BR112014021506B1 - Composição líquida, uso de uma composição líquida, dispersão de sólidos, processo para revestir uma forma de dosagem e processo para a manufatura de cápsulas - Google Patents

Abstract

resumo “composição líquida, dispersão de sólidos, processo para revestir uma forma de dosagem e processo para a manufatura de cápsulas” a presente invenção se refere a uma composição líquida, compreendendo um diluente orgânico e pelo menos um éter de celulose tendo unidades de anidroglicose ligadas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila diferentes de metila como substituintes de maneira tal que grupos hidroxila de unidades de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,29 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila. a composição líquida também poderá ser usada para preparar uma dispersão de sólidos de um ingrediente ativo em um éter de celulose. 1/1

Description

“COMPOSIÇÃO LÍQUIDA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO LÍQUIDA, DISPERSÃO DE SÓLIDOS, PROCESSO PARA REVESTIR UMA FORMA DE DOSAGEM E PROCESSO PARA A MANUFATURA DE CÁPSULAS” Campo técnico

[001] Esta invenção se refere a uma composição líquida com um diluente orgânico e um éter de celulose e a dispersões sólidas de um ingrediente ativo em um éter de celulose. Técnica anterior

[002] Um grande número de fármacos atualmente conhecidos apresenta uma baixa solubilidade em água, de maneira tal que técnicas complexas são requeridas para preparar uma forma de dosagem. Muita pesquisa é dispendida no uso de polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis em combinação com fármacos de baixa solubilidade em água. O uso de polímeros solúveis em água visa reduzir a cristalinidade do fármaco, minimizando assim a energia de ativação necessária para a dissolução do fármaco, bem como estabelecer condições hidrofílicas ao redor das moléculas do fármaco, melhorando assim a solubilidade do próprio fármaco de maneira a aumentar a sua biodisponibilidade, i.é, sua absorção in vivo por um indivíduo quando da ingestão. Entretanto, a simples misturação de um polímero solúvel em água com um fármaco de baixa solubilidade em água geralmente não reduz a cristalinidade do fármaco.

[003] G. Van den Mooter “The use of amorphous solid dispersions: A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate”, Drug Discov. Today: Technol. (2011), doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002, discute a preparação de dispersões sólidas amorfas para aumentar a biodisponibilidade de fármacos pobremente solúveis melhorando

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2/48 sua taxa e nível de dissolução. Os dois métodos ditos mais aplicados para preparar dispersões sólidas amorfas são o de secagem por aspersão e a extrusão de fundido a quente. O primeiro processo começa com a formação de uma solução do fármaco e um portador em um solvente orgânico ou mistura de solventes comuns. Esta solução é atomizada usando um bico e o solvente é subsequentemente evaporado rapidamente (ordem de grandeza de milissegundos). A evaporação muito rápida do solvente contribui para o estado amorfo da dispersão de sólidos.

[004] Dallas B. Warren et al. (Journal of Drug Targeting, 2010; 18(10): 704-731) estudaram o uso de éteres de celulose solúveis em água como inibidores de precipitação polimérica, tais como carboximetil celulose (CMC), metilcelulose (MC), hidroxietil celulose (HEC), e hidroxipropilmetil celulose (HPMC) para melhorar a absorção de fármacos pobremente solúveis em água.

[005] S.L. Raghavan et al. (International Journal of Pharmaceutics) 212 (2001) 213-221), estudaram a influência de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC), polivinil pirrolidona (PVP) e polietileno glicol (PEG400) na cristalização de acetato de hidrocortisona (HA).

[006] O pedido de patente internacional WO 01/85135 divulga uma composição farmacêutica contendo itroconazol, obtida secando por aspersão uma solução na qual um itroconazol e um polímero solúvel em água independente de pH são dissolvidos em um solvente. WO 01/85135 ensina que a secagem por aspersão do itroconazol com o polímero solúvel em água melhora a solubilidade do itroconazol em água e sua eficácia farmacêutica. Dentre outros polímeros solúveis em

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3/48 água, WO 01/85135 sugere o uso de derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose sódica, e carboximetil etilcelulose. Metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, e hidroxipropil celulose são ditos aumentar marcantemente a solubilidade de itraconazol em água.

[007] O pedido de patente internacional WO 2008/047201 divulga dispersões que compreendam um fármaco pobremente solubilizável em água, uma espécie catiônica, e uma dispersão de polímero, tal como hidroxipropil metilcelulose (HPMC). De acordo com os exemplos, um fármaco e HPMC (E3 Prem LV; Methocel®, comercialmente disponível da The Dow Chemical Company, Midland, MI) são misturados com água e metanol para formar soluções aspersíveis. São produzidas dispersões secas por aspersão do fármaco em HPMC.

[008] Em vista da alta importância e do grande número de fármacos pobremente solúveis em água, é um objetivo da presente invenção prover novas composições líquidas, que compreendam um diluente orgânico e um éter de celulose, ao qual ingredientes ativos possam ser incorporados, tais como fármacos pobremente solúveis em água, e que possam se secados por aspersão de maneira a produzir dispersões sólidas de um ingrediente ativo no éter de celulose. É um objetivo preferido da presente invenção prover novas composições líquidas das quais possam ser produzidas dispersões melhoradas de dispersões sólidas secas por extrusão de ingredientes ativos em éter de celulose. É um objetivo preferido da presente invenção prover novas composições

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4/48 líquidas das quais dispersões sólidas secas por aspersão melhoradas possam ser produzidas. É outro objetivo preferido da presente invenção encontrar novas dispersões de sólidos de um ingrediente ativo em um éter de celulose que sejam capazes de melhorar a solubilidade aquosa do ingrediente ativo a um nível maior qualquer hidroxipropil metilceluloses conhecidas. Sumário da invenção

[009] Surpreendentemente, foi descoberto que a solubilidade aquosa de um ingrediente ativo pode ser significativamente melhorada provendo uma dispersão de sólidos de um ingrediente ativo em um éter de celulose caso um éter de celulose seja escolhido onde os substituintes tenham um padrão de distribuição específico.

[0010] Consequentemente, um aspecto da presente invenção é uma composição líquida que compreenda um diluente orgânico e pelo menos um éter de celulose tendo unidades de anidroglicose ligadas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila diferentes de metila como substituintes de maneira tal que grupos hidroxila de unidades de anidroglicose estejam substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,29 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila.

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[0011] Outro aspecto da presente invenção é o uso da composição líquida conforme definida acima para preparar uma dispersão de sólidos de pelo menos um ingrediente ativo em pelo menos um éster de celulose.

[0012] Ainda outro aspecto da presente invenção é uma dispersão de sólidos de pelo menos um ingrediente ativo em pelo menos um éter de celulose, sendo que o éter de celulose é conforme definido acima.

[0013] Ainda outro aspecto da presente invenção é um processo para revestir uma forma de dosagem que compreende a etapa de contatar a composição líquida conforme definida acima com a forma de dosagem.

[0014] Ainda outro aspecto da presente invenção é um processo para a manufatura de cápsulas compreendendo a etapa de contatar a composição líquida conforme definida acima com pinos de imersão (“dipping pins).

Descrição detalhada da invenção

[0015] A composição líquida da presente invenção compreende pelo menos um éter de celulose, que tenha unidades de anidroglicose ligadas por ligações 1-4 e que tenha grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila diferentes de metila como substituintes. Os grupos hidroxialquila poderão ser iguais ou diferentes uns dos outros. Preferivelmente o éter de celulose compreende uma ou mais espécies de grupos hidroxialquila, mais preferivelmente uma ou mais espécies de grupos hidróxi alquila C_1-3, tais como hidroxipropila e/ou hidroxietila. Grupos alquila opcionais úteis são, p.ex., etila ou propila, etila sendo preferido. Éteres de celulose ternários preferidos são etil hidroxipropil metil celuloses, etil hidroxietil metil

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6/48 celuloses, ou hidroxietil hidroxipropil metil celuloses. Éteres de celulose preferidos são hidroxialquil metil celuloses, particularmente hidroxi-alquil C_1-3 metil celuloses, tais como hidroxipropil metilceluloses ou hidroxietil metilceluloses.

[0016] Uma característica essencial do éter de celulose é sua distribuição única de grupos metila nas unidades de anidroglicose tal que s23/s26 seja de 0,29 ou menos, preferivelmente de 0,28 ou menos, mais preferivelmente de 0,26 ou menos, mais preferivelmente de 0,24 ou menos, e particularmente de 0,22 ou menos. Tipicamente, s23/s26 é de 0,05 ou mais, mais tipicamente de 0,08 ou mais, e o mais tipicamente de 0,11 ou mais.

[0017] Na razão s23/s26, s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila e s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila. Para determinar o s23, o termo “fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila significa que as posições 6 não são substituídas com metila; por exemplo, elas poderão ser grupos hidroxila não substituídos ou elas poderão ser substituídas com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de metila ou grupos hidroxialquila alquilados. Para determinar o s26, o termo “fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade

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7/48 de anidroglicose são substituídos com grupos metila significa que as posições 6 não são substituídas com metila; por exemplo, elas poderão ser grupos hidroxila não substituídos ou elas poderão ser substituídas com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de metila ou grupos hidroxialquila alquilados.

