CN104364329B - 包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物 - Google Patents

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Abstract

液体组合物包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1‑4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得s23/s26为0.29或更小，其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2‑位和3‑位的两个羟基由甲基取代，其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2‑位和6‑位的两个羟基由甲基取代。该液体组合物可以用于制备活性成分在纤维素醚中的固体分散体。

Description

包含有机稀释剂和纤维素醚的组合物
技术领域
本发明涉及包含有机稀释剂和纤维素醚的液体组合物，并且涉及活性成分在纤维素醚中的固体分散体。
背景技术
大量目前已知的药剂在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制备剂型。大量研究致力于使用制药可接受的水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂的组合。使用水溶性聚合物旨在降低药剂的结晶度，从而使溶解药剂所必需的活化能最低，以及旨在建立药剂分子周围的亲水环境，从而改善药剂本身的溶解度以增加其生物利用度，即，其被个体摄入后由个体的体内吸收率。但是，将水溶性聚合物与具有低水中溶解度的药剂简单共混通常不会降低药剂的结晶度。
G.Van den Mooter的“The use of amorphous solid dispersions:Aformulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate”，DrugDiscov Today:Technol(2011)，doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了制备无定形固体分散体以通过改善溶解性差的药剂的溶解速率和程度来提高它们的生物利用度。两种最常用的制备无定形固体分散体的方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前一种方法起始于药剂和载体在常用有机溶剂或溶剂混合物中的溶液。该溶液使用喷嘴雾化，然后将溶剂快速蒸发(数量级为毫秒)。极快的溶剂蒸发有助于形成固体分散体的无定形状态。
Dallas B.Warren等人(Journal of Drug Targeting，2010；18(10):704–731)已经研究了使用水溶性纤维素醚作为聚合物沉淀抑制剂以改善水中溶解度差的药剂的吸收率，所述纤维素醚例如为羧基甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟基乙基纤维素(HEC)，和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
S.L.Raghavan等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213–221)已经研究了羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG400)对醋酸氢化可的松(HA)的结晶的影响。
国际专利申请WO 01/85135公开了含伊曲康唑(itraconazole)的药物组合物，其通过将溶液喷雾干燥获得，在该溶液中伊曲康唑和与pH无关的水溶性聚合物溶解于溶剂中。WO 01/85135教导了将伊曲康唑与水溶性聚合物喷雾干燥可改善伊曲康唑在水中的溶解度及其药学功效。在其它水溶性聚合物中，WO 01/85135提出使用纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，和羧基甲基乙基纤维素。据说甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、和羟基丙基纤维素可显著增加伊曲康唑的水中溶解度。
国际专利申请WO2008/047201公开了固体分散体，其包含水溶性差的可电离的药剂、阳离子物质、和分散体聚合物例如羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。根据实施例，将药剂和HPMC(E3 Prem LV；购自The Dow Chemical Company，Midland，MI)与水和甲醇混合以形成喷雾溶液。制备了药剂在HPMC中的固体喷雾干燥的分散体。
鉴于水溶性差的药剂的高度重要性和较大的数目，本发明的目的是提供新型的液体组合物，其包含有机稀释剂和纤维素醚，其中活性成分例如水溶性差的药剂可以混入到该组合物中，并且可以将该液体组合物喷雾干燥以制得活性成分在纤维素醚中的固体分散体。本发明的优选目的是提供新型液体组合物，由该组合物可以制备活性成分在纤维素醚中改善的喷雾干燥的固体分散体。本发明的另一个优选目的是寻找活性成分在纤维素醚中的新型固体分散体，其能够将活性成分的水溶解度改善到比已知羟基丙基甲基纤维素大的程度。
发明内容
已经出乎意料地发现，活性成分的水中溶解度可以如下显著改善：提供活性成分在纤维素醚中的固体分散体，如果选择纤维素醚，其中醚取代基具有特定的分布模式。
因此，本发明的一个方面是液体组合物，其包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得
葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，
其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。
本发明的另一个方面是如上所述的液体组合物用于制备至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体中的用途。
本发明的再另一个方面是至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体，其中所述纤维素醚如上定义。
本发明的再另一个方面是涂布剂型的方法，其包括以下步骤：使如上所述的液体组合物与剂型接触。
本发明的再另一个方面是制造胶囊的方法，其包括以下步骤：使如上所述的液体组合物与浸渍插针(dipping pin)接触。
具体实施方式
本发明的液体组合物包含至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基。羟基烷基可以彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一种或两种类型的羟基烷基，更优选为一种或多种类型的羟基-C1-3-烷基，例如羟基丙基和/或羟基乙基。有用的任选烷基是，例如，乙基或丙基，其中优选乙基。优选的三元纤维素醚是乙基羟基丙基甲基纤维素，乙基羟基乙基甲基纤维素，或羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚是羟基烷基甲基纤维素，特别是羟基-C1-3-烷基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基甲基纤维素。
纤维素醚的一个本质特征是甲基在葡糖酐单元上的独特分布，使得s23/s26为0.29或更小，优选为0.28或更小，更优选为0.26或更小，最优选为0.24或更小，特别为0.22或更小。通常，s23/s26为0.05或更大，更典型为0.08或更大，最典型为0.11或更大。
