JP2008518924A - 中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物 - Google Patents

中枢神経系損傷の治療及び管理のためのｐｄｅ４モジュレータを使用する方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

中枢神経系障害／障害及び関連する症候群を治療、予防及び／又は管理する方法を開示する。具体的な方法は、PDE4モジュレータ単独、又は第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを包括する。本発明の方法に好適に使用される医薬組成物、単一単位投与形態及びキットも開示する。
【選択図】 なし

Description

（１．発明の分野）
本発明は、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む、中枢神経系損傷／障害及び関連症候群を治療、予防及び／又は管理する方法に関する。
（２．発明の背景）
２．１．中枢神経系損傷
中枢神経系（ＣＮＳ）損傷／障害を３つの範疇、すなわち（ａ）脳に対する機械的障害によって引き起こされるＣＮＳ損傷／障害、（ｂ）虚血性又は出血性卒中において、又は低酸素症の結果として発生しうる、脳への血液供給の減少によって引き起こされるＣＮＳ損傷／障害、及び（ｃ）外傷、感染又は毒によって引き起こされる脊髄損傷に関連するＣＮＳ損傷／障害に分類することが可能である。
外傷性脳障害（ＴＢＩ）は、機械的障害の一例であり、米国における今日の死亡及び生涯身体障害の主たる原因の１つである（Greenwaldらの論文、Arch Phys. Med. Rehabil. 2003; 84 (3 Supp. 1): S3）。ＴＢＩの病態生理を一次損傷と二次損傷に分類することができる（同上文献、p.S4）。一次損傷は、衝撃時に発生するのに対して、二次損傷は、一次損傷に対する身体の応答に続く衝撃後の後に発生する（同上文献）。一次及び二次損傷の各々を局所性とびまん性に分類することができる（同上文献）。局所性損傷は、接触力によって引き起こされる傾向があるのに対して、びまん性損傷は、無接触の加速−減速又は回転力によって引き起こされる可能性が高い（同上文献）。
一次損傷の具体的な種類としては、頭皮損傷、頭蓋骨折、頭蓋底骨折、振盪、挫傷、頭蓋内出血、くも膜下出血、硬膜該血腫、硬膜下血腫、脳室内出血、くも膜下出血、貫通性損傷及びびまん性軸索損傷が挙げられる。一次局所性損傷は、皮質挫傷及び頭蓋内血腫によって引き起こされる（Greenwaldらの論文、p.S4）。挫傷は、頭蓋の骨隆起に対する直接的な損傷の後に通常生じる。一般に影響を受ける部分は、眼窩前頭及び前方側頭領域である（同上文献）。頭蓋内血腫は、硬膜外血腫、硬膜下血腫及びくも膜下出血に分類される（同上文献）。硬膜外血腫は、中央髄膜動脈の破壊に起因する（同上文献）。それらは、脳の皮質領域に対する圧力を上昇させることによって局所性損傷を引き起こす（同上文献）。硬膜下血腫及びくも膜下出血は、それぞれの空間における架橋血管の破壊の結果として生じる（同上文献）。いずれも頭蓋内圧力（ＩＣＰ）の上昇による（同上文献）。
びまん性軸索損傷（ＤＡＩ）は、加速−減速及び回転損傷に伴う力によって引き起こされる（Greenwaldらの論文、p. S5）。この種の損傷は、自動車事故の高衝撃衝突時に最も広く発生する。該損傷は、接触競技にも起因しうる（同上文献）。ＤＡＩは、大脳皮質の傍矢状の白質、脳梁、及び上大脳脚に隣接する脳橋−中脳接続部を含む正中構造に最もよく観察される軸索の軸索剪断損傷である（同上文献）。
外傷後症候群は、以下の外傷性損傷を生じさせうる。該症候群としては、水頭症、意識レベルの変化、頭痛、片頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、目眩、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中力欠如、神経症、行動障害、認知欠乏及びてんかんが挙げられる。挫傷、圧迫頭蓋骨折及び重度頭損傷による発作が一般的に観察される。頭蓋内感染は、ＴＢＩの他の潜在的な併発症である。頭蓋底骨折又は脳脊髄液瘻管が存在する場合は、感染のリスクが高くなる。加えて、患者が、ＩＣＰモニタリングのための脳室心房短絡を有する場合にも、脳室炎又は髄膜炎に対する感染のリスクが高くなる。貫通性脳損傷及び圧迫頭蓋開放骨折では、感染の発生率が高くなる。
ＣＮＳ損傷／障害の他の原因としては、神経化学及び細胞変化、緊張低下、低酸素症、虚血症、電解質不均衡、脳潅流圧（ＣＰＰ）の低下によるＩＣＰの上昇、及びヘルニア形成のリスクが挙げられる（Greenwaldらの論文、p. 86）。脳のある部分に対する急性の循環欠乏は、虚血症、及び対応する神経機能の欠如を引き起こす。卒中は、出血性又は虚血性に分類され、典型的には、衰弱、知覚喪失、又は言語障害などの局所神経欠損の突然の発症とともに現れる。虚血性卒中は、血栓形成、塞栓形成及び低潅流を含む不均一な原因を有するのに対して、出血性卒中は、実質内又はくも膜下でありうる。血流が低下すると、ニューロンが機能しなくなり、血流速度が１８ｍＬ／１００ｍｇ／分未満になると、不可逆的な神経虚血及び損傷が始まる。
