的。具有例如0.5mm直径(Φ)的双流体喷嘴(Two Fluid nozzle)是合适的，尽管可使用如旋转喷嘴(rotary nozzle)和压力喷嘴(pressure nozzle)的其它雾化方法。典型的是，喷嘴位置在高于盖(cap)内最低可能位置0.5mm。工艺气体(Process gas)流速典型地是20-30Kg/h。溶液流速可典型地在1-100ml/min范围内，尤其5-30ml/min范围内。入口温度可在50-250℃范围内，典型地50-160℃范围内。入口温度和流速的组合应适于最大化溶剂去除，从而使溶剂夹带在颗粒中的风险最小化，进而促进无定形向晶体转化。喷雾干燥还可与干燥、后分离(postisolation)结合，以帮助该方法。

已发现，喷雾干燥方法可在低温下实施。可成功使用低至60-80℃的入口温度。这对于避免杂质生成是有利的。

本发明另一实施方案提供了罗格列酮及其盐的无定形形式和组合物的制备方法，该方法包括：

a)在合适的溶剂中形成罗格列酮或其盐的溶液，与任选的可药用载体混合，形成溶液或混悬液；和

b)通过喷雾干燥蒸发溶剂，其中，入口温度在约60至约80℃的范围内。

在该方法中，罗格列酮马来酸盐与可接受的聚合物载体的重量比率典型地在约1∶33至5∶1的范围内，优选在约1∶5至1∶1的范围内和更优选在约1∶4.5至1∶1.5的范围内。合适的溶剂包括醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂。在本发明一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸或二氯甲烷。在本发明另一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷和水，或它们的混合物。如果需要，可使用加热，使罗格列酮或其盐溶解。在本发明一实施方案中，合适的可药用载体包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或聚甲基丙烯酸甲酯，或它们的混合物。

制备无定形罗格列酮或其盐和可药用载体的固态分散体的其它方法包括共沉淀(co-precipitation)，其中，该方法包括：

a)在一种或多种有机溶剂中，或一种或多种有机溶剂和水的混合物中，或水中形成罗格列酮或其盐和可药用载体的溶液；和

b)例如，通过加入反溶剂，或通过改变溶液的pH使固态分散体沉淀。

在该方法中，罗格列酮马来酸盐与可接受的聚合物载体的重量比率典型地在约1∶33至5∶1的范围内，优选在约1∶5至1∶1的范围内且更优选在约1∶4.5至1∶1.5的范围内。合适的有机溶剂包括醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂。在一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸或二氯甲烷。在另一实施方案中，有机溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷和水，或它们的混合物。如果需要，可使用加热，使罗格列酮或其盐溶解。在另一实施方案中，合适的可药用载体可包括纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、或羟丙基纤维素、或聚甲基丙烯酸甲酯，和它们的混合物。

罗格列酮及其盐的无定形形式和组合物还可通过熔化方法制备。

在另一实施方案中，本发明提供通过将活化药物熔化为聚合物熔体，从而制备无定形罗格列酮或其盐和可药用载体的固态分散体的方法。

另一方面，无定形罗格列酮或其盐的组合物可通过热纺丝熔化(hot spinmelting)或热熔体挤出(hot melt extrusion)制备。

通过常规的混合方法，例如通过简单混合、共混或研磨制备本发明的无定形罗格列酮或其盐与一种或多种可药用载体的物理混合物形式的组合物。

电纺丝纤维

一般而言，关于药用部分的固态分散体，本发明的电纺丝纤维被期望具有纳米范围的直径，因此提供非常大的表面积。这样极其高的表面积可显著地提高高分子量聚合物载体以及其中存在的药物的溶解速率。

通过合理地考虑聚合物载体的生理化学特性及其调控状态，可设计出一种合适的剂型，例如口服给药或肠胃外给药，包括肺部给药。可以包含其它药用辅料，以改善药物纳米颗粒(nanoparticle)的稳定或解聚。所述的药物辅料还可以具有其它特性，诸如促进吸收的特性。

可以设计出电纺丝药物剂型，以提供多种溶出速率分布(dissolution rateprofiles)，如快速溶出分布(rapid dissolution profile)、立即溶出分布(immediatedissolution profile)或延迟溶出分布(delayed dissolution profile)，或调节溶出分布(modified dissolution profile)如持续释放(sustained release)和/或脉冲释放(pulsatile release)性质。

活性剂的味道掩盖也可通过利用具有能够促进与药物部分的特定作用的功能性基团的聚合物来实现。电纺丝剂型可以常规剂型存在，如压片、胶囊剂(capsules)、囊剂(sachets)或薄膜(films)。这些常规剂型可以是速释(immediate release)系统的形式、延迟释放(delayed release)系统的形式和调释(modified release)系统的形式，这些系统可利用本领域公知和描述过的技术，通过适当选择聚合物载体与活性剂/药物组合的适当选择来设计。

本发明一实施方案提供了无定形形式的药物颗粒，该药物颗粒均匀地包埋在电纺丝聚合物纳米纤维中，以使药物的生物利用度与给药途径无关。

本发明另一实施方案提供了具有无定形形态的纳米颗粒尺寸药物颗粒，该药物颗粒均匀包埋在电纺丝聚合物纳米纤维中。

本申请所用的起始化合物，在形态学上可以是结晶状态或无定形状态。此处可以看出，本发明提供了新颖的载体，使得结晶形式的药物能够以无定形形式稳定，或使得药物采取无定形形式并在受控环境中保持其形态(即，纺丝纤维)。如所述的，这可用作增加表面积(纳米颗粒尺寸等)和改进溶出速率性质的手段。

电纺丝，也称作静电纺丝，是制造直径在100nm范围内的纤维的方法。该方法包括对聚合物溶液或熔体施加高电压来产生聚合物射流(jet)。当射流穿行在空气中时，该射流在静电排斥力作用下被拉长，从而制造纳米纤维。该方法自从1930年以来已在文献中描述。已经在适宜条件下对各种具有最佳特性的天然和合成的聚合物进行了电纺丝而生产了纳米纤维(见Reneker等人的Nanotechnology，1996，7，216)。对这些电纺丝纳米纤维已经提出了不同的应用，如空气过滤器、分子复合材料、血管移植物(vascular graft)和伤口敷料。

美国专利4,043,331意欲将纳米纤维用作伤口敷料，而美国专利4,044,404和美国专利4,878,908则制造出用于假体装置的血液相容性衬料。所有公开的水不溶性聚合物并非如本申请所述的是可药用的；然而，所披露的水溶性聚合物被认为是可药用的。这些专利中的制备方法没有披露具有活性剂的电纺丝纤维实例。这些专利要求保护酶、药物和/或活性炭在纳米纤维的表面上的用途，该纳米纤维的制备是将活性部分固定使它们在施用部位上起作用而“不在全身中渗透”。

EP542514，US5,311,884和US5,522,879涉及纺丝纤维在压电式生物医疗器件中的应用。这种具有压电性质的氟化聚合物，例如衍生自偏二氟乙烯和四氟乙烯共聚物的那些聚合物，不被认为是本申请所用的药用聚合物。

美国专利5,024,671使用电纺丝多孔纤维作为血管移植材料，该纤维填充有药物，以将药物直接递送至缝合部位。使多孔移植材料浸渍有(而非电纺丝)药物并且加入可生物降解的聚合物以便调节药物的释放。这种血管移植材料也由非药用聚合物，如聚四氟乙烯或其掺合物制成。

美国专利5,376,116、美国专利5,575,818、美国专利5,632,772、美国专利5,639,278和美国专利5,724,004描述了各种形式的假体装置，这些装置具有电纺丝的非药用聚合物的包敷材料或衬料。电纺丝的外层用诸如′116专利中公开的药物后处理(用于人工乳房)。其它专利描述了相同的技术和聚合物，但将该技术用于其它用途，如腔内移植物或血管内支架(endovascularstents)。

因此，本发明是首次制造药用聚合物的电纺丝组合物，其中一种或多种可药用活性剂或药物以无定形形式稳定存在。该方法的均一化性质能够制备出大量纤维，这些纤维使得药物纳米颗粒能够充分分散在其中。颗粒尺寸和分散体的质量使药物具有高表面积。增大药物表面积用途之一就是能够提高水难溶性药物的生物利用度。其它用途是降低药物-药物或药物-酶的相互作用。