在比率s23/s26中，s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。为确定s23，术语“葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代”表示6-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟基烷基，甲基化的羟基烷基，不同于甲基的烷基或烷基化的羟基烷基取代。为确定s26，术语“葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代”表示3-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟基烷基，甲基化的羟基烷基，不同于甲基的烷基或烷基化的羟基烷基取代。
本申请使用的术语“由甲基取代的羟基”或“由羟基烷基取代的羟基”表示羟基上的氢原子由甲基或羟基烷基替代。
以下式I说明葡糖酐单元中羟基的编号方式。式I仅用于说明性目的并且不表示本发明的纤维素醚；由羟基烷基取代未显示于式I。
纤维素醚的DS(甲基)优选为1.6至2.5，更优选为1.7至2.4，最优选为1.7至2.2。纤维素醚的甲基取代程度(DS(甲基))是取代有甲基的OH基团/葡糖酐单元的平均数。为确定DS(甲基)，术语“取代有甲基的OH基团”不仅包括直接结合于纤维素主链碳原子的甲基化的OH基团，而且包括在羟基烷基化之后形成的甲基化的OH基团。
纤维素醚的MS(羟基烷基)为0.05至1.00，优选为0.07至0.50，更优选为0.10至0.45，最优选为0.15至0.35。羟基烷基取代的程度由MS(摩尔取代)描述。MS(羟基烷基)是由醚键连接的羟基烷基/摩尔葡糖酐单元的平均数。在羟基烷基化过程中，多次取代可以得到侧链。
MS(羟基烷基)和DS(甲基)之和优选为至少1.8，更优选为至少1.9，且优选为至多2.7，更优选为至多2.5。
确定羟基丙基甲基纤维素中的甲氧基和％羟基丙氧基％根据美国药典(USP 32)进行。获得的值为甲氧基和％羟基丙氧基％。然后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟基丙基取代基摩尔取代(MS)。在转化中已经考虑了残留量的盐。
用于本发明液体组合物的纤维素醚的粘度通常为2.4至200mPa·s，优选为2.4至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，作为2wt％在水中的溶液在20℃根据ASTM D2363-79(2006年重新批准)测量。
制备上述纤维素醚醚的方法具体描述于实施例。制备纤维素醚的方法的一些方面按照下述更多一般性术语描述。
上述纤维素醚可以通过多级醚化方法获得，该方法包括：
第一阶段，包括：
i.用第一量的碱化试剂处理纤维素浆，和
ii.将至少一种甲基化试剂添加到纤维素浆中，
然后将反应混合物加热到70℃或更高的反应温度，之后
至少一个另外的阶段，包括：
iii.在至少65℃的温度以小于0.075摩尔当量烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率将另外量的烷基化试剂添加到反应混合物中，和，对于每个单独的另外阶段任选的，
iv.将另外量的至少一种甲基化试剂添加到反应混合物中，
其中在第一阶段中添加碱化试剂之前、之后或与其同时，将至少一种羟基烷基化试剂、和任选的至少一种不同于甲基化试剂的烷基化试剂添加到纤维素醚浆中，或者在纤维素醚浆的醚化进行的时候，加入部分反应的纤维素浆。
制备纤维素醚的纤维素原料通常是由棉花或木材获得的纤维素浆、优选为木浆。其提供形式通常为粉末或碎屑(chip)形式。
在上述方法中，纤维素浆、或者当纤维素浆生成羟基烷基甲基纤维素的反应进行时的部分反应的纤维素浆在两个或更多个阶段(优选为在两个或三个阶段)在一个或多个反应器中用碱化试剂碱化。碱化试剂可以是任何强碱，例如碱金属氢氧化物，优选为氢氧化钠、苛性钠、或石灰，或多余一种这样的强碱的混合物，用作水溶液。通常使用碱金属氢氧化物的水溶液，优选该水溶液的碱金属氢氧化物含量为30至70％，更优选为35至60％，最优选为48至52％，基于碱金属氢氧化物的水溶液的总重量。
在一种实施方式中，将有机溶剂例如二甲醚作为稀释剂和冷却剂添加到反应器中。同样，反应器的顶部空间任选用惰性气体(例如氮气)吹洗以控制纤维素醚产物的氧气催化的解聚反应。
在方法的第一阶段中，用第一量的碱化试剂处理纤维素浆，所述第一量典型为1.2至3.5摩尔当量碱化试剂/摩尔纤维素中的葡糖酐单元。该处理可以通过本领域已知的任何方法进行，例如通过在浴中或搅拌釜中浸泡或喷雾进行。碱化试剂在浆中的均匀溶胀和分布可以通过混合和搅拌进行。在第一阶段中，将碱化试剂的水溶液添加到纤维素浆中的速率不是关键的。可以将其按几份(例如2至4份)添加，或连续添加。在第一阶段碱化(其通常持续15至60分钟)过程中，温度通常保持在45℃或以下。
此外，在方法的第一阶段内将甲基化试剂例如氯甲烷或硫酸二甲酯添加到纤维素浆中，这是在添加第一量的碱化试剂之前、之后或同时进行，优选在添加碱化试剂之后进行。可以在单个阶段中将甲基化试剂添加到纤维素中、或者当纤维素浆转化成羟基烷基甲基纤维素的反应进行时添加到部分反应的纤维素浆中，但是优选在两个或更多个阶段中添加、更优选为在两个或三个阶段中添加、最优选在两个阶段中添加。
在加热反应混合物之前，如果在单个阶段中添加甲基化试剂，其添加量通常为3.5至6.0摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元，但是在任何情况下其按相比于在第一阶段添加的碱化试剂而言为至少等摩尔量添加。如果在单个阶段中添加甲基化试剂，其添加速率优选为0.25至1.0摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。用于第一阶段的甲基化试剂可以与任何常规悬浮剂预混合。在这种情况下，优选使用下述混合物，其包含20至50％、更优选为30至50％的悬浮剂(基于悬浮剂的总重量)和至少一种甲基化试剂。
一旦已经用第一量的碱化试剂处理纤维素并且已经完成甲基化试剂以及第一阶段可能的其它组分的添加(优选也在45℃或更低的温度进行)，则通常在30至80分钟内将反应混合物加热到至少70℃、优选为70-90℃、更优选为70-80℃的反应温度。通常然后使反应在该反应温度进行10至30分钟。
然后，方法包括至少一个另外的阶段，该阶段包括添加另外量的碱化试剂，以及对于每个单独的另外阶段任选地将另外量的甲基化试剂添加到反应混合物中。在至少一个另外阶段内作为水溶液添加的另外的碱化试剂的总量通常为1.0至2.9摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元。优选地，在第一阶段添加的碱化试剂的量和在至少一个另外阶段总共添加的碱化试剂的量之间的摩尔当量比为0.6:1至3.5:1。重要的是，在至少一个另外阶段将碱化试剂缓慢添加到反应混合物中，即，以小于0.075摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟、优选为小于0.065摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟、更优选为小于0.055摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率添加。第二阶段的碱化试剂通常在65至85℃、优选为70至80℃的温度添加。