細胞レベルでの卒中損傷に関与するプロセスを虚血性カスケードと呼ぶ。神経へのグルコース及び酸素供給が欠乏して数秒から数分間以内に、細胞虚血性カスケードが始まる。該プロセスは、細胞の電気生理的機能の停止とともに始まる。その結果生じた神経及びグリア損傷は、卒中後に続く数時間から数日間に水腫を生成して、まわりの神経組織にさらなる損傷を引き起こす。
理論に制限されることなく、ＣＮＳ損傷又は脊髄損傷は、活性化されたグリア細胞（小グリア又は星状細胞）をもたらし、続いて、グルタミン酸塩に加えて、サイトカイン、ケモカイン、及び他の炎症メディエーターを放出しうる。
脊髄損傷（ＳＣＩ）は、その正常な運動、知覚又は自律神経機能の一時的又は永久的な変化をもたらす脊髄損傷である。各国におけるＳＣＩの年間発生率は、人口１００万人当たり１５〜４０である（C.H. Tatorの論文、 Brain Pathology 5:407-413 (1995)）。脊髄は、急性ＳＣＩの後に一次又は二次障害を起こすということが臨床試験と実験によって示されている（同文献、407）。一次ＳＣＩは、機械的破壊、切除、硬膜外病変、又は神経要素のかく乱から生じる（同文献）。この損傷は、脊髄の破壊及び／又は転位によって発生する。しかし、一次ＳＣＩは、脊髄破壊又は転位がなくても発生しうる。弾丸又は武器による貫通性損傷も一次ＳＣＩを引き起こしうる（Burneyらの論文、Arch Surg 128(5): 569-9 (1993)）。より一般的には、骨断片の変位は、貫通性脊髄又は部分的脊髄神経細胞損傷を引き起こす。硬膜外病変も一次ＳＣＩを引き起こしうる。脊髄硬膜外血腫又は膿瘍は、急性脊髄圧迫及び損傷を引き起こす。転移性疾病による脊髄圧迫は、一般的な腫瘍学的非常事態である。脊柱の屈曲及び／又は伸長を伴う、又は伴わない縦方向かく乱は、脊髄破壊又は転位を伴わない一次ＳＣＩをもたらしうる。
二次ＳＣＩの病態生理は、損傷後の最初の数日間にわたって進行する細胞及び分子的事象を多数含む（C.H. Tatorの論文、Brain Pathology 5:407-413 (1995)）。二次ＳＣＩの最も重要な原因は、動脈破壊、動脈血栓形成、及びショックによる低潅流によって引き起こされる脊髄の血管損傷である。ＳＣＩは、脊髄動脈に対する障害又は侵害による虚血を通じて持続されうる。虚血によるＳＣＩは、大動脈血流が一時的に停止される手術中に発生しうる。
脊髄損傷は、感染によって生じうる。脊柱管を巻き込む感染としては、硬膜外膿瘍（硬膜外空間における感染）、髄膜炎（髄膜の感染）、硬膜下膿瘍（硬膜下空間の感染）及び髄内膿瘍（脊髄内の感染）が挙げられる。感染のメカニズムとしては、感染の髄外局部からの血液性拡散、感染の隣接局部からの連続的拡散、直接移植（すなわち貫通性外傷又は神経手術後）及び特発性メカニズム（すなわち証明された感染の脊髄外病巣がない）が挙げられる。ブドウ球菌及び連鎖球菌などの細菌は、これらの感染に関与する最も一般的な微生物である。しかし、感染は、ウィルス性若しくは真菌性であるか、又は蓑虫症、結核菌、リステリア菌、トキソプラズマ又は他の寄生虫によって生じうる。最初に、細菌核の部分に、多形核細胞が浸潤し、化膿性骨髄炎を生じさせる。これは、長い脊髄路に沿って拡散しうる中心壊死及び液状化に発展する。この感染プロセスの周囲では、線維芽細胞が増殖し、中心化膿部分が、線維芽顆粒組織に取り込まれる。最も広く影響される部分は、胸背脊髄である。
脊髄損傷は、毒によっても生じうる（Tatorの論文、p. 408-9）。脊髄損傷における最も強い毒は、興奮性アミノ酸神経伝達物質によって課される蓄積及び続く障害である。グルタミン酸塩誘発細胞外毒は、細胞内カルシウムの増加を引き起こす（同上文献）。細胞内カルシウムの増加は、次に、神経細線維を含む細胞骨格成分の破壊、及び細胞膜の溶解により、さらなる障害を引き起こすカルシウム依存性プロテアーゼ又はリパーゼの活性化を引き起こしうる（同上文献）。アラキドン酸、及びプロスタグランジンなどのエイコサノイドの過剰生成を脂質過酸化及び無酸素ラジカルに関連づけることができる（同上文献）。障害のある神経細胞膜からの血管作動性エイコサノイドの放出は、次に、血管痙攣を誘発することによって進行性外傷後虚血症を引き起こしうる（同上文献）。内因性オピオイドも、局所的又は全身性循環に対するそれらの影響、又は損傷を受けた脊髄に対する直接的影響によって、二次損傷プロセスに関与しうる。
細胞内カルシウムの増加は、様々な様式で神経毒を誘発するものと思われる。脊髄損傷後に、細胞外区画から細胞内区画、また細胞内区画から細胞外区画への大きな電解質移動が存在する（Tatorの論文、p. 409）。過剰な細胞内遊離カルシウムイオンは、すべての神経損傷、特に虚血性及び外傷性損傷の病原を媒介する上で基本的な役割を果たす（同上文献、p. 410）。外傷後に、カルシウムは、破壊された細胞膜を通じて、或いは脱分極、及び電圧感応性カルシウム流路、又はグルタミン酸塩によって活性化された受容体媒介カルシウムチャネルを通じてといった様々な様式で神経細胞内に移動することが可能である（同上文献）。二次虚血もグルタミン酸塩の放出を通じて細胞内カルシウムを増加させうる（同上文献）。
脊髄損傷の後に大規模且つ進行性の水腫が発生しうる（Tatorの論文、p. 410）。水腫そのものが障害性であるかどうか、或いは虚血又はグルタミン酸塩毒などの他の損傷メカニズムの副現象であるかどうかは知られていない（同上文献）。水腫は、実験モデル及び臨床症例の両方において、脊髄中、損傷部位から大きな距離にわたって吻側及び尾側に拡散しうる（同上文献）。