[0018] O termo grupo hidroxila substituído com um grupo metila, ou grupo hidroxila substituído com um grupo hidroxialquila, conforme usado aqui, significa que o átomo de hidrogênio no grupo hidroxila é substituído por um grupo metila ou um grupo hidroxialquila.

[0019] A fórmula I abaixo ilustra a numeração dos grupos hidroxila em unidades de anidroglicose. A fórmula I é usada apenas para fins ilustrativos e não representa os éteres de celulose da invenção; a substituição com grupos hidroxialquila não é mostrada na fórmula I.

[0020] O éter de celulose preferivelmente tem um DS(metila) de 1,6 a 2,5, mais preferivelmente de 1,7 a 2,4, e o mais preferivelmente de 1,7 a 2,2. O grau de substituição de metila, DS (metila) , de um éter de celulose é o número médio de grupos OH substituídos com grupos metila por unidade de anidroglicose. Para determinar o DS(metila) , o termo grupos OH substituídos com grupos metila não apenas inclui os grupos OH metilados diretamente ligados aos átomos de carbono

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8/48 da cadeia principal da celulose, mas também aos grupos OH metilados que tenham sido formados após a hidroxialquilação.

[0021] O éter de celulose geralmente tem uma MS(hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, preferivelmente de 0,07 a 0,50, mais preferivelmente de 0,10 a 0,45, e o mais preferivelmente de 0,15 a 0,35. O grau de substituição de hidroxialquila é descrito pela MS(substituição molar). A MS(hidroxialquila) é o número médio de grupos hidroxialquila que estão ligados por uma ligação éter por mol de unidade de anidroglicose. Durante a hidroxialquilação, múltiplas substituições poderão resultar em cadeias laterais.

[0022] A soma da MS(hidroxialquila) e o DS(metila) preferivelmente é pelo menos 1,8, mais preferivelmente pelo menos 1,9, e preferivelmente até 2,7, mais preferivelmente até 2,5.

[0023] A determinação do % de metoxila e o % de hidroxipropila na hidroxipropil metilcelulose é realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 32). Os valores obtidos são % de metoxila e % de hidroxipropila. Estes são subsequentemente convertidos em graus de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Quantidades residuais de sal são consideradas na conversão.

[0024] A viscosidade do éter de celulose utilizado na composição líquida da presente invenção geralmente é de 2,4 a 200 mPa^s, preferivelmente de 2,4 a 100 mPa^s, mais preferivelmente 2,5 a 50 mPa-s, e em particular de 3 a 30 mPa-s, medida como uma solução a 2% em peso em água a 20^oC de acordo com ASTM D2363-79 (Reaprovado em 2006).

[0025] Métodos para fazer os éteres de celulose descritos

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9/48 acima estão descritos em detalhe nos exemplos. Alguns aspectos do processo para fazer os éteres de celulose estão descritos em termos mais gerais abaixo.

[0026] O éter de celulose descrito acima poderá ser obtido por um processo de eterificação em múltiplos estágios compreendendo:

Um primeiro estágio compreendendo:

iv. tratar polpa de celulose com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, e ii. adicionar pelo menos um agente metilante à polpa de celulose, subsequentemente aquecer a mistura de reação até uma temperatura de 70^oC ou mais e em seguida pelo menos uma etapa adicional compreendendo:

iii. adicionar uma quantidade adicional de agente alcalinizante à mistura de reação a uma taxa de menos que 0,075 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto a uma temperatura de pelo menos 65^oC, e, opcionalmente, para cada estágio adicional individual, iv. adicionar uma quantidade adicional de pelo menos uma agente de metilação à mistura de reação, sendo que antes, após ou concorrentemente com a adição do agente alcalinizante ao primeiro estágio, pelo menos um agente hidroalquilante, e opcionalmente pelo menos um agente de alquilação diferente de um agente metilante, é adicionado à polpa de celulose, à medida que a eterificação da polpa de celulose prossegue, à polpa de celulose parcialmente reagida. [0027] A matéria-prima de celulose para preparar o éter de celulose é tipicamente polpa de celulose obtida de algodão ou madeira, preferivelmente polpa de madeira. Ela é tipicamente

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10/48 provida na forma de pó ou de lascas.

[0028] No processo mencionado acima, a polpa de celulose ou, à medida que a reação prossegue, a polpa de celulose parcialmente reagida, é alcalinizada em dois ou mais estágios, preferivelmente em dois ou três estágios, em um ou mais reatores com um agente alcalinizante. O agente alcalinizante poderá ser qualquer base forte, tal como um hidróxido metálico alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio, soda cáustica ou cal, ou uma mistura de mais que uma de tais bases fortes, empregado como uma solução aquosa. Geralmente é empregada uma solução aquosa de um hidróxido metálico alcalino, preferivelmente tendo um teor de hidróxido metálico alcalino de 30 a 70 por cento, mais preferivelmente de 35 a 60 por cento, o mais preferivelmente de 48 a 52 por cento, com base no peso total da solução aquosa do hidróxido metálico alcalino.

[0029] Em uma concretização, um solvente orgânico tal como éter dimetílico é adicionado ao reator como diluente e refrigerante. Igualmente, o espaço de topo do reator é opcionalmente purgado com um gás inerte (tal como nitrogênio) para controlar a despolimerização catalisada por oxigênio do produto de éter de celulose.

[0030] No primeiro estágio do processo, a polpa de celulose é tratada com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, tipicamente de 1,2 a 3,5 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose na celulose. O tratamento poderá ser conduzido por qualquer meio conhecido na técnica tal como imersão em um banho ou tanque agitado ou por aspersão. Um intumescimento e uma distribuição uniformes do agente alcalinizante na polpa

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11/48 poderão ser alcançados por misturação e agitação. No primeiro estágio a taxa de adição da solução aquosa do agente alcalinizante à polpa de celulose não é crítica. Ela poderá ser adicionada em diversas porções, p.ex., 2 a 4 porções, ou continuamente. Durante a alcalinização de primeiro estágio, que geralmente dura de 15 a 60 minutos, a temperatura é tipicamente mantida em 45^oC ou abaixo.

[0031] Ademais, um agente metilante tal como cloreto de metila ou sulfato de dimetila é adicionado à polpa de celulose dentro do primeiro estágio do processo, antes, após ou concorrentemente com a primeira quantidade de agente alcalinizante, preferivelmente após a adição do primeiro agente alcalinizante. O agente metilante poderá ser adicionado à celulose, ou à medida que a reação de polpa de celulose com a hidroxialquil metil celulose prossegue, a uma polpa de celulose parcialmente reagida, em um único estágio, mas é preferivelmente adicionado em dois ou mais estágios, mais preferivelmente dois ou três estágios, o mais preferivelmente em dois estágios.

[0032] Caso o agente metilante seja adicionado em um único estágio, ele é geralmente adicionado em uma quantidade de 3,5 a 6,0 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose, mas de qualquer maneira ele é adicionado em pelo menos uma quantidade equimolar, comparativamente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio, antes de aquecer a mistura de reação. Caso o agente metilante seja adicionado em um único estágio, ele é preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 1,0 equivalente molar de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante usado no primeiro estágio poderá

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12/48 ser pré-misturado com qualquer agente de suspensão convencional. Neste caso, uma mistura compreendendo 20 a 50%, mais preferivelmente 30 a 50%, do agente de suspensão, com base no peso total do agente de suspensão e o pelo menos um agente metilante são preferivelmente empregados.

[0033] Uma vez a celulose tendo sido tratada com a primeira quantidade de agente alcalinizante e as adições do agente metilante e possíveis componentes adicionais ao primeiro estágio, preferivelmente conduzido também a uma temperatura de 45^oC ou menor, tendo sido realizadas, a mistura de reação é aquecida, tipicamente dentro de 30 a 80 minutos, até uma temperatura de reação de pelo menos 70^oC, preferivelmente na faixa de 70-90^oC, mais preferivelmente na faixa de 70-80^oC. Geralmente a reação é então deixada prosseguir a esta temperatura de reação durante 10 a 30 minutos.

[0034] Subsequentemente, o processo compreende pelo menos um estágio adicional compreendendo a adição de uma quantidade adicional de agente alcalinizante e, opcionalmente para cada estágio adicional individual, a adição de uma quantidade adicional do agente metilante à mistura de reação. A quantidade total de agente alcalinizante adicional adicionada como solução aquosa dentro do pelo menos um estágio adicional tipicamente varia de 1,0 a 2,9 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose. Preferivelmente, a razão equivalente molar entre a quantidade de agente alcalinizante adicionada no primeiro estágio e a quantidade de agente alcalinizante adicionada no total no pelo menos um estágio adicional é de 0,6:1 a 3,5:1. É importante acrescentar o agente alcalinizante no pelo menos um estágio adicional lentamente à mistura de reação, i.é, a

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13/48 uma taxa de menos que 0,075, preferivelmente menos 0,065, mais preferivelmente menos que 0,055 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente alcalinizante do segundo estágio é geralmente adicionado a uma temperatura de 65 a 85^oC, preferivelmente de 70 a 80^oC.