本发明的另一用途是利用pH敏感聚合物(pH sensitive polymer)延迟药物在胃肠道中的释放，所述聚合物例如Rohm公司的Eudragit系列聚合物，尤其Eudragit L100-55聚合物。

因此，本发明涉及任何形式的电纺丝药物/聚合物组合的应用，其中，该药物以无定形形式稳定存在；另外其中，所生成的药物/聚合物组合使得难溶性药物的生物利用度提高或调节一种或多种药物的吸收分布(absorption profile)。结合在聚合纤维中的活性化合物的释放速率的调节可以是提高的或降低的。所得的活性剂的生物利用度相对于速释剂型也可以是提高的或降低的。

在电纺丝方法的应用可以是用于结合局部递送的药用药物时，优选的给药途径可以是口服给药、静脉内给药、肌内给药或吸入给药。

本申请所限定的药用试剂，活性剂或药物遵循European Union Guide到Good Manufacturing Practice的指导方针：用于药物(医学)产品制造的任何物质或物质混合物，当它们用于药物制造时，就成为药物产品的活性成分。这些物质旨在在疾病的诊断、治愈(cure)、缓解、治疗(treatment)或预防中提供药理学活性或其它直接效果，或旨在影响身体的结构和功能。它们优选用于哺乳动物，更优选用于人类。药理学活性可以是预防性的或用于疾病状态的治疗。本申请描述的药物组合物可任选地包括分布于其中的一种或多种可药用活性剂或成分。

如本申请所用，术语“试剂”、“活性剂”、“药物部分”或“药物”可互换使用。

术语“预防”是指防止，或抑制，或延迟哺乳动物中疾病状况或疾病状态的发作。它不需要是所述的状况或疾病的100％的防止或抑制，例如它可以是在所述的哺乳动物中延迟疾病状况的发生，尤其当发现该哺乳动物易被感染而具有该疾病状况，但还没有被诊断为具有该疾病时。

术语“治疗”是指完全或部分改善，或减轻症状，或降低症状严重性，或降低症状发生率，或患者状况的任何其它改变，其改进，至少部分感染疾病的哺乳动物的治疗结果，包括，但不限于，调整疾病状况；和/或缓和疾病状况。

“有效量”或“治疗有效量”或“预防有效量”是指当给药于有治疗或预防需要的哺乳动物时，足够得到希望的疾病状态的治疗或预防，或足够导致疾病发病的防止，或疾病发病的延迟，或从疾病恢复的本发明化合物或组合物的量。而且，关于本发明化合物或组合物的预防或治疗有效量包括单独的量，或与其它试剂结合以得到治疗或预防的量。

活性剂的水溶性由美国药典定义。因此，本发明包括符合如美国药典定义的极易溶、易溶、可溶和微溶标准的活性剂。电纺丝聚合组合物对这些药物最有利，被认为是不溶或微溶的。然而，当电纺丝聚合组合物产生，或稳定药物的无定形形式时，与其处于结晶状态相比，药物溶解性的重要性降低。

本发明的纤维包含高分子量聚合物载体。因为它们的高分子量，这些聚合物形成粘稠溶液，当施加静电压时，可制造纳米纤维。静电纺丝的纳米纤维可具有非常小的直径。直径可小至0.1纳米，更典型地小于1微米。这提供了高表面积/质量比。纤维可以具有任何长度，且可含有颗粒，该颗粒不同于更加常规的纺纱圆柱形，可以是如水滴形或平板形。

优选地，合适的聚合物载体可选自已知的药用辅料。这些聚合物的物理化学性质决定剂型的设计，如快速溶解(rapid dissolve)、速释、延迟释放、调释(modified release)如持续释放，或脉冲释放等。

活性剂的递送速率可通过改变纤维中使用的聚合物的选择、纤维中使用的聚合物的浓度、聚合纤维的直径和/或纤维中填充的活性剂的量来控制。

合适的药物可选自许多已知的药物种类，包括例如止痛药、消炎药(anti-inflammatory agents)、驱虫药(anthelmintics)、抗心律失常药(anti-arrhythmic agents)、抗生素(包括青霉素)、抗凝血剂(anticoagulants)、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫剂或抗惊厥药(也称作神经保护剂)、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌药(antimycobactefial agents)、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药(antithyroid agents)、抗病毒药、抗焦虑药(催眠药和安定药)、收敛剂、β肾上腺素受体阻断剂、血液产品或替代物、强心药、皮质甾类激素、咳嗽抑制剂(祛痰剂和粘痰溶解剂)、诊断试剂、利尿剂、多巴胺激动剂(抗帕金森氏病药)、止血剂、免疫药物、脂肪调节药、肌肉松弛剂、NK3受体拮抗剂、拟副交感神经药物、甲状旁腺降钙素和双磷酸酯、前列腺药(prostaglandins)、放射性药物、性激素(包括甾体)、抗过敏药、兴奋剂和食欲减退药、拟交感神经药、甲状腺制剂(thyroid agents)、PDEIV抑制剂、血管扩张剂和黄嘌呤。

优选的药物包括用于口服给药和静脉内给药的那些药物。这些种类药物的描述和每一类药物的种类清单均可从，例如Martindale，The ExtraPharmacopoeia，Twenty-ninth Edition，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，在此引入其公开的全部内容作为参考。药物是可购得的和/或可通过本领域中已知和描述的技术制备。

如上所述，电纺丝组合物还可掩盖许多有苦味或不愉快味道的药物的味道，而与它们的溶解性无关。与本发明纤维结合使用的适合活性成分包括许多有苦味或不愉快味道的药物，包括但不限于：组胺H₂拮抗剂，如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、依汀替丁(etinidine)、鲁匹替丁、nifenidine、尼培替丁、罗沙替丁、sulfotidine、妥伐替丁和唑替丁；抗生素类，如青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林和红霉素；对乙酰氨基酚；阿司匹林；咖啡因、右美沙芬、苯海拉明、溴苯那敏(bromopheniramine)、扑尔敏(chloropheniramine)、胆茶碱(theophylline)、螺内酯(spironolactone)；NSAIDS，如布洛芬、酮洛芬、萘普生和萘丁美酮；5HT₄抑制剂，如格拉司琼(granisetron)或昂丹司琼(ondansetron)；5-羟色胺再摄取抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林；维生素，如抗坏血酸、维生素A和维生素D；饮食矿物和营养物质，如碳酸钙、乳酸钙等，或它们的组合。

视情况而定，在电纺丝纤维中或在生成的剂型中，上述活性剂也可以合适地与其它活性治疗剂(例如，各种类固醇、解充血药(decongestants)、抗组胺药等)联用。

本申请电纺丝聚合纤维中使用的适合活性剂是6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化物、3-羟基-2-苯基-N-[1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺(Talnetant)、罗格列酮(rosiglitazone)、卡维地洛(carvedilol)、氢氯噻嗪(hydrochloridethiazide)、依普沙坦(eprosartan)、吲哚美辛(indomethacin)、硝苯地平(nifedipine)、萘普生(naproxen)、ASA和酮洛芬(ketoprofen)，或在本申请实施例部分中描述的药物。纤维形成材料(主要是聚合物载体)和生成的纤维中可能存在的活性剂的相对数量是可变化的。在一个实施方案中，活性剂占电纺丝时的纤维为约1至约50％w/w，优选约35至约45％w/w。

已经使用DNA纤维通过电纺丝来形成纤维(Fang等，J.Macromol.Sci.-Phys.，B36(2)，169-173(1997))。将可药用活性剂，如生物制剂、疫苗或肽与DNA、RNA或其衍生物结合作为电纺丝纤维也在本发明的范围内。

聚合物的纤维形成性质在纳米纤维的制造中被开发出来。因此，聚合物的分子量是用于聚合物选择的最重要的参数之一。

聚合物选择的另一重要的标准是聚合物和药物之间的互溶性(miscibility)。理论上，可通过比较药物和聚合物的溶解度参数来确定互溶性，如Hancock等在International Journal of Pharmaceutics，1997，148，1中所述。