ＳＣＩは、米国脊髄損傷連盟（ＡＳＩＡ）障害スケールに従って、損傷の規模に基づいて、完全ＳＣＩ又は不完全ＳＣＩに分類される。完全ＳＣＩでは、最も低い仙骨部に知覚及び運動機能が保たれていない（Watersらの論文、Paraplegia 29(9): 573-81 (1991)）。不完全ＳＣＩでは、最も低い仙骨部を含む損傷のレベルの下に知覚又は運動機能が保たれている（Watersらの論文、Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 75(3): 306-11 (1994)）。不完全脊髄病変は、より完全な病変に発展しうる。より一般的には、損傷レベルは、初期事象の後の数時間から数日間を通じて１又は２の脊髄レベルだけ上昇する。
ＳＣＩの他の種類としては、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群が挙げられる。脊髄中心症候群は、仙骨知覚が少ない下肢より上肢の方がより衰弱が大きくなる頚髄領域損傷にしばしば伴う。ブラウン−セカール症候群は、痛み及び温度に対する感覚の対側欠損を伴う比較的大きい同側固有感覚性及び運動欠損を引き起こす脊髄の片側切断病変を含む。脊髄前部症候群は、運動機能並びに痛み及び温度に対する感覚の変動的欠損を引き起こすが、固有感覚が保たれる病変にしばしば伴う。脊髄円錐症候群は、仙髄及び腰神経根の損傷に伴う。この症候群は、膀胱、腸及び下肢における無反射によって特徴づけられるが、仙骨部は、保存反射（例えば球海線体反射及び排尿反射）を示す場合もある。馬尾症候群は、無反射の膀胱、腸及び下肢をもたらす脊柱管における腰仙神経根の損傷によるものである。
神経性ショックは、ＳＣＩに起因しうる（C.H. Tatorの論文、Brain Pathology 5:407-413 (1995)）。神経性ショックは、急性ＳＣＩにおける自律神経機能不全及び交感神経系制御の妨害に起因する低血圧、徐脈及び末梢血管拡張の血流力学的三徴候であり、脊髄性ショック及び血液量減少性ショックと区別される。血液量減少性ショックは、頻脈に伴う傾向がある。脊髄ショックは、自律神経不全に伴うあるレベル以下の反射及び直腸の調子を含む全神経機能の完全欠損と定義づけられる。カテコラミンの放出により、先ず血圧の上昇が確認され、その後に低血圧が生じる。腸及び膀胱を含む弛緩麻痺が観察され、ときには持続的な陰茎強直が生じる。これらの症状は、損傷のレベルの下の反射アークが再び機能し始めるまで数時間から数日間持続する傾向にある。
ＳＣＩに対する現行の療法は、該疾患を有する患者における運動機能及び感覚を向上させることを目的としている。現在では、該疾患の治療に一貫して効果的な薬剤は存在しない。コルチコステロイドが、療法の中心である。メチルプレドニソロンなどのグルココルチコイドは、急性ＳＣＩの二次的な作用を低減するものと考えられ、非貫通性の急性ＳＣＩにおける高用量のメチルプレドニソロンの使用は、北米では治療の標準になっている。しかし、その結果の妥当性には疑問がある（Nesathurai Sらの論文、J Trauma 1998 Dec; 45(6): 1088-93）。したがって、ＳＣＩ、及び関連する症候群を治療することが可能な新しい方法及び化合物が必要とされている。
２．２ PDE4
アデノシン３’，５’−サイクリック一リン酸（cAMP）は、喘息及び炎症等（ただし、それらに限定されない）の多くの疾病及び状態において役割を果たしている酵素である（Lowe及びChengの論文、Drugs of the Future、17(9)、799-807、1992）。炎症性白血球におけるcAMPの上昇は、それらの活性化、並びにその後のTNF-α及び核因子κＢ（NF-κB）を含む炎症性媒介物質の放出を阻害することが報告されている。cAMPのレベルの上昇は、気道平滑筋の弛緩をももたらす。
cAMPの不活性化の一次的な細胞メカニズムは、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称するイソ酵素群によるcAMPの破壊であると考えられている（Beavo及びReitsnyderの論文、Trends in Pharm、11、150-155、1990）。ＰＤＥ群には１２の知られている構成要素がある。ＰＤＥ型ＩＶ（PDE4）の阻害は、炎症性媒介放出の阻害及び気道平滑筋の弛緩の両方に特に効果的であることが認識されている（Vergheseらの論文、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、272(3)、1313-1320、1995）。したがって、PDE4を特異的に阻害する化合物は、心臓血管又は抗血小板効果などの望ましくない副作用を最小限に抑えながら、炎症を抑制し、気道平滑筋の弛緩を支援することができる。
