BR112017025103B1 - Composição em pó - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO EM PÓ. É proporcionada uma composição em forma de pó que compreende metilcelulose, em que a referida composição tem um espectro de difração de pó de raios-X a um comprimento de onda de raios-X de fonte de 1,789 A que mostra um pico a um valor de 2(TETA) entre 14,5 e 16,5 graus tendo nível de intensidade Ipeak e um mínimo a um valor de 2 (TETA) entre 16,51 e 20 graus tendo nível de intensidade Itrough, em que um índice de pico PIndex é definido como PIndex = (Ipeak - Itrough) / Itrough e em que o referido PIndex é 0,01 ou superior.

Description

[001] Os éteres do tipo metilcelulose são úteis para uma grande variedade de propósitos. Os éteres do tipo metilcelulose são normalmente fabricados em forma de pós e, para a maioria dos propósitos, é desejável dissolver o pó na água. No entanto, muitos éteres do tipo metilcelulose têm temperatura de dissolução em pó de 25°C ou abaixo. Para dissolver tais éteres do tipo metilcelulose em água, é necessário equipamento de resfriamento, o que adiciona complexidade e despesa ao processo de utilização do éter do tipo metilcelulose. É desejável encontrar um método para elevar a temperatura de dissolução do pó de tal éter do tipo metilcelulose e para encontrar pós de éter do tipo metilcelulose que são feitos por tal método.

[002] WO 2008/050209 descreve um método de fabricação de cápsulas rígidas de hidroxipropil metil celulose. O método descrito por WO 2008/050209 envolve a dispersão de HPMC em água a uma temperatura preferencialmente superior a 60°C; resfriamento da dispersão abaixo da temperatura ambiente para conseguir a solubilização do HPMC; em seguida, utilizando a composição aquosa resultante num processo de revestimento por imersão para produzir cápsulas. É desejável encontrar um método de produção de éteres do tipo metilcelulose numa forma em pó que tenha uma temperatura de dissolução em pó superior aos pós anteriormente conhecidos de éteres do tipo metilcelulose da mesma composição química.

[003] O que se segue é uma declaração da invenção.

[004] Um primeiro aspecto da presente invenção é um método de produção de éter do tipo metilcelulose em forma de pó, o referido método compreendendo (a) proporcionar uma solução do referido éter do tipo metilcelulose na água, e (b) depois separar o referido éter do tipo metilcelulose da referida água para produzir éter seco do tipo metilcelulose, com a condição de que (i) a etapa (b) produza o referido éter do tipo metilcelulose em forma de pó, ou (ii) após a etapa (b), o referido método adicionalmente compreenda uma etapa (c) de submeter o referido éter de tipo metilcelulose seco à tensão mecânica para produzir o referido éter do tipo metilcelulose em forma de pó.

[005] Um segundo aspecto da presente invenção é uma composição em forma de pó que compreende metilcelulose, em que a referida composição possui um espectro de difração de pó de raios-X ao comprimento de onda de raios-X da fonte 1,789 Â, mostrando um pico a um valor 2θ entre 14,5 e 16,5 graus com nível de intensidade Ipeak e um mínimo a um valor de 2θ entre 16,51 e 20 graus com nível de intensidade Itrough, em que um índice de pico PIndex é definido como PIndex = (Ipeak - Itrough) / Itrough e em que o referido PIndex é 0,01 ou superior.

[006] O que se segue é uma descrição detalhada da invenção.

[007] Tal como aqui utilizado, os termos seguintes têm as definições designadas, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[008] O éter do tipo metilcelulose (MCT) é uma categoria de derivados da celulose. Os membros da categoria de éteres MCT são polímeros de metilcelulose (MC) e polímeros de hidroxialquil metilcelulose (HAMC).

[009] O polímero de metilcelulose (MC) tem unidades repetidas de estrutura I, conhecida como unidade de anidroglucose:

Na estrutura I, a unidade de repetição é mostrada dentro dos parênteses. O índice n é suficientemente grande para que a estrutura I seja um polímero. -Ra, -Rb, e -Rc é cada um escolhido independentemente de -H e - CH3. A escolha de -Ra, -Rb, e -Rc pode ser a mesma em cada unidade de repetição, ou diferentes unidades de repetição podem ter diferentes opções de -Ra, -Rb, e -Rc. Uma ou mais unidades de repetição têm um ou mais de -Ra, - Rb, e -Rc isto é -CH3. Cada um dos números 1 a 6 mostrados na estrutura 1 é uma marcação de posição correspondente ao átomo de carbono adjacente ao numeral.

[0010] O polímero de metilcelulose é caracterizado pela percentagem em peso de grupos metoxil. As percentagens em peso são baseadas no peso total do polímero de metilcelulose. Por convenção, a percentagem em peso é uma percentagem em peso média com base no peso total da unidade de repetição de celulose, incluindo todos os substituintes. O teor do grupo metoxil é relatado com base na massa do grupo metoxil (isto é, -OCH3). A determinação da % de metoxil no polímero de metilcelulose (MC) é realizada de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 37, "Methylcellulose", páginas 3776-3778).