聚合物选择的另一重要标准是其稳定无定形药物的能力。Hancock等(Journal of Pharmaceutical Sciences，1997，86，1)报道：稳定的药物/聚合物组合物应具有高于存储温度的玻璃态转变温度(Tg)。如果药物/聚合物组合物的Tg低于存储温度，则药物将以橡胶态存在，随后其将倾向于分子流动和结晶。这样的实例有聚合物--聚(环氧乙烷)，其是半结晶/结晶的聚合物。已表明，在该聚合物中至少一些已纺丝的结晶药物，最初是无定形形态，最终会结晶出来。

本申请中用于电纺丝应用的的无定形聚合物的代表性实例包括，但不限于：聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明质酸，藻酸盐(alginates)，角叉菜胶(carragenen)，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、非晶纤维素(non-crystallinecellulose)，淀粉及其衍生物如羟基乙基淀粉、淀粉羟乙酸钠，壳聚糖及其衍生物，清蛋白(albumen)，明胶，胶原，聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物类及其衍生物，如可购自Rohm Pharma的Eudragit系列聚合物，聚(α-羟基酸)及其共聚物，聚(α-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈，聚乙基唑啉类，聚(磷酸酯)和/或它们的组合。

聚合物--聚(ε-己内酯)、(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚酐、聚(环氧乙烷)是结晶或半结晶聚合物。

在由美国药学会和英国药学会联合发行的Handbook of Pharmaceuticalexcipients中详细描述了这些药用聚合物中的大多数。

优选地，聚合物载体可分为两类：用于活性剂速释的水溶性聚合物，以及用于活性剂控制释放的水不溶性聚合物。可认识的是，本申请可使用两种载体的组合。还可认识的是，数种聚丙烯酸酯的溶解性是pH依赖性的，同时属于两种类型。

水溶性聚合物包括但不限于：聚乙烯醇，聚乙烯吡咯酮，透明质酸，藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素，淀粉及其衍生物如羟基乙基淀粉、淀粉羟乙酸钠，糊精，壳聚糖及其衍生物，清蛋白，玉米蛋白(zein)，明胶和胶原。

用于本申请的适合水溶性聚合物是聚乙烯吡咯酮，或聚乙烯吡咯酮及其与聚醋酸乙烯酯的共聚物。

水不溶性聚合物包括但不限于：聚乙酸乙烯酯，甲基纤维素，乙基纤维素，非晶纤维素，聚丙烯酸酯及其衍生物如可购自Rohm Pharma(Germany)的Eudragit系列聚合物，聚(α-羟基酸)及其共聚物，聚(α-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈和聚(磷酸酯)。

Eudragit系列的丙烯酸聚合物在本领域中是公知的，包括许多不同的聚合物，有Eudragit L100-55(Eudragit L30D的喷雾干燥形式)、Eudragit L30D、Eudragit L100、Eudragit S 100、Eudragit 4135F、Eudragit E100、EudragitEPO(E100的粉末形式)、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RS PO、Eudragit RS 100、Eudragit NE 30 D和Eudragit NE 40 D。

这些药用聚合物和它们的衍生物是可购得的和/或可通过本领域中已知技术制备。衍生物指的是不同分子量的聚合物、聚合物官能团改性的聚合物，或这些试剂的共聚物，或它们的混合物。

而且，可组合使用两种或更多种聚合物，形成所述的纤维。该组合可增强纤维构成或得到希望的药物释放分布(drug release profile)。一种合适的聚合物组合包括聚环氧乙烷和聚己内酯。

优选地，所选择的聚合物是无定形聚合物，例如但不限于：聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明质酸，藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、非晶纤维素，淀粉及其衍生物如羟基乙基淀粉、淀粉羟乙酸钠，壳聚糖及其衍生物，清蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯及其衍生物如可购自Rohm Pharma的Eudragit系列聚合物，如Eudragit L100-55，聚(α-羟基酸)，聚(α-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈和聚(磷酸酯)。优选的聚合物具有能促进与活性剂的特定相互作用从而有助于试剂的稳定无定形的官能团。合适的聚合物是PVP和PVP共聚物或者本申请所述的Eudgragit系列聚合物。

选择载有活性剂的聚合物可为活性剂提供合适的味道掩盖功能。例如，使用具有相反电荷的离聚物，如与阴离子活性剂络合的阳离子聚合物，或与阳离子活性剂络合的阴离子聚合物可产生期望的结果。

本申请也可加入第二种味道掩盖剂，如合适的环糊精，或其衍生物。

可从溶剂基质或纯物质(熔体形式)电纺丝得到聚合组合物。溶剂的选择优选基于活性剂的溶解性。合适地，对于水溶性活性剂和聚合物，水是最好的溶剂。或者，可使用水和水混溶性的有机溶剂。然而，当药物是非水溶性的或微溶时，有必要使用有机溶剂来制备药物与聚合物的均匀溶液。

认为这些经纯物质电纺丝得到的聚合组合物也可含另外的添加剂，如增塑剂和抗氧化剂。增塑剂的使用有助于组合物的熔化性质。可用于本发明包衣的增塑剂的实例是柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯(triacetin)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙烯基吡咯烷酮和丙二醇。

合适地，所选择的溶剂是GRASS批准的有机溶剂，但该溶剂不必是“药用”溶剂，因为形成的量可能位于检测范围之下，或者设定在可使用的人体消耗的极限量。建议采用ICH方针选择溶剂。

电纺丝方法使用的合适溶剂包括，但不限于：乙酸、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丁醇、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、戊烷、己烷、2-甲氧基乙醇、甲酰胺、甲酸、己烷、庚烷、乙二醇、二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、三氟乙酸、甲基异丙基酮、甲基乙基酮、二甲氧基丙烷、二氯甲烷等，或它们的混合物。

优选的溶剂是乙醇、丙酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或这些溶剂的混合物。

溶剂与聚合组合物的比率通过生成的制剂所需粘度合适地确定。

对于药物聚合组合物的电纺丝，主要参数是溶剂/聚合组合物的粘度、表面张力和电导率。

本申请使用的术语“纳米颗粒药物”是指相对于所得纤维本身的纳米颗粒尺寸，活性剂在电纺丝纤维中是纳米颗粒尺寸的。

聚合物载体也可作为纳米颗粒药物的表面改性剂。因此，还可以将第二低聚物表面改性剂加入到电纺丝溶液中。所有这些表面改性剂可物理吸附至药物纳米颗粒表面，以防止纳米颗粒聚集。

这些第二低聚物表面改性剂或辅料的代表性实例包括但不限于：Pluronics(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)，卵磷脂，Aerosol OT^TM(二辛基磺化琥珀酸钠)，月桂基硫酸钠，Tween^TM如Tween 20、Tween 60和Tween80，Span^TM，Arlacel^TM，Triton X-200，聚乙二醇，甘油单硬脂酸酯，维生素E-TPGS^TM(聚乙二醇1000琥珀酸d-α-生育酯)，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等。

Triton X-200是聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐或聚乙二醇辛基苯基醚硫酸酯钠盐。如Handbook of Pharmaceutical Excipients中所定义，Span和Arlacel是脱水山梨糖醇脂肪酸酯的同义词，而且，Tween是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的同义词。

将表面活性剂根据重量/重量比加入到药物组合物中。合适地，表面活性剂的加入量多达15％，优选约10％，更优选约5％或更少。表面活性剂可降低制剂的粘性和表面张力，当用量较大时可不利地影响电纺丝纤维的质量。

表面活性剂的选择可通过HLB值指导，但不一定是可用的标准。当在此处使用HLB表面活性剂时，如Tween^TM 80(HLB＝10)、Pluronic F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，也可使用较低HLB值的表面活性剂，如Pluronic F92。

可将其它药用辅料加入电纺丝组合物。这些辅料一般可分为吸收促进剂、调味剂、染料等。

聚合物载体或第二低聚物表面改性剂，如果选择合适的话，其本身可根据不同的药物充当吸收促进剂。本申请使用的合适吸收促进剂包括但不限于：壳聚糖，卵磷脂，凝集素，蔗糖脂肪酸酯如衍生自硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸的酯，维生素E-TPGS和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。

本申请的电纺丝组合物还可按照本领域公知的方法用于制备常规的胶囊剂或片剂。或者，可合适地用低温法研碎纤维，压成片剂或装入胶囊，以用于吸入给药或肠胃外给药。也可将纤维分散成水溶液，然后可通过吸入或口服直接给药。也可将纤维切碎，任选地进行研磨，并将形成聚合物膜的试剂加工成片，以再给药，其可以是快速溶解的。