通常，甲基化试剂的使用总量为2至6摩尔/摩尔葡糖酐单元。如果不仅在第一阶段、而且在至少一个另外的之后阶段(优选在一个另外阶段)添加甲基化试剂，其在第一阶段的添加量通常为2.0至4.0摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元以及在至少一个另外阶段的添加总量为1.5至3.4摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在任何情况下，甲基化试剂的添加量为至少等摩尔量，相比于存在于反应混合物中的碱化试剂。因此，如果存在的话，将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中，这在第二阶段和任选的第三阶段添加碱化试剂之前或过程中进行，添加方式使得纤维素、或当进行纤维素浆转化为羟基烷基甲基纤维素的反应时的部分反应的纤维素浆与量为相比于碱化试剂至少等摩尔当量的甲基化试剂连续接触。
如果在两个阶段添加甲基化试剂，第一阶段的甲基化试剂的添加速率优选为0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。单个阶段或第一阶段的甲基化试剂可以与悬浮剂预混合。在这种情况下，悬浮剂和甲基化试剂的混合物优选包含20至50wt％、更优选为30至50wt％的悬浮剂，基于甲基化试剂和悬浮剂的总重量。
如果在两个阶段添加甲基化试剂，在已经将反应混合物加热到约70-90℃的温度达10至30分钟之后，通常将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中。第二阶段的甲基化试剂的添加速率优选为0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。如果在两个阶段中添加甲基化试剂，第一阶段的甲基化试剂和第二阶段的甲基化试剂之间的摩尔比通常为0.68:1至1.33:1。如果其中使用的话，应该将在至少一个另外阶段中的每一个的甲基化试剂添加到反应混合物中，这是在以下述方式添加该阶段的另外量的碱化试剂之前或过程中进行，所述方式使得纤维素与量为相比于碱化试剂为至少等摩尔当量的至少一种甲基化试剂连续接触。
作为其中甲基化试剂和碱化试剂各自在两个阶段中添加的上述过程的可替换过程，在已经添加一部分第二阶段的碱化试剂之后可以将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物中，然后添加碱化试剂；即，在第二阶段中添加甲基化试剂，然后添加第三阶段碱化试剂。在方法的该实施方式中，在第二和第三阶段添加的碱化试剂/摩尔葡糖酐的总量通常为1.0至2.9摩尔/摩尔葡糖酐单元，其中优选其40至60％在第二阶段添加以及其60至40％在第三阶段添加。优选地，缓慢添加用于第三阶段的碱化试剂，即，其速率小于0.075摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟，通常小于0.055摩尔当量碱化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟。第三阶段的甲基化试剂和碱化试剂通常在65至85℃、优选为70至80℃的温度添加。
也将一种或多种(优选为一种或两种)羟烷基化试剂例如环氧乙烷和/或环氧丙烷添加到纤维素浆、或者添加到当进行纤维素浆转化为羟基烷基甲基纤维素的反应时的部分反应的纤维素浆，这在第一阶段添加碱化试剂之前、之后或与其同时进行。可以使用单一羟烷基化试剂或多于一种(优选为仅一种)羟烷基化试剂。羟烷基化试剂的添加量通常为0.2至2.0摩尔羟烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在将反应混合物加热到反应温度(即，温度为20至70℃，优选为40至60℃)之前，有利地添加羟烷基化试剂。
可以也将另外的不同于甲基化试剂的烷基化试剂添加到纤维素浆中，这在第一阶段添加碱化试剂之前、之后、或同时进行。非限制性实例包括氯乙烷，溴乙烷或碘乙烷，硫酸二乙酯和/或氯丙烷。另外的烷基化试剂的添加量通常为0.5至6摩尔烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元。在将反应混合物加热到反应温度(即，温度为20至70℃，优选为40至60℃)之前，有利地添加烷基化试剂。
在完成上述多级醚化之后，通常将所得的纤维素醚进一步纯化、干燥和/或碾磨。通常，洗涤纤维素醚以除去盐和其它反应副产物。可以使用作为醚化反应副产物形成的盐可溶于其中的任何溶剂，但是通常使用水。可以在反应器中洗涤纤维素醚，但是优选在位于反应器下游的单独的洗涤器中进行洗涤。在洗涤之前或之后，可以将纤维素醚汽提，例如通过暴露于蒸气进行，以降低残留挥发性有机化合物的含量。
可以将纤维素醚干燥以将水分和其它挥发性化合物的含量降至优选为0.5至10.0wt％、更优选为0.8至5.0wt％的水和其它挥发性化合物，基于纤维素醚、水和其它挥发性化合物的总重量。干燥可以使用常规干燥器进行，例如盘式干燥器，流化床干燥器，急骤干燥器，搅拌干燥器或管式干燥器。减少的水分和其它挥发性化合物的含量使得能够将纤维素醚碾磨成颗粒形式。可以通过本领域已知的任何适当设备将干燥的纤维素醚碾磨成所需尺寸的颗粒，例如球磨机，冲击式磨碎机，砂轮或风扫冲击式碾磨机。如果期望，干燥和碾磨可以同时进行。
根据上述方法，获得的纤维素醚的粘度通常为大于150mPa·s，优选为500至200,000mPa·s，更优选为500至100,000mPa·s，最优选为1,000至80,000，特别为1,000至60,000，在1.5重量％水溶液中在20℃在Haake RS600中以2.55s-1的剪切速率测定。为制备特别适用于本发明液体组合物的纤维素醚，通常使这样的纤维素醚进行部分解聚过程。部分解聚过程是本领域公知的并且描述于，例如，欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP1,423,433；和美国专利4,316,982。可替换地，可以在纤维素醚的制备过程中例如通过存在氧气或氧化剂实现部分解聚。在这样的部分解聚过程中，获得的纤维素醚的粘度可以为2.4至200mPa·s，优选为2.4至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，在2wt％水溶液中在20℃根据ASTM D2363-79(2006年重新批准)测定。
本发明的组合物在25℃和大气压为液体，并且除了上述至少一种纤维素醚之外还包含有机稀释剂。本申请使用的术语“有机稀释剂”表示一种有机溶剂或者两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机稀释剂是具有一个或多个杂原子(例如氧、氮或卤素如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机稀释剂是醇，最优选为多官能醇例如甘油，或单官能醇例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚例如四氢呋喃，酮例如丙酮、甲基乙基酮、或甲基异丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙酯；卤代烃，例如二氯甲烷；腈，例如乙腈。更优选地，有机稀释剂具有1至6个碳原子，最优选为1至4个碳原子。本发明的液体组合物可以另外包含水；但是，液体组合物应该包含大于50wt％、更优选为至少65wt％、最优选为至少75wt％的有机稀释剂和小于50wt％、更优选为至多35wt％、最优选为至多25wt％的水，基于有机稀释剂和水的总重量。任选与少量水混合的优选有机稀释剂的特定实例是：甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷，80至95wt％甲醇和20至5wt％水的共混物，80至95wt％四氢呋喃和20至5wt％水的共混物，55至85wt％丙酮和45至15wt％水的共混物，15至85wt％丙酮和85至15wt％甲醇的共混物，15至85wt％甲基乙基酮和85至15wt％甲醇的共混物，30至50wt％丙烯腈和70至50wt％C1-4-一元醇的共混物，所述C1-4-一元醇例如为甲醇、乙醇、异丙醇、或正丙醇；30至50wt％甲醇和70至50wt％四氢呋喃或乙酸乙酯的共混物，或70至90wt％乙醇和10至30wt％四氢呋喃或乙酸乙酯的共混物。