[0011] O polímero de metilcelulose também é caracterizado pela viscosidade de umasolução de 2% em água a 5°C. A viscosidade fluxo de cisalhamento constante (5°C, 10 s-1, 2% em peso de MC) de soluções aquosas de 2% em peso de metilcelulose foi medida a 5°C a uma taxa de cisalhamento de 10 s-1 com um reômetro Anton Paar Physica MCR 501 e conjuntos de amostra de cone e placa (CP-50/1, diâmetros de 50 mm). A viscosidade assim determinada é aqui conhecida como a "viscosidade da solução de 2% a 5°C".

[0012] A metilcelulose também pode ser caracterizada pelo quociente s23/s26. A quantidade s23 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 são substituídos por grupos metil e as 6 posições são grupos hidróxi não substituídos. A quantidade s26 é a fração molar de unidades de anidroglucose em que os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 são substituídos por grupos metil e as 3 posições são grupos hidróxi não substituídos. O quociente s23/s26 é encontrado dividindo s23 por s26.

[0013] A determinação de substituintes éter em éteres de celulose é geralmente conhecida e, por exemplo, descrita em Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2- HYDROXYETHYL)CELLULOSE por Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, e Olle Stenberg.

[0014] Especificamente, a determinação de s23/s26 é conduzida da seguinte maneira:

[0015] 10-12 mg do éter de celulose são dissolvidos em 4,0 mL de sulfóxido de dimetil (DMSO) com análise analítica seca (Merck, Darmstadt, Alemanha, armazenados sobre grânulos de peneira molecular de 0,3 nm) a cerca de 90°C sob agitação e depois resfriados até a temperatura ambiente novamente. A solução é deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite para assegurar solubilização completa. Toda a reação incluindo a solubilização do éter de celulose é realizada utilizando uma atmosfera de nitrogênio seco num frasco de tampa de rosca de 4 mL. Após solubilização, o éter de celulose dissolvido é transferido para um frasco de tampa de rosca de 22 mL. É adicionado hidróxido de sódio em pó (grau analítico recém-pilado) e iodeto de etil (para síntese, estabilizado com prata) num excesso molar de trinta vezes dos reagentes, são adicionados hidróxido de sódio e iodeto de etil por grupo hidroxil da unidade de anidroglucose e a solução é agitada vigorosamente sob nitrogênio no escuro por três dias à temperatura ambiente. Repete-se a peretilação com a adição da quantidade tripla dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etil em comparação com a primeira adição de reagente e agitação adicional à temperatura ambiente durante mais dois dias. Opcionalmente, a mistura de reação pode ser diluída com até 1,5 mL de DMSO para assegurar uma boa mistura durante o curso da reação. 5 mL de solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio é vertida na mistura de reação e a solução obtida é então extraída três vezes com 4 mL de diclorometano. Os extratos combinados são lavados três vezes com 2 mL de água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro (aproximadamente 1 g). Após filtração, o solvente é removido em uma corrente de nitrogênio suave e a amostra é armazenada a 4°C até a preparação adicional da amostra.

[0016] A hidrólise de cerca de 5 mg das amostras peretiladas é realizada sob nitrogênio em um frasco de tampa de rosca de 2 mL com 1 mL de ácido fórmico aquoso a 90% sob agitação a 100°C durante 1 hora. O ácido é removido numa corrente de nitrogênio a 35-40°C e a hidrólise é repetida com 1 mL de ácido trifluoroacético aquoso 2M durante 3 horas a 120°C numa atmosfera de nitrogênio inerte sob agitação. Após a conclusão, o ácido é removido até à secura numa corrente de nitrogênio à temperatura ambiente utilizando aproximadamente 1 mL de tolueno para codestilação.

[0017] Os resíduos da hidrólise são reduzidos com 0,5 mL de borodeuterídeo de sódio 0,5 M em solução de amônia aquosa 2N (preparada na hora) durante 3 horas à temperatura ambiente sob agitação. O excesso de reagente é destruído por adição, gota a gota, de aproximadamente 200 μL de ácido acético concentrado. A solução resultante é evaporada até à secura numa corrente de nitrogênio a aproximadamente 35-40°C e subsequentemente seca no vácuo durante 15 minutos à temperatura ambiente. O resíduo viscoso é dissolvido em 0,5 mL de ácido acético a 15% em metanol e evaporado até a secura à temperatura ambiente. Isto é feito cinco vezes e repetido quatro vezes com metanol puro. Após a evaporação final, a amostra é seca em vácuo durante a noite à temperatura ambiente.

[0018] O resíduo da redução é acetilado com 600 μL de anidrido acético e 150 μL de piridina durante 3 horas a 90°C. Após o resfriamento, o frasco de amostra é cheio com tolueno e evaporado até a secura em uma corrente de nitrogênio à temperatura ambiente. O resíduo é dissolvido em 4 mL de diclorometano e vertido em 2 mL de água e extraído com 2 mL de diclorometano. A extração é repetida três vezes. Os extratos combinados são lavados três vezes com 4 mL de água e secos com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano seco é posteriormente submetido à análise GC. Dependendo da sensibilidade do sistema GC, pode ser necessária uma diluição adicional do extrato.

