BR112015019577B1

BR112015019577B1 - Processo para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose, solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas e medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício

Info

Publication number: BR112015019577B1
Application number: BR112015019577-6A
Authority: BR
Inventors: David E. Wallick; Puspendu Deo; Kathryn Brown; Youngfu Li; Robert L. Sammler
Original assignee: Nutrition & Biosciences Usa 1, Llc
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2014-04-08
Publication date: 2022-02-08
Also published as: JP6342990B2; US20160081384A1; US10624376B2; KR102347262B1; EP2986671A1; CN105073869A; JP2016519707A; US20180042284A1; KR20150142039A; US9826768B2; CN105073869B; WO2014168915A1; BR112015019577A2; EP2986671B1

Abstract

processo para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose, solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício e método para reduzir a assimilação calórica. um processo para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose, tendo unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4, sendo que os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,36 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila, compreende a etapa de misturar a metilcelulose com um líquido aquoso a uma taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1.

Description

Campo técnico

[0001] A presente invenção se refere a um processo para preparar uma solução aquosa de uma certa metilcelulose e a soluções aquosas de uma certa metilcelulose que são úteis como aditivos para alimentos ou como substitutas de alimentos, por exemplo, em métodos para induzir a saciedade. Técnica anterior

[0002] Convencionalmente, a metilcelulose tem se mostrado muito útil em uma variedade de aplicações, provendo espessamento, estabilidade no congelamento/descongelamento, lubrificidade, retenção e liberação de umidade, formação de películas, textura consistência, retenção de formato, emulsificação, ligamento, gelificação, e propriedades de suspensão. Uma propriedade incomum da metilcelulose é que ela exibe gelificação térmica reversa em água, em outras palavras, materiais de metilcelulose aquosos são solúveis em temperaturas mais frias e gelificam em temperaturas mais quentes. Muitos graus de metilcelulose gelificam a cerca de 50 a 60oC.

[0003] Um grau de metilcelulose que gelifica em água a uma temperatura relativamente baixa, 34oC, está geralmente disponível sob a designação comercial de METHOCEL SG ou SEGUNDA (The Dow Chemical Company). A patente U.S. no 6.235.893 ensina metilceluloses que gelificam tão baixo quanto 31oC. As metilceluloses descritas na patente U.S. no 6.235.893, quando dissolvidas em água, têm uma resistência de gel aumentada. Uma maneira de medir a resistência de gel é a força de perfuração de gel.

[0004] Graus específicos de metilcelulose foram descritos que são úteis para induzir a saciedade em um indivíduo. O pedido de patente internacional WO2011/139763 divulga um medicamento aquoso ou suplemento alimentício frio que, quando ingerido e aquecido por um indivíduo, forma uma massa de gel no estômago do indivíduo, a dita massa de gel consistindo essencialmente de metilcelulose e água. A metilcelulose usada nos exemplos de WO2011/139763 tem uma temperatura de gelificação de 28oC.

[0005] Em termos nutricionais, a saciedade é uma resposta complexa, envolvendo tanto o emocional do indivíduo quanto a percepção física de ele ter ou não ingerido o suficiente. A saciedade pode ser observada como uma redução no apetite imediatamente após o consumo, ou como uma redução na ingestão de alimentos na próxima refeição. Conforme pode ser apreciado, o controle da saciedade é mais relevante nos casos onde um indivíduo consome mais calorias do que o necessário. Induzir a saciedade pode ser útil para provocar uma ingestão calórica reduzida, i.é, para fins estéticos (i.é, como um auxiliar para o emagrecimento ou gerenciamento de peso) ou para tratamento médico (por exemplo, para tratar a obesidade). Para os fins deste descritivo, “saciedade” se refere a uma redução líquida de ingestão calórica, ou uma redução robusta nas respostas de fome, de um indivíduo. Quando a saciedade é induzida por um grau específico de metilcelulose, acredita-se frequentemente que ela surja a uma força de fratura de gel FGF(37oC) suficiente.

[0006] Conquanto as metilceluloses descritas em WO2011/139763 e na patente U.S. no 6.235.893 sejam muito úteis devido às suas baixas temperaturas de gelificação em água, infelizmente elas são difíceis de plenamente hidratar, i.é, de serem transformadas em uma solução aquosa capaz de prover suficiente força de fratura de gel quando aquecidas a 37oC. Conforme descrito em WO2011/139763, para obter uma solução aquosa a 2% de uma metilcelulose que tenha uma temperatura de gelificação de apenas 28oC uma correspondente quantidade de metilcelulose moída e secada é adicionada à água à temperatura ambiente enquanto que agitando a 500 rpm, a mistura é resfriada até cerca de 1,5oC e a velocidade do agitador é reduzido escalonadamente: 500 rpm durante 15 min., então 400 rpm durante 10 min., então 200 rpm durante 10 min., e então 100 rpm durante 5 h. A solução é então armazenada da noite para o dia a cerca de 0,5 a cerca de 1oC. Infelizmente, um tal processo também leva um tempo indevidamente longo, e requer uma quantidade indevida de resfriamento. A metilcelulose que está comercialmente disponível sob a designação comercial de METHOCEL SG ou SGA (The Dow Chemical Company) e que gelifica em água em temperaturas um tanto quanto mais altas, geralmente de 38 a 44oC, pode ser incluída em solução aquosa então temperaturas um tanto quanto mais altas, p.ex., em temperaturas de até 10oC, mas também para este tipo de metilcelulose um resfriamento é requerido e o processo para incluir a metilcelulose em solução aquosa também leva um tempo indevidamente longo.

[0007] Consequentemente, um objeto da presente invenção é prover um processo mais eficiente para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose que tenha uma temperatura de gelificação baixa.

[0008] Foi sugerido por aqueles entendidos no assunto que a adição de tipos específicos de compostos a bebidas pode aumentar a supressão da fome quando os compostos formam géis gástricos fortes após o consumo das bebidas. Géis fortes podem ser formados a uma temperatura equivalente a uma temperatura corpórea normal de um indivíduo incluindo no alimento altas concentrações, p.ex., concentrações de 5 por cento em peso ou mais, de uma metilcelulose gelificante, porém altas concentrações da metilcelulose gelificante não são aceitas por muitos consumidores por razões organolépticas, especificamente a textura ligeiramente gosmenta quando a metilcelulose gelificante é incorporada em alimentos em altas concentrações. Consequentemente, existe ainda a necessidade de que i) a resistência de gel de uma composição gelificada aquosa compreendendo uma metilcelulose mencionada acima possa ser aumentada sem substancialmente aumentar a concentração da metilcelulose na composição e/ou que ii)a concentração da metilcelulose na composição possa ser reduzida sem substancialmente reduzir a força de fratura de gel FGF(37oC) da composição aquosa gelificada.

[0009] O pedido de patente internacional co-pendente PCT/US12/059714, depositado em 11 de outubro de 2012, ensina que a resistência de gel de uma composição gelificada aquosa compreendendo uma metilcelulose mencionada acima pode ser significativamente aumentada caso uma proteína seja incluída na composição, de maneira tal que a razão em peso w(proteína)/w(metilcelulose) seja de pelo menos 0,7/1,0. Entretanto, a presença de proteínas não é desejada em quaisquer alimentos, ingredientes de alimentos, ou suplementos alimentícios. Consequentemente, existe ainda uma necessidade de que a resistência de gel de uma composição gelificada aquosa possa ser aumentada.

Sumário

[00010] Surpreendentemente, foi descoberto que uma solução aquosa de uma metilcelulose que tenha uma baixa temperatura de gelificação pode ser produzida sem armazenar a mistura de água e metilcelulose durante um longo tempo a uma temperatura seja consideravelmente mais baixa que a temperatura de gelificação da metilcelulose caso a metilcelulose seja contatada com água sob alto cisalhamento conforme definido abaixo. Foi descoberto ainda mais surpreendentemente que a resistência de gel, p.ex., a força de perfuração de gel ou a força de fratura de gel FGF(37oC), de uma solução aquosa de uma certa metilcelulose conforme definida abaixo pode ser aumentada por este processo.

[00011] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é um processo para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose tendo unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4 sendo que os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila tal que s23/s26 seja de 0,36 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila, sendo que processo o compreende misturar a metilcelulose com um líquido aquoso a uma taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1.

[00012] Um outro aspecto da presente invenção é uma solução aquosa livre de proteínas de uma metilcelulose mencionada acima, sendo que a concentração da metilcelulose é de 0,2 a 2,5 por cento em peso e a solução aquosa tem uma força de fratura de gel FGF(37oC) de i) pelo menos 1,4 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,2 a 0,4 por cento em peso, ii) pelo menos 2,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,5 a 0,7 por cento em peso, iii) pelo menos 2,5 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,8 a 1,0 por cento em peso, iv) pelo menos 3,5 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,1 a 1,3 por cento em peso, v) pelo menos 4,5 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,4 a 1,6 por cento em peso, vi) pelo menos 9,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,7 a 1,9 por cento em peso, vii) pelo menos 11,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 2,0 a 2,2 por cento em peso, ou viii) pelo menos 13,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 2,3 a 2,5 por cento em peso, com base no peso total da solução aquosa.