[0035] Tipicamente, o agente metilante é usado em uma quantidade total na faixa de 2 a 6 moles por mol de unidades de anidroglicose. Caso o agente metilante seja adicionado não apenas no primeiro estágio, mas também em pelo menos um estágio subsequente adicional, preferivelmente em um estágio adicional, ele é tipicamente adicionado em uma quantidade de 2,0 a 4,0 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose e em uma quantidade total de 1,5 a 3,4 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose no pelo menos um estágio adicional. De qualquer maneira, o agente metilante é adicionado em pelo menos uma quantidade equimolar, comparativamente com o agente alcalinizante presente na mistura de reação. Consequentemente, o agente metilante do segundo estágio, o havendo, é adicionado à mistura de reação antes ou durante o segundo e o terceiro estágio de adicionar o agente alcalinizante de uma maneira tal que a celulose ou, à medida que a reação da polpa de celulose com a hidroxialquil metil celulose prossegue, a polpa de celulose parcialmente reagida seja continuamente contatada com uma quantidade equivalente pelo menos equimolar do agente metilante comparativamente com o agente alcalinizante.

[0036] Caso o agente metilante seja adicionado em dois estágios, o agente metilante do primeiro estágio é

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14/48 preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 0,5 equivalentes molares de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante do estágio único ou do primeiro estágio poderá ser pré-misturado com um agente de suspensão. Neste caso, a mistura do agente de suspensão e o agente metilante preferivelmente compreende de 20 a 50 por cento em peso, mais preferivelmente 30 a 50 por cento em peso, do agente de suspensão, com base no peso total de agente metilante e agente de suspensão.

[0037] Caso o agente metilante seja adicionado em dois estágios, o segundo estágio do agente metilante é geralmente adicionado à mistura de reação após a mistura de reação ter sido aquecida até uma temperatura de cerca de 70-90^oC durante 10 a 30 minutos. O agente metilante do segundo estágio é preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 0,5 equivalentes molares de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Caso o agente metilante seja adicionado em dois estágios, a razão molar entre o agente metilante do primeiro estágio e o agente metilante do segundo estágio é geralmente de 0,68:1 a 1,33:1. O agente metilante em cada um do pelo menos um estágio adicional, caso usado aqui, deverá ser adicionado à mistura de reação antes ou durante a adição da quantidade adicional de agente alcalinizante daquele estágio de uma maneira tal que a celulose seja continuamente contatada com uma quantidade pelo menos equimolar do pelo menos um agente metilante comparativamente com o agente alcalinizante.

[0038] Como alternativa ao procedimento descrito acima, onde o agente metilante e o agente alcalinizante, cada um, é adicionado em dois estágios, o agente metilante do segundo

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15/48 estágio poderá ser adicionado à mistura de reação após uma porção do agente alcalinizante do segundo estágio ter sido adicionada, seguido da subsequente adição de agente alcalinizante; i.é, o agente metilante é adicionado em um segundo estágio, que é seguido da adição de um terceiro estágio de agente alcalinizante. Nesta concretização do processo, a quantidade total de agente alcalinizante por mol de anidroglicose adicionada aos segundo e terceiro estágios é geralmente de 1,0 a 2,9 moles por mol de unidades de anidroglicose, dos quais preferivelmente 40 a 60 por cento são adicionados ao segundo estágio e 60 a 40 são adicionadas ao terceiro estágio. Preferivelmente, o agente alcalinizante usado no terceiro estágio é adicionado lentamente, i.é, a uma taxa de menos que 0,075, tipicamente a uma taxa de menos que 0,055 equivalente molar de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante e o agente alcalinizante do terceiro estágio são geralmente adicionados a uma temperatura de 65 a 85^oC, preferivelmente de 70 a 80^oC.

[0039] Um ou mais, preferivelmente um ou dois, agentes hidroxialquilantes, tais como óxido de etileno e/ou óxido de propileno também são adicionados à polpa de celulose, ou, à medida que a reação de polpa de celulose à hidroxialquil metil celulose prossegue, a uma polpa de celulose parcialmente reagida, ou antes, após ou concorrentemente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Um único agente hidroxialquilante ou mais que um, preferivelmente, apenas um, agente hidroxialquilante poderá ser utilizado. O agente hidroxialquilante é geralmente adicionado em uma quantidade de 0,2 a 2,0 moles de agente

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16/48 hidroxialquilante por mol de unidades de anidroglicose. O agente hidroxialquilante é vantajosamente adicionado antes de aquecer a mistura de reação até a temperatura de reação, i.é, até uma temperatura de 20 a 70^oC, preferivelmente de 40 a 60^oC.

[0040] Um agente alquilante adicional, diferente de um agente metilante, também poderá ser adicionado à polpa de celulose, ou antes, após, ou concorrentemente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Exemplos não limitativos incluem cloreto de etila, brometo de etila ou iodeto de etila, sulfato de dietila e/ou cloreto de propila. O agente alquilante adicional é geralmente adicionado em uma quantidade de 0,5 a 6 moles de agente alquilante por mol de unidades de anidroglicose. O agente alquilante é vantajosamente adicionado antes de aquecer a mistura de reação até a temperatura de reação, i.é, a uma temperatura de 20 a 70^oC, preferivelmente de 40 a 60^oC.

[0041] Após a realização da eterificação descrita acima, o éter de celulose obtido é tipicamente adicionalmente purificado, secado e/ou moído. Geralmente o éter de celulose é lavado para remover sal e outros subprodutos de reação. Qualquer solvente no qual o sal formado como um subproduto da reação de eterificação seja solúvel poderá ser empregado, porém geralmente é utilizada água. O éter de celulose poderá ser lavado no reator, mas é preferivelmente lavado em um lavador separado, a jusante do reator. Antes ou após a lavagem, o éter de celulose poderá ser submetido a uma extração p.ex., por exposição a vapor d’água para reduzir o teor de compostos orgânicos voláteis.

[0042] O éter de celulose poderá ser secado de maneira a

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17/48 reduzir a umidade e o teor de outros compostos voláteis a preferivelmente 0,5 a 10,0% p/p, mais preferivelmente de 0,8 a 5,0% p/p de água e outros compostos voláteis, com base na soma do peso do éter de celulose, água e outros compostos voláteis. A secagem poderá ser conduzida usando um secador convencional tal como um secador de bandeja, um secador de leito fluido, um secador flasheador, um secador por agitação ou um secador de tubo. A umidade e o teor de outros compostos voláteis reduzidos possibilitam que o éter de celulose seja moído à forma particulada. A celulose seca poderá ou ser moída a particulados do tamanho desejado por qualquer meio conhecido na técnica, tal como um moinho de bola, um pulverizador por impacto, um moinho de facas ou um moinho de impacto varrido por ar. Caso desejado, a secagem e a moagem poderão ser conduzidas simultaneamente.

[0043] De acordo com o processo acima mencionado, um éter de celulose é obtido que geralmente tem uma viscosidade de mais que 150 mPa^s, preferivelmente de 500 a 200.000 ,Pa^s, mais preferivelmente de 500 a 100.000 mPa-s, o mais preferivelmente de 1.000 a 80.000 mPa-s, particularmente de 1.000 a 60.000 mPa-s determinada em uma solução aquosa a 1,5% a 20^oC em uma Haake RS600 a uma taxa de cisalhamento de 2,55 s^-1. Para preparar um éter de celulose que seja particularmente adequado para uso na composição líquida da presente invenção, tal éter de celulose é geralmente submetido a um processo de despolimerização parcial. Processos de despolimerização parcial são bem conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, nos pedidos de patente europeus EP 1.141.029; EP 210.917; EP 1.423.433; e patente U.S. n^o 4.316.982. Alternativamente, a despolimerização

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18/48 parcial pode ser obtida durante a produção de éteres de celulose, por exemplo, pela presença de oxigênio ou um agente oxidante. Em tal processo de despolimerização parcial, um éter de celulose poderá ser obtido tendo uma viscosidade de 2,4 a 200 mPa-s, preferivelmente de 2,4 a 100 mPa^s, mais preferivelmente 2,5 a 50 mPa-s, e o mais preferivelmente de 3 a 30 mPa-s, determinada em uma solução aquosa a 2% em peso a 20^oC de acordo com ASTM D2363-79 (Reaprovado em 2006).

[0044] A composição da presente invenção é líquida a 25^oC e pressão atmosférica e compreende um diluente orgânico, adicionalmente a pelo menos um éter de celulose conforme descrito acima. O termo “diluente orgânico conforme usado aqui significa um solvente orgânico ou uma mistura de dois ou mais solventes orgânicos. Diluentes orgânicos preferidos são solventes orgânicos polares tendo um ou mais heteroátomos, tais como oxigênio, nitrogênio ou halogênio tal como cloro. Diluentes orgânicos mais preferidos são álcoois, mais preferivelmente álcoois multifuncionais, tais como glicerol, ou álcoois monofuncionais, tais como metanol, etanol, isopropanol ou n-propanol; éteres, tais como tetrahidrofurano, cetonas, tais como acetona, metil etil cetona, ou isobutil cetona; acetatos, tais como acetato de etila; hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno; nitrilas, tais como acetonitrila. Mais preferivelmente, os diluentes orgânicos têm 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. A composição líquida da presente invenção poderá adicionalmente compreender água; entretanto, a composição líquida deverá compreender mais que 50, preferivelmente pelo menos 65, e o mais preferivelmente pelo menos 75 por cento em peso de um diluente orgânico e

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19/48 menos que 50, preferivelmente até 35, e o mais preferivelmente até 25 por cento em peso de água, com base no peso total do diluente orgânico e água. Exemplos específicos de diluentes orgânicos preferidos, opcionalmente misturados com quantidades minoritárias de água são: metanol, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, uma mistura a 80 a 95 por cento em peso de metanol e 20 a 5 por cento em peso de água, uma mistura a 80 a 95 por cento em peso de tetrahidrofurano e 20 a 5 por cento em peso de água, uma mistura a 55 a 85 por cento em peso de acetona e 45 a 15 por cento em peso de água, uma mistura a 55 a 85 por cento em peso de acetona e 45 a 15 por cento em peso de água, uma mistura a 15 a 85 por cento em peso de acetona e 85 a 15 por cento em peso de metanol, uma mistura a 15 a 85 por cento em peso de metil etil cetona e 85 a 15 por cento em peso de metanol, uma mistura a 30 a 50 por cento em peso de acetonitrila e 70 a 50 por cento em peso de mistura de monoálcool C1-4, tal como metanol, etanol, álcool isopropílico, ou n-propanol; uma mistura de 30 a 50 por cento em peso de metanol e 70 a 50 por cento em peso de tetrahidrofurano ou acetato de etila, ou uma mistura de 70 a 90 por cento em peso de etanol e 10 a 30 por cento em peso de tetrahidrofurano ou acetato de etila.