本申请还描述了制造药物组合物的替代电纺丝方法。本申请的实施例中使溶液带静电荷，而也可将药物组合物从喷射器喷射到接受表面上，该接受表面带静电荷且与喷射器保持适当距离放置。当射流从喷射器穿过空中而到达带电的收集器时，形成纤维。收集器可以是金属筛网或传动带(moving belt)的形式。可以将沉积在传动带上的纤维连续移开并取走。

下列实施例说明了本发明。

电纺丝的一般方法

使用下列电纺丝方法(set up)，对药物和聚合物在合适有机溶剂中的溶液进行电纺丝。将待电纺丝的溶液装入25ml玻璃容器中，该容器有0.02mm的底部毛细孔出口和两个顶部入口，一个用于施加正的He压，另一个用于通过橡胶隔膜导入电极。该电极连接到高压电源(Model ES30P/M692，Gamma High Voltage Research Inc.，FL)的正极端。高压电源的地线(ground)连接到旋转的不锈钢圆筒，该圆筒用作纤维的收集器。通过接触玻璃容器底部的电极，将18-25KV的电压施加至该聚合物溶液。这样的高压在毛细孔出口产生单丝，且该单丝被进一步拉伸形成纳米纤维。调节在0.5至2psi之间改变的入口处He压，以维持液体向毛细管顶部的供给恒定，从而产生连续的电纺丝并防止过剩液滴的形成，该液滴可仅从毛细管口滴落。该旋转圆筒与正极保持15-25cm的距离。使收集在圆筒上中干燥的纤维会脱落并将其收集起来。

材料

实验使用聚乙烯吡咯酮(PVP)，分子量1.3M，购自Sigma-AldrichChemicals(St.Louis，MO)；聚乙烯吡咯酮-共-聚醋酸乙烯酯(KoUoidonVA-64)，购自BASF，Eudragit L100 55(Rohm Pharma)，聚环氧乙烷POLYOXWSR 1105(Union Carbide)。药物，如罗格列酮、卡维地洛、依普沙坦、氢氯噻嗪、吲哚美辛、硝苯地平、酮洛芬和萘普生可从厂商或各种目录(catalogs)，如Sigma-Aldrich购得。

方法

药物含量

采用适当的HPLC法测量电纺丝样品中的药物含量。称取一定量的电纺丝纤维，溶于溶剂中，用配有C18柱的Agilent 1100 HPLC系统进行分析。

体外溶解测定

该步骤使用的设备是改进的USP 4，主要的特点是：1.小容积室，2.搅拌室，3.能够充分保留亚微粒级材料的保留过滤器(retaining filters)。操作总用时40分钟。2.5mg药物(按比例称量更多的配制材料)。

流通室描述：Millipore公司的Swinnex组合滤器，其具有0.2微米的硝酸纤维素膜(Millipore，MA)作为内部过滤器。流通室的内容积大约是2ml。使用专门配合Swinnex组合滤器(Radleys Lab Equipment Halfround SpinvaneF37136)的小型PTFE搅拌器。使用5ml/min流速的溶解介质。整个装置放置在37℃的恒温箱中。通过使洗脱液经过尺寸为10mm的流动室的UV检测器测量药物浓度。对药物而言，在合适波长下进行UV检测。

药物溶解程度的测定

设计该实验来评价药物溶解速率。如此，在使用难溶性药物，以及水作为溶解介质的情况下，在40分钟的测试期限内使100％的药物溶解是不大可能的。为了在该期限内确定药物溶解程度，收集从溶解室流出的所有200ml溶液。使用常规的UV分光光度计，将该溶液与参比溶液(2.5或4mg活性剂溶于适合介质而获得的)进行比较。

无定形性及其时间稳定性

利用XRPD确定制剂中药物的无定形性及其在25℃和零湿度条件下随时间的稳定性。仪器是Bruker D8 AXS衍射仪。将约30mg样品轻轻平铺在硅样品支架上，从2-35度的2θ角进行扫描，每步为0.02度2θ，每步时间为2.5秒。将该样品以25rpm的速度旋转以降低优选的取向(orientation)。发动机功率方法为40mA和40kV。

还采用MDSC(TA instruments，New Castle，DE)确定药物的无定形性。将密封铝盘中的样品从0℃加热至200℃，或加热至250℃，加热速率为2℃/min，每30秒调制频率为±0.159℃。

实施例1

采用电纺丝制备无定形6-乙酰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-反(+)-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-2H-苯并[b]吡喃-3-醇半水化物(化合物I)

将标题化合物和PVP溶解在乙醇中，制备表1中示出的各种样品。使用以上实验部分描述的方法对该溶液进行电纺丝。

表1

成分	样品1.1	样品1.2	样品1.3
化合物I	300mg	400mg	2g
				PVP	600mg	600mg	3g
使用的乙醇	10ml	7ml	40ml
				表面活性剂(Tween 80)		50mg	无
收率(g)	400mg	n/a	4g
				HPLC测定的药物含量	37.3％	37.1％	33.3％

电纺丝的化合物I，样品1.2的XRPD

对在25℃和零湿度条件下存储数天到多达161天后的电纺丝样品1.2进行XRPD分析，表明样品是无定形的。图1对存储了45天、84天、133天和161天的样品1.2的XRPD与结晶药物和PVP的XRPD进行了比较。

样品1.2和1.3的热分析

结晶化合物I在145℃显示结晶熔化吸热，而样品1.2和样品1.3从0℃加热到200℃时没有显示结晶熔化吸热。

体外溶解速率

采用实验部分中描述的规程测定样品1.1、1.2和1.3的体外溶解速率。溶解介质是水和乙腈(8∶2)的混合物，药物检测的波长是275nm。还使用两不同批次的未研磨化合物I进行比较。在图2中示出的数据表明该电纺丝纤维具有比结晶药物更高的溶解速率。

下表(表2)中比较了不同时间点溶解的药物的百分数。

表2

样品	药物含量	％溶解的药物
								10分钟	20分钟	30分钟	40分钟
化合物I	99.5％	17.4	24.3	29.4	33.8
						化合物I		12.1	18.2	23.2	27.8
样品1.1	37.3	61.1	73.5	82	87.1
						样品1.2	37.1	52.4	67.7	78.5	84.1
样品1.3	33.1	36.7	61.5	73.7	82

实施例2

电纺丝制备无定形他奈坦(Talnetant)(化合物II)

将他奈坦盐酸盐(3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯基丙基]-4-喹啉甲酰胺单盐酸盐，也称作化合物II)溶解在最少量的四氢呋喃(THF)中，然后加入必要量的PVP和乙醇形成澄清的黄色溶液。使用所述的方法对该溶液进行电纺丝。所收集到的纤维是浅黄色的。在下表(表3)中描述了制备的不同样品。

表3

成分	样品2.1	样品2.2	样品2.3	样品2.4	样品2.5	样品2.6	样品2.7	样品2.8	样品2.9
化合物II	400mg	400	400	2g	1g	2g	400mg	600mg	600mg
										THF	2ml	2ml	2ml	5ml	2.5ml	5ml	1.4ml	2.1ml	2.1ml
PVP	600mg	550mg	550	3g	无	无	550mg	860mg	860mg
										Kolloidon VA64	无	无	无	无	1.5g	3g	无	无	无
乙醇	10ml	10ml	10ml	50ml	10ml	20ml	10ml	13ml	13ml
										表面活性剂	无	Tween80/50mg	TPGS/50mg	无	无	无	Tween80/50mg	无	无
收率	900mg	850mg	860mg	3.8g	2.3g	4.4g	720mg	1065mg	1065mg
										HPLC测量的药物含量	36.7％	36.6％	39.9％	40.7％	40.％	39.1％	39.23％	41.12％	38.68％

电纺丝化合物II，样品2.1的XRPD

对在25℃和零湿度条件下存储数天到多达161天后的电纺丝样品2.1进行XRPD分析，表明样品是无定形的。图3对存储了4天、43天和120天的样品1.2的XRPD与结晶药物和PVP的XRPD进行了比较。