[00013] Ainda outro aspecto da presente invenção é um medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício, que compreende a ou é feito da solução aquosa de metilcelulose mencionada acima.

[00014] Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para reduzir a assimilação calórica, induzindo a saciedade ou irreversivelmente reduzindo o volume vazio no estômago em um indivíduo ou para tratar úlceras gástricas, mal de refluxo gastro-esofágico, ou obesidade, ou para auxiliar no emagrecimento, perda de peso, ou controle de peso em um indivíduo não obeso, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo a solução aquosa acima mencionada ou o medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício, acima mencionados.Descrição detalhada

[00015] O processo da presente invenção refere-se a um processo de alto cisalhamento para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose. A solução aquosa da metilcelulose poderá ser de tipo líquido ou tipo sólido. Uma forma de solução aquosa tipo líquido fria da presente invenção, que tenha uma temperatura de cerca de 0,5 a 10oC, se transforma na sua forma física de gel tipo sólido quente, à medida que sua temperatura se aproxima da temperatura corpórea (37oC), e na temperatura corpórea ela atinge ou excede a força de fratura de gel FGF(37oC) relevante para aplicações de saciedade conforme definida mais abaixo.

[00016] A metilcelulose usada para preparar a solução aquosa da presente invenção tem unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4. Cada unidade de anidroglicose contém grupos hidroxila nas posições 2, 3, e 6. A substituição parcial ou completa destas hidroxilas cria derivados de celulose. Por exemplo, o tratamento de fibras celulósicas com solução cáustica, seguido de um agente metilante, produz éteres de celulose substituídos com um ou mais grupos metóxi. Caso não adicionalmente substituído com outros alquilas, este derivado é conhecido como metilcelulose. Uma característica essencial da presente invenção é o uso de uma metilcelulose específica que tenha unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4 onde grupos hidroxila das unidades de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja 0,36 ou menos, preferivelmente 0,33 ou menos, mais preferivelmente 0,30 ou menos, o mais preferivelmente 0,27 ou menos ou 0,26 ou menos, e particularmente 0,24 ou menos ou 0,22 ou menos. Tipicamente, s23/s26 é 0,08 ou mais, 0,10 ou mais, 0,12 ou mais, 0,14 ou mais, ou 0,16 ou mais. O termo “onde grupos hidroxila de unidades de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila” conforme usado aqui significa que o hidrogênio em um grupo hidróxi é substituído por um grupo metila de maneira a formar um grupo metóxi.

[00017] Na razão s23/s26, s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde pelo menos os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila e s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde pelo menos os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila. Para determinar o s23, o termo “fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 sejam substituídos com grupos metila” significa que os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 são substituídos com grupos metila e as posições 6 são grupos hidróxi não substituídos. Para determinar o s26, o termo “fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 sejam substituídos com grupos metila” significa que os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 são substituídos com grupos metila e as posições 3 são grupos hidróxi não substituídos.

[00018] A fórmula I abaixo ilustra a numeração dos grupos hidróxi nas unidades de anidroglicose.

[00019] A metilcelulose preferivelmente tem um DS(metila) de 1,55 a 2,25, mais preferivelmente de 1,65 a 2,20, e o mais preferivelmente de 1,70 a 2,10. O grau da substituição de metila, DS(metila), também designado como DS(metoxila), de uma metilcelulose é o número médio de grupos OH substituídos com grupos metila por unidade de anidroglicose.

[00020] A determinação do % de metoxila na metilcelulose (B) é conduzida de acordo com a Unites States Pharmacopeia (USP 34). Os valores obtidos são % de metoxila. Estes são subsequentemente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metila. Quantidades residuais de sal foram levados em consideração na conversão.

[00021] A viscosidade da metilcelulose (B) é preferivelmente de pelo menos 50 mPa*s, mais preferivelmente de pelo menos 200 mPa*s, mais preferivelmente de pelo menos 400 mPa*s ou pelo menos 500 mPa*s, e mais preferivelmente de pelo menos 600 mPa*s, ou pelo menos 700 mPa*s, quando medida como uma solução aquosa a 2% a 5oC a uma taxa de cisalhamento de 10 s- 1. A viscosidade da metilcelulose é preferivelmente de até 30000 mPa*s, mais preferivelmente de até 10000 mPa^s, ainda mais preferivelmente de até 7000 mPa*s e o mais preferivelmente de até 6000 mPa*s ou até 3000 mPa*s ou até 2000 mPa*s, ou mesmo até apenas 1500 mPa*s, quando medida conforme indicado acima.

[00022] No processo para preparar uma solução aquosa, a metilcelulose descrita acima é tipicamente utilizada em forma moída e secada. A metilcelulose é misturada com um líquido aquoso a uma taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1, preferivelmente pelo menos 5000 s-1, mais preferivelmente pelo menos 10000 s-1, ainda mais preferivelmente1 pelo menos 15000 s-1, e o mais preferivelmente pelo menos 25000 s-1, ou até 35000 s-1. A taxa de cisalhamento é tipicamente de até 150.000 s-1, mais tipicamente de até 100.000 s-1, ainda mais tipicamente de até 80000 s-1, e o mais tipicamente de até 60000 s-1. Taxas de cisalhamento ainda mais altas poderão ser aplicadas, porém elas não provêem vantagens adicionais. O termo “taxa de cisalhamento é o termo comumente usado para o termo mais específico “taca de deformação por cisalhamento”.

[00023] A taxa de cisalhamento mencionada acima pode ser obtida em um dispositivo de alto cisalhamento, tal como um misturador de alto cisalhamento, também conhecido como misturador de rotor-estator ou homgeneizador, moinho de alto cisalhamento ou bomba de alto cisalhamento. Um dispositivo de alto cisalhamento comumente compreende um rotor em combinação com uma parte estacionária do dispositivo de cisalhamento, também referida como um “estacionário” tal como um estator ou alojamento. O estacionário cria uma folga de espaçamento próximo entre o rotor e si próprio e forma uma zona de alto cisalhamento para materiais nesta folga. O estacionário poderá incluir carreira(s) simples ou múltiplas de aberturas, folgas ou dentes para induzir uma espécie de frequência de cisalhamento e energia turbulenta aumentada.

[00024] Uma métrica para o grau de meticulosidade de misturação é a força de cisalhamento gerada pelo dispositivo misturador com uma alta velocidade de ponta. O fluido sofre cisalhamento quando uma área do fluido viaja a uma velocidade diferente relativamente à área adjacente. A velocidade de ponta do rotor é uma medida da energia cinética gerada pela rotação de acordo com a seguinte fórmula:Veloc. de ponta = veloc. de rotação do rotor x circunferência do rotor

[00025] No processo da presente invenção, a velocidade de rotação do rotor é preferivelmente de pelo menos 1000 rpm, mais preferivelmente de pelo menos 1200 rpm, ainda mais preferivelmente de pelo menos 1500 rpm, o mais preferivelmente de pelo menos 2000 rpm e particularmente de pelo menos 4000 rpm. A velocidade de rotação é geralmente de até 50.000 rpm, tipicamente de até 40.000 rpm, mais tipicamente de até 30.000 rpm, e o mais tipicamente de até 20.000 rpm ou de até 10.000 rpm. Velocidades de rotação ainda mais altas poderão ser aplicadas, mas elas não provêem nenhuma vantagem adicional.

[00026] A taxa de cisalhamento é baseada na relação inversa entre a distância de folga entre o rotor e a parte estacionária do dispositivo de cisalhamento, que é comumente referida como o estator ou alojamento. No caso do dispositivo de alto cisalhamento não estar equipado com um estator, a parede interna de um vaso serve como estator.

[00027] Velocidade de cisalhamento = velocidade de ponta/distância de folga entre o diâmetro externo do rotor e o estacionário. No caso da distância de folga entre o diâmetro externo do rotor e o estacionário não ser constante ao longo de todo o tamanho do dispositivo de alto cisalhamento, a menor distância de folga é determinada.

[00028] O processo da presente invenção é preferivelmente conduzido em um dispositivo de cisalhamento operando a uma velocidade de ponta de pelo menos 2 m/s. preferivelmente pelo menos 4 m/s, mais preferivelmente pelo menos 6 m/s, e o mais preferivelmente pelo menos 8 m/s. A velocidade de ponta é geralmente de até 100 m/s, tipicamente de até 60 m/s, e mais tipicamente pelo menos 40 m/s.

[00029] Um cisalhamento adicional é induzido pela diferença de velocidade entre a velocidade de ponta do fluido no diâmetro externo do rotor e a velocidade no centro do rotor.

[00030] Dispositivos de alto cisalhamento também são chamados de misturadores de alto cisalhamento e englobam diferentes geometrias tais como moinhos de colóide, dispositivos dentados, misturadores de rotor estator de descarga axial (Atiemo-Obeng V.A. e Calabrese R.V., “Rotorstator mixing devices” em Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice, E.L. Paul, V.A. Atiemo-Obeng e S.M. Kresta, John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, EUA). O dispositivo de alto cisalhamento pode ser usado em uma operação contínua ou em batelada.