[0045] A composição líquida da presente invenção é útil como um sistema excipiente para ingredientes ativos e particularmente útil como um intermediário para preparar um sistema excipiente para ingredientes ativos, tais como fertilizantes, herbicidas ou pesticidas, ou ingredientes biologicamente ativos, tais como vitaminas, fitoterapêuticos, e suplementos minerais e fármacos. Consequentemente, a

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20/48 composição líquida da presente invenção preferivelmente compreende um ou mais ingredientes ativos, mais preferivelmente um ou mais fármacos. O termo fármaco é convencional, denotando um composto tendo propriedades profiláticas e/ou terapêuticas benéficas, quando administradas a um animal, especialmente a humanos. Preferivelmente, o fármaco é um fármaco de baixa solubilidade, significando que o fármaco apresenta um mínimo de solubilidade aquosa a um pH fisiologicamente relevante (p.ex., pH 1-8) de cerca de 0,5 mg/L ou menos. A invenção encontra maior utilidade à medida que a solubilidade aquosa do fármaco decresce. Portanto, composições da presente invenção são preferidas para fármacos de baixa solubilidade tendo uma solubilidade em água de menos que 0,1 mg/mL ou menos que 0,05 mg/mL ou menos que 0,02 mg/mL, ou até menos que 0,01 mg/mL onde a solubilidade aquosa (mg/mL) é o valor mínimo observado em qualquer solução aquosa fisiologicamente relevante (p.ex., pH 1-8) de cerca de 0,5 mg/mL ou menos. A invenção encontra maior utilidade à medida que a solubilidade do fármaco decresce. Portanto, composições da presente invenção são preferidas para fármacos de baixa solubilidade de menos que 0,1 mg/mL ou menos que 0,05 mg/mL ou menos que 0,02 mg/mL, ou até menos que 0,01 mg/mL onde a solubilidade aquosa (mg/mL) é o valor mínimo observado em qualquer solução aquosa fisiologicamente relevante (p.ex., aqueles com valores de pH entre 1 e 8) incluindo tampões gástricos e intestinais simulados de acordo com USP.

[0046] Os éteres de celulose compreendidos nas composições líquidas da presente invenção e nas dispersões sólidas da presente invenção são capazes de manter a concentração de

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21/48 ingredientes pobremente solúveis em água, tais como fármacos pobremente solúveis em água em soluções aquosas em níveis de supersaturação. Uma concentração consideravelmente mais alta de um ingrediente ativo pobremente solúvel em água poderá ser mantida do que na ausência de um éter de celulose conforme descrito acima. O grau de supersaturação de um ingrediente ativo pobremente solúvel em água em uma solução aquosa dependerá de diversos fatores, tais como a estabilidade física e a taxa de dissolução de um dado ingrediente ativo. Dwayne, T. Friesen et al., em MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, N^o 6, 1003-1019, 2008 classificaram compostos com uma faixa estruturalmente diversa de propriedades físico-químicas em um mapa de propriedades físicas de T_m/T_g contra log P. O valor de log P é uma medida padrão da lipofilicidade de um composto. Log P, definido como o logaritmo na base 10 da razão de (1) a concentração de fármaco em uma fase octanol para (2) a concentração de fármaco em uma fase água quando as duas fases estão em equilíbrio uma com a outra, é uma medida amplamente aceita de hidrofobicidade. O log P pode ser medido experimentalmente ou calculado usando métodos conhecidos na técnica. Quando usando um valor calculado para log P, é usado o valor mais alto calculado usando qualquer método geralmente aceito para calcular log P. Os valores de log P calculados são frequentemente referidos pelo método de cálculo, tal como Clog P, Alog P, e Mlog P. O log P poderá também ser estimado usando métodos de fragmentação, tal como o método de fragmentação de Crippen (27 J.Chem.Inf.Compu.Sci, 2 1 (1987)); método de fragmentação de Viswanadhan (29 J.Chem.Inf.Compu.Sci, 163 (1989)); ou método de fragmentação de Broto (19 Eur.J.Med.Chem.Theor. 7 1 (1984)).

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22/48 deionizada log P oct/água=log([soluto]octanoi/[soluto]água )

[0047] Compostos com altos valores de log P são muito hidrofóbicos e tendem a ter solubilidades em água extremamente baixas (frequentemente menos que 1 pg/mL quando seus pontos de fusão forem acima de cerca de 100^oC) e baixas propensões à umectação quando colocados em água.

[0048] T_m é a temperatura de fusão e T_g é a temperatura de transição vítrea do composto à pressão atmosférica. Dwayne T. Friesen et al. dividiram os compostos em quatro grupos com base na sua posição neste mapa de propriedade física da razão de T_m/T_g contra log P (fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, n^o 6, 2008) . O primeiro grupo, Grupo 1, consiste de compostos com razões de Tm/Tg relativamente baixos (<1,25 K/K) e valores de log P baixos a moderados (menos que cerca de 6) ; compostos no Grupo 2 têm razões de T_m/T_g um tanto mais altos (1,25-1,4) e valores de log P baixos a moderados (menos que cerca de 6). Compostos no Grupo 3 têm razões de T_m/T_g ainda mais altos (maiores que 1,4) e valores de log P baixos a moderados (menos que cerca de 6). Finalmente, os compostos do Grupo 4 têm altos valores de log P (pelo menos cerca de 6).

[0049] Foi descoberto surpreendentemente que alguns dos éteres de celulose utilizados na composição líquida da presente invenção têm uma capabilidade ainda mais alta que éteres de celulose comparáveis conhecidos de manter ingredientes ativos em um nível de supersaturação em uma solução aquosa. Por exemplo, o fármaco Griseofulvina, que apresenta uma solubilidade muito baixa em água de 8,54 mg/L e pertence ao grupo 2 no mapa de Tm/Tg contra log P (fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, n^o 6, 2008)

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23/48 tem uma concentração mais alta na presença de um éter de celulose acima descrito onde s23/s26 é de 0,29 ou menos, que na presença de um éter de celulose onde s23/s26 seja superior a 0,29.

[0050] Consequentemente, um aspecto preferido da presente invenção é uma composição líquida ou uma dispersão de sólidos que compreenda pelo menos um éter de celulose conforme descrito acima e adicionalmente pelo menos um ingrediente ativo que tenha uma razão de T_m/Tg de mais que 1,0 até 1,8, preferivelmente mais que 1,1 até 1,6, mais preferivelmente 1,15 até 1,5, o mais preferivelmente 1,25 até 1,40, sendo que a temperatura de fusão Tm e a temperatura de transição vítrea Tg são ambos em Kelvin. O ingrediente ativo preferivelmente tem um log P de mais que 1 até 11, preferivelmente mais que 1,5 até 8, o mais preferivelmente de 2 até 6.

[0051] O ingrediente ativo não necessita ser um ingrediente ativo de baixa solubilidade de maneira a se beneficiar da presente invenção. Apesar de que ingredientes de baixa solubilidade representem a classe preferida para uso com a invenção. Um ingrediente ativo que exiba apreciável solubilidade aquosa no ambiente desejado poderá ter uma solubilidade de até 1 a 2 mg/mL, ou mesmo tão alta quanto 20 a 40 mg/mL. Fármacos de baixa solubilidade úteis estão listados no pedido de patente internacional WO 2005/115330, páginas 17-22.

[0052] A composição líquida da presente invenção preferivelmente compreende de 1 a 40 por cento em peso, mais preferivelmente de 2,5 a 30 por cento em peso, o mais preferivelmente de 5 a 25 por cento em peso, e particularmente de 7 a 20 por cento em peso de pelo menos um

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24/48 éter de celulose conforme descrito acima, de 40 a 99 por cento em peso, mais preferivelmente de 54,9 a 97,4 por cento em peso, o mais preferivelmente de 65 a 94,5 por cento em peso e particularmente de 70 a 92 por cento em peso de um diluente orgânico, e de 0 a 40 por cento, preferivelmente de 0,1 a 40 por cento, o mais preferivelmente de 0,5 a 25 por cento, e particularmente de 1 a 15 por cento de um ingrediente ativo, com base no peso total da composição líquida.

