ES2632979T3 - Formas de dosificación oral de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico - Google Patents

Formas de dosificación oral de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la forma de dosificación oral consiste en aproximadamente 9% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 51% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 34% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso de estearato de calcio, o en la que la forma de dosificación consiste en aproximadamente 7% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 63% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 24% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso en peso de estearato de calcio, o en la que la forma de dosificación consiste en aproximadamente 9% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 51% en peso de copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, aproximadamente 34% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso de estearato de calcio.

Description

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la forma de dosificación oral consiste en aproximadamente 9% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 51% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 34% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso de estearato de calcio; o en el que la forma de dosificación consiste en aproximadamente 7% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 63% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, aproximadamente 24% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso de estearato de calcio; o en el que la forma de dosificación consiste en aproximadamente 9% en peso del compuesto de fórmula (I), aproximadamente 51% en peso de copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, aproximadamente 34% en peso de manitol, aproximadamente 5% en peso de croscarmelosa sódica y aproximadamente 1% en peso de estearato de calcio.
La presente invención proporciona además una dosificación oral que comprende un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la forma de dosificación oral se prepara mediante el siguiente procedimiento:
(i)
mezclar el compuesto de fórmula (I) con hidroxipropil metilcelulosa o copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo;
(ii)
procesar el producto mezclado de (i) por extrusión en estado fundido a 190°C;
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(iii) moler el producto extrudido de (ii) utilizando un tamiz de 18 mallas;
(iv)
mezclar el extrudido molido de (iii) con croscarmelosa sódica y manitol previamente tamizados;
(v)
mezclar el producto de (iv) con estearato de calcio previamente tamizado; y
(vi)
encapsular el producto mezclado de (v).
En una forma de realización especial de la presente invención, la mezcla de las etapas (i) y (iv) es para 460 rotaciones cada una usando un mezclador agitador. En otra forma de realización especial de la presente invención, la mezcla de la etapa (v) es para 75 rotaciones utilizando un mezclador agitador. En otra forma de realización especial adicional de la presente invención, se usa un encapsulador semiautomático en la etapa (vi).
Las formas de dosificación oral proporcionadas en la presente invención comprenden excipientes que, cuando se preparan de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente memoria, aumentan la biodisponibilidad oral del Compuesto A. Sin estar unidos a una teoría particular, se cree que las formas de dosificación oral proporcionadas aumentan la biodisponibilidad del Compuesto A , un fármaco poco soluble, mejorando la solubilidad y la velocidad de disolución del fármaco en el tracto gastrointestinal.
La biodisponibilidad relativa del Compuesto A puede mostrarse mediante un parámetro farmacocinético, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) del Compuesto A administrado por vía oral frente al AUC de un control (AUCCONTROL). La biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad (estimada como AUC) de un determinado fármaco en comparación con otra formulación del mismo fármaco. Las AUCCONTROL se basa en la formulación humana en cápsulas de mezcla seca como la formulación de control, como se indica en el Ejemplo 5. En algunas realizaciones, las formas de dosificación oral proporcionadas en el presente documento dan como resultado un aumento en la biodisponibilidad del Compuesto A en al menos aproximadamente 100%; 200% o 300%. En algunas realizaciones, la biodisponibilidad mejorada del Compuesto A da como resultado una AUC/AUCCONTROL de al menos aproximadamente 3,0.
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En algunas realizaciones, las formas de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria se preparan por extrusión en estado fundido.
Se describen en la presente memoria también formas de dosificación oral que se preparan mediante técnicas de emulsión basadas en lípidos.
Se describen en la presente memoria también formas de dosificación oral que se preparan mediante técnicas de secado por pulverización y/o formación de película.
En un aspecto de la descripción, las formas de dosificación oral descritas en la presente invención son formulaciones de lípidos preparadas por microemulsión semisólida y/o técnicas de suministro de fármaco auto(micro)-emulsionadas. En ciertos casos, las formulaciones de lípidos descritas en la presente memoria comprenden uno o más excipientes basados en lípidos. Los excipientes a base de lípidos se seleccionan, por ejemplo, de vitamina E, aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, Cremophor RH 40, Cremophor EL o Cremophor ELP). En un aspecto de la descripción, se utiliza una combinación de Vitamina E TPGS y Cremophor RH 40.