cAMPに特異的なPDE4群は、現行では最も大きく、少なくとも４つのイソ酵素（ａ〜ｄ）及び多数のスプライスバリアントで構成されている（Houslay, M.D.らの論文、Advances in Pharmacology 44、編集：J. Augustら、p.225、1998）。いくつかの異なるプロモータによって調節される細胞固有パターンに発現される２０を超えるPDE4イソ酵素が存在しうる。選択的PDE4阻害剤が求められてきた疾病状態としては、喘息、アトピー性皮膚炎、鬱病、再潅流損傷、敗血症性ショック、毒性ショック、内毒素性ショック、成人呼吸窮迫症候群、自己免疫性糖尿病、尿崩症、多発梗塞性痴呆、エイズ、癌、クローン病、多発性硬化症、脳虚血、乾癬、移植片拒絶、再狭窄、潰瘍性大腸炎、悪液質、大脳マラリア、アレルギー性鼻結膜炎、骨関節炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、好酸性肉芽腫及び自己免疫脳脊髄炎が挙げられる（Houslayらの論文、1998）。PDE4は、脳及び主な炎症性細胞に存在し、とりわけアトピー性皮膚炎又は湿疹、喘息及び花粉症等を含むいくつかの疾病における異常に上昇したレベルに見いだされた（OHSU flyer、並びにGreweらによるJ. of Allergy and Clinical Immunology、70: 452-457、1982参照）。アトピー病に罹患している個体において、高PDE-4活性は、末梢血液単核白血球、Ｔ細胞、肥満細胞、好中球及び好塩基球に見られる。このＰＤＥ活性の向上は、cAMPレベルを低下させ、これらの細胞におけるcAMP制御の破壊をもたらす。これは、影響を受ける個体の血液及び組織における免疫応答の向上をもたらす。
ＳＣＩ後の阻害信号を克服するように神経細胞を誘発するための有望な手法としてcAMPの活性化が提案された（Damien D Pearseらの論文、Nature medicine、2002年5月23日にオンラインで公開）。著者らは、PDE4阻害剤であるロリプラムによるcAMP加水分解の阻害によって、脊髄挫傷後のcAMPレベルの減少が防止されること、及びシュワン細胞移植と組み合わせると、有意な脊髄上位及び固有感覚の軸索節約及びミエリン形成を促進させることを示した。さらに、ロリプラムをcAMP類似体であるdb-cAMPと組み合わせると、cAMPレベルが損傷のない対照の対象におけるレベルを超え、軸索節約、ミエリン形成及びセロトニン作動性線維の成長を促進させ、移動が向上することが示された（同上文献、p.2-5）。
いくつかのPDE4阻害剤は、広範な抗炎症活性を有し、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、並びにアトピー性皮膚炎及び花粉症などの他のアレルギー性疾患のモデルにおいて優れた活性を有することが報告されている。使用されたPDE4阻害剤としては、ロリプラム、デンブフィリン、ARIFLO、ROFLUMILAST、CDP840（トリアリールエタン）及びCP80633（ピリミドン）が挙げられる。PDE4阻害剤は、好酸性応答に影響し、好塩基球ヒスタミン放出を低下させ、ＩｇＥ、PGE2、IL10合成を低下させ、抗ＣＤ３刺激II-4生成を低下させることが示された。同様に、PDE4阻害剤が、好中球機能を阻止することが示された。好中球は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）及び他のアレルギー性疾患において大きな役割を果たす。PDE4阻害剤は、肺の構成を妨害し、それ故に気道機能を妨害する好中球に関連する接着分子、反応性酸素種、インターロイキン（ＩＬ）−８及び好中球エラスターゼの放出を阻害することが示された。PDE4阻害剤は、多機能経路に影響し、多数の免疫及び炎症経路に作用し、多数の免疫媒介物質の合成又は放出に影響する（J.M. Hanifin及びS.C. Chanらの論文、「新規のホスホジエステラーゼ阻害剤のアトピー性皮膚炎治療効果」Monocyte Dysregulation of T Cells in AACI News、7/2、1995；J.M. Hanifinらの論文、「４型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、アトピー性皮膚炎における臨床及びインビトロ抗炎症効果を有する」、Journal of Investigative Dermatology、1996、107、pp 51-56）。
第１の世代のPDE-4のいくつかは、PDE4活性を阻害し、この酵素の過剰発現によって引き起こされるいくつかの炎症の問題を緩和するのに効果的である。しかし、それらの効果は、特に全身的に使用した場合に悪心及び嘔吐などの副作用によって制限される（Huangら、Curr. Opin. In Chem. Biol. 2001、5:432-438）。実際、今日までに開発されたPDE-4阻害剤の多くは、中枢神経系及び胃腸への副作用、例えば頭痛、悪心／嘔吐及び胃液分泌を伴う小分子化合物である。
中枢神経系損傷の治療及び管理のためのPDE4モジュレータを使用する方法及び組成物を提供する。
（３．発明の要旨）
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷／障害及び関連する症候群を治療／予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群としては、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、目眩、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中力欠如、神経症、行動障害、認知欠乏及びてんかんが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を管理する（例えば、それらの症状の寛解時間を長くする）方法であって、当該管理を必要とする患者に対して、予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。これらの方法の各々は、具体的な投与又は投与療法を含む。