[00031] Foi surpreendentemente descoberto que por um processo da presente invenção menos resfriamento é requerido para atingir uma solução aquosa da metilcelulose descrita acima que após o aquecimento tem a mesma resistência de gel de uma solução aquosa da mesma metilcelulose e na mesma concentração, porém que tenha sido produzida por um processo de baixo cisalhamento conhecido. Alternativamente, quando a dissolução da metilcelulose no líquido aquoso é realizada pelo processo de alto cisalhamento da presente invenção à mesma temperatura do processo de dissolução com baixo cisalhamento conhecido, geralmente o processo da presente invenção provê uma solução aquosa de metilcelulose que tem uma resistência de gel consideravelmente mais alta após aquecimento do que quando aplicando um processo de baixo cisalhamento. A temperatura preferida para preparar a solução aquosa da metilcelulose de acordo com o processo da presente invenção depende de alguma maneira da metilcelulose específica a ser dissolvida.

[00032] Em uma concretização da invenção, grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 da metilcelulose seja de 0,27 ou menos, preferivelmente 0,26 ou menos, mais preferivelmente 0,24 ou menos, ou até 0,22 ou menos. Nesta concretização da invenção, a s23/s26 da metilcelulose é tipicamente de 0,08 ou mais, 0,10 ou mais, 0,12 ou mais, 0,14 ou mais, ou 0,16 ou mais. Tal metilcelulose é geralmente misturada com um líquido aquoso enquanto resfriando a mistura aquosa até uma temperatura de não mais que 10oC, preferivelmente de não mais que 8oC, mais preferivelmente de não mais que 6,5oC, e o mais preferivelmente de não mais que 5oC. Geralmente a mistura aquosa tem uma temperatura de 0,5 a 2oC. Quando a mistura aquosa é resfriada até a mesma temperatura que a dos processos de dissolução da técnica anterior, tal como divulgado em WO2011/139763, mas uma alta taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1, preferivelmente pelo menos 5000 s-1, mais preferivelmente pelo menos 10000 s-1, ainda mais preferivelmente pelo menos 15000 s-1, e o mais preferivelmente pelo menos 25000 s-1, ou até pelo menos 35000 s-1, for aplicada, surpreendentemente uma solução aquosa de metilcelulose é obtida que após aquecimento tem uma força de fratura de gel FGF(37oC) consideravelmente mais alta do que quando aplicando um processo de baixo cisalhamento conforme descrito na técnica anterior. Ademais, foi descoberto surpreendentemente que no processo da presente invenção menos resfriamento é requerido do que em um processo de baixo cisalhamento conhecido para alcançar uma solução aquosa da metilcelulose descrita acima com a mesma força de fratura de gel FGF(37oC). Por exemplo, uma solução aquosa com a mesma força de fratura de gel FGF(37oC) após aquecimento pode ser obtida quando resfriando o líquido aquoso até 10oC conforme é obtido em um processo de baixo cisalhamento quando o líquido aquoso é resfriado até 2oC. Resulta daí uma economia considerável de energia.

[00033] Em uma outra concretização da invenção, grupos hidróxi de unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que a s23/s26 da metilcelulose seja de mais que 0,27 e até 0,36, preferivelmente de mais que 0,27 e até 0,33, e o mais preferivelmente de mais que 0,27 e até 0,30. Tal metilcelulose é geralmente misturada com um líquido aquoso a uma temperatura de 5 a 25oC, preferivelmente de 11 a 23oC, mais preferivelmente de 13 a 21oC. Quando uma tal metilcelulose é misturada com o líquido aquoso a uma temperatura de 11 a 23oC, mais preferivelmente de 13 a 21oC, é surpreendentemente obtida uma solução de metilcelulose que tem uma resistência de gel consideravelmente mais alta, medida como força de perfuração de gel a uma temperatura de 80oC, do que quando aplicando um processo de baixo cisalhamento conhecido. Ademais, foi descoberto surpreendentemente que no processo da presente invenção nenhum resfriamento ou consideravelmente menos resfriamento é requerido do que em um processo de baixo cisalhamento conhecido para alcançar uma solução aquosa de metilcelulose com força de perfuração de gel semelhante. Por exemplo, no processo de alto cisalhamento da presente invenção, uma solução aquosa com aproximadamente a mesma força de perfuração de gel pode ser obtida a uma temperatura de 15- 20oC conforme é obtida em um processo de baixo cisalhamento quando o líquido aquoso e a metilcelulose são resfriados até cerca de 12oC. Resulta daí uma economia considerável de energia.

[00034] Ademais, o processo de dissolução da presente invenção é completado em um período de tempo muito mais curto que o processo descrito em WO2011/139763. Geralmente, o processo de dissolução da presente invenção é completado em menos que 30 minutos, tipicamente em menos que 15 minutos, mais tipicamente em menos que 10 minutos, e o mais tipicamente em menos que 5 minutos ou menos.

[00035] A quantidade de líquido aquoso é vantajosamente escolhida para preparar a solução aquosa de maneira tal que a metilcelulose esteja de 0,2 a 2,5 por cento em peso, preferivelmente de 0,5 a 2,2 por cento em peso, mais preferivelmente de 0,8 a 2,2 por cento em peso, e o mais preferivelmente de 0,8 a 1,9 por cento em peso, com base no peso total da solução aquosa. A grande parte do líquido aquoso é água. A água poderá ser misturada com uma quantidade minoritária de um ou mais líquidos orgânicos que sejam preferivelmente fisiologicamente aceitáveis, tais como etanol ou um ou mais óleos animais ou vegetais, porém a quantidade total dos líquidos orgânicos é preferivelmente de não mais que 20 por cento, mais preferivelmente não mais que 10 por cento, ainda mais preferivelmente não mais que 5 por cento, com base no peso total de água e líquido orgânico. Mais preferivelmente, o líquido aquoso não é mistura com o líquido orgânico.

[00036] Ingredientes opcionais poderão ser adicionados à metilcelulose ou ao líquido aquoso antes ou durante o processo de alto cisalhamento descrito acima. Alternativamente, ingredientes opcionais poderão ser adicionados após a preparação da solução aquosa. A quantidade dos ingredientes opcionais geralmente é de não mais que 20 por cento, preferivelmente de não mais que 10 por cento, mais preferivelmente de não mais que 5 por cento, e o mais preferivelmente de não mais que 2 por cento, com base no peso total da solução aquosa de metilcelulose. Exemplos de ingredientes opcionais são adoçantes artificiais, colorantes, flavorizantes, antioxidantes, preservativos, sais, tais como cloreto de sódio, ou combinações destes. Preferivelmente a solução aquosa não compreende uma quantidade significativa de ingredientes opcionais que tenham um valor calórico significativo quando do consumo por um indivíduo. Preferivelmente, a solução aquosa da presente invenção é substancialmente livre de calorias. Ademais, outro que não a metilcelulose descrita acima, preferivelmente a solução aquosa não compreende nenhum ingrediente adicional que atue como um espessante ou um agente gelificante, ou que de outra maneira tenha um impacto na força de fratura de gel FGF(37oC) em uma quantidade de maneira a aumentar a força de fratura de gel FGF(37oC). A soma da metilcelulose e água é geralmente de pelo menos 70 por cento, preferivelmente pelo menos 80 por cento, mais preferivelmente pelo menos 90 por cento, e o mais preferivelmente pelo menos 95 por cento, com base no peso total da solução aquosa da metilcelulose descrita acima.

[00037] Em uma concretização da invenção, o processo de alto cisalhamento descrito acima provê uma solução aquosa de uma metilcelulose onde os grupos hidroxila das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,27 ou menos, sendo que a concentração da metilcelulose é de 0,2 a 2,5, preferivelmente de 0,5 a 2,2, mais preferivelmente de 0,8 a 2,2, ainda mais preferivelmente de 0,8 a 1,9 por cento em peso, e o mais preferivelmente de 1,0 a 2,2 por cento em peso, com base no peso total da solução aquosa, e a solução aquosa tenha uma força de fratura de gel FGF(37oC) dei) pelo menos 1,4 N, preferivelmente pelo menos 1,8 N, e mais preferivelmente pelo menos 2,2 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,2 a 0,4 por cento em peso,ii) pelo menos 2,0 N, preferivelmente pelo menos 2,5 N, e mais preferivelmente pelo menos 3,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,5 a 0,7 por cento em peso,iii) pelo menos 2,5 N, preferivelmente pelo menos 3,0 N, e mais preferivelmente pelo menos 3,5 N quando a concentração da metilcelulose for de 0,8 a 1,0 por cento em peso,iv) pelo menos 3,5 N, preferivelmente pelo menos 4,5 N, e mais preferivelmente pelo menos 5,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,1 a 1,3 por cento em peso,v) pelo menos 4,5 N, preferivelmente pelo menos 5,0 N, e mais preferivelmente pelo menos 6,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,4 a 1,6 por cento em peso,vi) pelo menos 9,0 N, preferivelmente pelo menos 10,0 N, e mais preferivelmente pelo menos 11,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 1,7 a 1,9 por cento em peso, vii) pelo menos 11,0 N, preferivelmente pelo menos 12,0 N, e mais preferivelmente pelo menos 13,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 2,0 a 2,2 por cento em peso, ou viii) pelo menos 13,0 N, preferivelmente pelo menos 14,0 N, e mais preferivelmente pelo menos 15,0 N quando a concentração da metilcelulose for de 2,3 a 2,5 por cento em peso, com base no peso total da solução aquosa.