En otras formas de realización, la biodisponibilidad del Compuesto A puede mejorarse mediante la reducción del tamaño de partícula, además de los métodos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, la reducción del tamaño de partícula se puede lograr mediante un proceso de micronización de nanopartículas. Tales procesos son apreciados por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: La Ciencia y la Práctica de la Farmacia, 21ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005).
En ciertas formas de realización, las formas de dosificación oral proporcionadas en este documento están en forma de comprimido o cápsula. En una forma de realización, la forma de dosificación oral es un comprimido. En una forma de realización, la forma de dosificación oral es una cápsula.
En el presente documento se describen métodos para tratar, prevenir o controlar trastornos mejorados mediante la reducción de los niveles de TNF-α en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o tratamiento una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o un profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de la producción de TNF-α en mamíferos incluyen: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; shock séptico; septicemia; choque endotóxico; shock hemodinámico; síndrome de sepsis; lesión de reperfusión postisquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo del injerto; enfermedad autoinmune; espondilitis reumatoide; afecciones artríticas, tales como artritis psoriásica, artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria intestinal; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; nefritis lúpica; lupus eritematoso cutáneo; sarcoidosis pulmonar; eritema nodoso leproso (ENL) en lepra; daño por radiación; asma; y lesión alérgica hiperóxica. Tales desórdenes incluyen además cánceres de la cabeza, tiroides, cuello, ojos, piel, boca, garganta, esófago, pecho, hueso, sangre, médula ósea, pulmón, colon, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón, suprarrenal, tejido subcutáneo, ganglios linfáticos, corazón y combinaciones de los mismos. Los cánceres específicos que pueden ser tratados mediante este método son mieloma múltiple, melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y tumores sólidos.
En algunos aspectos, se describen métodos para tratar o prevenir cáncer, tumores sólidos y cánceres hematológicos
o trastornos hematológicos y en particular mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa, leucemia mieloide aguda y leucemia linfocítica crónica en un paciente que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o un profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; en particular en el que el paciente es un mamífero.
En otro aspecto de la descripción de la presente invención es un método de inhibición de PDE4 que comprende poner en contacto PDE4 en una célula (por ejemplo, una célula de mamífero) con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o un profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos (en los que casos particulares abarcan formas sólidas que comprenden el Compuesto A como se describe en la presente memoria).
En otros aspectos descritos en la presente son métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen, asma, inflamación (por ejemplo, inflamación debida a reperfusión), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o agudas, neumonitis inflamatoria, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas o agudas, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso cutáneo o colitis.
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En otros aspectos de la descripción son métodos para controlar los niveles de AMPc en una célula que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria o un profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se usa en la presente memoria, el término "controlar los niveles de AMPc" incluye prevenir o reducir la velocidad de degradación del monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico (AMPc) en una célula o aumentar la cantidad de monofosfato de adenosina 3',5'-cíclico presente en una célula, preferiblemente una célula de mamífero, más preferiblemente una célula humana. En un método particular, la velocidad de degradación de AMPc se reduce en aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200 o 500 por ciento en comparación con la velocidad en células comparables que no han sido puestas en contacto con un compuesto de la descripción.
En otros aspectos de la descripción son métodos para tratar o prevenir la depresión, asma, inflamación, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, artritis psoriásica, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria de la piel, inflamación debida a reperfusión, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o agudas, enfermedades crónicas o pulmonares inflamatorias, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet o colitis en un paciente que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente memoria, o un profármaco, metabolito, polimorfo, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo; en particular en el que el paciente es un mamífero.
En algunos métodos descritos en la presente memoria, se administra de forma adjunta un compuesto descrito en la presente memoria, o un polimorfo, profármaco, solvato, hidrato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen fármacos contra el cáncer, antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestionantes.
4.1. Métodos de fabricación
Las formulaciones del Compuesto A pueden prepararse de acuerdo con los siguientes métodos de fabricación.
Las dispersiones sólidas del Compuesto A se pueden preparar para su uso como se describe en la presente memoria (i) mezclar el Compuesto A con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); (ii) procesar la mezcla resultante mediante extrusión en estado fundido; (iii) moler el producto extrudido; (iv) mezclar el producto extrudido molido con croscarmelosa de sodio y manitol previamente tamizados; (v) mezclar el producto con estearato de calcio previamente tamizado; y (vi) encapsular el producto mezclado.