本发明的液体组合物用作活性成分的赋形剂系统，特别用作制备活性成分的赋形剂系统的中间体，所述活性成分例如为肥料、除草剂或杀虫剂、或生物活性成分(例如维生素、草药和矿物补充物和药剂)。因此，本发明的液体组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选为一种或多种药剂。术语"药剂"是常规术语，表示当给药于动物、特别是人时具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。优选地，药剂是"低溶解度药剂"，表示该药剂在生理有关的pH(例如，pH 1-8)具有最小的水中溶解度，为约0.5mg/mL或更小。本发明发现，药剂的水中溶解度越降低，功用越大。因此，本发明的组合物对于低溶解度药剂而言是优选的，其水中溶解度小于0.1mg/mL、或小于0.05mg/mL、或小于0.02mg/mL、或甚至小于0.01mg/mL，其中水中溶解度(mg/mL)是在任何生理有关的水溶液(例如，pH值为1至8的那些)中观察到的最小值，所述水溶液包括USP模拟胃肠缓冲液。
包含在本发明液体组合物中和包含在本发明固体分散体中的纤维素醚能够保持水溶性差的活性成分例如水溶性差的药剂在水溶液中在过饱和水平的浓度。可以保持水溶性差的活性成分在水溶液中显著较高的浓度，与不存在上述纤维素醚的情况相比。水溶性差的活性成分在水溶液中的过饱和程度取决于各种因素，例如给定活性成分的物理稳定性和溶解速率。Dwayne T.Friesen等人在MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，1003-1019，2008中已经根据物理性质图分类具有物理化学性质的结构上不同的范围的化合物，所述物理性质图为Tm/Tg相对于log P的比率。log P值是对化合物的亲脂性的标准量度。Log P定义为以下两者的比率的以10为底的对数：当两相处于彼此平衡时，(1)辛醇相中的药剂浓度，(2)水相中的药剂浓度，Log P是疏水性的广泛接受的量度。Log P可以用实验测量或使用本领域已知的方法计算。当使用Log P的计算值计算时，使用的是利用用于计算Log P的任何通常接受的方法所计算的最高值。计算法通常将计算的Log P值称为，例如Clog P，Alog P，和Mlog P。Log P也可以使用碎裂法(fragmentation method)估算，例如Crippen碎裂法(27 J.Chem.lnf.Comput.Sci.2 1(1987))；Viswanadhan碎裂法(29J.Chem.lnf.Comput.Sci.163(1989))；或Broto碎裂法(19 Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.71(1984))。
具有高log P值的化合物是非常疏水的，并且往往具有极低的水中溶解度(当它们的熔点高于约100℃时，通常小于1μg/mL)以及当置于水中时低的润湿倾向。
Tm是化合物在大气压的熔融温度，Tg是化合物在大气压的玻璃化转变温度。Dwayne T.Friesen等人已经根据化合物在该物理性质图Tm/Tg相对于log P的比率上的位置将化合物分为四个组别(MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)。第一组别，即组别1，由具有相对较低Tm/Tg比率(<1.25K/K)和低至中等log P值(小于约6)的化合物组成；组别2的化合物具有稍高的Tm/Tg比率(1.25-1.4)以及低至中等log P值(小于约6)。组别3的化合物具有甚至更高的Tm/Tg值(大于1.4)以及低至中等log P值(小于约6)。最后，组别4化合物具有高的log P值(至少约6)。
已经出乎意料地发现，用于本发明的液体组合物的纤维素醚甚至比已知相当的纤维素醚具有较高的以在水溶液中的过饱和含量保持一定活性成分的能力。例如，药剂灰黄霉素具有非常低的水中溶解度，即8.54mg/l，并且在Tm/Tg相对于log P的比率的图(MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)上属于组别2，且药剂灰黄霉素在其中s23/s26为0.29或更小的上述纤维素醚的存在下具有较高的浓度，与在其中s23/s26大于0.29的相当的纤维素醚的存在下的情况相比。
因此，本发明的优选方面是液体组合物或固体分散体，其包含至少一种上述纤维素醚和另外的至少一种活性成分，该活性成分的Tm/Tg比率为大于1.0且至多1.8，优选为大于1.1且至多1.6，更优选为1.15且至多1.5，最优选为1.25至1.40，其中熔融温度Tm和玻璃化转变温度Tg各自以开氏温度计。活性成分的log P优选为大于1且至多11，优选为1.5至8，最优选为2至6。
活性成分无需为受益于本发明而必须为低溶解度活性成分，但是低溶解度活性成分是用于本发明的优选一类。在所需的使用环境表现出可观的水中溶解度的活性成分可以具有至多1至2mg/mL、或甚至高达20至40mg/mL的水中溶解度。有用的低溶解度药剂列于国际专利申请WO 2005/115330，第17-22页。
本发明的液体组合物优选包含：1至40wt％、更优选为2.5至30wt％、最优选为5至25wt％、特别为7至20wt％的至少一种上述纤维素醚，40至99wt％、更优选为54.9至97.4wt％、最优选为65至94.5wt％、特别为70至92wt％的有机稀释剂，和0至40wt％、优选为0.1至40wt％、最优选为0.5至25wt％、特别为1至15wt％的活性成分，基于液体组合物的总重量。
在本发明的一方面中，包含至少一种上述纤维素醚、一种或多种活性成分和任选的一种或多种辅料的本发明的液体组合物可以按液体形式使用，例如形式为悬浮液、可喷雾的组合物、或浆液。液体组合物用于，例如，口服给药，眼睛给药，局部给药，直肠给药或鼻部给药。液体稀释剂应该通常是药物可接受的，例如乙醇或甘油，任选与少量水按上述混合。
在本发明的另一方面中，本发明的液体组合物用于制备至少一种活性成分例如以上进一步所述的药剂在至少一种上述纤维素醚和任选的一种或多种辅料中的固体分散体。固体分散体通过将液体稀释剂从组合物移除制备。从液体组合物移除液体稀释剂的一种方法是通过将液体组合物流延成膜或胶囊进行或通过将液体组合物施涂于由此可包含活性成分的固体载体上进行。制备固体分散体的优选方法是喷雾干燥。术语"喷雾干燥"是指方法，其包括使液体混合物破碎成小液滴(雾化)和在喷雾干燥设备中从混合物快速移除溶剂，在所述设备中存在强的驱动力使溶剂从液滴蒸发。喷雾干燥法和喷雾干燥设备概括性地描述于Perry's Chemical Engineers'Handbook，第20-54至20-57页(第6版1984)。对喷雾干燥法和设备的更多细节由Marshall在"Atomization and Spray-Drying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)和Masters的Spray Drying Handbook(FourthEdition 1985)中综述。有用的喷雾干燥法描述于国际专利申请WO 2005/115330，第34页第7行-第35页第25行。