[0053] Em um aspecto da invenção, a composição líquida da presente invenção compreendendo pelo menos um éter de celulose conforme descrito acima, um ou mais ingredientes ativos e opcionalmente um ou mais adjuvantes poderá ser usada em forma líquida, por exemplo na forma de uma suspensão, uma composição aspersível, ou um xarope. A composição líquida é útil, p.ex., para aplicações orais, oculares, tópicas, retais ou nasais. O diluente líquido deverá ser geralmente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou glicerol, opcionalmente misturado com quantidades minoritárias de água conforme descrito acima.

[0054] Em um outro aspecto da invenção, a composição líquida da presente invenção é usada para produzir uma dispersão de sólidos de pelo menos uma ingrediente ativo, tal como um fármaco adicionalmente descrito mais acima, em pelo menos um éter de celulose conforme descrito acima e opcionalmente um ou mais adjuvantes. A dispersão de sólidos poderá ser produzida removendo o diluente líquido da composição. Um método para remover o diluente líquido da composição líquida é fundindo a composição líquida a uma película ou cápsula ou aplicando a composição líquida a um

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25/48 portador sólido que por sua vez compreenda um ingrediente ativo. Um método preferido para produzir a dispersão de sólidos é com secagem por aspersão. O termo “secagem por aspersão refere-se a processos envolvendo subdividir misturas líquidas em pequenas gotículas (atomização) e rapidamente remover o solvente da mistura em um equipamento de secagem por aspersão onde uma forte força de impulsão force as gotículas do solvente à evaporação. Processos de secagem por aspersão e equipamentos de secagem por aspersão estão geralmente descritos no Perry’s Chemical Engineers’ Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (sexta edição, 1984). Mais detalhes sobre processos e equipamentos de secagem por aspersão são revistos por Marshall, “Atomization and SprayDrying, 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), e Masters, Spray Drying Handbook (quarta edição, 1985). Um processo de secagem por aspersão útil está descrito no pedido de patente internacional WO 2005/115330, página 34, linha 7 página 35, linha 25.

[0055] Alternativamente, a dispersão de sólidos da presente invenção poderá ser preparada (i) misturando (a) pelo menos um éster de celulose conforme definido acima, (b) um ou mais ingredientes ativos e c) um ou mais aditivos opcionais, e (ii) submeter a mistura a uma extrusão de fundido. O termo “extrusão de fundido conforme usado aqui inclui processos conhecidos como moldagem por injeção, vazamento de fundido, e moldagem por compressão. Técnicas de composições para vazamento de fundido compreendendo um ingrediente ativo, tal como um fármaco, são conhecidas e estão descritas por Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and

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Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117 ou no pedido de patente europeu EP 0 872 233. Os acima mencionados componentes a), b) e opcionalmente (c) são preferivelmente misturados na forma de partículas, mais preferivelmente na forma pulverulenta. Os componentes (a), (b) e opcionalmente (c) poderão ser prémisturados antes de alimentar a mistura a um dispositivo usado para a extrusão de fundido. Dispositivos úteis para extrusão de fundido, especificamente extrusoras úteis, são conhecidos na técnica. Alternativamente, os componentes (a), (b) e opcionalmente (c) poderão ser alimentados separadamente à extrusora e misturados no dispositivo antes da, ou durante a, etapa de aquecimento. Preferivelmente, os componentes (a), b) e opcionalmente (c) poderão ser pré-misturados em uma tremonha de extrusora e alimentados desta para dentro da extrusora. A composição ou os componentes que tenham sido alimentados para dentro da extrusora passam através de uma área aquecida da extrusora a uma temperatura a qual irá amolecer ou fundir a composição ou pelo menos um ou mais componentes desta de maneira a formar uma mistura através da qual o ingrediente ativo seja disperso. A mistura é submetida a extrusão de fundido e levada a sair da extrusora. Temperaturas de extrusão de fundido típicas são de 50 a 210^oC, preferivelmente de 70 a 200^oC, mais preferivelmente de 90 a 190^oC, conforme determinado ajustando a(s) zona(s) de aquecimento da extrusora. Uma faixa de temperatura de extrusão de fundido típica é de 50 a 210^oC, preferivelmente de 70 a 200^oC, mãos preferivelmente de 90 a 190^oC, conforme determinando conforme determinado pelo ajuste da(s) zona(s) de reação. Uma faixa de temperatura de operação deverá ser selecionada que minimize a degradação ou decomposição do

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27/48 ingrediente ativo e outros componentes da composição durante o processamento. Extrusoras de rosca simples ou múltiplas, preferivelmente extrusoras de rosca dupla, poderão ser usadas no processo de extrusão de fundido da presente invenção. A mistura fundida ou amolecida obtida da extrusora é forçada através de uma ou mais aberturas de saída, tais como um ou mais bicos ou fieiras. A mistura fundida ou amolecida que sai por uma fieira ou outro tal elemento tendo uma ou uma pluralidade de aberturas, no qual tempo, a mistura fundidaextrudada (agora denominada de extrudado) começa a endurecer. Uma vez que o extrudado ainda está morno ou quente quando sai da fieira, ele pode ser facilmente conformado, moldado, picado, moído, filetado, cortado em filamentos, comprimido ou de outra maneira processado ao desejado formato físico.

[0056] Por secagem por aspersão ou extrusão de fundido, preferivelmente é produzida uma dispersão amorfa sólida é produzida onde pelo menos a porção majoritária, mais preferivelmente pelo menos 90% p/p, o mais preferivelmente 100% p/p do ingrediente ativo estejam em uma forma amorfa e dispersos no éter de celulose. O termo amorfo conforme usado aqui significa que o ingrediente ativo não apresenta uma ordem translacional tridimensional de ampla faixa. A dispersão de sólidos da presente invenção preferivelmente compreende de 20 a 99,9 por cento, mais preferivelmente 30 a 98 por cento, e o mais preferivelmente 60 a 95 por cento de um éter de celulose (a) conforme descrito acima, e preferivelmente de 0,1 a 80 por cento, mais preferivelmente de 2 a 70 por cento, e o mais preferivelmente de 5 a 40 por cento de um ingrediente ativo (b) com base no peso total do éter de celulose (a) e do ingrediente ativo (b). A quantidade

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28/48 combinada do éter de celulose a) e do ingrediente ativo b) é preferivelmente de pelo menos 70 por cento, mais preferivelmente pelo menos 80 por cento, e o mais preferivelmente pelo menos 90 por cento, com base no peso total da dispersão de sólidos. A quantidade restante, caso a haja, compreende um ou mais dos adjuvantes (c) conforme descritos acima. A dispersão de sólidos poderá compreender um ou mais dos éteres de celulose (a), um ou mais dos ingredientes ativos (b), e opcionalmente um ou mais dos adjuvantes (c), entretanto sua quantidade total geralmente fica dentro das faixas acima mencionadas.

[0057] Uma vez a dispersão de sólidos de pelo menos um ingrediente ativo em pelo menos um éter de celulose tendo sido formada, diversas operações de processamento poderão ser usadas para facilitar a incorporação da dispersão à forma de dosagem. Estas operações de processamento incluem secagem, granulação, e moagem. A inclusão de adjuvantes opcionais na dispersão de sólidos poderá ser útil para formar a composição em formas de dosagem, tais como comprimidos, pílulas, grânulos, pelotas, cápsulas, micropartículas, enchimentos de cápsulas ou em pomadas, cremes, suspensões, ou pastas. A quantidade do ingrediente ativo na forma de dosagem é geralmente de 0,1 por cento, preferivelmente de pelo menos 1 por cento, mais preferivelmente pelo menos 3 por cento, o mais preferivelmente pelo menos 5 por cento e geralmente até 70 por cento, preferivelmente até 50 por cento, mais preferivelmente até 30 por cento em peso, o mais preferivelmente até 25 por cento, com base no peso total da forma de dosagem.

[0058] Em outro aspecto da invenção a composição líquida da

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29/48 presente invenção poderá ser usada para revestir formas de dosagem tais como comprimidos, grânulos, pelotas, cápsulas, losangos, supositórios, pessários ou formas de dosagem implantáveis, de maneira a formar uma composição revestida. Caso a composição líquida da presente invenção compreenda um ingrediente ativo, tal como um fármaco, uma estratificação de fármacos poderá ser obtida, i.é, a forma de dosagem e o revestimento poderão compreender diferentes ingredientes ativos para diferentes usos finais e/ou ter diferentes cinéticas de liberação.

[0059] Em ainda outro aspecto da invenção a composição líquida da presente invenção poderá ser usada para a manufatura de cápsulas em um processo que compreenda a etapa de contatar a composição líquida com pinos de imersão.

[0060] A composição líquida e a dispersão de sólidos da presente invenção poderão adicionalmente compreender aditivos opcionais, tais como agentes colorantes, pigmentos, opacificantes, melhoradores de aroma e sabor, antioxidantes, plastificantes, tensoativos, lubrificantes, agentes antipegajosidade, deslizantes, cargas, desintegrantes, ligantes, sais, tais como cloreto de sódio; sacarídeos, tais como açúcar branco e lactose; um segundo éter de celulose, e quaisquer combinações destes. Quantidades e tipos úteis de um ou mais adjuvantes opcionais são geralmente conhecidos na técnica e dependem do uso final pretendido da composição líquida ou da dispersão de sólidos da presente invenção. Uma ampla variedade de adjuvantes opcionais está divulgada no pedido de patente internacional WO 2005/115330, página 45, linha 20 - página 46, linha 33.