样品2.1、2.2、2.3和2.4的热分析

结晶化合物II在161℃显示结晶熔化吸热，而当从0℃加热到200℃时电纺丝样品2.1、2.2、2.3和2.4不具有结晶熔化吸热。

样品2.7和2.8的MDSC分析

分析证实药物为无定形状态。

体外溶解速率

使用实验部分中描述的规程测定样品2.1、2.2、2.3、2.4、2.5和2.6的体外溶解速率。溶解介质是0.1M HCl，药物检测的波长是244nm。还使用未研磨批次的化合物II进行比较。如下面表4中所示，该电纺丝制剂具有更快的溶解速率。

表4

样品	药物含量	％溶解的药物
								10分钟	20分钟	30分钟	40分钟
化合物II	99.5％	3.8	6.3	8.5	10.7
						样品2.1	36.7	15.7	30.1	43.8	59.1
样品2.2	36.6	24.8	42.6	58.8	69.9
						样品2.3	39.9	19.6	44.9	62.8	75.9
样品2.4	40.7	8.5	15.1	21.1	29.8
						样品2.5	40.	19.8	31.1	41.1	50.1
样品2.6	39.1	26.2	40.2	52.0	60.3

实施例3

制备各种药物无定形制剂

将各种药物，如罗格列酮马来酸盐(Avandia)、依普沙坦、卡维地洛(Coreg)、氢氯噻嗪、阿司匹林、萘普生、硝苯地平、吲哚美辛和酮洛芬溶解在适当的溶剂中，并与PVP的乙醇溶液混合，形成澄清溶液。使用上面的实验部分中描述的方法对这些溶液进行电纺丝，并收集含无定形药物的纤维。下表(表5)描述了用于制备电纺丝样品的各种制剂。

表5

药物	药物的量	溶剂	PVP	乙醇	收率	无定形
														DSC	XRPD
罗格列酮	350mg	THF/8ml	550mg	无	差	是	是
								罗格列酮	350mg	DCM*/3ml	550mg	9ml	差	是	是
卡维地洛	700mg	NMP**/4ml	1.2g	6ml	0.3g	是	是
								依普沙坦	350mg	NMP/3ml	600mg	6ml	0.2g	是	是
氢氯噻嗪	400mg	丙酮/3ml	600mg	5ml	0.7g	是	是
								阿司匹林	800mg	乙醇/10ml	1.2g	5ml	1.8g	是	是
萘普生	800mg	乙醇/10ml	1.2g	5ml	1.8g	是	是
								硝苯地平	800mg	乙醇/10ml	1.2g	5ml	2g	是	是
吲哚美辛	800mg	乙腈/5ml	1.2g	10ml	1.8g	是	是

^*-DCM-二氯甲烷

^**-NMP-N-甲基吡咯烷酮

实施例4

对35.52％(w/w)卡维地洛氢溴酸盐一水化物组合物进行电纺丝

将400mg晶体物质(卡维地洛氢溴酸盐一水化物)溶解在4.0mL四氢呋喃(Mallinckrodt)和3mL MilliQ^TM水中。将药物溶液加至含600mg POLYOXWSR 1105(Union Carbide)的10mL乙腈(EM)溶液中。混合内含物形成溶液。该聚合物溶液具有1441μS/cm的电导率和676Cp的粘度。使用和上面实施例4中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到402mg含标题化合物的纳米纤维。使用MDSC证实药物的形态为无定形的。随着时间的推移，药物的形态将转变为结晶形式。

实施例5

对(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯-39.76％(w/w)组合物进行电纺丝

将400mg游离碱，结晶形式的标题化合物溶解在2.0mL的二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液加至含600mg Eudragit L100-55(Rohm)的2.0mL乙醇(AAPER)溶液中。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到340mg含该化合物的纳米纤维。使用MDSC证实药物的形态为无定形的。

实施例6

对37.58％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组合物进行电纺丝

将500mg标题化合物(结晶形式，游离碱)溶解在2.5mL二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液加至含700mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)的15mL乙腈(EM)溶液中。加入50mg Tween 80(J.T.Baker)，聚合物溶液是澄清的。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到774mg含标题化合物的纳米纤维。使用MDSC和X射线衍射证实药物的形态为结晶的。

使用该实施例中阐述的条件重复合成该纤维，得到的载药量分别为39.12％w/w和38.06％w/w，以及通过MDSC和XRD证实形态为结晶的。

实施例7

对30.22％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组合物进行电纺丝

将400mg无定形形式的标题化合物(76.46％，甲苯磺酸盐)溶解在3.0mL二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液加入至含600mg Eudragit L100-55(Rohm)的3.0mL乙醇(AAPER)溶液中。将10mg Tween 80(J.T.Baker)加入该溶液。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到224mg含该化合物的纳米纤维。使用MDSC和X射线衍射证实电纺丝纤维中药物的形态为无定形的。

重复该实验，得到29.66％w/w的药物含量，使用MDSC和X射线衍射证实形态为无定形的。

实施例8

对29.66％(w/w)(-)-(S)-N-[α-乙基苄基)-3-羟基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺盐酸盐组合物进行电纺丝

将600mg标题化合物溶解在2.1mL四氢呋喃(Aldrich)中。将该药物溶液与80mg Tween 80(J.T.Baker)一同加至含1030mg POLYOX WSR1105(Union Carbide)的26mL乙腈(EM)溶液中。混合内含物形成溶液，然后超声处理该聚合物溶液15分钟。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到636mg含标题化合物的纳米纤维。使用MDSC和X射线衍射证实药物的形态为结晶的。

实施例9

对29.86％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(甲苯磺酸盐)组合物进行电纺丝

将400mg无定形形式的标题化合物，(甲苯磺酸盐，浓度78.74％)溶解在2.0mL二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液与60mg Tween 80(J.T.Baker)一同加至含600mg POLYOX WSR 1105(Union Carbide)的23mL乙腈(EM)溶液中。混合内含物形成溶液。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到339mg含该化合物的纳米纤维。使用MDSC和X射线衍射证实药物的形态为无定形的。

实施例10

对29.08％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组合物进行电纺丝

将800mg标题化合物(结晶形式)完全溶解在5.0mL二氯甲烷(EM)中。将1300mg聚己内酯(此后称作“PCL”)和400mg POLYOX WSR 1105(UnionCarbide)与1mL乙腈(EM)一同加至药物溶液中。混合内含物形成溶液。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝。收集到757mg含该化合物的纳米纤维。MDSC证实，药物的形态为结晶的。

实施例11

对48.46％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组合物进行电纺丝

将800mg标题化合物(结晶形式)完全溶解在5.0mL二氯甲烷(EM)中。将800mg PCL与另外3.0mL二氯甲烷(EM)一同加至药物溶液中。混合内含物形成溶液。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝。从圆筒收集482mg含该化合物的纳米纤维。MDSC证实，药物的形态为结晶的。

实施例12

对39.14％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯(甲苯磺酸盐)组合物进行电纺丝

将1000mg标题化合物(无定形形式)完全溶解在3.0mL二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液加至含500mg PCL和500mg POLYOX WSR 1105(UnionCarbide)的13mL乙腈(EM)溶液中。使用和上面实施例2相似的条件电纺丝所得溶液，但是使用1psi的进料压。收集1.5524g纤维并从圆筒移走。MDSC证实，药物的形态为无定形的。

实施例13

对38.35％(w/w)(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基磺酰基)(异丁基)氨基]-2-羟基-1-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苄基}丙基氨基甲酸酯组合物进行电纺丝

将3.0g游离碱，结晶形式的标题化合物溶解在15.0mL二氯甲烷(EM)中。将该药物溶液加至含4.5g Eudragit L100-55(Rohm)的22.0mL乙醇(AAPER)溶液中。然后将98mg Tween 80(J.T.Baker)加至该聚合物溶液。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到5.2g含该化合物的纳米纤维。MDSC证实，药物的形态为无定形的。

实施例14

对约40％(w/w)3-甲基-N-[(1S)-3-甲基-1-({[(4S，7R)-7-甲基-3-氧代-1-(2-吡啶基磺酰基)六氢-1H-氮杂环庚三烯-4-基]氨基}羰基)丁基]呋喃并[3，2-6]吡啶-2-甲酰胺组合物进行电纺丝

将400mg无定形物质的标题化合物溶解在1.8mL的四氢呋喃(Aldrich)中。将该药物溶液加至含600mg POLY OX WSR 1105(Union Carbide)的16mL乙腈(EM)溶液中。使用和上面实施例2中所述相似的条件对该溶液进行电纺丝，得到85mg含该标题化合物的纳米纤维。MDSC证实，药物的形态为无定形的。