[00038] Regras de arredondamento matemático deverão ser aplicadas às concentrações acima. P.ex., uma concentração de 1,63 ou 1,64 por cento em peso deverá ser entendida como 1,6 por cento em peso, enquanto que uma concentração de 1,65 a 1,66 por cento em peso deverá ser entendida como 1,7 por cento em peso.

[00039] O termo “onde a solução aquosa tenha uma força de fratura de gel FGF(37oC) de...” conforme usado aqui significa que a solução aquosa dos géis de metilcelulose quando estiver aquecida e após aquecer até 37oC tenha a força de fratura de gel mencionada FGF(37oC).

[00040] Tipicamente, a força de fratura de gel FGF(37oC) de tal solução aquosa é de até 20N, mais tipicamente até 15 N quando a concentração da metilcelulose for de até 1,6 por cento em peso, com base no peso total da solução aquosa. Quando a concentração da solução aquosa da metilcelulose for de até 2,5 por cento em peso, a força de fratura de gel FGF(37oC) será tipicamente de até 75 N, mais tipicamente de até 50 N.

[00041] Nesta concretização da invenção, grupos hidróxi das unidades de anidroglicose da metilcelulose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,27 ou menos. Nesta concretização da invenção, a s23/s26 da metilcelulose é tipicamente de 0,08 ou mais, de 0,10 ou mais, de 0,12 ou mais, de 0,14 ou mais, ou de 0,16 ou mais. Tais soluções aquosas são um outro aspecto da presente invenção. A solução aquosa de tal metilcelulose tem uma força de fratura de gel de FGF(37oC) acima mencionada após o aquecimento, mesmo que a solução aquosa da metilcelulose não compreenda outro espessante, agente gelificante ou ingrediente impactando a força de fratura de gel FGF(37oC) em uma quantidade de maneira a aumentar a força de fratura de gel FGF(37oC) ou mesmo se a solução aquosa da metilcelulose não compreender nenhuma quantidade de outro espessante, agente gelificante ou ingrediente impactando a força de fratura de gel FGF(37oC).

[00042] A força de fratura de gel FGF(37oC) é medida com umAnalisador de Textura (modelo TA.XTPlus; Stable Micro Systems, célula de carga de 5 kg) a 37oC. Detalhes da medição da força de fratura de gel FGF(37oC) são divulgados nos exemplos. A força de fratura de gel in vitro da solução geilficada aquosa de metilcelulose tendo uma temperatura de 37oC é um substituto para a gelificação in vitro. É bastante surpreendente que, devido ao processo de alto cisalhamento da presente invenção, i) a força de fratura de gel FGF(37oC) de uma solução gelificada aquosa compreendendo a metilcelulose mencionada acima possa ser aumentada sem substancialmente aumentar a concentração da metilcelulose na solução e/ou que ii) a concentração da metilcelulose na solução possa ser reduzida sem substancialmente reduzir a força de fratura de gel FGF(37oC) da solução gelificada aquosa. Quando a concentração da metilcelulose descrita acima for mantida constante, o processo de alto cisalhamento descrito acima possibilitará a produção de uma solução aquosa que exiba uma resistência de gel aumentada (determinada como força de fratura) quando a composição aquosa alcançar a temperatura normal do corpo de um indivíduo. Alternativamente, a concentração da metilcelulose descrita acima na solução aquosa poderá ser reduzida enquanto que mantendo uma resistência de gel suficientemente alta na temperatura corpórea normal de um indivíduo.

[00043] Um outro aspecto da presente invenção é um medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício que compreenda a, ou que seja feito da, solução aquosa de metilcelulose de acordo com a presente invenção mencionada acima. Não se querendo ater à teoria, os requerentes acreditam que o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício da presente invenção geralmente forme uma massa de gel no estômago do indivíduo quando o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício for ingerido e aquecido por um indivíduo. Isto induz uma sensação de saciedade em um indivíduo e frequentemente causa que o indivíduo reduza sua assimilação calórica.

[00044] É contemplado que, em uma concretização, o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício seja útil para indicações que requeiram que o volume gástrico seja ocupado por pelo menos 60 minutos, preferivelmente pelo menos 120 minutos, mais preferivelmente pelo menos 180 minutos, e o mais preferivelmente pelo menos 240 minutos.

[00045] Em uma outra concretização, o medicamento é útil para tratar úlceras gástricas, mal de refluxo esofágico, ou obesidade. Em uma concretização preferida, o medicamento é útil para tratar a obesidade.

[00046] Alternativamente, em outra concretização, o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício é útil como adjuvante no emagrecimento, adjuvante na perda de peso ou adjuvante no controle de peso em um indivíduo não obeso, por exemplo, para fins estéticos.

[00047] Alternativamente, em outra concretização, o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício é útil para reduzir a assimilação calórica, para induzir a saciedade ou para reversivelmente reduzir o volume estomacal vazio em um indivíduo.

[00048] Exemplos não limitativos de medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício da presente invenção incluem iogurtes, frappés, drinques, shakes, bebidas de frutas, doses de bebidas, bebidas esportivas, e outras soluções, bem como emulsões, incluindo sorvetes, cremes, musses, queijos cremosos, ketchup, pastas, molhos, picantes, temperos de salada, leite homogeneizado, maionese, molhos, pudins, caldos, bebidas esportivas, e produtos de cereais dos tipos para desjejum, tais como mingau de aveia.

[00049] Preferivelmente, o medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício é um substituinte de refeição ou outro produto alimentício pretendido para uso em um plano de perda de peso ou de controle de peso.

[00050] A presente invenção provê um método eficaz e conveniente para prover bons efeitos de saciedade a composições alimentícias, especialmente aquelas pretendidas para serem usadas em um plano de perda de peso ou controle de peso. Ademais, os produtos podem ser manufaturados por técnicas convencionais e são econômicos para produzir.

[00051] Agentes flavorizantes poderão ser adicionados ao medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício, incluindo diversos tipos de cacau, baunilha pura, ou sabores artificiais, tais como vanilina, etil vanilina, chocolate, malte, e menta, extratos ou condimentos, tais como canela, noz moscada e gengibre, e misturas destes. As composições edules poderão compreender um ou mais colorantes convencionais, em quantidades convencionais conforme desejado. O medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício compreender ingredientes adicionais, tais como vitaminas, minerais, ervas, agentes flavorizantes, antioxidantes, preservativos ou misturas destes.

[00052] O medicamento, alimento, ingrediente de alimento, ou suplemento alimentício compreendendo a ou sendo feito da solução aquosa da presente invenção é preferivelmente administrado pelo menos 45 minutos, mais preferivelmente pelo menos 20 minutos, e o mais preferivelmente pelo menos 15 minutos, antes do indivíduo comer. Ela é preferivelmente administrada até 6, horas, preferivelmente até 4 horas, e mais preferivelmente até 2 horas antes do indivíduo comer.

[00053] Fica entendido que o estômago do indivíduo eventualmente quebra a massa de gel, permitindo que ela passe do estômago para o trato intestinal superior. Mecanismos naturalmente ocorrentes que quebram a massa de gel incluem o desmanche físico pela mobilidade estomacal e a diluição por sucos gástricos (e consequente reversão à forma líquida). A degradação da massa de gel ocorre geralmente dentro de 2 horas, preferivelmente dentro de 4 horas, e mais preferivelmente dentro de 6 horas.

[00054] Um método para fazer uma metilcelulose usada na solução aquosa da presente invenção está descrito em mais detalhes nos exemplos. Geralmente, uma polpa de celulose é tratada com um cáustico, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino. Preferivelmente, são usados cerca de 1,5 a cerca de 3,0 moles de NaOH por mol de unidades de anidroglicose na celulose. O intumescimento e a distribuição de álcali uniformes na polpa são opcionalmente controlados por misturação e agitação. A taxa de adição de hidróxido alcalino aquoso é governada pela habilidade em resfriar o reator durante a reação de alcalinização exotérmica. Em uma concretização, um solvente orgânico tal como éter dimetílico é adicionado ao reator como diluente e refrigerante. Igualmente, o espaço de topo do reator é opcionalmente purgado com um gás inerte (tal como nitrogênio) de maneira a minimizar reações indesejadas com oxigênio e perdas de peso molecular da metilcelulose. Em uma concretização, a temperatura é mantida em ou abaixo de 45oC.

[00055] Um agente metilante, tal como cloreto de metila, também é adicionado por meios convencionais à polpa de celulose, ou antes, após, ou concorrentemente com o cáustico, geralmente em uma quantidade de 2,0 a 3,5 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose na celulose. Preferivelmente, o agente metilante é adicionado após o cáustico. Uma vez a celulose tendo sido contatada com o cáustico e o agente metilante, a temperatura de reação é aumentada até cerca de 75oC e reagida a esta temperatura durante cerca de meia hora.