[0019] As análises cromatográficas gás-líquido (GLC) são realizadas com um cromatógrafo de gás equipado com colunas capilares de 30 m de comprimento, 0,25 mm de ID e 0,25 μm de espessura da camada de fase, 30 m, 0,25 mm de ID, 0,25 μm de espessura de camada de fase, operado com gás carreador de hélio de 1,5 bar. (Por exemplo, usando um, por exemplo, usando os cromatógrafos de gás Hewlett Packard 5890A e 5890A Series II equipados com colunas capilares J&W DB5). O cromatógrafo de gases é programado com um perfil de temperatura que se mantém constante a 60°C durante 1 min, se aquece a uma taxa de 20°C/min a 200°C, se aquece mais acima com uma taxa de 4°C/min a 250°C, se aquece mais acima com uma taxa de 20°C/min a 310°C onde é mantido constante por mais 10 min. A temperatura do injetor é ajustada para 280°C e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) é fixada em 300°C. 1 μL das amostras é injetado no modo sem divisão em 0,5 min de tempo de válvula. Os dados são adquiridos e processados, por exemplo, com uma estação de trabalho LabSystems Atlas.

[0020] Os dados de composição quantitativa dos monômeros são obtidos a partir das áreas de pico medidas pela GLC com detecção FID. As respostas molares dos monômeros são calculadas de acordo com o conceito de número de carbono efetivo (ECN), mas modificadas conforme descrito na tabela abaixo. O conceito de número de carbono efetivo (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 e RF Addison, R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados por Sweet et. al (D.P. Sweet, RH Shapiro, P. Albersheim, Carboid. Res., 40 (1975) 217225).

[0021] Os dados quantitativos da composição do monômero são obtidos a partir das áreas de pico medidas por cromatografia de gás líquido (GLC) com detecção de detector de ionização de chamas (FID). As respostas molares dos monômeros são calculadas de acordo com o conceito de número de carbono efetivo (ECN), mas modificadas conforme descrito na tabela abaixo. O conceito de número de carbono efetivo (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr., 2 (1964) 173-179 e R.F. Addison, RG Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados por Sweet et. al (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carboid. Res., 40 (1975) 217-225).

[0022] Incrementos de ECN usados para cálculos de ECN:

[0023] Para corrigir as diferentes respostas molares dos monômeros, as áreas de pico são multiplicadas por fatores de resposta molar MRFmonomer que são definidos como a resposta em relação ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me é escolhido como referência, uma vez que está presente em todas as amostras analisadas na determinação de s23/s26. MRFmonomer = ECN2,3,6-Me / ECNmonomer

[0024] As frações em mol dos monômeros são calculadas dividindo as áreas de pico corrigidas pela área de pico corrigida total de acordo com as seguintes fórmulas: s23 = 23-Me + 23-Me-6-HAMe + 23-Me-6-HA + 23-Me-6-HAHAMe + 23-Me-6-HAHA e s26 = 26-Me + 26-Me-3-HAMe + 26-Me-3-HA + 26-Me-3-HAHAMe + 26-Me-3-HAHA]

[0025] onde s23 é a soma das frações molares de unidades de anidroglucose que satisfazem as seguintes condições: a) os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 não é substituída (= 23-Me); b) os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 é substituída por hidroxialquil metilado (= 23-Me-6-HAMe) ou por uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 23-Me-6-HAHAMe); e c) os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 6 é substituída por hidroxialquil (= 23-Me-6-HA) ou por uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 23-Me-6-HAHA).

[0026] e onde s26 é a soma das frações molares de unidades de anidroglucose que satisfazem as seguintes condições: a) os dois grupos hidroxil nas posições 2- e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 não é substituída (= 26-Me); b) os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 é substituída por hidroxialquil metilado (= 26-Me-3-HAMe) ou por uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 26-Me-3-HAHAMe); e c) os dois grupos hidroxil nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglucose são substituídos por grupos metil e a posição 3 é substituída por hidroxialquil (= 26-Me-3-HA) ou por uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquil (= 26-Me-3-HAHA).

[0027] Os polímeros de hidroxialquil metilcelulose (HAMC) têm a estrutura I, com as várias características da estrutura I como definido acima para polímeros MC, exceto que -Ra, -Rb, e -Rc cada um é escolhido independentemente de -H, -CH3, e estrutura II:

Uma ou mais unidades de repetição têm um ou mais de -Ra, -Rb, e -Rcque é - CH3. Além disso, uma ou mais unidades de repetição têm um ou mais de -Ra, -Rb, e -Rc que é a estrutura II. O índice z é 1 ou maior. O índice z pode ser o mesmo ou diferente em diferentes ocorrências da estrutura II na mesma molécula do polímero HAMC. O grupo -Rd- é um grupo alquil bivalente.

[0028] O polímero de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) é um HAMC em que -Rd- tem a estrutura III:

[0029] O polímero de hidroxipropil metilcelulose é caracterizado pela percentagem em peso de grupos metoxil. As percentagens em peso são baseadas no peso total do polímero de hidroxipropil metilcelulose. Por convenção, a percentagem em peso é uma percentagem em peso média com base no peso total da unidade de repetição de celulose, incluindo todos os substituintes. O teor do grupo metoxil é relatado com base na massa do grupo metoxil (isto é, -OCH3). A determinação da % de metoxil no polímero de hidroxipropil metilcelulose é realizada de acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP 37, "Hipromelose", páginas 3296-3298).