可替换地，本发明的固体分散体可以如下制备i)共混以下组分a)至少一种以上限定的纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，和ii)使共混物经受熔融挤出。本申请使用的术语“熔融挤出”包括称为注塑、熔体流延和压塑的方法。用于熔融挤出包含活性成分例如药剂的组合物的技术是已知的并且描述于Joerg Breitenbach的Melt extrusion:from process to drug delivery technology，European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107–117或描述于欧洲专利申请EP0872233。将上述组分a)、b)和任选的c)优选以颗粒形式、更优选以粉末形式混合。可以先将上述组分a)、b)和任选的c)预混合，然后将共混物进料到用于熔融挤出的装置。用于熔融挤出的装置、特别是有用的挤出机是本领域已知的。可替换地，在加热步骤之前或过程中，可以将组分a)、b)和任选的c)单独进料到挤出机中并在该装置中共混。优选地，将组分a)、b)和任选的c)在挤出机料斗中预共混并从其中进料到挤出机中。使已经进料到挤出机中的组合物或组分在使组合物或其至少一种或多种组分熔融或软化的温度穿过挤出机的加热区域，从而形成活性成分在其中分散的共混物。使共混物经受熔融挤出并使其离开挤出机。典型的挤出熔融温度为50至210℃，优选为70至200℃，更优选为90至190℃，通过设置挤出机加热区域来确定。应该选择操作温度范围，以使在加工过程中活性成分和组合物的其它组分的降解或分解最小化。单螺杆或多螺杆挤出机(优选为双螺杆挤出机)可以用于本发明的熔融挤出法。迫使在挤出机中获得的熔融或软化的混合物穿过一个或多个出口孔，例如一个或多个喷嘴或模头。熔融或软化的混合物然后经模头或其它这样的具有一个或多个开孔的元件离开，这时，熔融挤出的共混物(现在称为挤出物)开始硬化。因为当离开模头时挤出物仍为温的或热的，可以容易将其成型、模塑、短切、磨细、球化(spheronized)成珠状物，切割成线料，制片剂(tabletted)或以其它方式加工成所需的物理形式。
通过喷雾干燥或熔融挤出，优选制备固体无定形分散体，其中至少主要部分、更优选为至少90wt％、最优选为100％的活性成分为无定形形式且分散在纤维素醚中。本申请使用的术语“无定形”表示活性成分不具有远程三维平移序(long-range three-dimensionaltranslational order)。本发明的固体分散体优选包含20至99.9％、更优选为30至98％、最优选为60至95％如上所述的纤维素醚a)，和优选为0.1至80％、更优选为2至70％、最优选为5至40％的活性成分b)，基于纤维素醚a)和活性成分b)的总重量。纤维素醚a)和活性成分b)的总量优选为至少70％，更优选为至少80％，最优选为至少90％，基于固体分散体的总重量。如果存在任何的话，剩余量的是一种或多种上述的辅料c)。固体分散体可以包含一种或多种纤维素醚a)、一种或多种活性成分b)、和任选的一种或多种辅料c)，但是它们的总量通常在上述范围内。
一旦已经形成至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体，几种工艺操作可以用于促进分散体结合成剂型。这些工艺操作包括干燥，制粒，和碾磨。将任选的辅料包含在固体分散体中可能是有用的，以便于将组合物配制成剂型，例如片剂、丸剂、颗粒、小丸、胶囊微粒、胶囊的填充物，或配制成糊剂、乳霜、悬浮液或浆料。活性成分在剂型中的量通常为至少0.1％，优选为至少1％，更优选为至少3％，最优选为至少5％，且通常为至多70％，优选为至多50％，更优选为至多30％，最优选为至多25％，基于剂型的总重量。
在本发明的另一方面中，本发明的液体组合物可以用于涂布剂型，例如片剂、颗粒、小丸、囊片、锭剂、栓剂、子宫托或可植入的剂型，以形成涂布的组合物。如果本发明的液体组合物包含活性成分例如药剂，可以实现上药工艺(drug layering)，即，剂型和涂层可以包含用于不同最终用途和/或具有不同释放动力学的不同活性成分。
再在本发明的另一方面中，本发明的液体组合物可以在方法中用于制造胶囊，该方法包括以下步骤：使液体组合物与浸渍插针接触。
本发明的液体组合物和固体分散体可以进一步包含任选的添加剂，例如着色剂，颜料，遮光剂，香料和风味改良剂，抗氧化剂，塑化剂，表面活性剂，润滑剂，防粘剂，助流剂，填料，崩解剂，粘合剂，盐例如氯化钠；糖类，例如白糖和乳糖；第二纤维素醚，及其任何组合。有用量和类型的一种或多种任选辅料是本领域公知的且取决于本发明液体组合物或固体分散体的预定最终用途。多种任选辅料公开于国际专利申请WO 2005/115330，第45页第20行至第46页第33行。
以下实施例仅针对说明目的且不意图限制本发明的范围。除非另有所属，否则所有百分比均基于重量。
实施例
实施例1至3和对比实施例A至H
羟基丙基甲基纤维素中甲氧基％和羟基丙氧基％的确定根据美国药典(USP 32)进行。获得的数值是甲氧基％和羟基丙基％。之后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟基丙基取代基的摩尔取代(MS)。在转化中也考虑了残留量的盐。
样品的粘度作为2重量％水溶液在20℃根据ASTM D2363-79(2006年重新批准)测量。
确定s23/s26
纤维素醚中醚取代基的确定是公知的并且例如描述于Carbohydrate Research，176(1988)137-144，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，DISTRIBUTION OFSUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE by Bengt Lindberg，UlfLindquist，and Olle Stenberg。
特别地，s23/s26的确定如下进行：
在约90℃在搅拌下将10-12mg纤维素醚溶解于4.0mL干燥分析级二甲基亚砜(DMSO)(Merck，Darmstadt，Germany，储存在0.3nm分子筛球上)并然后再次冷却至室温。将溶液在室温搅拌过夜以确保完全溶解。包括纤维素醚的溶解的整个反应使用干燥氮气氛围在4mL螺帽小瓶中进行。在溶解之后，将溶解的纤维素醚转移至22mL螺帽小瓶。按相对于葡糖酐单元的羟基30倍摩尔过量的试剂氢氧化钠和碘乙烷添加粉末状氢氧化钠(新研磨的，分析级，Merck，Darmstadt，Germany)和碘乙烷(用于合成，用银稳定，Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany)，在氮气下在环境温度在黑暗中将溶液剧烈搅拌3天。如下重复全乙基化：添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘乙烷，并在室温进一步搅拌另外两天。任选地，反应混合物可以用至多1.5mL DMSO稀释以确保在反应过程中的良好混合。将5mL的5％硫代硫酸钠水溶液倒入反应混合物，然后将得到的溶液用4mL二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用2mL水洗涤三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。在过滤之后，在温和的氮气流中除去溶剂，将样品储存在4℃，直至进一步的样品制备。
约5mg全乙基化样品的水解在氮气下在含有1mL的90％甲酸水溶液的2mL螺帽小瓶中在搅拌下在100℃进行1小时。将该酸在氮气流中在35-40℃移除，水解使用1mL的2M三氟乙酸水溶液在120℃在惰性氮气氛围中在搅拌下重复3小时。在完成之后，将该酸在氮气流中在环境温度使用约1mL甲苯进行共馏法移除至干燥。