[00056] Em uma concretização preferida, é usada uma adição em estágios, i.é, uma segunda quantidade de cáustico é adicionada à mistura ao longo de pelo menos 30 minutos, preferivelmente pelo menos 45 minutos, enquanto que mantendo a temperatura em pelo menos 55oC, preferivelmente pelo menos 65oC. Preferivelmente, 2 a 4 moles de cáustico por mol de unidades de anidroglicose são usados. Uma segunda quantidade de agente metilante é adicionada em estágios à mistura, ou antes, após, ou concorrentemente com o cáustico, geralmente em uma quantidade de 2 a 4,5 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose. Preferivelmente, a segunda quantidade de agente metilante é adicionada antes da segunda quantidade de cáustico.

[00057] A metilcelulose é lavada para remover sal e outros subprodutos de reação. Qualquer solvente no qual o sal seja solúvel poderá ser empregado, porém a água é preferida. A metilcelulose poderá ser lavada no reator, porém é preferivelmente lavada em um lavador separado localizado a jusante do reator. Antes ou após a lavagem, a metilcelulose poderá ser extraída por exposição a vapor d'água de maneira a reduzir o conteúdo orgânico residual. O éter de celulose poderá ser subsequentemente submetido a um processo de despolimerização parcial. Os processos de despolimerização parcial são bem conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nos pedidos de patente europeus EP 1.141.029; EP 210.917; EP 1.423.433; e na patente U.S. no 4.316.982. Alternativamente, uma despolimerização parcial poderá ser obtida durante a produção dos éteres de celulose, por exemplo, pela presença de oxigênio ou um agente oxidante.

[00058] A metilcelulose é secada até um teor de umidade e voláteis reduzido de preferivelmente 0,5 a 10,0 por cento em peso de água e voláteis e mais preferivelmente 0,8 a 5,0 por cento em peso de água e voláteis com base no peso de metilcelulose. O teor reduzido de umidade e voláteis possibilita que a metilcelulose seja moída à forma particulada. A metilcelulose é moída até particulados de tamanho desejado. Caso desejado, a secagem e a moagem poderão ser realizadas simultaneamente.

[00059] Algumas concretizações da invenção serão agora descritas em detalhes nos seguintes exemplos.

Produção de Metilcelulose MC-I

[00060] Metilcelulose MC-I é produzida de acordo com o seguinte procedimento. Polpa de celulose de madeira finamente moída é carregada em um reator agitado, encamisado. O reator é evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio, e então novamente evacuado. A reação é realizada em dois estágios. No primeiro estágio, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso é aspergida sobre a celulose até que o nível alcance 1,8 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose da celulose, e então a temperatura é ajustada em 40oC. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose durante cerca de 20 minutos a 40oC, 1,5 moles de éter dimetílico e 2,3 moles de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose são adicionados ao reator. O conteúdo do reator é então aquecido em 60 min até 80oC. Após serem atingidos os 80oC, a reação de primeiro estágio é permitida prosseguir durante 5 min. Então a reação é resfriada até 65oC em 20 min.

[00061] A reação de segundo estágio é iniciada pela adição de cloreto de metila em uma quantidade de 3,4 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo de adição do cloreto de metila é de 20 min. Então, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 por cento em peso em uma quantidade de 2,9 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose é adicionada ao longo de um período de tempo de 45 min. A taxa de adição é de 0,064 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após a adição de segundo estágio ter sido completada, o conteúdo do reator é aquecido até 80oC em 20 min e então mantido a uma temperatura de 80oC durante 120 min.

[00062] Após a reação, o reator é ventilado e resfriado até 50oC. O conteúdo do reator é removido e transferido para um tanque contendo água quente. A MC-I bruta é então neutralizada com ácido fórmico e lavada até livre de cloreto com água quente (avaliado por ensaio de floculação com AgNO3), resfriada até a temperatura ambiente, secada a 55oC em um secador varrido por ar e subsequentemente moída.

[00063] A metilcelulose MC-I tem um DS(metila) de 1,88 (30,9% p/p de metoxila), uma fração molar de (26-Me) de 0, 3276 + 0, 0039, uma fração molar de (23-Me) de 0, 0642 + 0,0060, uma s23/s/26 de 0, 20 + 0, 02, e uma viscosidade em fluxo de cisalhamento estacionário n(5oC, 10s-1, 2% p/p de MC) de 5500 mPa-s, e uma temperatura de gelificação de 28oC. As propriedades da metilcelulose MC-I são medidas conforme descrito abaixo.

Metilcelulose MC-II

[00064] Uma metilcelulose foi usada que está comercialmente disponível da The Dow Chemical Company sob a designação comercial de éter de celulose METHOCELMR SGA16M que tem um DS (metila) de 1,9 (cerca de 31% p/p de metoxila), uma s23/s26 entre 0,27 e 0,32 e uma viscosidade de cerca de 16000 mPa-s, determinada como uma solução a 2,0% p/p em água a 20oC + 0,1oC por uma medição de viscosidade Ubbelohde de acordo com DIN 51562-1:1999 (janeiro de 1999).Determinação do DS(metila) da Metilcelulose MC-I

[00065] A determinação do % de metoxila na metilcelulose foi realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP34). Os valores obtidos são de % de metoxila. Estes são subsequentemente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metila. Quantidades residuais de sal são levados em conta na conversão.Determinação da Temperatura de Gelificação da Metilcelulose Aquosa

[00066] Soluções de metilcelulose aquosas são submetidas um fluxo de cisalhamento oscilatório de pequena amplitude (frequência = 2 Hz, amplitude de deformação = 0,5%) enquanto que aquecendo de 5 a 85oC a 1 K/min em um reômetro rotativo (Anton Paar, MCR 501, sistema de controle de temperatura Peltier). O fluxo de cisalhamento oscilatório é aplicado à amostra colocada entre fixadores de placas paralelas (tipo PP-50; diâmetro de 50 mm, separação (folga) de 1 mm). A perda de água do material cisalhado é minimizada durante o rampeamento de temperatura (1) cobrindo os fixadores com um anel metálico (diâmetro interno de 65 mm, largura de 5 mm, altura de 15 mm) e (2) colocando um óleo de parafina imiscível em água ao redor do perímetro da amostra. O módulo de armazenamento G’, que é obtido a partir das medições de oscilação, representa as propriedades elásticas da solução (durante o processo de gelificação da metilcelulose, G’ aumenta). O módulo de perda G”, que é obtido das medições de oscilação, representa as propriedades viscosas da solução. A amplitude de baixa deformação é no regime viscoelástico linear para assegurar que o fluxo de cisalhamento aplicado não crie ou destrua a estrutura nos materiais de metilcelulose aquosa. A temperatura de gelificação, Tgel, é identificada como a temperatura onde G’ e G” sejam iguais (Tgel= T(G’-G”).Determinação da Força de Perfuração de Gel

[00067] A força de perfuração de gel é medida com um Analisador de Textura (modelo TA.XT2 Stable Micro Systems, célula de carga de 5 kg) com uma sonda cônica de 45o deslocando-se a 2 mm/s por uma distância de 15 mm para dentro de um gel de formato cilíndrico (altura = 35 m, diâmetro = 45 mm). O gel de formato cilíndrico é preparado colocando 80 g de uma solução aquosa de metilcelulose em um bécher metálico e cobrindo o bécher com um laminado. O bécher é então colocado em uma panela de água fervente durante 15 minutos no qual ponto se forma um gel. O líquido em excesso que é expulso do gel por sinerese é drenado para fora do bécher, e então o gel de formato cilíndrico é colocado sobre três toalhas de papel e testado. Os ensaios são feitos em triplicata por solução. Os géis em formato cilíndrico são testados a 80oC. As forças médias (em grama-força) que são necessárias para penetrar no gel são dadas na tabela 6. Para medir a força de perfuração do gel, o processo de medição de gelatina (resistência Bloom) (ISO 9665) é usado que provê os valores de força em gramas (g).Determinação da Viscosidade da Metilcelulose Aquosa

[00068] A viscosidade em fluxo de cisalhamento estacionário n(5oC, 10s-1, 2% p/p de MC) de uma solução aquosa de metilcelulose a 2% p/p é medida a 5oC a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 com um reômetro Anton Paar Physica MCR 501 e fixadores de amostra de cone e placa (CP-50/diâmetros de 1,50 mm).Determinação da força de fratura de gel FGF (37oC) de uma Metilcelulose

[00069] Géis em formato cilíndrico (altura = 20mm, diâmetro = 20 mm) são fabricados introduzindo cerca de 6,5 g de uma solução de metilcelulose tendo uma temperatura de cerca de 5oC em uma seringa (volume de 20 mL, NORM-JECT Luer, um corte terminal acima do encaixe da agulha), selando a extremidade cortada com vidro, e colocando a seringa em um banho d’água à temperatura constante (ajustada em 39,5oC) durante uma hora.