本発明は、１つ又は複数のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む、医薬組成物、単一単位投与形態、及びＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防及び／又は管理するのに好適に使用されるキットをさらに包含する。
以下に詳細に説明する本発明のPDE4モジュレータ又は化合物は、小さい有機分子である。すなわち１０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。該化合物は、好んでPDE4活性及びTNF-α産生を阻害する。
本発明の特定の実施形態において、PDE4モジュレータは、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防又は管理するための１つ又は複数の第２の活性薬剤とともに使用され、投与され、処方される。第２の活性薬剤の例としては、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）及びステロイドを含む抗炎症剤、cAMP類似体、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫調節剤、免疫抑制剤、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、及びＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に使用される他の標準的な療法が挙げられるが、それらに限定されない。
（４．発明の詳細な説明）
本発明の第１の実施形態は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療／予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群としては、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪症、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、目眩、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中力欠如、神経症、行動障害、認知欠乏及びてんかんが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の他の実施形態は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を管理する（例えば、それらの症状の軽減時間を長くする）方法であって、当該管理を必要とする患者に対して、予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明の他の実施形態は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防及び／又は管理する方法であって、当該治療、予防及び／又は管理を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグと、治療又は予防有効量の第２の活性薬剤とを投与することを含む方法を包含する。理論に制限されることなく、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に従来使用されている特定のPDE4モジュレータ及び薬剤は、それらの疾患の治療又は管理において、相補的又は相乗的に作用しうると考えられる。また、当該薬剤を併用すると、いくつかのPDE4モジュレータに伴う有害作用を低減又は除去することによって、より多量のPDE4モジュレータを患者に投与すること及び／又は患者コンプライアンスを高めることができると考えられる。さらに、いくつかのPDE4モジュレータは、いくつかの従来の薬剤に伴う有害作用を低減又は除去することによって、より多量のPDE4モジュレータを患者に投与すること及び／又は患者コンプライアンスを高めることができると考えられる。
本発明の他の実施形態は、ＣＮＳ損傷／障害又は関連する疾患に罹患している患者に対して、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に対する従来の療法を投与することに伴う有害作用を逆転、低減又は回避する方法であって、当該逆転、低減又は回避を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明のさらに他の実施形態は、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグと、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物であって、該組成物は、非経口又は経口投与に適応し、量は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群の治療又は予防、或いは症候群の症状又は進行の改善に十分である医薬組成物を包含する。
PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む単一単位投与形態も本発明に包含される。