水解的残留物用0.5mL的0.5M硼氘化钠在2N氨水(新制备的)中的溶液在室温在搅拌下还原3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸破坏过量试剂。将所得溶液在氮气流中在约35-40℃蒸发至干燥，然后在真空中在室温干燥15分钟。将粘性残留物溶解于0.5mL在甲醇中的15％乙酸并在室温蒸发至干燥。将这进行五次并使用纯甲醇重复四次。在最后的蒸发之后，将样品在真空中在室温干燥过夜。
还原的残留物用600μL乙酸酐和150μL吡啶在90℃乙酰化3小时。在冷却之后，在样品小瓶中装入甲苯并在氮气流中在室温蒸发至干燥。将残留物溶解于4mL二氯甲烷并倒入2mL水中并用2mL二氯甲烷萃取。将萃取重复三次。合并的萃取液用4mL水洗涤三次并用无水硫酸钠干燥。然后使干燥的二氯甲烷萃取液进行GC分析。根据GC系统的灵敏性，萃取液的进一步稀释可能是有必要的。
气相-液相(GLC)色谱分析使用Hewlett Packard 5890A和5890A系列II类型的气相色谱进行，该气相色谱装备有J&W毛细管柱DB5，30m，0.25mm ID，0.25μm相层厚度，使用1.5巴氦气载气操作。气相色谱规划有以下温度分布：在60℃保持恒定1分钟，以20℃/分钟的速率加热至200℃，以4℃/分钟的速率进一步加热至250℃，以20℃/分钟的速率进一步加热至310℃，其中其保持恒定达另外10分钟。注射器温度设定为280℃，火焰电离检测器(FID)的温度设定为300℃。在0.5分钟阀时间以不分流模式注射1μL样品。数据使用LabSystems Atlas工作站获取和处理。
定量单体组成数据获自通过具有FID检测的GLC测得的峰面积。单体的摩尔响应按照有效碳数(ECN)概念计算但是按照下表描述的修正。有效碳数(ECN)概念已经由Ackman描述(R.G.Ackman，J.Gas Chromatogr.，2(1964)173-179和R.F.Addison，R.G.Ackman，J.GasChromatogr.，6(1968)135-138)并且由Sweet等人应用于部分烷基化的醛醇乙酸酯的定量分析(D.P.Sweet，R.H.Shapiro，P.Albersheim，Carbohyd.Res.，40(1975)217-225)。
用于ECN计算的ECN增量：
碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体(其定义为相对于2,3,6-Me单体的响应)。选择2,3,6-Me单体作为参照，因为其存在于用于确定s23/s26而进行分析的所有样品中。
MRF单体＝ECN2,3,6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数如下计算：根据下式将校正的峰面积除以总校正的峰面积：
s23＝[(23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA]；和
s26＝[(26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]，其中
s23是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：
a)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位未取代(＝23-Me)；
b)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位由甲基化的羟基烷基取代(＝23-Me-6-HAMe)或者由包含2个羟基烷基的甲基化的侧链取代(＝23-Me-6-HAHAMe)；和
c)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，其6-位由羟基烷基取代(＝23-Me-6-HA)或者由包含2个羟基烷基的侧链取代(＝23-Me-6-HAHA)。
s26是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：
a)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位未取代(＝26-Me)；
b)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位由甲基化的羟基烷基取代(＝26-Me-3-HAMe)或由包含2个羟基烷基的甲基化的侧链取代(＝26-Me-3-HAHAMe)；和
c)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位由羟基烷基取代(＝26-Me-3-HA)或由包含2个羟基烷基的侧链取代(＝26-Me-3-HAHA)。
确定HAMC中取代基的结果列于以下表4。在HPMC的情况下，羟基烷基(HA)是羟基丙基(HP)且甲基化的羟基烷基(HAMe)是甲基化的羟基丙基(HPMe)。
实施例1
羟基丙基甲基纤维素(HPMC)根据以下过程制备。将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将50wt％氢氧化钠水溶液以2.0摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约30分钟之后，将1.5摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、2.5摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和0.5摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后在60分钟内将反应器的内容物加热至80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行5分钟。
将反应器的内容物在80℃进一步加热20分钟。然后通过添加2.8摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量的氯甲烷开始反应的第二阶段。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后历时50分钟的时间段，以2.3摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.046摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，使反应器的内容物在80℃的温度保持另外135分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。将反应器的内容物取出并转移至包含热水的釜中。然后用甲酸中和粗制HPMC并用热水洗涤至无氯(通过AgNO3絮凝试验评定)，冷却至室温并在55℃在风扫干燥器中干燥。然后将材料使用Alpine UPZ研磨机使用0.5mm筛研磨。
按已知方式如下将获得的粉末部分解聚：在至多85℃的温度加热粉末状样品与至多3.0g气体氯化氢/kg粉末，直到得到所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚的羟基丙基甲基纤维素。
实施例2