Las formulaciones a base de lípidos del Compuesto A pueden prepararse para su uso como se describe en la presente memoria mediante la fusión de uno o más excipientes a base de lípidos, la combinación con el Compuesto A y el llenado del producto resultante en cápsulas de gelatina. En ciertos casos, el (los) excipiente (s) a base (s) de lípidos están seleccionados de Vitamina E TPGS y aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, Cremophor RH 40, Cremophor EL o Cremophor ELP). En algunos casos, se utiliza una combinación de Vitamina E TPGS y Cremophor RH 40.
Las formulaciones secadas por pulverización del Compuesto pueden prepararse para su uso como se describe en la presente memoria disolviendo el Compuesto A con uno o más excipientes en un disolvente, y secando por pulverización la solución del fármaco. En ciertos casos, el uno o más excipientes está seleccionado de hidroxilpropilmetilcelulosa (por ejemplo, HPMC E3, HPMC E5), poli(metacrilato de butilo-metacrilato de co-2dimetilaminoetilo-metacrilato de co-metilo) (1: 2: 1) (Eudragit ® E PO), polivinilpirrolidona por ejemplo, PVP K12) y un copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (por ejemplo, PVP VA 64, Kollidon® VA64).
Los ejemplos de la presente memoria proporcionan formulaciones específicas preparadas de acuerdo con los métodos anteriores.
4.2. Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación descritas en la presente memoria también comprenden típicamente uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En algunos aspectos de la descripción, una composición farmacéutica descrita en la presente memoria comprende una o más formas sólidas, un compuesto descrito en la presente memoria y al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen: fármacos anti-cáncer y terapias anti-inflamatorias incluyendo las descritas en la presente memoria.
Ejemplos de formas de dosificación orales incluyen: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; trociscos pastillas; dispersiones; aerosoles, por ejemplo, inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires.
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La composición, forma y tipo de formas de dosificación proporcionadas en la presente memoria variarán típicamente dependiendo de su uso. Estas variaciones serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: La Ciencia y la Práctica de la Farmacia, 21ª ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005).
Las composiciones farmacéuticas típicas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de farmacia, y se describen ejemplos no limitativos de excipientes adecuados. El hecho de que un excipiente particular sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o en una forma de dosificación depende de una diversidad de factores bien conocidos en la técnica, incluyendo la forma en que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación.
Las composiciones exentas de lactosa descritas en la presente memoria pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y están enumerados, por ejemplo, en la US Pharmacy (USP) SP (XXI)/NF (XVI). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden un ingrediente activo, un aglutinante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptado en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de formulaciones en el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran importancia puesto que el contenido de agua y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o con bajo contenido en agua y condiciones de bajo contenido en agua o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con el contenido de agua y/o humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con ello, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que puedan ser incluidos en kits de formulario adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen hojas metálicas herméticamente selladas, plásticos, recipientes monodosis (por ejemplo, viales), blísteres y tiras.
Las formas de dosificación descritas en la presente memoria descriptiva pueden comprender además uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, que se denominan en la presente memoria como "estabilizadores", incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como la vía por la que se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas descritas en este documento se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día, administradas como una dosis única una vez al día en la mañana, pero preferiblemente como dosis divididas a lo largo del día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En la administración del paciente, la terapia puede iniciarse a una dosis más baja, tal vez de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, y aumentarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg al día como dosis única o dividida en dosis, dependiendo de la respuesta global del paciente.
Las formas de dosificación oral proporcionadas en el presente documento pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver generalmente Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing, Easton PA (1990).
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vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de los mismos. Si se utilizan finalmente, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente uno por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Las formas de dosificación que comprenden un compuesto se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen los descritos en las patentes de EEUU números: 3,536,809; 3,598,123; 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 5,059,595; 5,073,543; 5,120,548; 5,354,556; 5,591,767; 5,639,476; 5,674,533 y 5,733,566 . Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. Por lo tanto, la invención comprende monodosis adecuadas para administración oral tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con fármacos en comparación con la obtenida por sus correspondientes no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por emplear un mínimo de sustancia de fármaco para curar o controlar la afección en un tiempo mínimo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, la reducción de la frecuencia de dosificación y el aumento del cumplimiento del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco, y por lo tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones incluyendo pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.