本発明は、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグと、第２の活性薬剤とを含むキットをも包含する。第２の活性薬剤の例としては、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）及びグルココルチコイドなどのステロイドを含む抗炎症剤、cAMP類似体、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫調節剤、免疫抑制剤、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、及びＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群の患者に使用される他の知られている、又は従来の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
４．１ PDE4モジュレータ
本発明に使用される化合物は、ラセミ体、立体異性的に純粋及び立体異性的に高濃度なPDE4モジュレータ、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的及び鏡像異性的に純粋な化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物及びプロドラッグを含む。
本明細書に用いられるように、且つ特に指定がなければ、「PDE4モジュレータ」という用語は、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖又は他の巨大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、TNF-α産生を阻害する。化合物は、ＬＰＳ誘発IL1β及びIL12に対して適度の阻害効果を有することもできる。より好ましくは、本発明の化合物は、強力なPDE4阻害剤である。
PDE4モジュレータの具体的な例としては、米国特許第5,605,914号及び5,463,063号に開示されている環状イミド；米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号及び第6,518,281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号及び第6,284,780号のアリールアミド（例えば、一実施形態は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミド）；米国特許第5,703,098号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）；米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、３−（３’，４’，５’，６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３’’，４’’−ジメトキシフェニル）プロピオン酸メチル）、米国特許第6,214,857号及びWO99/06041に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第6,011,050号及び6,020,358号に開示されている置換フェネチルスルホン；2003年12月29日に出願された米国特許出願第10/748,085号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物；米国特許第6,429,221号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第6,326,388号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール（例えば、２−［１−（３−シクロフェニルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号及び第6,479,554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）；WO01/34606及び米国特許第6,667,316号に開示されている、２−位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４−及び／又は５−位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオン；及びWO01/45702及び米国特許第6,699,899号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、プロパン酸（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミド）が挙げられるが、それらに限定されない。他のPDE4モジュレータとしては、2003年3月5日に出願された米国仮特許出願第60/452,460号の優先権を主張する、2004年3月5日に出願された米国特許出願第10/794,93１号のＣＩＰである2004年9月3日に出願された米国特許出願第10/934,974号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられる。他のPDE4モジュレータとしては、ともに2004年7月28日に出願された米国特許出願第10/900,332号及び第10/900,270号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられる。他のPDE4モジュレータとしては、2004年9月3日に出願された米国仮特許出願第60/607,408号に開示されている置換複素環式化合物が挙げられる。本明細書に特定されている特許及び特許出願の各々のすべてが参照により本明細書に組み込まれている。