[0030] O polímero de hidroxipropilmetilcelulose também é caracterizado pela viscosidade de umasolução de 2% em água a 5°C como descrito acima para polímeros MC.

[0031] O polímero de hidroxietil metilcelulose (HEMC) é um HAMC em que -Rd- é - [CH2-CH2] -. O polímero de hidroxiblutil metilcelulose (HBMC) é um HAMC em que -Rd- é um grupo alquil divalente com 4 átomos de carbono. O polímero HEMC e o polímero HBMC são caracterizados pelos métodos descritos acima para o polímero HPMC, com adaptações para explicar os diferentes grupos -Rd-.

[0032] Uma composição é aqui citada como sendo um pó ou, de forma sinônima, estar em forma de pó, se a composição for sólida a 25°C e existir como uma coleção de partículas. Na coleção de partículas, 0 a 2% em peso da coleção de partículas consiste em partículas com qualquer dimensão de 2 mm ou maior. Na coleção de partículas, o diâmetro médio da partícula em volume é de 1 mm ou menor. Se uma partícula não é esférica, seu diâmetro é considerado aqui como sendo igual ao diâmetro de uma esfera com volume igual ao volume da partícula.

[0033] Uma composição aqui marcada como éter MCT em forma de pó é um pó que contém éter MCT numa quantidade de 90% ou mais em peso com base no peso do pó.

[0034] Um éter MCT é aqui dissolvido para ser dissolvido em água se as moléculas do éter MCT estiverem intimamente misturadas com as moléculas de um meio aquoso liquido contínuo, e o meio aquoso líquido contínuo contiver 75% ou mais de água por peso, com base no peso do meio aquoso liquido contínuo, excluindo o peso do éter MCT. Quando o éter MCT é dissolvido em água, é formada uma mistura que contém éter MCT e água; a quantidade de éter MCT nessa mistura é de 30% ou menos em peso com base no peso da mistura, e a mistura se comporta como um líquido. O éter MCT que é suspenso em água é aqui considerado em uma forma diferente do éter MCT que é dissolvido em água. O éter MCT é considerado suspenso em água se as partículas de éter MCT com um diâmetro médio de volume de 100 nm ou maior forem distribuídas em todo o meio aquoso líquido contínuo, e o meio aquoso líquido contínuo contiver 75% ou mais de água por peso, com base no peso do meio aquoso líquido contínuo, excluindo o peso do éter MCT.

[0035] Uma amostra de éter MCT que está em forma de pó é aqui dita para ser seca se a amostra de pó contiver água numa quantidade de 0-15% em peso com base no peso da amostra de pó.

[0036] Um éter MCT em pó pode ser caracterizado pela temperatura de dissolução do pó (PDT). Quando a água é misturada com éter MCT em pó, se a mistura estiver acima do PDT, o éter MCT não se dissolverá na água. Somente quando a mistura é resfriada abaixo da PDT, o éter MCT se dissolverá na água. Os éteres MCT na forma de pó normalmente têm PDT abaixo de 50°C.

[0037] O PDT é determinado da seguinte forma. As medições podem ser feitas, por exemplo, com um reômetro Haake RS1.

[0038] Uma geometria Z-34 de um Copo (Couette) com um agitador de asa (o diâmetro e a altura da placa do agitador são 30 mm cada, a placa da asa possui 4 perfurações de 5 mm de diâmetro). As quantidades de água e éter de celulose são escolhidas para atingir uma concentração final de 2%. São adicionados 58,8 g de água ao copo e aquecidos até 70°C. A esta temperatura adiciona-se lentamente 1,2 g do éter de celulose. A esta temperatura, o éter de celulose é insolúvel e a suspensão é agitada com 500 rpm durante 60 segundos. Após uma boa suspensão, a temperatura diminui a uma taxa de resfriamento fixa de 1°C/min, enquanto se agita com 300 rpm. O torque é gravado com 4 pontos de dados/min. começando a 70°C e terminando a uma temperatura de pelo menos 20°C inferior à temperatura estimada de dissolução do início, resultando em uma curva de acumulação de torque em função da temperatura. Para a análise posterior da temperatura de dissolução inicial, os dados são normalizados de acordo com a seguinte equação:

onde M representa o torque medido a uma temperatura específica, Mi representa o valor de início do torque à temperatura mais alta (por exemplo, a 70°C) a 300 rpm e Mmax representa o torque final à temperatura mais baixa (por exemplo, a 2°C). Para a análise da temperatura de dissolução inicial, os valores de torque (eixo y) são representados em função da temperatura (eixo x). As regressões lineares são realizadas para os valores de torque obtidos para múltiplos incrementos de temperatura, cada incremento cobrindo 2,5°C. Um incremento é iniciado a cada 0,1°C. A regressão linear com a maior inclinação é determinada, e o ponto de interseção dessa regressão linear com o eixo de temperatura é o PDT.

[0039] O método de determinação de PDT é ilustrado por um exemplo hipotético na Fig. 1, que mostra medidas de torque normalizadas 3 versus temperatura. A regressão linear com inclinação mais alta é centrada no ponto 6. A linha 4 é determinada pela regressão linear com a inclinação mais alta. A linha 4 intersecta o eixo da temperatura no ponto 5, e a temperatura do ponto 5 é o PDT.