重复实施例1，所不同的是第二阶段的温度和剂量方案改变了。在通过使第一阶段在80℃进行5分钟来完成第一阶段之后，在20分钟内将反应器的内容物进一步冷却至65℃。然后通过添加2.8摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量的氯甲烷来开始第二阶段的反应。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后历时45分钟的时间段以2.3摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.051摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在20分钟内加热到至多80℃，然后在80℃的温度保持135分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
实施例3
将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将50wt％氢氧化钠水溶液以2.0摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约20分钟之后，将1.5摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、2.5摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和1.15摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后将反应器的内容物在60分钟内加热到80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行15分钟。
通过添加2.8摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量的氯甲烷开始反应的第二阶段。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后历时90分钟的时间段，以2.3摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.026摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在80℃的温度保持120分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
对比实施例A(非现有技术)
将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将50wt％氢氧化钠水溶液以1.8摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约30分钟之后，将1.5摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、2.3摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和0.7摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后将反应器的内容物在60分钟内加热到80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行5分钟。
然后将反应器的内容物在20分钟内冷却至60℃。通过添加2.5摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量的氯甲烷开始反应的第二阶段。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后历时45分钟的时间段，以2.0摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.044摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在30分钟内加热到至多80℃，然后在80℃的温度保持135分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
对比实施例B(非现有技术)
将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将50wt％氢氧化钠水溶液以3.0摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约30分钟之后，将1.5摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、5.0摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和1.0摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后将反应器的内容物在60分钟内加热到80℃。在已经达到80℃之后，使第一阶段反应进行25分钟。
然后将反应在20分钟内冷却至60℃。然后历时60分钟的时间段，以1.00摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.017摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在20分钟内加热到至多80℃，然后在80℃的温度保持120分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
对比实施例C(非现有技术)
重复对比实施例B，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.6摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
对比实施例D(非现有技术)
重复实施例1，所不同的是第二阶段的温度和剂量方案改变了。在通过使第一阶段在80℃进行5分钟来完成第一阶段之后，在20分钟内将反应器的内容物进一步冷却至50℃。然后通过添加2.8摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量的氯甲烷开始反应的第二阶段。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后历时15分钟的时间段，以2.3摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加50wt％氢氧化钠水溶液。添加速率为0.153摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，将反应器的内容物在20分钟内加热到至多80℃，然后在80℃的温度保持135分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
对比实施例E-G
对比实施例E-G的HPMC商购自The Dow Chemical Company。它们的性质列于以下表1。
对比实施例H
将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在一个阶段进行。将50wt％氢氧化钠水溶液以3.90摩尔氢氧化钠/摩尔纤维素中葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40℃。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40℃搅拌约20分钟之后，将2.07摩尔二甲醚/摩尔葡糖酐单元、4.40摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元和1.00摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后将反应器的内容物在80分钟内加热到80℃。在已经达到80℃之后，使反应进行60分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50℃。取出反应器的内容物并按照实施例1所述将其进一步加工。以实施例1中一般性描述的已知方式将获得的粉末部分解聚和随后中和。