[0061] Os seguintes exemplos são para fins ilustrativos

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30/48 apenas e não são pretendidos para limitar a abrangência da presente invenção. Todas as percentagens são em peso, salvo se especificado em contrário.

Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos A a H

[0062] A determinação do % de metoxila e o % de hidroxipropila na hidroxipropil metilcelulose é realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 32). Os valores obtidos são % de metoxila e % de hidroxipropila. Estes são subsequentemente convertidos em graus de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Quantidades residuais de sal são consideradas na conversão.

A viscosidade das amostras é medida como uma solução aquosa a 2% em peso a 20^oC de acordo com ASTM D2363-79 (Reaprovado em 2006).

Determinação de s23/s26

[0063] A determinação de substituintes de éter em éteres de celulose é geralmente conhecida e, p.ex., descrita em Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE por Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, e Olle Stenberg.

[0064] Especificamente, a determinação de s23/s26 é conduzida conforme segue: 10-12 mg do éter de celulose são dissolvidos em 4,0 mL de sulfóxido de dimetila (DMSO) grau analítico seco (Merck, Darmstadt, Alemanha, armazenado sobre contas de peneira molecular de 0,3 nm) a cerca de 90^oC sob agitação e então resfriado novamente à temperatura ambiente. A solução é deixada agitando à temperatura ambiente da noite para o dia para assegurar a solubilização completa. A reação

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31/48 inteira incluindo a solubilização do éter de celulose é realizada usando uma atmosfera de nitrogênio seco em um frasco de tampa roscada de 4 mL. Após a solubilização, o éter de celulose dissolvido é transferido para um frasco de tampa roscada de 22 mL. Hidróxido de sódio pulverizado (recém pilado, grau analítico, Merck, Darmstadt, Alemanha) e iodeto de etila (para síntese, estabilizado com prata, MerckSchuchardt, Hohenbrunn, Alemanha) em um excesso molar de trinta vezes dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila por grupo hidroxila da unidade de anidroglicose são adicionados e a solução é vigorosamente agitada sob nitrogênio no escuro durante três dias à temperatura ambiente. A pré-etilação é repetida com a adição de uma quantidade triplicada dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila comparativamente com a adição inicial e adicionalmente agitando à temperatura ambiente durante dois dias adicionais. Opcionalmente a mistura de reação poderá ser diluída com até 1,5 mL de DMSO para assegurar uma boa misturação durante o decurso da reação. 5 mL de solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio são despejados na mistura de reação e a solução obtida é então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados são lavados três vezes com 2 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro (cerca de 1 g). Após a filtração, o solvente é removido em uma corrente suave de nitrogênio e a amostra é armazenada a 4^oC até a preparação adicional de amostra.

[0065] A hidrólise de cerca de 5 mg das amostras préetiladas é realizada sob nitrogênio em um frasco de tampa roscada de 2 mL com 1 mL de ácido fórmico aquoso a 90% sob

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32/48 agitação a 100^oC durante 1 hora. O ácido é removido em uma corrente de nitrogênio a 35-40^oC e a hidrólise é repetida com 1 mL de solução aquosa 2M de ácido trifluoracético durante 3 horas a 120^oC em uma atmosfera inerte de nitrogênio à temperatura ambiente usando cerca de 1 mL de tolueno para codestilação.

[0066] Os resíduos da hidrólise são reduzidos com 0,5 mL de borodeutereto de sódio 0,5M em solução aquosa de amônia 2N (recém-preparada) durante 3 horas à temperatura ambiente sob agitação. O reagente em excesso é destruído por adição gota a gota de cerca de 200 pL de ácido acético concentrado. A solução resultante é evaporada à secura em uma corrente de nitrogênio a cerca de 35-40^oC e subsequentemente seca em vácuo durante 15 min à temperatura ambiente. O resíduo viscoso é dissolvido em 0,5 mL de ácido acético a 15% em metanol e evaporado à secura à temperatura ambiente. Isto é feito cinco vezes e repetido quatro vezes com metanol puro. Após a evaporação final, a amostra é seca em vácuo da noite para o dia à temperatura ambiente.

[0067] O resíduo da redução é acetilado com 600 pL de anidrido acético e 150 pL de piridina durante 3 h a 90^oC. Após resfriar, o frasco da amostra é cheio com tolueno e evaporado à secura em uma corrente de nitrogênio à temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido em 4 mL de diclorometano e despejado em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. A extração é repetida três vezes. Os extratos combinados são lavados três vezes com 4 mL de água e secados com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano secado é subsequentemente submetido a uma análise de GC. Dependendo da sensibilidade do sistema de GC,

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33/48 poderá ser necessária uma diluição adicional do extrato. [0068] Análises cromatográficas de gás-líquido (GLC) são realizadas com cromatógrafos de gás Hewlett-Packard tipos 5890A e 5890A Series II equipados com colunas capilares J&W DB5, 30 m, 0,25 mm de DI, 0,25 pm de espessura de camada de fase operados com portador de gás hélio a 1,5 bar. A cromatografia gasosa é programada com um perfil de temperatura que se mantém constante a 60^oC durante 1 min, aquece a uma taxa de 20^oC/min até 200^oC, aquece adicionalmente a uma taxa de 4^oC/min até 250^oC, aquece adicionalmente a uma taxa de 20^oC até 310^oC, que é mantida constante por 10 min adicionais. A temperatura do injetor é ajustada em 280^oC e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) é ajustado em 300^oC. 1 pL das amostras é injetado no modo splitless a um tempo de válvula de 0,5 min. Os dados são adquiridos e processados com uma estação de trabalho LabSystems Atlas.

[0069] Dados de composição de monômero quantitativos são obtidos pelas áreas de pico medidas por GLC com detecção de FID. Respostas molares dos monômeros são calculadas em linha com o conceito do número efetivo de carbonos (ECN), mas modificado conforme descrito na tabela abaixo. O conceito do número efetivo de carbonos (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 e R.F. Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados por Sweet et al. (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res., 40(1975) 217-225).

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Incrementos de ECN usados para cálculos de ECN:

Tipo de átomo de carbono	Incremento de ECN
hidrocarboneto	100
álcool primário	55
álcool secundário	45

[0070] De maneira a corrigir para as diferentes respostas molares dos monômeros, as áreas de pico são multiplicadas por fatores de resposta molar MRFmonômero que são definidos como a resposta relativa ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me é escolhido como referência uma vez que está presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23/s26. MFRmonômero = ECN2,3,6-Me/ECNmonômero.

[0071] As frações molares dos monômeros são calculadas dividindo as áreas de pico corrigidas pela área de pico corrigida total de acordo com as seguintes fórmulas: S23=[(23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23 Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA]; e

S26=[(26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26 Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA], onde s23 é a soma das frações molares de unidades de anidrogenase que atendem às seguintes condições:

a) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidrogenase são substituídos com grupos metila e a posição 6 é não substituída (= 23-Me);

b) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidrogenase são substituídos com grupos metila e a posição 6 é substituída com hidroxialquila metilado(= 23-Me-6-HAMe) ou com uma cadeia secundária metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=23-Me-6-HAHAMe); e

c) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição

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35/48 é substituída com hidroxialquila (=23-Me-6-HA) ou com uma cadeia secundária compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=23Me-6-HAHA).

s26 é a soma das frações molares de unidades de anidroglicose que atendam às seguintes condições:

a) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidrogenase são substituídos com grupos metila e a posição 3 é não substituída (= 26-Me);

b) os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidrogenase são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila metilado(= 26-Me-3-HAMe) ou com uma cadeia secundária metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=26-Me-3-HAHAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila; e

c) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila (=26-Me-3-HA) ou com uma cadeia secundária compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=26Me-3-HAHA).

[0072] Os resultados da determinação dos substituintes na HAMC estão listados na tabela 4 abaixo. No caso de HPMC’s hidroxialquila (HA) é hidroxipropila (HP) e hidroxialquila metilado (HAMe) é hidroxipropila metilado (HPMe).

Exemplo 1

[0073] Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) foi produzida de acordo com o seguinte procedimento. Polpa de celulose de madeira finamente dividida foi carregada em um reator agitado, encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi realizada em dois estágios. No primeiro estágio,

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36/48 uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio foi aspergida sobre a celulose em uma quantidade de 2,0 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura foi ajustada em 40^oC. Após agitar a mistura de solução de hidróxido de sódio aquoso e celulose durante cerca de 30 minutos a 40^oC, 1,5 moles de éter dimetílico, 2,5 moles de cloreto de metila e 0,5 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 60 min a 80^oC. Após atingidos os 80^oC, a reação de primeiro estágio foi deixada prosseguir durante 5 min.

[0074] O conteúdo do reator foi adicionalmente aquecido até 80^oC durante 20 min. Então o segundo estágio foi iniciado pela adição de cloreto de metila em uma quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo de adição do cloreto de metila foi de 10 min. Então uma solução aquosa a 50 por cento em peso de hidróxido de sódio em uma quantidade de 2,3 moles de hidróxido de sódio por unidades de anidroglicose foi adicionada ao longo de um período de tempo de 50 min. A taxa de adição foi de 0,046 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após concluída a adição do segundo estágio, o conteúdo do reator foi mantido a uma temperatura de 80^oC durante 135 min adicionais.