罗格列酮及其盐的无定形形式和组合物的一般实验

使用下列采集条件，将X射线粉末衍射图(XRPD)记录在PhillipsPW1730/10光谱仪上：管状阳极(Tube anode)：Cu，起始角：4.0°2θ，结束角：35.0°2θ，步长：0.05°2θ，每步所花时间(Time per step)：1.0秒。

实施例15：制备1∶4 wt∶wt罗格列酮/羟丙基甲基纤维素固态分散体

将罗格列酮(4g)加至羟丙基甲基纤维素(16g)在四氢呋喃(240ml)和甲醇(60ml)混合物的溶液中，在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量(Process Flow)    20Kg/h

入口温度                  62℃

喷射流量(Nozzle Flow)     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ)              0.5mm

喷嘴位置                  0.5mm

从旋风分离器收集了12.0g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，得到固态分散体，其为白色细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图5)。

实施例16：制备1∶4 wt∶wt罗格列酮/羟丙基纤维素固态分散体

将罗格列酮(4g)加至羟丙基纤维素(16g)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量      20Kg/h

入口温度      65℃

喷射流量      5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ)  0.5mm

喷嘴位置      0.5mm

从旋风分离器收集了10.2g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，得到固态分散体，其为白色细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例17：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮/乙基纤维素固态分散体

将罗格列酮(5g)加至乙基纤维素(10g)的四氢呋喃(300ml)溶液中。

在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     65℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了9.6g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，得到固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例18：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮/聚甲基丙烯酸甲酯固态分散体

将罗格列酮(5g)加至聚甲基丙烯酸甲酯(10g)在二氯甲烷(200ml)和四氢呋喃(100ml)混合物的溶液中和在环境温度溶解固体。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     65℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了9.2g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，生产固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例19：制备无定形罗格列酮马来酸盐

使罗格列酮马来酸盐(1g)悬浮在甲醇(10ml)中，缓慢加热该混合物至40℃使固体溶解。过滤该澄清溶液，用旋转蒸发器在40℃浓缩该滤液，得到轻的且蓬松的固体剩余物。

XRPD证实该产品是无定形的(见图6)。

实施例20：制备无定形罗格列酮马来酸盐

在环境温度将罗格列酮马来酸盐(25g)溶解在甲醇(150ml)和丙酮(150ml)的混合物中。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量       20Kg/h

入口温度       62℃

喷射流量       5.0Kg/h

喷嘴口直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置       0.5mm

从旋风分离器收集了7g产品。在40℃，减压干燥该固体整夜，得到无定形罗格列酮马来酸盐，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图7)。

实施例21：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/HPMC固态分散体

将罗格列酮马来酸盐(10g)加至羟丙基甲基纤维素(20g)在甲醇(450ml)和水(150ml)混合物的溶液中，在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     62℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了12.9g产品。还从过滤器回收了4.6g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时。该产品是非常细的、自由流动的粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图8)。

实施例22：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/甲基纤维素固态分散体

将罗格列酮马来酸盐(5g)加至甲基纤维素(10g)在甲醇(200ml)和水(100ml)混合物的溶液中。在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该稍混浊的溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     81℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了3.9g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时。该产品是非常细的、自由流动的粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图9)。

实施例23：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/乙基纤维素固态分散体

将罗格列酮马来酸盐(5g)加至乙基纤维素(10g)在甲醇(200ml)和丙酮(100ml)混合物的溶液中，在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     72℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.25mm

从旋风分离器收集了9.5g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时。该产品是非常细的、自由流动的粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例24：制备1∶4 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/HPC固态分散体

将罗格列酮马来酸盐(4g)加至羟丙基纤维素(16g)在甲醇(240ml)和水(160ml)混合物的溶液中，在环境温度搅拌该混合物，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

流量         20Kg/h

入口温度     70℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了7.7g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，得到固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例25：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/聚甲基丙烯酸甲酯固态分散体

将罗格列酮马来酸盐(5g)加至聚甲基丙烯酸甲酯(10g)在二氯甲烷(120ml)和甲醇(80ml)混合物的溶液中，在环境温度使固体溶解。使用NiroSDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量     20Kg/h

入口温度     65℃

喷射流量     5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ) 0.5mm

喷嘴位置     0.5mm

从旋风分离器收集了10.5g产品。在40℃，减压干燥该产品24小时，得到固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例26：制备无定形罗格列酮盐酸盐

在21℃，搅拌下将罗格列酮盐酸盐二水合物(1.7g)溶解在水(200mL)中。过滤该溶液，用干冰/丙酮浴冷冻，通过冷冻干燥去除水，得到无定形罗格列酮盐酸盐，其为蓬松白色固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例27：制备无定形罗格列酮盐酸盐

将罗格列酮盐酸盐(1.0g)和甲醇(5ml)的混合物加热回流1小时，得到澄清的黄色溶液。在减压(水浴温度＝37℃)下去除溶剂，得到玻璃状固体，在21℃、减压干燥该固体2小时50分钟，得到无定形罗格列酮盐酸盐，其为粉末状固体(0.8g)。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例28：制备无定形罗格列酮盐酸盐

将罗格列酮盐酸盐(25.1g)和甲醇(125ml)的混合物加热回流1小时。在减压下去除溶剂，得到玻璃状固体，在21℃、减压干燥该固体3小时，得到无定形罗格列酮盐酸盐，其为粉末状固体(22.2g)。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例29：制备无定形罗格列酮盐酸盐

使用Niro SDMicro，在下列条件下喷雾干燥含罗格列酮盐酸盐二水合物(10g)的甲醇(100ml)溶液：

工艺流量(Flow)    30Kg/h

入口温度          60℃

喷射流量          5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ)      0.5mm

喷嘴位置          0.25mm

从旋风分离器收集了3.4g产品。在40℃、减压干燥样品24小时，得到无定形罗格列酮盐酸盐，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图10)。

实施例30：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮盐酸盐/PEG固态分散体

在环境温度将聚乙二醇(2g)加至罗格列酮盐酸盐二水合物(1g)的甲醇(20mi)溶液中。在～50℃、减压下浓缩所得悬浮物，得到白色固体剩余物，在50℃、减压干燥该白色固体剩余物3-4小时，得到固态分散体，其为白色固体。

XRPD证实罗格列酮盐酸盐是无定形的。观察到的峰与聚乙二醇一致(见图11)。

实施例31：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮盐酸盐/HPMC固态分散体

将罗格列酮盐酸盐二水合物(5g)加至羟丙基甲基纤维素(10g)在甲醇(250ml)和水(50ml)混合物的溶液中，并在环境温度搅拌，直到固体溶解。使用Niro SDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量      20Kg/h

入口温度      65℃

喷射流量      5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ)  0.5mm

喷嘴位置      0.5mm

从旋风分离器收集了6.5g产品。在40℃、减压干燥样品24小时，得到固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的(见图12)。

实施例32：制备无定形罗格列酮钾盐

将罗格列酮钾盐(5.0g)溶解在水(200mL)中。用干冰/丙酮浴快速冷冻该溶液，然后冷冻干燥除去水，得到无定形罗格列酮钾盐，其为蓬松白色固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例33：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮钾盐/HPMC固态分散体

将罗格列酮钾盐(10g)加至羟丙基甲基纤维素(20g)在丙酮(300ml)和水(100ml)混合物的溶液中，在环境温度搅拌，直到固体溶解。使用NiroSDMicro在下列条件下喷雾干燥该溶液：

工艺流量             20Kg/h

入口温度             55℃

喷射流量             5.0Kg/h

喷嘴直径(Φ)         0.5mm

喷嘴位置             0.25mm

从旋风分离器收集了9.1g产品。在40℃、减压干燥样品24小时，得到固态分散体，其为细粉末。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例34：制备1∶1 wt∶wt罗格列酮钾盐/HPMC固态分散体

将罗格列酮钾盐(1g)加至羟丙基甲基纤维素(2g)在丙酮(10ml)和水(5ml)混合物的溶液中并在环境温度搅拌，使固体溶解。在减压下浓缩该溶液，在40℃、减压干燥剩余物24小时，得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例35：制备1∶1 wt∶wt罗格列酮钾盐/乙基纤维素固态分散体