さらなるPDE4モジュレータは、その典型的な実施形態が、３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド及び３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロピオンアミドを含む合成化学化合物群に属する。
他の具体的なPDE4モジュレータは、それぞれが参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,698,579号、第5,877,200号、第6,075,041号及び第6,200,987号及びWO95/01348に開示されている非ポリペプチド環状アミド群に属する。代表的な環状アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる：
Figure 2008518924
 （式中、ｎは、１、２又は３の値を有し；
Ｒ５は、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素数１〜１２個のアルコキシ、又は
Figure 2008518924
 であり；
Ｒ８は、水素、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；及び
Ｒ９は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０である（しく中、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、又はフェニルである。）。）。
この群の具体的な化合物としては：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
メチル ３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
メチル ３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；及び
メチル ３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート
が挙げられるが、それらに限定されない。
他の代表的な環状アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる：
Figure 2008518924
 （式中、Ｚは：
Figure 2008518924
 であり；
（式中、Ｒ１は、（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、（ｖｉ）非置換、又はフェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロで置換されたフェニルで置換された、炭素数２〜６の直鎖又は分枝のアルカンの二価残基であり、前記残基の二重結合は、ビシナル環状炭素原子上にあり；
Ｒ２は、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル又は（ｉｘ）インドリルであり；
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル又はフェニルカルバモイルであり；
ｎは、１、２又は３の値を有する。）。他の代表的な環状アミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる：
Figure 2008518924
 （式中、Ｒ５は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、又は（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価残基であり、二重結合は、ビシナル環状炭素原子上にあり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）水素（Ｒ６が−ＳＯ２−である場合）、（ｉｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環状アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）炭素数１〜１０個のアルキル、（ｖｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、又は（ｉｘ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素数１〜１２個のアルコキシ、又は
Figure 2008518924
 であり；
ｎは、０、１、２又は３の値を有し；
Ｒ８’は、水素、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；
Ｒ９’は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ１０は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、又はフェニルである。）。
他の代表的なイミドとしては、以下の式の化合物が挙げられる：