4.3. Métodos de tratamiento
En la presente memoria se describen procedimientos para tratar, prevenir y manejar enfermedades o trastornos mejorados por la reducción de los niveles de TNF-α en un paciente que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, prevención o manejo una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de una forma de dosificación oral de liberación controlada descrita en la presente memoria.
Trastornos mejorados por la inhibición de TNF-α incluyen: cardiopatía, como insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, edema pulmonar, choque séptico mediado por endotoxina, miocarditis viral aguda, rechazo de aloinjerto cardiaco e infarto de miocardio; tumores sólidos, incluyendo sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma; y neoplasias hematológicas incluyendo leucemia linfoblástica aguda "LLA", leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia aguda monoblástica, leucemia aguda eritroleucémica, leucemia aguda megacarioblástica, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "CML", leucemia linfocítica crónica "CLL", leucemia de células pilosas, mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo leucemia linfoblástica, mielógena y mielocíticas.
Métodos específicos descritos en la presente memoria descriptiva comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen fármacos anticancerosos tales como: agentes alquilantes, mostazas de nitrógeno, etileniminas, metilmelaminas, alquil sulfonatos, nitrosoureas, triazenos, análogos de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos, inhibidores de topoisomerasa y vacunas contra el cáncer.
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Agentes terapéuticos adicionales específicos incluyen: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesilucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato sódico; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rIl2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-Ia; interferón gamma-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maytansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza uracil; uredepa; vapreotide; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato devinglicinato; sulfato de vinelurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorrubicina. Otros fármacos contra el cáncer incluyen: 20epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesilucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante-1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-Cdp-Dl-Ptba; arginina desaminasa; asulacrina atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; viruela del canario Il-2; capecitabina; carboxamida-aminotriazol; carboxiamidotriazol; carest M3; Carn 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloro; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos del clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; octoesfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina Sa; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemene; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógenos; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfame; heregulina; hexametilen bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipófilo; compuestos lipofílicos de platino; lissoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; mannostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de matriz; menogaril; merbarone; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de Mif; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble hebra no coincidente; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona;
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mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A + pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor de múltiples genes de resistencia a genes; terapia con un supresor de tumores múltiple 1; agente contra el cáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto micobacteriano de la pared celular; miriaporona; n-acetildinalina; benzamidas n-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; nitroxido antioxidante; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citoquinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazelliptina; pegaspargase; pelesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placeina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platinotriamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteosoma; modulador inmune basado en la proteina A; inhibidor de la proteina cinasa C; inhibidores de la proteina cinasa C, microalgal; inhibidores de proteina tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleosido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno hemoglobina piridoxilado; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de la farnesil proteina transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleotidos antisentido; inhibidores de la transducción de señal; moduladores de la transducción de señal; proteína de unión al antígeno monocatenario; sizofirán; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteíFna de unión a somatomedina; somermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidor de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superáctivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodida de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimuladora del tiroides; etiletiopurpurina de estaño; tirazapamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema vector; terapia génica eritrocítica; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina estimalamer.
Se describe en la presente memoria también un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 en un paciente. Los trastornos mejorados por la inhibición de PDE4 incluyen asma, inflamación, degeneración macular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica o aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso cutáneo, colitis, colitis ulcerosa y artritis o Inflamación debida a la reperfusión. En algunos casos, las enfermedades o trastornos a tratar pueden ser enfermedades del pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
o neumonitis inflamatoria.
Métodos específicos descritos en la presente memoria pueden comprender la administración de un agente terapéutico adicional tal como fármacos antiinflamatorios, antihistamínicos y descongestionantes. Ejemplos de tales agentes terapéuticos adicionales incluyen: antihistamínicos que incluyen etanolaminas, etilendiaminas, piperazinas y fenotiazinas; fármacos antinflamatorios; AINE, incluyendo aspirina, salicilatos, paracetamol, indometacina, sulindaco, etodolaco, fenamatos, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, derivados de pirazolon; y esteróides incluyendo esteroides corticales y esteroides adrenocorticales.