[00070] A força de fratura de gel FGF(37oC) é medida com um Analisador de Textura (modelo TA.XTPlus; Stable Micro Systems, célula de carga de 5 kg) localizado dentro de um gabinete (modelo XT/TCH Stable Micro Systems, Surrey, UK) projetado para manter a temperatura em 37,0oC. Os géis de formato cilíndrico são comprimidos entre duas placas (50 mm de diâmetro, taxa de compressão das placas = 10 mm/s, força de gatilho = 0,5 g, distância máxima 18 mm) dentro de cerca de dois a três minutos após a remoção do banho d’água a 39,5oC. O deslocamento de placa [mm] e força de compressão [N] são medidos a intervalos de tempo selecionados (400 pontos/s) até o gel colapsar. A força de compressão máxima, medida antes do colapso do gel, é identificada como FGF(37oC). É tipicamente calculada a média dos resultados de seis réplicas e os resultados médios são reportados em unidade de Newton. Determinação da s23/s26 da Metilcelulose

[00071] A abordagem para medir os substituintes éter na metilcelulose é geralmente conhecida. Vide, por exemplo, a abordagem descrita em princípio para Ethyl Hydroxyethyl Cellulose in Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144 Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE por Bengt Lindberg, e Olle Stenberg. Especificamente, a determinação de s23/s26 foi conduzida conforme segue:

[00072] 10-12 mg de metilcelulose foram dissolvidos em 4,0 mL de sulfóxido de dimetila (DMSO) seco grau analítico (Merck, Darmstadt, Alemanha, armazenado sobre contas de peneira molecular de 0,3 nm) a cerca de 90oC com agitação e então resfriados até a temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente da noite para o dia de maneira a assegurar a completa solubilização/dissolução. A peretilação completa, incluindo a solubilização da metilcelulose, foi realizada usando uma atmosfera de nitrogênio seco em um frasco de tampa roscada de 4 mL. Após a solubilização, a metilcelulose dissolvida foi transferida para um frasco de tampa roscada de 22 mL para iniciar o processo de peretilação. Hidróxido de sódio pulverizado (recém pilado, grau analítico, Merck, Darmstadt, Alemanha) e iodeto de etila (pró-síntese, estabilizado com prata, Merck- Schuchardt, Hohenbrunn, Alemanha) foram introduzidos a um excesso molar de trinta vezes relativamente ao nível de unidades de anidroglicose na metilcelulose, e a mistura foi vigorosamente agitada sob nitrogênio no escuro durante três dias à temperatura ambiente. A peretilação foi repetida com a adição de uma quantidade de três vezes dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila comparativamente com a primeira adição de reagentes, e a agitação à temperatura ambiente foi continuada durante dois dias adicionais. Opcionalmente, a mistura de reação poderia ser diluída com até 1,5 mL de DMSO para assegurar uma boa misturação durante o decurso da reação. Em seguida, cinco mL de solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% foram despejados na mistura de reação, e a mistura foi então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados foram lavados três vezes com 2 mL de água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro (cerca de 1 g). Após filtração, o solvente foi removido com uma corrente suave de nitrogênio, e a amostra foi armazenada a 4oC até ser necessária.

[00073] A hidrólise de cerca de 5 mg das amostras peretiladas foi realizada sob nitrogênio em um frasco de tampa roscada de 2 mL com 1 mL de ácido fórmico aquoso a 90% sob agitação a 100oC durante 1 hora. O ácido foi removido em uma corrente de nitrogênio s 35-40oC e a hidrólise foi repetida com 1 mL de ácido trifluoracético aquoso 2M durante 3 horas a 120oC em uma atmosfera inerte de nitrogênio com agitação. Após a conclusão, o ácido foi removido à secura em uma corrente de nitrogênio à temperatura ambiente usando cerca de 1 mL de tolueno para co-destilação.

[00074] Os resíduos da hidrólise foram reduzidos com 0,5 mL de borodeutereto de sódio 0,5M em solução aquosa de amônia 2N (recém preparada) durante 3 horas à temperatura ambiente com agitação. O reagente em excesso foi destruído por adição gota a gota de cerca de 200 μ L de ácido acético concentrado. A solução resultante foi evaporada à secura em uma corrente de nitrogênio a cerca de 35-40oC e subsequentemente secada a vácuo durante 15 min à temperatura ambiente. O resíduo viscoso foi dissolvido em 0,5 mL de ácido acético a 15% em metanol e evaporado à secura à temperatura ambiente. Isto foi feito cinco vezes e repetido quatro vezes adicionais com metanol puro. Após a evaporação final, a amostra foi secada em vácuo da noite para o dia à temperatura ambiente.

[00075] O resíduo da redução foi acetilado com 600 μ L de anidrido acético e 150 μ L de piridina durante 3 h a 90oC. Após resfriamento, o frasco de amostra foi preenchido com tolueno e evaporado à secura em uma corrente de nitrogênio à temperatura ambiente. O resíduo foi então dissolvido em 4 mL de diclorometano e despejado em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. A extração foi repetida três vezes. Os extratos combinados foram lavados três vezes com 4 mL de água e secados sobre sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano secado foi subsequentemente submetido a uma análise de GC. Dependendo da sensibilidade do sistema de GC, uma diluição adicional do extrato poderia ser necessária.

[00076] Análises cromatográficas de gás-líquido (GLC) foram realizadas usando cromatógrafos de gás tipo Agilent 6890N (Agilent Technologies GmbH, 71034 Boeblingen, Alemanha) equipados com colunas capilares Agilent J&W (30 m, 0,25 mm de DI, espessura de camada de fase de 0,25 μ m) operadas com um gás portador de hélio a 1,5 bar. O cromatógrafo de gás foi programado com um perfil de temperatura de que mantinha constante a 60oC durante 1 min, aquecido a uma taxa de 20oC/min até 200oC, aquecido adicionalmente para cima a uma taxa de 4oC/min até 250oC e aquecido adicionalmente para cima a uma taxa de 20oC/min até 310oC onde ela foi mantida constante durante 10 min adicionais. A temperatura do injetor foi ajustada em 280oC e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) foi ajustada em 300oC. Exatamente 1 μ L de cada amostra foi injetado no modo splitless a um tempo de válvula de 0,5 min. Os dados foram adquiridos e processados com uma estação de trabalho Atlas da LabSystems.

[00077] Os dados quantitativos da composição de monômero foram obtidos a partir das áreas de pico medidas por GLC com detecção de FID. Respostas molares dos monômeros foram calculadas em linha com o conceito de número de carbono efetivo (ECN), porém modificado conforme descrito na tabela abaixo. O conceito de número de carbonos efetivo (ECN) foi descrito por Ackman, J. Gas. Chromatogr., 6 (1964) 173-179 e R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas. Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados por Sweet et al. (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40 (1975) 217-225).Incrementos de ECN usados para cálculos de ECNTipo de átomo de carbono Incremento de ECNHidrocarboneto 100Álcool primário 55Álcool secundário 45

[00078] De maneira a corrigir para diferentes respostas molares dos monômeros, as áreas de pico foram multiplicadas por fatores de resposta molar MRFmonômero que são definidos como a resposta relativa ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me foi escolhido como referência uma vez que ele estava presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23/s26.MRFmonômero = ECN2,3,6-Me/ECNmonômero

[00079] As frações molares dos monômeros foram calculadas dividindo as áreas de pico corrigidas pela área de pico total corrigida de acordo com as seguintes fórmulas:(1) s23 seja a soma das frações molares de unidades de anidroglicose que atendam à seguinte condição [os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila, e a posição 6 seja não substituída (=23-Me)]; e

[00080] (2) s26 seja a soma das frações molares de unidades de anidroglicose que atendam à seguinte condição [os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila, e a posição 3 seja não substituída (=26-Me)].Exemplo 1

[00081] Uma solução aquosa da metilcelulose MC-I foi preparada adicionando uma correspondente quantidade de pó de metilcelulose secada foi adicionada à água que tinha uma temperatura inicial de 25oC usando um misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 tendo um diâmetro de rotor de 63,5 mm e uma distância de folga entre o diâmetro externo do rotor e o estacionário de 10,16 mm e operando a 500 rpm, o que resultou em uma taxa de cisalhamento de 164 s-1, de maneira a alcançar uma boa dispersão. A mistura de metilcelulose MC-I e água foi resfriada até 2oC dentro de 20 minutos enquanto que agitando à mesma velocidade. Após a mistura de metilcelulose e água ter atingido a temperatura de 2oC, a mistura foi submetida a alto cisalhamento usando um misturador de alto cisalhamento Silverson L4-R operando a 5000 rpm resultando em uma taxa de cisalhamento de 56070 s-1 durante 5 minutos. O misturador (rotor-estator) de alto cisalhamento Silverson L4- R foi equipado com uma tela de alto cisalhamento de orifícios quadrados e um diâmetro de rotor de 38,1 mm e uma folga de 0,178 mm.

[00082] A força de fratura de gel FGF(37oC) foi medida imediatamente após a preparação da solução aquosa da metilcelulose MC-I e após o armazenamento da solução aquosa durante 1 dia a 4oC.Exemplo Comparativo A

[00083] Uma solução aquosa de metilcelulose MC-I foi preparada substancialmente conforme descrito em WO2011/139763 de maneira a obter uma solução aquosa de MC-I. Uma correspondente quantidade do pó de metilcelulose foi adicionada a água tendo uma temperatura inicial de 25oC usando um misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 tendo um diâmetro de rotor de 63,5 mm e uma distância de folga entre o diâmetro externo do rotor e o estacionário de 10,16 mm e operando a 500 rpm, de maneira a alcançar uma boa dispersão. A velocidade do agitador foi reduzida escalonadamente: 500 rpm durante 5 min., então 400 rpm durante 10 min., então 200 rpm durante 10 min. enquanto a mistura era resfriada até 2oC, e então 100 rpm durante 6 h usando o misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 descrito acima. A agitação a 500 rpm resultou em uma taxa de cisalhamento de 164 s-1. A solução foi armazenada da noite para o dia a 2oC sem agitar. A força de fratura de gel FGF(37oC) foi subsequentemente medida conforme descrito acima.