将罗格列酮钾盐(1g)加至乙基纤维素(2g)在丙酮(20ml)和甲醇(40ml)混合物的混悬液中并在环境温度搅拌，直到固体溶解。在～40℃、减压下浓缩该溶液，得到固体剩余物，在40-50℃、减压下进一步干燥该固体剩余物24小时，得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的(见图13)。

实施例36：制备无定形罗格列酮甲磺酸盐

在环境温度将罗格列酮甲磺酸盐(2g)溶解在异丙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中。用旋转蒸发器在40℃浓缩该溶液，得到灰白色固体。在40℃、减压下进一步干燥该固体24小时，得到无定形罗格列酮甲磺酸盐，其为灰白色固体。

XRPD证实该产品是无定形的(见图14)。

实施例37：制备无定形罗格列酮甲磺酸盐

使用Niro SDMicro，在下列条件下喷雾干燥含罗格列酮甲磺酸盐的90/10wt％丙酮/水的5.0wt％溶液：

入口温度：      153℃

出口温度：      89℃

氮气流速率：    15kg/h

供料流速率：    615g/h

氮气/供料比率： 4.5

从旋风分离器回收了3.8g罗格列酮甲磺酸盐，其为粉末。

实施例38：制备无定形罗格列酮甲磺酸盐

使用Niro SDMicro，在下列条件下喷雾干燥含罗格列酮甲磺酸盐的89/11wt％异丙醇/水的3.1wt％溶液：

入口温度        141℃

出口温度：      93℃

氮气流速率      23kg/h

供料流速率：    360g/h

氮气/供料比率   8.6

回收了4.0g无定形罗格列酮甲磺酸盐，其为粉末。

实施例39：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮甲磺酸盐/HPMC固态分散体

将罗格列酮甲磺酸盐(1g)加至羟丙基甲基纤维素(2g)在异丙醇(20ml)和水(20ml)混合物的混悬液中并在环境温度搅拌，直到固体溶解。在～40℃、减压下浓缩该溶液，在40-50℃、减压干燥得到的剩余物24小时得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例40：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮甲磺酸盐/乙基纤维素固态分散体

将罗格列酮甲磺酸盐(1g)加至乙基纤维素(2g)在甲醇(40ml)和丙酮(20ml)混合物的溶液中并在环境温度搅拌，直到固体溶解。在～40℃、减压下浓缩该溶液得到固体剩余物，在40-50℃、减压下进一步干燥得到的固体剩余物几小时得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例41：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮L(+)-酒石酸盐/HPMC固态分散体

将羟丙基甲基纤维素(2g)在异丙醇(40ml)和水(20ml)混合物的混悬液加热回流并在该温度搅拌，直到形成澄清溶液。加入罗格列酮L(+)-酒石酸盐(1g)，固体快速溶解。将该溶液冷却至环境温度，然后在50-60℃、减压下浓缩。得到固体剩余物，在40℃、减压下进一步干燥该固体剩余物24小时得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的(见图15)。

实施例42：制备无定形罗格列酮氢溴酸盐

将罗格列酮氢溴酸盐(25.0g)和甲醇(350ml)混合物加热回流2小时。过滤该热的澄清溶液并在减压下浓缩滤液，得到玻璃状材料。在21℃、减压下用五氧化二磷干燥该产品17小时，得到无定形罗格列酮氢溴酸盐(23.9g)。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例43：制备无定形罗格列酮氢溴酸盐

在21℃，于水(1200mL)中搅拌罗格列酮氢溴酸盐(10g)。搅拌1小时后，过滤并冷冻该溶液，通过冷冻干燥去除溶剂，得到无定形罗格列酮氢溴酸盐。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例44：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮/HPMC固态分散体

将罗格列酮(1g)加至羟丙基甲基纤维素(2g)在四氢呋喃(36ml)和水(4ml)混合物的溶液中并在环境温度搅拌，使固体溶解。在减压下浓缩该溶液(水浴温度＝50℃)，在40℃、减压干燥该油状剩余物72小时得到产品，其为固体。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例45：制备1∶2 wt∶wt罗格列酮/甲基纤维素固态分散体

将罗格列酮(1g)加至甲基纤维素(2g)在四氢呋喃(50ml)和水(10ml)混合物的混悬液中，并充分搅拌几分钟，使该油状固体分散开。在减压下(水浴温度＝50℃)浓缩该稍混浊的混合物并在50℃、减压干燥该白色固体剩余物48小时。

XRPD证实该产品是无定形的。

实施例46：制备无定形罗格列酮马来酸盐，羟丙基甲基纤维素组合物

使用研钵和槌将无定形罗格列酮马来酸盐(1g)与羟丙基甲基纤维素(2g)混合。将所得固体存储在封闭的玻璃瓶中72小时。

运行XRPD显示样品是无定形的。

使用研钵和槌将无定形罗格列酮马来酸盐(1g)与甲基纤维素(2g)混合。将所得固体存储在封闭的玻璃瓶中72小时。

运行XRPD显示样品是无定形的。

实施例47：制备无定形罗格列酮马来酸盐，PEG，乳糖组合物

使用研钵和槌将无定形罗格列酮马来酸盐(1g)与聚乙二醇4600(4g)混合。将所得固体存储在封闭的玻璃瓶中一周。

运行XRPD，其显示，除了聚乙二醇产生的峰外，无另外的峰。

使用研钵和槌将无定形罗格列酮马来酸盐(1g)与甲基纤维素(2g)混合。将所得固体存储在封闭的玻璃瓶中72小时。

运行XRPD，其显示，除了乳糖产生的峰外，无另外的峰。

实施例48：制备无定形罗格列酮马来酸盐，纤维素组合物

在环境温度将微晶纤维素(1g)加至罗格列酮马来酸盐(1g)在甲醇(15ml)和乙酸乙酯(15ml)混合物的溶液中。在减压下浓缩所得的混悬液，得到白色固体剩余物。在40-50℃、减压下进一步干燥该固体剩余物，然后从瓶子的侧面刮掉。

运行XRPD，其显示，除了微晶纤维素产生的峰外，无另外的峰。

实施例49：

按照和上述实施例中所述相同的一般方法制备下列分散体：

a)1∶1罗格列酮/HPMC

b)1∶1罗格列酮/HPMC(喷雾干燥)

c)1∶2罗格列酮/HPMC(喷雾干燥)

d)1∶2罗格列酮/HPC(喷雾干燥)

e)1∶1罗格列酮马来酸盐/HPMC(喷雾干燥)

f)1∶2罗格列酮马来酸盐/HPC(喷雾干燥)

g)1∶2罗格列酮马来酸盐/PMMA

实施例50：罗格列酮与可药用载体的组合物的稳定性实验

稳定性实验的一般方法：

将约0.5g无定形物质放入21℃和75％相对湿度的干燥器中。一段时间之后，移走样品并运行XRPD。在表4中描述了样品经历高湿度条件的时间长度和XRPD的结果。

表4：

无定形物质	实施例号	时间	XRPD结果
				1∶1罗格列酮/HPMC(喷雾干燥)	35b	1天	无定形
1∶2罗格列酮/HPMC	32	4周	无定形
				1∶4罗格列酮/HPMC(喷雾干燥)	1	4周	无定形
1∶2罗格列酮/乙基纤维素(喷雾干燥)	3	4周	无定形
				1∶2罗格列酮/甲基纤维素	34	4周	无定形
1∶2罗格列酮/PMMA(喷雾干燥)	4	4周	无定形
				1∶1罗格列酮马来酸盐/HPMC(喷雾干燥)	35e	1天	无定形
1∶2罗格列酮马来酸盐/HPMC(喷雾干燥)	8	4周	无定形
				1∶2罗格列酮马来酸盐/乙基纤维素(喷雾干燥)	10	4周	无定形
1∶2罗格列酮马来酸盐/甲基纤维素(喷雾干燥)	9	4周	无定形
				1∶2罗格列酮马来酸盐/PMMA(喷雾干燥)	12	4周	无定形

溶解性

方法：在环境温度将小部分称重的样品加至已知体积的(30-100ml)缓冲溶液中，直到搅拌一段时间(5-10分钟)后，当通过目测检查时，固体仍然存在。重新称量该样品以确定加入的固体的量，由此确定近似的溶解性(mg/ml)。