[0040] Depois de uma solução ser feita de éter MCT dissolvido em água, a solução pode mostrar uma temperatura de gelificação. Isto é, para muitos éteres MCT, após a solução ser feita, se a temperatura for aumentada, o éter MCT permanecerá em solução, mesmo acima do PDT. Se a temperatura for aumentada ainda mais, para muitos éteres MCT, a solução formará um gel.

[0041] A formação de gel é avaliada da seguinte forma. As soluções aquosas de éter MCT foram submetidas a um fluxo de cisalhamento oscilatório de pequena amplitude (frequência = 2 Hz, amplitude da deformação = 0,5%) enquanto se aquece de 5 a 85°C a 1°C/min em um reômetro rotacional (por exemplo, Anton Paar, MCR 501, com um sistema de controle de temperatura Peltier). O fluxo de cisalhamento oscilatório é aplicado à amostra colocada entre dispositivos de placas paralelas (50 mm de diâmetro, separação de 1 mm). A perda de água para o material cisalhado é minimizada durante a rampa de temperatura (1) cobrindo os acessórios com um anel de metal (diâmetro interno de 65 mm, largura de 5 mm, altura de 15 mm) e (2) colocando um óleo de parafina não miscível em água ao redor do perímetro da amostra. O módulo de armazenamento de cisalhamento G', que é obtido a partir das medições de oscilação, representa as propriedades elásticas da solução. O módulo de perda de cisalhamento G'', que é obtido a partir das medições de oscilação, representa as propriedades viscosas da solução. À temperatura mais baixa, G' é menos que G''. À medida que a temperatura é elevada, em alguma temperatura o processo de gelificação começa, e G' aumenta até ficar igual a G". A temperatura de gelificação, Tgel, é identificada como a temperatura em que G' e G'' são iguais.

[0042] Na prática da presente invenção, os éteres MCT preferidos são os que possuem Tgel de 30°C ou acima; mais preferencialmente 32°C ou acima; mais preferencialmente 35°C ou acima. Os éteres MCT preferidos possuem Tgel de 41°C ou abaixo; mais preferencialmente 39°C ou abaixo; mais preferencialmente 37°C ou abaixo.

[0043] Os éteres MCT preferidos têm uma viscosidade de solução de 2% como definido acima de 2 mPa*s ou superior; mais preferencialmente 10 mPa*s ou acima; mais preferencialmente 30 mPa*s ou acima; mais preferivelmente 100 mPa*s ou acima; mais preferencialmente 300 mPa*s ou acima; mais preferencialmente 1000 mPa*s ou acima. Os éteres de MCT preferidos têm uma viscosidade de solução de 2% como definido acima de 20.000 mPa*s ou abaixo.

[0044] O método da presente invenção envolve utilizar a solução (a) de éter MCT em água. De preferência, esta solução (a) é produzida utilizando materiais de partida que incluem uma porção inicial de éter MCT em forma de pó, em que o éter MCT nunca foi dissolvido em água. Tais pós são aqui conhecidos como pós de éter MCT "nunca hidratados". Tais pós são bem conhecidos na técnica; é comum que o éter MCT seja feito por um processo em que a celulose seja modificada por conversão de grupos -OH na celulose em grupos -OCH3 , e esses processos geralmente não envolvem a dissolução do éter MCT em água. A categoria de pós de éter MCT nunca hidratados inclui pós de éter MCT que podem ou não estarem intumescidos com água durante sua fabricação, mas não incluem pós de éter MCT que já foram dissolvidos em água. Quando um pó de éter MCT é intumescido com água, é formada uma mistura que contém pó de éter MCT e água; nessa mistura, a quantidade de água é de 40% ou menos em peso, com base no peso da mistura. Além disso, essa mistura se comporta como um sólido intumescido e não se comporta como um líquido.

[0045] De preferência, o éter MCT nunca hidratado em forma de pó tem PDT de 25°C ou abaixo; mais preferencialmente 23°C ou abaixo; mais preferencialmente 21°C ou abaixo.

[0046] De preferência, a concentração de éter MCT na solução (a) é, em peso, com base no peso da solução, 0,2% ou mais; mais preferencialmente 0,5% ou mais; mais preferencialmente 1% ou mais. De preferência, a concentração de éter MCT na solução (a) é, em peso, com base no peso da solução, 15% ou menos; mais preferencialmente 12% ou menos; mais preferencialmente 9% ou menos; mais preferencialmente 6% ou menos.

[0047] De preferência, a solução (a) é feita formando uma mistura que contém água e pó de éter MCT nunca hidratado. De preferência, essa mistura é agitada. De preferência, a mistura é resfriada a uma temperatura abaixo de 25°C, mais preferencialmente a uma temperatura abaixo do PDT do pó de éter MCT; mais preferencialmente a uma temperatura que seja de 2°C ou mais abaixo do PDT do pó de éter MCT. De preferência, a agitação é conduzida até o éter MCT dissolver e formar uma solução num meio aquoso líquido contínuo, formando assim a solução (a). De preferência, a solução (a) é homogênea.