[00084] Soluções compreendendo uma concentração da metilcelulose MC-I em água conforme listadas na tabela 1 abaixo (baseadas no peso total da solução) foram produzidas de acordo com os processos do exemplo 1 e do exemplo comparativo A. As forças de fratura de gel FGF(37oC) estão listadas na tabela 4 abaixo. Tabela 1Concentração de MC-I0% Proc.do Exemplo Comparativo A FGF (37oC) médio Processo do Exemplo 1, FGF (37oC) Imediatamente após a preparação da solução aquosa Após 1 dia de armazenamento a 4oC

NA: não avaliadoExemplo 2

[00085] O procedimento do exemplo 1 foi repetido três vezes, exceto que a mistura de metilcelulose MC-I e água foi resfriada até 0,5oC, 5oC ou 10oC, ao invés de resfriá-la até 2oC. A quantidade de metilcelulose MC-I foi escolhida de maneira a produzir uma solução a 1,5% de MC-I, com base no peso total da solução aquosa.Exemplo Comparativo B

[00086] O procedimento do exemplo comparativo A foi repetido, exceto que a mistura de metilcelulose MC-I e água foi resfriada até 0,5oC e armazenada a 0,5oC ao invés de resfriá-la até 2oC. A quantidade de metilcelulose MC-I foi escolhida de maneira a produzir uma solução a 1,5% de MC-I, com base no peso total da solução aquosa. Resfriar tal mistura apenas até 5oC ou 10oC não resultou em uma força suficiente de fratura de gel FGF(37oC).

[00087] As forças de fratura de gel FGF(37oC) das soluções produzidas de acordo com o exemplo 2 e o exemplo comparativo B estão listados na tabela 2 abaixo. Tabela 2Temperatura de hidratação oC Processo do Exemplo Comparativo B FGF (37oC) médio Processo do Exemplo 2, FGF (37oC) Imediatamente após a preparação da solução aquosa Após 1 dia de armazenamento a 4oC

Exemplo 3 e Exemplo Comparativo C

[00088] Os procedimentos do exemplo 1 e do exemplo comparativo A foram repetidos, exceto que a mistura de metilcelulose MC-I e água foi resfriada até 0,5 oC ao invés de resfriar até 2oC. A quantidade de metilcelulose MC-I foi escolhida de maneira a produzir uma solução a 2,0% de MC-I, com base no peso total da solução aquosa. As forças de fratura de gel FGF(37oC) das soluções produzidas estãolistadas na tabela 3 abaixo.Tabela 3Temperatura de hidratação oC Processo do Exemplo Comparativo C FGF (37oC) médio Processo do Exemplo 3, FGF (37oC)

[00089] Os resultados nas tabelas 1, 2 e 3 ilustram que oprocesso da presente invenção provê uma solução aquosa da metilcelulose descrita acima com uma resistência de gel muito mais alta que aquelas de acordo com o processo divulgado em WO2011/139763 quando a mistura de água e a metilcelulose em ambos os processos tem a mesma concentração de metilcelulose e é resfriada até a mesma temperatura. Alternativamente, uma concentração mais baixa de metilcelulose ou menos resfriamento é necessária(o) no processo da presente invenção para alcançar uma solução aquosa de metilcelulose com a mesma resistência de gel do processo da técnica anterior.Exemplo Comparativo D

[00090] Uma solução aquosa de metilcelulose MC-I foi preparada conforme descrito nos exemplos do pedido de patente internacional co-pendente PCT/US12/059714, depositado em 11 de outubro de 2012. Para obter uma solução aquosa a 2% de metilcelulose MC-I, 3 g de metilcelulose MC-I triturados, moídos e secados (considerando o teor de água da metilcelulose) foram adicionados a 147 g de água de torneira (temperatura de 20-25oC) à temperatura ambiente enquanto que agitando com um agitador de topo de laboratório a 750 rpm com uma agitador de pás com 3 pás (pá = 2cm) em um bécher com diâmetro interno de 60 mm. O diâmetro do rotor do agitador era de 40 mm e a distância da folga entre o diâmetro externo do rotor e o estacionário era de 10 mm. A taxa de cisalhamento era de 157 s-1. A solução foi resfriada até cerca de 1,5oC. Após atingida a temperatura de 1,5oC, a solução foi agitada durante 180 min. A 750 rpm. Antes da análise, a solução foi agitada durante 15 min. a 100 rpm em um banho de gelo. A força de fratura de gel FGF(37oC) foi subsequentemente medida conforme descrito acima. Conforme divulgado na tabela 2, o exemplo comparativo C-1 do pedido de patente internacional PCT/US12/059714, a força de fratura de gel FGF (37oC) era de 8,6 + 1,1.

[00091] A comparação entre o exemplo 3 e o exemplo comparativo D também ilustra que o processo da presente invenção provê uma solução aquosa de uma metilcelulose descrita acima com resistência de gel muito mais alta do que aquela de um processo de baixo cisalhamento quando a mistura de água e a metilcelulose em ambos os processos tem a mesma concentração de metilcelulose e é resfriada a essencialmente a mesma temperatura.Exemplo 4

[00092] O procedimento do exemplo 1 foi repetido 6 vezes, exceto que a mistura de metilcelulose MC-I e água foi submetida a alto cisalhamento usando o mesmo misturador de alto cisalhamento Silverson L4-R conforme o exemplo 1, porém o misturador de alto cisalhamento foi causado operar na velocidade de misturação listada na tabela 4. As velocidades de misturação escolhidas no dispositivo escolhido correspondiam às taxas de cisalhamento listadas na tabela 4. A mistura de metilcelulose MC-I e água foi resfriada até 2oC. A quantidade de metilcelulose MC-I foi escolhida de maneira a produzir uma solução a 1,5% de MC-I, com base no peso total da solução aquosa.Tabela 4Velocidade de misturação, rpm Taxa de cisalhamento, s-1 Força de fratura de gel média, N Imediatamente após a preparação da solução aquosa Após 1 dia de armazenamento a 4oC

[00093] O procedimento do exemplo 1 foi repetido, exceto que uma mistura de metilcelulose MC-I e água foi submetida a um alto cisalhamento usando o mesmo misturador de alto cisalhamento Silverson L4-R conforme no exemplo 1 operando a 5000 rpm (resultando em uma taxa de cisalhamento de 56070 s- 1) durante 1 minuto, 2 minutos, ou 3 minutos, respectivamente, ao invés de submetê-la a um alto cisalhamento durante 5 minutos a 2oC. A quantidade de metilcelulose MC-I foi escolhida de maneira a produzir uma solução a 1,5% de MC-I, com base no peso total da solução aquosa. Os resultados na tabela 5 abaixo listam a média de 4 medições cada.Tabela 5Alto cisalhamento (56070 s-1) a 5000 rpm durante x minutos Força de fratura de gel média, N Imediatamente após a preparação da solução aquosa Após 1 dia de armazenamento a 4oC

Exemplo 6

[00094] Uma solução aquosa de metilcelulose MC-II foi preparada adicionando 1,5% p/p do pó de metilcelulose MC-II seco a água que tinha uma temperatura inicial de 40oC usando o mesmo misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 conforme no exemplo comparativo A operando a 500 rpm de maneira a atingir uma boa dispersão. A mistura da metilcelulose II e água foi resfriada até uma correspondente temperatura listada na tabela 6 abaixo de 10 a 20 minutos enquanto que agitando à mesma velocidade. Após a mistura de metilcelulose MC-II e a água terem alcançado a temperatura listada na tabela 6 abaixo, a mistura foi submetida a um alto cisalhamento usando o mesmo misturador de alto cisalhamento Silverson L4-R do exemplo 1 operando a 5000 rpm (resultando em uma taxa de cisalhamento 56070 s-1) durante 5 minutos.

[00095] A força de perfuração de gel foi medida imediatamente após a preparação da solução aquosa de metilcelulose MC-II e após armazenamento da solução aquosa durante 1 dia à temperatura listada na tabela 6.Exemplo Comparativo E

[00096] Uma solução aquosa da metilcelulose-II foi preparada adicionando 1,5% p/p de pó de metilcelulose MC-II seca, com base no peso total da solução aquosa, a água que tinha uma temperatura inicial de 40oC usando o mesmo misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 operando a 500 rpm (taxa decisalhamento de 164 s-1) de maneira a alcançar uma boadispersão. A mistura de metilcelulose MC-II e água foiresfriada até uma temperatura conforme listada na tabela 6abaixo dentro de 10 a 20 minutos enquanto que agitando à mesma velocidade. A agitação foi continuada à temperatura listada na tabela 6 abaixo durante três horas. A solução foi então armazenada da noite para o dia à correspondente temperatura listada na tabela 6 sem agitação. A força de perfuração de gel foi subsequentemente medida conforme descrito acima.Tabela 6

[00097] Os resultados na tabela 6 ilustram que em um processo de alto cisalhamento da presente invenção uma solução aquosa de metilcelulose MC-II com força de perfuração de gel razoavelmente alta é obtida mesmo a uma temperatura de 15 a 20oC. Em um processo de baixo cisalhamento conhecido, a uma tal temperatura é obtida uma solução de metilcelulose MC- II tendo uma força de perfuração de gel muito mais baixa.