Como se ha indicado anteriormente, las formas de dosificación proporcionadas en este documento pueden usarse en el tratamiento o prevención de una amplia gama de enfermedades y afecciones. La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo particular de la invención en el manejo agudo o crónico de una enfermedad o afección puede variar con la naturaleza y gravedad de la enfermedad o afección y la vía por la que se administra el ingrediente activo. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también variarán de acuerdo con la edad, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. Las pautas de dosificación adecuadas pueden ser fácilmente seleccionadas por los expertos en la técnica con la debida consideración de tales factores. En general, el intervalo de dosis diaria recomendado para las condiciones descritas en este documento se sitúa dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día, administrado como una dosis única una vez al día, preferiblemente como dosis divididas a lo largo de un día. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un intervalo de dosis diaria puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. Específicamente, la dosis diaria puede administrarse en formas de dosificación de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg o 100 mg (Q.D. o B.I.D.). En la administración del paciente, el
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sin reaccionar de acuerdo con la medida por HPLC. Después de concentrar la solución a presión reducida para eliminar aproximadamente 1,80-1,90 l de acetato de metilo, se cargó metil terc-butil éter (MTBE, 300 ml). Después de que la mezcla de reacción se calentara a reflujo a 65-70°C durante 10-15 minutos, la solución se enfrió a 50-55°C durante 0,5-1 hora y se sembró con 500 mg de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo a 45-50°C. La suspensión se enfrió a 20-25°C y se mantuvo a 20-25°C durante 2-3 horas. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con una mezcla fría de heptano y MTBE a 5-10°C en una proporción en volumen de 1: 2 (2 x 100 ml) y se secaron hasta un peso constante a 20-25°C bajo vacío a 13,33-16 kPa (100-120 torr). El rendimiento de 2-bromometil-6nitrobenzoato de metilo fue de 185,2 g (66%), basado en 200,0 g de entrada de 2-metil-6-nitrobenzoato de metilo. Se encontró que el producto tenía una pureza > 98% medida por HPLC basándose en el porcentaje de área y un contenido de agua <0,1% medido por titulación de Karl Fisher.
Preparación de (1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfonil-etilamina
Después de cargar una mezcla de 1,10 kg (2,46 moles) de sal de (1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina de N-acetil-L-leucina, 4,40 litros de agua desionizada y diclorometano (DCM, 5,50 litros) en un recipiente de reacción, se cargó una solución de hidróxido sódico (196,0 g, 4,90 moles) en 1,00 l de agua desionizada en el recipiente de reacción durante aproximadamente 5 minutos a 15-25°C. La mezcla resultante se agitó durante al menos 10 minutos a 15-25°C y después se dejaron separar las fases acuosa y orgánica. El pH de la fase acuosa superior se mantuvo o ajustó a pH 13-14. Las fases se separaron y la fase acuosa superior se extrajo con DCM (2x4,4 L). El pH de la fase acuosa se mantuvo a 13-14 durante las extracciones. Los extractos de DCM se combinaron y se lavaron con agua desionizada (3,3 l) hasta que el pH de la fase acuosa alcanzó 11 o menos. El DCM se eliminó bajo vacío por debajo de 35°C. El contenido en agua del sólido residual debe ser <0,1% p/p medido por titulación de Karl Fisher. El sólido residual se secó azeotrópicamente con más DCM. El sólido se secó hasta un peso constante a vacío a 30-35°C para dar (1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfonil-etilamina en forma de un polvo blanco (639,0-672,0 g, Rendimiento del 95-100%).
Preparación de (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona
Se preparó (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo (100,0 g, 365 mmol, preparado previamente en el Ejemplo 5.7.2), (1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina (104,7 g, 383 mmol, preparada previamente en el Ejemplo 5.7.3), se cargó hidrógeno carbonato de sodio (67,5 g, 8,03 moles, de Aldrich Chemicals) y dimetilformamida (500 ml) en un matraz de 1 boca de 3 litros a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a una temperatura interna de 70-75°C durante dos horas hasta que hubo menos de <2% de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo sin reaccionar. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a una temperatura interna de 95-100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y se transfirió a un embudo de adición de 1 l. Después de que se cargó agua purificada (1500 ml) en un matraz de 5 bocas de 3 l, la mezcla de reacción en el embudo de adición se añadió en agua en el matraz de 5 bocas de 3 l a temperatura ambiente durante 1-2 horas, manteniendo la temperatura interna por debajo de 30°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración bajo vacío, se lavó con agua (3 x 300 ml) y metanol (2 x 400 ml) y después se cargó en un matraz de 3 bocas de 2 l seguido por metanol (1000 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración bajo vacío, se lavó con 200 ml de metanol (2 vol) y se secó hasta un peso constante a 40-45°C bajo vacío a 13,3316 kPa (100-120 torr). El rendimiento de (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona fue 123,0 g (78%), basado en 100,0 g de entrada de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo. Se encontró que el producto tenía una pureza > 99% medida por HPLC en base al porcentaje de área, y un contenido de agua <0,1% medido por titulación de Karl Fisher.