[0048] No método da presente invenção, a solução (a) é submetida a uma etapa (b) na qual o éter MCT é separado da água para produzir éter MCT seco. Os métodos de separação do éter MCT da água em solução (a) podem ser classificados como métodos "direto para pó" ou como métodos de "secagem indireta". Os métodos diretos para pó produzem éter MCT em pó sem a necessidade de tensões mecânicas significativas para quebrar material sólido que ainda não esteja em pó. Um método preferido para o pó é a secagem por pulverização. Na secagem por pulverização, a solução (a) é passada através de um atomizador ou bocal para produzir gotículas, que entram em contato com o gás. De preferência, o gás é ar a uma temperatura acima de 25°C. As gotículas perdem água por evaporação e se tornam partículas de pó. As partículas de pó produzidas por secagem por pulverização são opcionalmente submetidas a um leito fluidizado.

[0049] Uma variedade de métodos de secagem indireta são adequados. Os métodos de secagem indireta produzem éter MCT seco em uma forma que não se qualifica como partículas de pó. O éter MCT seco pode estar, por exemplo, sob a forma de grânulos grandes demais para se qualificar como partículas de pó, na forma de uma massa sólida ou uma coleção de massas sólidas, na forma de uma película em um substrato, sob outra forma, ou em uma combinação dos mesmos. Os métodos de secagem indireta preferidos são precipitação em água quente, precipitação em solvente orgânico, evaporação simples e liofilização.

[0050] Para realizar a precipitação em água quente, a solução (a), a aproximadamente 25°C, é adicionada lentamente a água que é mantida a uma temperatura acima de Tgel. Grânulos de éter MCT gelificado se formam e são separados mecanicamente da maior parte da água. Os grânulos gelificados podem então ser homogeneizados. Os grânulos gelificados ou o produto da homogeneização dos grânulos gelificados são secos para formar uma película ou uma massa sólida.

[0051] Para realizar a precipitação em solvente orgânico, identifica-se um solvente orgânico que é miscível com água e que não irá dissolver o éter MCT em quantidades maiores que 0,1 grama de éter MCT por 100 g de água a 25°C. Um solvente orgânico preferido é acetona. A solução (a) a aproximadamente 25°C é adicionada a acetona e grânulos gelificados de forma de éter MCT. Os grânulos gelificados são separados da maior parte do fluido na mistura. Os grânulos gelificados podem então ser homogeneizados. Os grânulos gelificados ou o produto da homogeneização dos grânulos gelificados são secos para formar uma película ou uma massa sólida.

[0052] Para realizar a evaporação simples, um recipiente aberto de solução (a) é colocado numa atmosfera de ar a uma temperatura de 30°C a 95°C e a água é deixada evaporar. Normalmente, uma película se forma na superfície do recipiente, e a película é removida mecanicamente do recipiente; a remoção da película normalmente envolve a quebra da película em múltiplas peças.

[0053] Para realizar a liofilização, a solução (a) é resfriada a uma temperatura baixa o suficiente para congelar a solução (a). A solução congelada (a) é então submetida a uma pressão de sublimação abaixo de 1 atmosfera e a uma temperatura de sublimação . A temperatura de sublimação e a pressão de sublimação são escolhidas para que a água saia da solução congelada (a) por um processo de sublimação. O material pode então opcionalmente ser submetido a processos de secagem adicionais. A liofilização normalmente produz uma folha de éter MCT seco.

[0054] Os métodos de secagem indireta produzem éter MCT seco em formas que têm uma ou mais dimensões grandes demais para se qualificarem como pó. Tais formas são de preferência submetidas a tensão mecânica para reduzir o tamanho para então qualificar-se como pó. A tensão mecânica preferida é um ou mais processos de moagem, um ou mais processos de trituração ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o éter MCT seco é primeiro submetido à moagem com um batedor de metal rotativo (um processo também chamado de moagem de impacto), seguido de submeter o material resultante a uma moagem mais fina por um moinho usando uma ou mais temperaturas abaixo de 25°C, moagem centrífuga, moagem de esfera, moagem de ciclone, moagem de disco, outras técnicas ou uma combinação das mesmas.

[0055] De preferência, o éter MCT em forma de pó tem diâmetro de volume médio de partícula de 10 a 500 μm.

[0056] Considera-se que uma vantagem do método da presente invenção é que o método da presente invenção é de preferência utilizado para converter um éter MCT nunca hidrolisado em forma de pó que tenha um PDT indesejável baixo para um éter MCT em forma de pó que tenha a mesma composição química, mas tenha uma PDT maior. Embora a presente invenção não esteja limitada a qualquer teoria específica, é contemplado que a conversão seja realizada alterando a estrutura cristalina do éter MCT.

[0057] O exemplo a seguir serve para ilustrar a vantagem proporcionada pelo método da presente invenção. Por exemplo, um fabricante de produtos alimentares pode querer incorporar em um produto alimentar um éter MCT que tenha Tgel de aproximadamente 36°C. Uma das razões para a incorporação de um tal éter MCT no produto alimentar é a intenção de que a gelificação do éter MCT dentro do corpo do consumidor a 37°C causaria uma sensação de plenitude, desanimando assim o consumidor a comer demais. No entanto, no passado, alguns éteres de MCT previamente conhecidos com Tgel de aproximadamente 36°C estão disponíveis somente como pós que possuem PDT tão baixo que dissolvê-los em água requer resfriamento da água abaixo de 25°C, o que requer equipamento de refrigeração. A incorporação do éter MCT no produto alimentar normalmente envolve a dissolução do éter MCT em água. Assim, no passado, o fabricante de alimentos teria frequentemente encontrado que o uso de um éter MCT desejado estava associado à desvantagem da necessidade de empregar equipamentos de refrigeração.