实施例1至3以及对比实施例A和H的羟基丙基甲基纤维素(HPMCs)的性质列于以下表1。确定s23/s26的细节列于以下表2。
液体有机组合物
将实施例1-3以及对比实施例A-H的10wt％的HPMC在以下物质中稀释
I)在室温的重量比为90/10的甲醇/水的混合物，
II)含有重量比为90/10的甲醇/水且另外包含0.4wt％的NaOH的混合物，基于甲醇/水混合物的总重量。
在所有情况下均获得粘性液体组合物。
纤维素醚对溶解性差的药剂的水中溶解度的影响
用水溶性差的药剂灰黄霉素和苯妥英测试实施例1至3的纤维素醚和对比实施例A至H的纤维素醚在过饱和含量保持在水溶液中的药剂浓度的能力。
灰黄霉素的水中溶解度为8.54mg/l，logP为2.2，Tm为220℃，Tg为85℃，因此的Tm/Tg＝493°K/358°K＝1.39。[Feng，Tao et.al.；J.Pharm.Sci.；Vol.97，No.8，2008，pg 3207-3221和W.Curatolo，Pharmaceutical Research，Vol.26，No.6，June 2009，pg 1422]。灰黄霉素属于Tm/Tg相对于log P的比率的图上的第2组别(MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)。
苯妥英的水中溶解度为32mg/l，logP为2.47，Tm为295℃，Tg为71℃，因此的Tm/Tg＝568°K/344°K＝1.65[Friesen et al.，MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，1003-1019和W.Curatolo，Pharmaceutical Research，Vol.26，No.6，June 2009，pg 1422]。苯妥英属于Tm/Tg相对于log P的比率的图上的第3组别(MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)。
在37℃使用Tecan 150液体处理器将列于以下表1的纤维素醚(950μl，3.16mg/L)在磷酸盐缓冲的盐溶液(82mM氯化钠，20mM磷酸二氢钠，47mM磷酸一氢钾，0.5wt％人工肠液粉末，pH6.5)中的溶液遥控递送到在加热至37℃的铝96(8x 12)孔板(well block)中排列的指定的1mL小瓶。将在37℃的有机药剂溶液分配到包含以下表1列出的纤维素醚的磷酸盐缓冲的盐水溶液上。有机药剂溶液为a)20g/L在二甲基甲酰胺中的灰黄霉素，50μL，最终最大药剂浓度为1000mg/L，或b)20g/L在二甲基甲酰胺中的苯妥英，50μL，最终最大药剂浓度为1000mg/L。遥控装置将液体按一组顺序抽吸和分配，对于每个小瓶混合约30秒。在180分钟之后，将小瓶以约3200x g(g＝地球上的重力)离心1分钟。将等分的物质(30μl)转移至96-孔板中的甲醇(150μl)，密封，短暂地温和搅动至混合，然后通过HPLC分析药剂浓度。
在对照试验中，用不包含任何量纤维素醚的磷酸盐缓冲的盐水溶液重复实验。
在以下表1中，列出了灰黄霉素和苯妥英的浓度，该药剂在离心180分钟后仍未沉淀，而是保持溶解于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
以下表1中的结果说明，包含在本发明液体组合物和包含在本发明固体分散体中的纤维素醚能够在过饱和含量保持水溶性差的药剂在水溶液中的浓度。可以保持药剂在水溶液中显著较高的浓度，与在不存在纤维素醚的对照试验的情况相比。
已经出乎意料地发现，对于一些药剂，上述纤维素醚(其中s23/s26为0.29或更小)甚至具有更高的保持药剂在水溶液中的过饱和含量的能力，与其中s23/s26大于0.29的相当的纤维素醚相比。例如，药剂灰黄霉素具有极低的水中溶解度(8.54mg/l)且在Tm/Tg相对于log P的比率的图上属于第2组别(MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5，NO.6，2008中第1018页图14)，该药剂灰黄霉素在实施例1-3的纤维素醚的存在下具有较高浓度，与在对比实施例A至H的纤维素醚的存在下相比。
表1
1)作为2.0wt％水溶液测量
*非现有技术
表2(HPMC)

Claims (15)

1.一种液体组合物，其包含有机稀释剂和至少一种纤维素醚，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得
葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，
其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。
2.权利要求1的液体组合物，其另外包含至少一种活性成分。
3.权利要求1的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的MS羟基烷基为0.05至0.55。
4.权利要求1的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的甲基取代程度DS甲基为1.6至2.5。
5.权利要求1的液体组合物，其中MS羟基烷基和DS甲基之和为至少1.8。
6.权利要求1的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚的粘度为2.4至200mPa.s，作为2wt％在水中的溶液在20℃根据2006年重新批准的ASTM D2363-79测量。
7.权利要求1的液体组合物，其中所述至少一种纤维素醚是羟基丙基甲基纤维素且s23/s26为0.24或更小。
8.权利要求1的液体组合物，其中所述组合物另外包含水，且所述组合物包含多于50wt％的有机稀释剂和小于50wt％的水，基于有机稀释剂和水的总重量。
9.权利要求2至8任一项的液体组合物用于制备至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体的用途。
10.至少一种活性成分在至少一种纤维素醚中的固体分散体，所述纤维素醚具有由1-4个连接基连接的葡糖酐单元并且具有甲基、羟基烷基、和任选的不同于甲基的烷基作为取代基，使得
葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
s23/s26为0.29或更小，
其中s23为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位的两个羟基由甲基取代，
其中s26为下述葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位的两个羟基由甲基取代。
11.权利要求10的固体分散体，其已经通过将包含至少一种活性成分和所述至少一种纤维素醚的液体组合物喷雾干燥来制备。
12.权利要求10的固体分散体，其已经通过将所述至少一种活性成分和所述至少一种纤维素醚在一种或多种辅料的存在或不存在下共混并熔融挤出来制备。
13.权利要求11或12的固体分散体，其中已经将所述固体分散体配制成颗粒、丸剂、片剂、胶囊微粒、胶囊的填充物，或配制成粉末、糊剂、乳霜、悬浮液或浆料。
14.涂布剂型的方法，包括以下步骤：使权利要求1至8任一项的液体组合物与所述剂型接触。
15.制造胶囊的方法，包括以下步骤：使权利要求1至8任一项的液体组合物与浸渍插针接触。
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