在pH4.0的缓冲溶液中

1∶2罗格列酮马来酸盐/HPMC固态分散体：  ～5mg/mL

无定形罗格列酮马来酸盐：               ～0.77mg/ml

晶体罗格列酮马来酸盐：                 ～0.36mg/mL

在pH7.0的缓冲溶液中

1∶2罗格列酮马来酸盐/HPMC固态分散体：  0.88mg/mL

无定形罗格列酮马来酸盐：               ～0.5mg/ml

晶体罗格列酮马来酸盐：                 ～0.01mg/mL

在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此引入作为参考，就如同充分阐述了每个单独的出版物，明确地和单独地指出在此将其引入作为参考。

上面的描述充分公开了包含其优选实施方案的本发明。此处具体公开的实施方案的修改和改进包括在下列权利要求的范围内。无需进一步的加工，可认为，通过使用前面的描述，本领域技术人员可充分利用本发明。因此，本申请对实施例的解释仅用于说明，而不以任何方式对本发明的范围构成限制。如下限定本发明实施方案，其中要求了专属所有权或优先权。

Claims (41)

1.无定形罗格列酮。

2.罗格列酮的无定形可药用盐，其选自无定形罗格列酮马来酸盐、无定形罗格列酮盐酸盐、无定形罗格列酮钾盐、无定形罗格列酮甲磺酸盐、无定形罗格列酮酒石酸盐或无定形罗格列酮氢溴酸盐。

3.一种药物组合物，其包括无定形罗格列酮或其可药用盐，以及可药用载体。

4.权利要求3的组合物，其是固态分散体。

5.权利要求3的组合物，其中所述可药用载体是聚合物载体，选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚甲基丙烯酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；右旋糖酐；糊精；壳聚糖；(乙交酯-丙交酯)共聚物；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；乙烯-乙酸乙烯酯聚合物；凝集素；聚羧乙烯；硅弹性体；聚丙烯酸类聚合物；糊精-麦芽糖复合剂；乳糖；果糖；肌醇；海藻糖；麦芽糖；棉子糖；或它们的混合物。

6.权利要求4的组合物，其中所述聚合物载体是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或它们合适的混合物。

7.权利要求3的组合物，其中无定形罗格列酮或其可药用盐与聚合物载体的比率是：

1∶2 wt∶wt罗格列酮/羟丙基甲基纤维素；

1∶4 wt∶wt罗格列酮/羟丙基甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮/甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮/乙基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮/PMMA；

1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/羟丙基甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮马来酸盐/乙基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮盐酸盐/羟丙基甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮钾盐/羟丙基甲基纤维素；

1∶1 wt∶wt罗格列酮钾盐/乙基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮甲磺酸盐/羟丙基甲基纤维素；

1∶2 wt∶wt罗格列酮甲磺酸盐/乙基纤维素；和

1∶2 wt∶wt罗格列酮L(+)-酒石酸盐/羟丙基甲基纤维素。

8.权利要求5的组合物，其是固态分散体。

9.一种药物组合物，其包括可药用无定形聚合物载体与可药用活性剂的稳定无定形形式均匀结合成一体的电纺丝纤维，其中所述可药用活性剂是罗格列酮或其可药用盐。

10.权利要求9的组合物，其中该活性剂是纳米颗粒尺寸的。

11.权利要求9的组合物，其中该聚合物载体是水溶性的。

12.权利要求9的组合物，其中该聚合物载体是水不溶性的。

13.权利要求9的组合物，其中该组合物还包括表面活性剂，该表面活性剂是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，卵磷脂，二辛基磺化琥珀酸钠，月桂基硫酸钠，Tween 20、Tween 60和Tween 80，Span ^TM，Arlacel^TM，TritonX-200，聚乙二醇，甘油单硬脂酸酯，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖乙酸丁酸酯，或它们的混合物。

14.权利要求13的组合物，其中表面活性剂的存在量为0至约15％w/w。

15.权利要求9的组合物，其中该组合物还包括吸附促进剂。

16.权利要求9的组合物，其中该聚合物载体是聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯酮，透明质酸，藻酸盐，角叉菜胶，纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、非晶纤维素，淀粉及其衍生物如羟基乙基淀粉、淀粉羟乙酸钠，壳聚糖及其衍生物，清蛋白，明胶，胶原，聚丙烯酸酯及其衍生物，聚(α-羟基酸)，聚(α-氨基酸)及其共聚物，聚(原酸酯)，聚磷腈，或聚(磷酸酯)。

17.权利要求16的组合物，其中该聚合物载体是聚乙烯吡咯酮或聚乙烯吡咯酮-共-聚醋酸乙烯酯。

18.权利要求16的组合物，其中该聚合物载体是Eudragit L100-55、Eudragit L30 D55、Eudragit L100、Eudragit S 100、Eudragit E 100、EudragitEPO、Eudragit RL 30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RS PO、Eudragit RS 100、Eudragit NE 30或Eudragit NE 40，或它们的混合物。

19.权利要求9的组合物，其中该活性剂的存在量为约1至约50％w/w。

20.权利要求9的组合物，其中该活性剂呈现出改进的生物利用度和/或改进的稳定性，或者与速释剂型相比，具有调节的或延迟的吸收分布。

21.权利要求9的组合物，其中将该电纺丝纤维装入胶囊或压成片剂。

22.权利要求9的组合物，其中该电纺丝纤维进一步是研磨过的。

23.权利要求9的组合物，其产生纤维的快速溶解。

24.权利要求9的组合物，其产生活性剂的控制释放，持续释放或脉冲释放。

25.权利要求9的组合物，其产生活性剂的速释。

26.一种治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病的方法，其包括将有效量的权利要求9的组合物给药于有所述治疗或预防需要的人。

27.一种治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病的方法，其包括将有效量的权利要求3的组合物给药于有所述治疗或预防需要的人。

28.一种制备罗格列酮的无定形可药用盐的方法，其包括：

a.将罗格列酮的可药用盐溶于一种或多种有机溶剂中、有机溶剂和水的混合物中或水中；和

b.蒸发除去所述的溶剂。

29.权利要求28的方法，其中该有机溶剂选自醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂，或它们的混合物。

30.权利要求28的方法，其中该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸和二氯甲烷，或它们的混合物。

31.权利要求30的方法，其中该有机溶剂选自甲醇、丙酮和四氢呋喃，或它们的混合物。

32.权利要求28的方法，其中步骤b)是通过喷雾干燥实现的。

33.一种制备权利要求3的组合物的方法，其包括：

a)将罗格列酮或其可药用盐的溶液，以及一种或多种可药用载体的混悬液或溶液在一种或多种有机溶剂中、有机溶剂和水的混合物中或水中混合；和

b)蒸发去除所述的溶剂。

34.权利要求33的方法，其中所述罗格列酮或其盐与所述一种或多种可药用载体的比率以重量计在约1∶33至约5∶1的范围内。

35.权利要求33的方法，其中该有机溶剂选自醇、酮、酯、醚、腈、烃、有机酸和氯化溶剂，或它们的混合物。

36.权利要求33的方法，其中该有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、乙酸和二氯甲烷，或它们的混合物。

37.权利要求36的方法，其中该有机溶剂选自甲醇、丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃，或它们的混合物。

38.权利要求33的方法，其中，步骤b)是通过喷雾干燥实现的。

39.权利要求33的方法，其中，该可药用载体是聚合物载体，选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸丁酸纤维素或羟乙基纤维素；聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；聚甲基丙烯酸酯；聚乙烯醇；聚丙烯；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；聚乙二醇(PEG)；右旋糖酐；糊精；壳聚糖；(乙交酯-丙交酯)共聚物；聚(原酸酯)；聚(酐)；聚氯乙烯；聚乙酸乙烯酯；乙烯-乙酸乙烯酯聚合物；凝集素；聚羧乙烯；硅弹性体；聚丙烯酸类聚合物；糊精-麦芽糖复合剂；乳糖；果糖；肌醇；海藻糖；麦芽糖；棉子糖；或它们的混合物。

40.权利要求33的方法，其中，使步骤a)的组合物沉淀，形成固态分散体。

41.权利要求40的方法，其中固态分散体的沉淀是通过加入反溶剂或通过改变所述溶液的pH而得到的。

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