[0058] No futuro, um exemplo de uma maneira pela qual o fabricante de alimentos pode se beneficiar da presente invenção é o seguinte. O fabricante de alimentos poderia obter éter MCT em pó que foi preparado pelo processo da presente invenção (um "novo" pó de éter MCT). Tal éter de MCT em forma de pó seria, como se pensa, de maior PDT que o PDT de um pó de éter MCT da mesma composição química que não tinha sido fabricado pelo processo da presente invenção (um pó de éter MCT "antigo"). Quando o fabricante de alimentos dissolvesse então o éter MCT em água, seria evidente que o novo pó de éter MCT exigiria menos refrigeração durante o processo de dissolução do que o pó de éter MCT anterior exigido. Em alguns casos, o novo pó de éter MCT não exigiria qualquer refrigeração durante o processo de dissolução conduzido pelo fabricante de alimentos. Assim, seria mais fácil para o fabricante de alimentos incorporar o novo éter MCT no produto alimentar. Como é contemplado que a composição química do éter MCT é inalterada pelo método da presente invenção, espera-se que as propriedades inerentes à molécula de éter MCT, como Tgel, permaneçam inalteradas.

[0059] Entre os éteres MCT, a preferência é a metilcelulose. Entre as metilcelulose, são preferidas aquelas em que os grupos hidróxi das unidades de anidroglucose são substituídos por grupos metil, tais que s23/s26 é 0,36 ou menos, mais preferencialmente 0,33 ou menos, mais preferencialmente 0,30 ou menos, mais preferencialmente 0,27 ou menos, e mais preferencialmente 0,24 ou menos. Entre as metilceluloses, de preferência s23/s26 é 0,08 ou mais, mais preferencialmente 0,10 ou mais, mais preferencialmente 0,12 ou mais, mais preferencialmente 0,17 ou mais, mais preferencialmente 0,18 ou mais, mais preferencialmente ou 0,19 ou mais, mais preferencialmente 0,20 ou mais; e mais preferencialmente 0,21 ou mais. No caso de mais do que uma metilcelulose com essa razão s23/s26, as faixas de peso e as razões em peso relativas à metilcelulose referem-se ao peso total de todas as metilceluloses em que s23/s26 é 0,36 ou menos.

[0060] A metilcelulose preferida na forma de pó que é produzida pelo método da presente invenção é distinguida da metilcelulose nunca hidrolisada por características do espectro de difração de pó de raios-X. O espectro de difração de pó de raios-X pode ser obtido usando um difractômetro de teta- teta com uma fonte de CoKαl (X = 1,789 Â) a 30 kV e 50 mA.

[0061] O pó de metilcelulose que foi feito pelo processo da presente invenção mostra um pico (aqui Pico II) no espectro de difração de pó de raios- X usando um comprimento de onda de raios-X de fonte de 1.789 Â a um valor 2θ entre 14,5 e 16,5 graus. Em contraste, o espectro de difração de pó de raios-X de metilcelulose nunca hidrolisado usando um comprimento de onda de raios-X de fonte de 1,789 Â não mostra tal pico na faixa 2θ acima mencionada de 14,5 a 16,5 graus. A metilcelulose que foi feita pelo processo da presente invenção também mostra um mínimo (aqui Trough II) a um valor 2θ entre 16,51 e 20 graus.

[0062] A proeminência do pico II pode ser caracterizada da seguinte forma. O nível de intensidade do pico II (Ipeak) é determinado da seguinte forma. O ponto máximo de pico II é determinado e esse ponto tem um valor 2θ (2θpII) e um valor de intensidade total (Ipeak). Ipeak é a quantidade mostrada como item 1 na Figura 2. O ponto mínimo do mínimo II é determinado, e esse ponto tem um valor 2θ (2θtII) e um valor de intensidade total (Itrough). Itrough é a quantidade mostrada como item 2 na Figura 2. A proeminência do pico II é então caracterizada pelo Índice de Pico (PIndex) da seguinte maneira: PIndex = (Ipeak - Itrough) / Itrough Quando nenhum pico II está presente, o PIndex é relatado como "sem pico".

[0063] De preferência, a metilcelulose da presente invenção mostra PIndex de 0,01 ou superior; mais preferencialmente 0,1 ou maior; mais preferencialmente 0,2 ou superior; mais preferencialmente 0,3 ou superior.

[0064] De preferência, o éter MCT sob a forma de pó produzido pelo processo da presente invenção tem um PDT mais elevado do que o éter nunca hidrolisado da mesma composição química. A diferença no PDT pode ser caracterizada por ΔPDT, da seguinte forma: ΔPDT = (PDT do pó da invenção) - (PDT do éter MCT nunca hidrolisado) De preferência, ΔPDT é 0,15 ° C ou superior; mais preferencialmente 0,5°C ou superior; mais preferencialmente 3°C ou superior; mais preferencialmente 5°C ou superior; mais preferencialmente 7°C ou superior.