[0075] Em seguida, a reação foi ventilada e resfriada até 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e transferido para um tanque contendo água quente. A HPMC bruta foi então neutralizada com ácido fórmico e lavada totalmente de cloro com água quente (avaliado por ensaio de floculação com AgNO3), resfriada até a temperatura ambiente e seca a 55^oC em

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37/48 um secador varrido por ar. O material foi então moído usando um moinho Alpine UPZ usando um crivo de 0,5 mm.

[0076] O pó obtido foi parcialmente despolimerizado de maneira conhecida aquecendo as amostras pulverulentas com até 3,0 g de cloreto de hidrogênio gasoso por kg de pó a uma temperatura de no máximo 85^oC até que a desejada viscosidade fosse atingida. A hidroxipropil metilcelulose parcialmente despolimerizada foi neutralizada com bicarbonato de sódio. Exemplo 2

[0077] O exemplo 1 foi repetido, exceto que o perfil de temperatura e dosagem para o segundo estágio foi modificado. Após concluído o primeiro estágio deixando prosseguir durante 5 min a 80^oC, o conteúdo do reator foi adicionalmente resfriado até 65^oC ao longo de 20 min. Então, o segundo estágio da reação foi iniciado por adição de cloreto de metila em uma quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo adicional para cloreto de metila foi de 10 min. Então uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio em 2,3 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao longo de um período de tempo de 45 min. A taxa de adição foi de 0,051 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após completada a adição do segundo estágio, o conteúdo do reator foi aquecido até 80^oC em 20 min e foi mantida uma temperatura de 80^oC durante 135 min.

[0078] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente

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38/48 neutralizado de maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1.

Exemplo 3

[0079] Polpa de celulose de madeira finamente moída foi carregada em um reator agitado, encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi realizada em dois estágios. No primeiro estágio, uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio foi aspergida sobre a celulose em uma quantidade de 2,0 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura foi ajustada em 40^oC. Após agitar a mistura de solução de hidróxido de sódio aquosa e celulose durante cerca de 20 minutos a 40^oC, 1,5 moles de éter dimetílico, 2,5 moles de cloreto de metila e 1,15 moles de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 60 min a 80^oC. Após atingidos os 80^oC, a reação de primeiro estágio foi deixada prosseguir durante 15 min.

[0080] O segundo estágio da reação foi iniciado pela adição de cloreto de metila em uma quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo de adição para cloreto de metila foi de 10 min. Então uma solução aquosa a 50 por cento em peso de hidróxido de sódio a uma quantidade de 2,3 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foi adicionada ao longo de um período de tempo de 90 min. A taxa de adição foi de 0,026 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após completada a adição de segundo estágio, o reator foi aquecido até 80^oC e então mantido a uma

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39/48 temperatura de 80^oC durante 120 min.

[0081] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de uma maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1.

Exemplo Comparativo A (não técnica anterior)

[0082] Polpa de celulose de madeira finamente moída foi carregada em um reator agitado, encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi realizada em dois estágios. No primeiro estágio, uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio foi aspergida sobre a celulose em uma quantidade de 1,8 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura foi ajustada em 40^oC. Após agitar a mistura de solução de hidróxido de sódio aquosa e celulose durante cerca de 30 minutos a 40^oC, 1,5 moles de éter dimetílico, 2,3 moles de cloreto de metila e 0,7 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 60 min a 80^oC. Após atingidos os 80^oC, a reação de primeiro estágio foi deixada prosseguir durante 5 min.

[0083] O conteúdo do reator foi deixado resfriar até 60^oC ao longo de 20 min. O segundo estágio da reação foi iniciado pela adição de cloreto de metila em uma quantidade de 2,5 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo de adição para cloreto de metila foi de 10 min. Então uma solução aquosa a 50 por cento em

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40/48 peso de hidróxido de sódio a uma quantidade de 2,0 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foi adicionada ao longo de um período de tempo de 45 min. A taxa de adição foi de 0, 044 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após completada a adição de segundo estágio, o reator foi aquecido até 80^oC em 30 min e então mantido a uma temperatura de 80^oC durante 135 min.

[0084] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de uma maneira conhecida geralmente conforme descrito no exemplo 1.

Exemplo Comparativo B (não técnica anterior)

[0085] Polpa de celulose de madeira finamente moída foi carregada em um reator agitado, encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi realizada em dois estágios. No primeiro estágio, uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio foi aspergida sobre a celulose em uma quantidade de 3,0 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura foi ajustada em 40^oC. Após agitar a mistura de solução de hidróxido de sódio aquosa e celulose durante cerca de 30 minutos a 40^oC, 1,5 moles de éter dimetílico, 5,0 moles de cloreto de metila e 1,0 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 60 min a 80^oC. Após atingidos os 80^oC, a reação de primeiro estágio foi deixada

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41/48 prosseguir durante 25 min.

[0086] Então, a reação foi resfriada até 60^oC ao longo de 20 min. Então, uma solução aquosa a 50 por cento em peso de hidróxido de sódio a uma quantidade de 1,00 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foi adicionada ao longo de um período de tempo de 60 min. A taxa de adição foi de 0,017 mol de hidróxido de sódio por mol de unidade de anidroglicose pro minuto. Após completada a adição de segundo estágio, o conteúdo do reator foi aquecido até 80^oC ao longo de 20 min e então mantido a uma temperatura de 80^oC durante 120 min.

[0087] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de uma maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1.

Exemplo Comparativo C (não técnica anterior)

[0088] O exemplo comparativo B foi repetido, exceto que a quantidade de óxido de propileno adicionada à mistura de reação foi de 1,6 moles de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1. Exemplo Comparativo D (não técnica anterior)

[0089] O exemplo 1 foi repetido, exceto que o perfil de temperatura e dosagem para o segundo estágio foi mudado. Após o primeiro estágio ter sido concluído deixando prosseguir durante 5 min a 80^oC, o conteúdo do reator foi adicionalmente resfriado até 50^oC ao longo de 20 min. Então o segundo

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42/48 estágio da reação foi iniciado pela adição de cloreto de metila em uma quantidade de 2,8 equivalentes molares de cloreto de metila por mol de unidades de anidroglicose. O tempo de adição do cloreto de metila foi de 10 min. Então uma solução aquosa a 50 por cento em peso de hidróxido de sódio em uma quantidade de 2,3 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foi adicionada ao longo de um período de tempo de 15 min. A taxa de adição foi de 0,153 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Após completada a adição de segundo estágio, o reator foi aquecido até 80^oC em 20 min e então mantido a uma temperatura de 80^oC durante 135 min.

[0090] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de uma maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1.

Exemplos Comparativos E - G

[0091] As HPMCs dos exemplos comparativos E - G estão comercialmente disponíveis da The Dow Chemical Company. Suas propriedades estão listadas na tabela 1 abaixo.

Exemplo Comparativo H

[0092] Polpa de celulose de madeira finamente moída foi carregada em um reator agitado, encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi realizada em um estágio. Uma solução aquosa a 50 por cento em peso de hidróxido de sódio foi aspergida sobre a celulose em uma quantidade de 3,90 moles de hidróxido de sódio por mol de

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43/48 unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura foi ajustada em 40^oC. Após agitar a mistura de solução de hidróxido de sódio aquosa e celulose durante cerca de 20 minutos a 40^oC, 2,07 moles de éter dimetílico, 4,40 moles de cloreto de metila e 1,0 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 80 min a 80^oC. Após atingidos os 80^oC, a reação de primeiro estágio foi deixada prosseguir durante 60 min.

[0093] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado até cerca de 50^oC. O conteúdo do reator foi removido, adicionalmente processado conforme descrito no exemplo 1. O pó obtido foi parcialmente despolimerizado e subsequentemente neutralizado de uma maneira conhecida conforme geralmente descrito no exemplo 1.

[0094] As propriedades das hidroxipropil metilceluloses (HPMCs) dos exemplos 1 a 3 e dos exemplos comparativos A a H estão listadas na tabela 1 abaixo. Os detalhes determinando s23/s26 estão listados na tabela 2 abaixo.

Composições Orgânicas Líquidas

[0095] 10 por cento em peso das HPMCs dos exemplos 1-3 e exemplos comparativos A-H foram diluídos em

I) uma mistura de metanol/água tendo uma razão em peso de 90/10 à temperatura ambiente,

II) uma mistura de metanol/água tendo uma razão em peso de 90/10 e adicionalmente compreendendo 0,4% p/p de NaOH, com base no peso total de mistura de metanol/água.

[0096] Composições líquidas viscosas foram obtidas em todos os casos.

Impacto de Éteres de Celulose na Solubilidade Aquosa de um

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Fármaco Pobremente Solúvel em Água

[0097] A habilidade dos éteres de celulose dos exemplos 1 a 3 e dos exemplos comparativos A a H em manter concentrações de fármacos em uma soluções aquosa em níveis de supersaturação foi testada com os fármacos pobremente solúveis em água Griseofulvina e Fenitoína.

[0098] A griseofulvina apresenta uma solubilidade em água de 8,54 mg/L, um logP de 2,2, uma T_m de 220^oC, uma T_g de 85^oC, e, consequentemente, uma Tm/Tg = 493^oK/358^oK = 1,39. [Feng, Tao et al.; J. Pharm. Sci., Vol. 97, n^o 8, 2008, págs. 32073221 e W. Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, n^o 6, Junho 2009, pág. 1422]. A griseofulvina pertence ao grupo 2 no mapa de Tm/Tg contra log P (fig. 14 na pág. 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS Vol. 5, n^o 6).