[00098] Sem se querer ater à teoria, acredita-se que as maiores vantagens do processo da presente invenção, comparativamente com os processos de baixo cisalhamento conhecidos, sejam atingidas em temperaturas de cerca de 15 a 25oC abaixo da temperatura de gelificação da acima descrita metilcelulose.Exemplo 7

[00099] Uma solução aquosa de metilcelulose MC-I e cloreto de sódio foi preparada adicionando 1,5 por cento em peso do pó de metilcelulose seca a uma solução aquosa de cloreto de sódio que tinha uma temperatura inicial de 25oC usando o mesmo misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 conforme no exemplo comparativo A operando a 500 rpm de maneira a alcançar uma boa dispersão. A concentração do cloreto de sódio está listada na tabela 7 abaixo. As concentrações do cloreto de sódio e da metilcelulose MC-I são baseadas no peso total da solução aquosa. A mistura da metilcelulose MC-I, cloreto de sódio e água foi resfriada até 2oC dentro de 20 minutos enquanto que agitando na mesma velocidade. Após a mistura da metilcelulose MC-I, cloreto de sódio e água ter atingido a temperatura de 2oC, a mistura foi submetida a alto cisalhamento usando o mesmo misturador de alto cisalhamento Silverson L4-R conforme no exemplo 1, que operava a 5000 rpm (resultando em uma taxa de cisalhamento de 56070 s-1) durante 5 minutos. Para fins comparativos, uma solução aquosa a 1,5% p/p de metilcelulose MC-I em água na ausência de cloreto de sódio foi preparada da mesma maneira. A força de fratura de gel FGF(37oC) foi medida após o armazenamento da solução aquosa durante 1 dia a 4oC. Exemplo Comparativo F

[000100] Uma solução aquosa de metilcelulose MC-I e cloreto de sódio foi preparada adicionando 1,5 por cento em peso do pó de metilcelulose seca a uma solução aquosa de cloreto de sódio. A concentração do cloreto de sódio está listada na tabela 7 abaixo. As concentrações do cloreto de sódio e da metilcelulose MC-I são baseadas no peso total da solução aquosa. A solução aquosa foi preparada substancialmente conforme descrito em WO2011/139763. O pó de metilcelulose secado foi adicionado à solução aquosa de cloreto de sódio que tinha uma temperatura inicial de 25oC usando o mesmo misturador de topo de laboratório Yamato LV-400. A velocidade do agitador foi reduzida escalonadamente: 500 rpm durante 15 min., então 400 rpm durante 10 min., então 200 rpm durante 10 min. enquanto a mistura era resfriada até 2oC, e então 100 rpm durante 6 h usando o mesmo misturador de topo de laboratório Yamato LT 400 descrito acima. A agitação em uma taxa de cisalhamento de 164 s-1. A solução foi armazenada da noite para o dia a 2oC sem agitar. Para fins comparativos, uma solução aquosa a 1,5% p/p de metilcelulose MC-I em água na ausência do cloreto de sódio foi preparada da mesma maneira. A força de fratura de gel FGF(37oC) foi subsequentemente medida conforme descrito acima.Tabela 7

Claims

1. Processo para preparar uma solução aquosa de uma metilcelulose, tendo unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4, caracterizado pelo fato de os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose serem substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,08 a 0,36, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila,sendo que o processo compreende a etapa de misturar a metilcelulose com um líquido aquoso a uma taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser preparada uma solução aquosa compreendendo de 0,2 a 2,5 por cento da metilcelulose, com base no peso total da solução aquosa.

3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de a viscosidade da metilcelulose ser 200 a 10000 mPa^s, quando medida como uma solução a 2% p/p em água a 5oC a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de misturar uma metilcelulose, sendo que os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,08 a 0,27, com o líquido aquoso a uma temperatura não superior a 10oC.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de misturar uma metilcelulose, sendo que os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,27 a 0,36, com o líquido a uma temperatura de 11oC a 23oC.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a , caracterizado pelo fato de a solução aquosa ser preparada compreendendo de 0,2 a 2,5 por cento de metilcelulose (MC) e tendo uma força de fratura de gel FGF(37oC) de:i) pelo menos 1,4 N quando a concentração da MC for de 0,2 a 0,4 por cento,ii) pelo menos 2,0 N quando a concentração da MC for de 0,5 a 0,7 por cento,iii) pelo menos 2,5 N quando a concentração da MC for de 0,8 a 1,0 por cento,iv) pelo menos 3,5 N quando a concentração da MC for de 1,1 a 1,3 por cento,v) pelo menos 4,5 N quando a concentração da MC for de 1,4 a 1,6 por cento,vi) pelo menos 9,0 N quando a concentração da MC for de 1,7 a 1,9 por cento,vii) pelo menos 11,0 N quando a concentração da MC for de 2,0 a 2,2 por cento, ouviii) pelo menos 13,0 N quando a concentração da MC for de 2,3 a 2,5 por cento, com base no peso total da solução aquosa.

7. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, obtida pelo processo conforme definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a concentração da MC ser de 0,2 a 2,5 por cento e a solução aquosa ter uma força de fratura de gel FGF(37oC) de:i) pelo menos 1,4 N quando a concentração da MC for de 0,2 a 0,4 por cento,ii) pelo menos 2,0 N quando a concentração da MC for de 0,5 a 0,7 por cento,iii) pelo menos 2,5 N quando a concentração da MC for de 0,8 a 1,0 por cento,iv) pelo menos 3,5 N quando a concentração da MC for de 1,1 a 1,3 por cento,v) pelo menos 4,5 N quando a concentração da MC for de 1,4 a 1,6 por cento,vi) pelo menos 9,0 N quando a concentração da MC for de 1,7 a 1,9 por cento,vii) pelo menos 11,0 N quando a concentração da MC for de 2,0 a 2,2 por cento, ouviii) pelo menos 13,0 N quando a concentração da MC for de 2,3 a 2,5 por cento, com base no peso total da solução aquosa, ea metilcelulose tendo unidades de anidroglicose unidas por ligações 1-4, sendo que os grupos hidróxi das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,27,sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 das unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila.

8. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de a concentração da metilcelulose (MC) ser de 0,8 a 2,2 por cento e a solução aquosa ter uma força de fratura de gel FGF(37oC) de:pelo menos 2,5 N quando a concentração da MC for de 0,8 a 1,0 por cento,pelo menos 3,5 N quando a concentração da MC for de 1,1 a 1,3 por cento,pelo menos 4,5 N quando a concentração da MC for de 1,4 a 1,6 por cento,pelo menos 9,0 N quando a concentração da MC for de 1,7 a 1,9 por cento, oupelo menos 11,0 N quando a concentração da MC for de 2,0 a 2,2 por cento, com base no peso total da solução aquosa.

9. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de a concentração da metilcelulose (MC) ser de 0,2 a 2,2 por cento e a solução aquosa ter uma força de fratura de gel FGF(37oC) de:i) pelo menos 1,8 N quando a concentração da MC for de 0,2 a 0,4 por cento,ii) pelo menos 2,5 N quando a concentração da MC for de 0,5 a 0,7 por cento,iii) pelo menos 3,0 N quando a concentração da MC for de 0,8 a 1,0 por cento,iv) pelo menos 4,5 N quando a concentração da MC for de 1,1 a 1,3 por cento, ouv) pelo menos 5,0 N quando a concentração da MC for de 1,4 a 1,6 por cento,vi) pelo menos 10,0 N quando a concentração da MC for de 1,7 a 1,9 por cento, ouvii) pelo menos 12,0 N quando a concentração da MC for de 2,0 a 2,2 por cento, com base no peso total da solução aquosa.

10. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizada pelo fato de (i) a solução aquosa ser preparada dissolvendo a metilcelulose em água a uma temperatura não superior a 5oC a uma taxa de cisalhamento de pelo menos 1000 s-1; ou (ii) a viscosidade da metilcelulose ser de 200 a 10000 mPa-s, quando medida como uma solução a 2% p/p em água a 5oC a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1; ou (iii) o metilcelulose ter um DS(metila) de 1,55 a 2,25.

11. Medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício, caracterizado pelo fato de compreender a ou ser feito da solução aquosa livre de proteínas, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 7 a 10.

12. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, ou medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício da reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser para uso na terapia de um indivíduo.

13. Solução aquosa de uma metilcelulose livre de proteínas, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, ou medicamento, alimento, ingrediente de alimento ou suplemento alimentício da reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser usado no tratamento de úlceras gástricas, doença de refluxo gastro-esofageal, ou obesidade para auxiliar no emagrecimento, perda de peso, ou controle de peso em um indivíduo não obeso.