[0065] O seguinte são exemplos da presente invenção.

[0066] Foram utilizados os seguintes éteres MCT. A abreviatura "aproximadamente" significa "aproximado".

O MC-4 foi feito utilizando os métodos descritos em US 8.623.840.

[0067] A temperatura de dissolução do pó (PDT) foi avaliada como descrito aqui acima, usando um reômetro Haake RS1™.

[0068] As soluções de amostras de NH-MC foram feitas da seguinte forma. As soluções eram de 2% em peso de metilcelulose, com base no peso da solução. O NH-MC foi moído, triturado e seco. Em seguida, adicionou-se 3 g de NH-MC a 147 g de água da torneira a 20-25°C com agitação por agitador de impulsor aéreo. Os impulsores tinham asas de 2 cm. A taxa de rotação era de 750 rpm. A mistura foi resfriada a uma temperatura inferior a 2°C num banho de gelo e esta temperatura foi mantida abaixo de 2°C enquanto se continua a agitar a 750 rpm durante 180 min. Esta solução foi então armazenada no refrigerador durante a noite. Após a armazenagem durante a noite, antes de qualquer utilização ou análise subsequente, a solução foi agitada durante 15 min a 100 rpm num banho de gelo.

[0069] A secagem por pulverização foi realizada da seguinte forma. 1500 ml de solução de NH-MC mantida a 20°C durante a noite. Foi utilizado um secador B-Mini Mini-Spray B290. O fluxo de ar foi aquecido a 150°C, o aspirador foi ajustado para 100%, o fluxo da bomba para 35%, no fluxo de pulverização máximo.

[0070] A precipitação em água quente foi conduzida da seguinte forma. Foram adicionados gota a gota 1500 mL de solução de NH-MC gota a gota (0,4 g de solução por gota) em água quente (95°C) enquanto se agita a 250 rpm. Depois de o material ser totalmente gelificado, a agitação foi parada de modo que os grânulos gelados afundassem no fundo do recipiente. O líquido sobrenadante foi descartado e os grânulos de gel quente restantes foram homogeneizados usando um homogeneizador Ultra-Turrax por 30 s. A massa de gel quente homogeneizada foi colocada num forno de secagem a 65°C durante a noite. O produto foi cortado em pequenos pedaços usando um moinho IKA A11 Basic e depois moído a um pó com um criomill (Retsch ZM100).

[0071] A precipitação em acetona foi realizada da seguinte forma. Foram adicionados gota a gota 1500 mL de solução de NH-MC gota a gota (0,4 g de solução por gota) em acetona enquanto se agita a 250 rpm a aproximadamente 23°C. Após o material ter sido completamente precipitado, a agitação foi parada de modo que os grânulos precipitados afundassem no fundo do recipiente. O líquido sobrenadante foi descartado e os grânulos de gel quente restantes foram homogeneizados usando um homogeneizador Ultra-Turrax por 30 s. A massa de gel quente homogeneizada foi colocada num forno de secagem a 65°C durante a noite. O produto foi cortado em pequenos pedaços usando um moinho IKA A11 Basic e depois moído a um pó com um criomill (Retsch ZM100).

[0072] A evaporação simples foi realizada da seguinte forma. 250 mL de solução de NH-MC foram colocados num copo aberto (diâmetro 30 cm) num forno de secagem a 40°C. Após a evaporação total da água obteve- se uma película. A película foi cortada em pequenos pedaços usando um moinho IKA A11 Basic e depois moído a um pó com um criomill (Retsch ZM100).

[0073] Os espectros de difração de pó de raios-X foram medidos e analisados como descrito acima, usando um instrumento Bruker D8 ADVANCE™ com o detector Vantec.

[0074] Os resultados foram como se segue: A abreviação "ppt" significa "precipitado".

(1) 4 grama de solução por gota, adicionado à água quente (2) 0,8 grama de solução por gota, adicionado à água quente Resultados MC-4

(3) a solução foi preparada a 5°C (4) a solução foi preparada a 1,5°C

[0075] Em todos os ensaios, o método da presente invenção fez com que o PDT aumentasse e causasse a aparência do pico II no espectro de difração de pó de raios-X. Entre os métodos, a secagem por pulverização pareceu ser a mais eficaz. Entre as amostras de metilcelulose, o MC-4 mostrou o maior aumento em PDT e o pico II mais proeminente.

Claims (2)

1. Composição em pó, caracterizada pelo fato de que compreende metilcelulose na forma de pó, em que a metilcelulose tem um s23/s26 de 0,27 ou menos, em que a referida composição possui um espectro de difração de pó de raios-X a um comprimento de onda de raios-X de fonte de 1,789 Â que mostra um pico a um valor de 2θ entre 14,5 e 16,5 graus com nível de intensidade Ipeak e um mínimo a um valor de 2θ entre 16,51 e 20 graus com nível de intensidade Itrough, em que um índice de pico PIndex é definido como PIndex = (Ipeak - Itrough) / Itrough e em que o referido PIndex é 0,2 ou superior.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido PIndex é 0,3 ou superior.

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