[0099] A fenitoína apresenta uma solubilidade em água de 32 mg/L, um logP de 2,47, uma Tm de 295^oC, uma Tg de 71^oC e, consequentemente uma Tm/Tg = 568^oK/344^oK = 1,65 [Friesen et al., MOLECULAR PHARMACEUTICS Vol. 5, n^o 6, 1003-1019 e W.

Curatolo, Pharmaceutical Research, Vol. 26, n^o 6, Junho 2009, pág. 1422]. A fenitoína pertence ao grupo 3 no mapa de razão de Tm/Tg contra log P (fig. 14 na pág. 1018 de MOLECULAR PHARMACEUTICS Vol. 5, n^o 6, 2008).

[00100] Soluções de um éter de celulose listadas na tabela 1 abaixo (950 pL, 3,16 mg/L) em solução salina tamponada de fosfato (82 mM de cloreto de sódio, 20 mM de fosfato de sódio dibásico, 47 mM de fosfato de sódio monobásico, 0,5% p/p de pó de fluido intestinal simulado, pH 6,5) a 37^oC foram roboticamente liberadas em frascos de 1 mL arranjados em um bloco de 96 poços de alumínio (8 x 12) aquecido a 37^oC usando um manipulador de líquidos Tecan 150. Soluções orgânicas de

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45/48 fármacos a 37^oC foram liberados sobre a solução aquosa salina tamponada de fosfato compreendendo um éter de celulose listado na tabela 1 abaixo. A solução orgânica de fármaco era a) 20 g/L de griseofulvina em dimetilformamida, 50 pl, concentração final máxima de fármaco de 1000 mg/L ou b) 20 g/L de fenitoína em dimetilformamida, 50 pL, concentração final de fármaco 1000 mg/mL. O robô aspirou e liberou líquido em uma sequência ajustada para cada frasco durante cerca de 30 s para misturar. Após 180 minutos, os frascos foram centrifugados 1 min a cerca de 3200 x g (g = força gravitacional da terra). Uma alíquota (30 pL) foi transferida para metanol (150 pL) em uma placa de 96 poços, selada, suavemente agitada brevemente para misturação, e então a concentração de fármaco foi analisada por HPLC.

[00101] Em uma Partida de Controle, o experimento foi repetido com uma solução aquosa salina tamponada de fosfato que não continha nenhuma quantidade de éter de celulose.

[00102] Na tabela 1 abaixo, estão listadas as concentrações de griseofulvina e fenitoína que não precipitaram por centrifugação após 180 minutos, mas que permaneceram dissolvidas na solução aquosa salina tamponada de fosfato.

[00103] Os resultados na tabela 1 abaixo ilustram que os éteres de celulose compreendidos nas composições líquidas e nas dispersões de sólidos da presente invenção são capazes de manter a concentração de fármacos pobremente solúveis em água em níveis de supersaturação. Uma concentração consideravelmente mais alta de fármacos em uma solução aquosa pode ser mantida do que na partida de controle na ausência do éter de celulose.

[00104] Foi surpreendentemente descoberto que para alguns

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46/48 fármacos os éteres de celulose descritos acima onde s23/s26 seja de 0,29 ou até menos têm uma maior habilidade em manter o fármaco em níveis de supersaturação em uma solução aquosa do que éteres de celulose comparáveis onde s23/s26 seja maior que 0,29. Por exemplo, o fármaco griseofulvina, que tem uma solubilidade muito baixa em água de 8,54 mg/mL e pertence ao grupo 2 no mapa de razão de T_m/T_g contra log P (fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS, Vol. 5, n^o 6, 2008) tem uma concentração mais alta na presença dos éteres de celulose dos exemplos 1-3 que na presença dos exemplos comparativos A-H.

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Tabela 1

Exemplo (Comparativo)	DS (metila)	MS (hidroxipropila)	Viscosidade a 20oC [mPa· s]1	s23/ s26	Concentração de Griseofulvina [MG/mL] a 180 min	Concentração de Fenitoína [MG/mL] a 180 min
1	1,83	0, 19	4,8	0,22	912	295
2	1, 96	0, 17	5,0	0,25	825	306
3	1,84	0,39	6, 0	0,27	878	243
A (Comparativo)*	1, 93	0,29	3,4	0,30	676	291
B (Comparativo)*	1, 92	0,20	4,4	0,31	770	298
C (Comparativo) *	1, 93	0,35	4,1	0,32	566	249
D (Comparativo)*	2,01	0, 18	5,1	0,34	700	278
E (Comparativo)	1,84	0,25	3,1	0,40	658	296
-F (Comparativo)	1, 97	0,27	4,3	0,47	593	293
G (Comparativo)	1,84	0, 16	4,1	0,41	789	296
H (Comparativo)*	1,83	0, 19	3,1	0,43	631	259
Controle	-	-	-	-	130	68

¹ medido como solução aquosa a 2,0 por cento em peso

47/48 * Não técnica anterior

Petição 870190106985, de 22/10/2019, pág. 111/116

48/48

Tabela 2 (HPMC)

Exemplo (Comparativo)	1	2	3	A	B	C	D	E	F	G	H
DS (USP)	1,83	1, 96	1,84	1, 93	1, 92	1, 93	2,01	1,84	1, 97	1,84	1,83
MS (USP)	0, 19	0, 17	0,39	0,29	0,2	0,35	0, 18	0,25	0,27	0, 16	0, 19
Fração molar (26-Me)	0,2873	0,2828	0,2374	0,2451	0,2621	0,2452	0,2534	0,2218	0,2081	0,2310	0,2236
Fração molar (26-Me-3-HA)	0,0161	0,0131	0,0316	0,0237	0,0145	O,0201	0,0126	0,0175	0,0046	0,0139	0,0162
Fração molar (26-Me-3-HAHA)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar (26-Me-3HAMe)	0,0025	0,0023	0,0020	0,0040	0,0021	0,0031	0,0032	0,0039	0,0043	0,0025	0,0026
Fração molar (26-Me-3HAHAMe)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar (23-Me)	0,0587	0,0669	0,0522	0,0659	0,0748	0,0697	0,0815	0,0828	0,0907	0,0932	0,0933
Fração molar (23-Me-6-HA)	0,094	0,090	0,0202	0,0157	0,0109	0,0158	0,0094	0,0136	0,0109	0,0090	0,0109
Fração molar (23-Me-6-HAHA)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar (23-Me-6-HAMe)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
Fração molar (23-Me-6HAHAMe)	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000	0,0000
S23/s26	0,22	0,25	0,27	0,30	0,31	0,32	0,34	0,40	0,47	0,41	0,43

48/48

Claims (15)

1. Composição líquida, caracterizada pelo fato de compreender um diluente orgânico e um éter de celulose tendo unidades de anidroglicose ligadas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e grupos alquila diferentes de metila como substituintes de maneira tal que grupos hidroxila de unidades de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,29 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila, e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila.

2. Composição líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender pelo menos um ingrediente ativo e um adjuvante.

3. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o dito éter de celulose ter uma MS(hidroxialquila) de 0,05 a 0,55.

4. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de o dito um éter de celulose ter um grau de substituição de metila, DS(metila), de 1,6 a 2,5.

5. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de a soma de MS(hidroxialquila) e DS(metila) ser de pelo menos 1.8.

6. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de o dito

Petição 870200032648, de 11/03/2020, pág. 9/11

2/3 éter de celulose ter uma viscosidade de 2,4 a 200 mPa^s, medida como uma solução a 2% em água a 2 0^oC de acordo com ASTM D2363-79 (reaprovado em 2006).

7. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de dito éter de celulose ser uma hidroxipropil metilcelulose e o s23/s26 ser de 0,24 ou menos.

8. Composição líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente água e mais que 50% em peso de um diluente orgânico e menos que 50% em peso de água, com base no peso total de diluente orgânico e água.

9. Uso de uma composição líquida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 2 a 8, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma dispersão de sólidos de ingrediente ativo em um éter de celulose.

10. Dispersão de sólidos, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um ingrediente ativo em um éter de celulose tendo unidades de anidroglicose ligadas por ligações 1-4 e tendo grupos metila, grupos hidroxialquila, e grupos alquila diferentes de metila como substituintes de maneira tal que grupos hidroxila de unidades de anidroglicose sejam substituídos com grupos metila de maneira tal que s23/s26 seja de 0,29 ou menos, sendo que s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila e sendo que s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde apenas dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose estejam substituídos com um grupo metila.

Petição 870200032648, de 11/03/2020, pág. 10/11

3/3

11. Dispersão de sólidos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter sido preparada secando por aspersão a composição líquida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 2 a 8.

12. Dispersão de sólidos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ter sido preparada misturando e extrudando sob fusão o dito um ingrediente ativo, o dito um éter de celulose e um adjuvante.

13. Dispersão de sólidos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizada pelo fato de ter sido formulada como pelotas, grânulos, pílulas, comprimidos, tabletes, cápsulas, micropartículas, enchimentos de cápsulas ou em pós, pomadas, cremes, suspensões, ou pastas.

14. Processo para revestir uma forma de dosagem, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de contatar a composição líquida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 com a forma de dosagem.

15. Processo para a manufatura de cápsulas, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de contatar a composição líquida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 com pinos de imersão.