Preparación alternativa de (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona
También se preparó (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona mediante el siguiente procedimiento. Una mezcla de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo (100,0 g, 365 mmol, preparado previamente en el Ejemplo 5.7.2), (1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfonil-etilamina (104,7 G, 383 mmol, preparada previamente en el Ejemplo 5.7.3), y polvo de carbonato de potasio (100,8 g, 730 mmol, de Aldrich Chemicals) en acetonitrilo (500 ml) se suspendió en acetonitrilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 81-83°C durante aproximadamente dos horas hasta que hubo menos del 2% de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo sin reaccionar. Después de enfriar la mezcla de reacción a 45-50°C, se cargó metanol (200 ml) durante 5-10 minutos. Después de dejar enfriar la mezcla a 20-25°C y agitar durante 2 horas, se cargó agua desionizada (1,40 l) durante 0,5-1 hora y se agitó a 20-25°C durante 30 minutos y a 0-5°C durante 1-2 horas. El sólido se filtró, se lavó con agua desionizada (3 x 300 ml) y se secó hasta <10% de contenido de agua, según se midió por titulación de Karl Fisher. El sólido se suspendió en metanol (750 ml) y se calentó a reflujo durante 1-1,5 horas. La suspensión se enfrió a 0-5°C durante 1,5-2 horas y se mantuvo a 0-5°C durante 1-1,5 horas. El sólido se filtró, se lavó con metanol 0-5°C (2 x 200 ml) y heptano (200 ml), y después se secó a 40-45°C bajo vacío hasta un peso constante. El rendimiento de (1S)-7-nitro-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona fue 148,0 g (93%), basado en 100,0 g de entrada de 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo. Se encontró que el producto tenía una pureza > 99% medida por HPLC en base al porcentaje de área y un contenido de agua <1,0% medido por titulación de Karl Fisher.
imagen10
Formulación 1
Cantidad (mg) %
Total
555,6 100,0
En otras formulaciones, se puede usar un producto HPMC alternativo en lugar de HPMC E3. En la figura 1 se ilustra un diagrama para la preparación de cápsulas extrudidas en estado fundido.
5.3. Ejemplo 3: Formulación 2 de extrusión en estado fundido
La formulación 2 se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2:
Formulación 2
Cantidad (mg) %
Compuesto A
50,0 7,0
HPMC E3
450,0 63,0
Manitol M200
173,2 24,3
Croscarmelosa de sodio
35,7 5,0
Estearato de calcio
5,4 0,8
Total
714,3 100,0
En otras formulaciones, se puede usar un producto HPMC alternativo en lugar de HPMC E3.
5.4. Ejemplo 4: Formulación de extrusión en estado fundido 3
La formulación 3 se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2:
Formulación 3
Cantidad (mg) %
Compuesto A
50,0 9,0
PVP VA 64
283,3 51,0
Manitol M200
190,3 34,3
Croscarmelosa de sodio
27,8 5,0
Estearato de calcio
4,2 0,8
Total
556,6 100,0
10
5.5. Ejemplo 5: Perfiles de disolución de las formulaciones 1-3
Los perfiles de disolución de las Formulaciones 1-3 frente al control se estudiaron disolviendo las formulaciones de cápsulas del Compuesto A en 550 ml de HCl 0,01 N y agitando con paletas a 75 rpm a 37°C. Véase la Figura 2. Las cápsulas siguientes se prepararon como un control, que comprendía polvo de Compuesto A molido mezclado con
15 excipientes de relleno, disgregante y lubricante:
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14

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  1. imagen1
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