Figure 2008518924
 （式中、Ｒ７は、（ｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環状アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、（ｖｉ）ベンジルオキシ、又は（ｖｉｉ）イミダゾール−４−イルメチルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素数１〜１２個のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ベンジル、又は
Figure 2008518924
 であり；
ｎは、０、１、２又は３の値を有し；
Ｒ８’は、水素、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；
Ｒ９’は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、−ＣＨ２−ピリジル、ベンジル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜４個のアルキル、又はフェニルである。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれているWO99/06041及び米国特許第6,214,857号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸が挙げられる。当該化合物の例としては：
Figure 2008518924
 及びプロトン化することが可能な窒素原子を含有する前記化合物の酸添加塩が挙げられるが、それらに限定されない：
（式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素、低級アルキルである、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している示した炭素原子と一緒になって、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、炭素数１〜１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素数３〜６個のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素、又は炭素数１〜６個のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１又は２の値を有する。）。
本発明に使用されるさらなる具体的なPDE4モジュレータとしては、
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；及び
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド
が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明に使用されるさらなるPDE4モジュレータとしては、フェニル基がオキソイソインジン基で置換された置換フェネチルスルホンが挙げられる。当該化合物の例としては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,020,358号に開示された化合物であって、以下の式の化合物を含む化合物が挙げられるが、それらに限定されない：
Figure 2008518924
 （式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９である；或いはビシナル炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、シアノ、又は炭素数１８個以下のシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素であり、他方が水素、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０である、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。）であり；及び
Ｒ８’及びＲ９’の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８’及びＲ９’の一方が水素であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’である、或いはＲ８’及びＲ９’は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。）である。）。
上記化合物は、便宜上、フェネチルスルホンとして特定したが、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’であるときはスルホンアミドを含むことが理解されるであろう。
具体的な当該化合物群は、ＹがＣ＝Ｏ又はＣＨ２の化合物である。
さらなる具体的な当該化合物群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が、互いに独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８及びＲ９の各々が、互いに独立に、水素又はメチルであり、Ｒ８及びＲ９の一方が水素で他方が−ＣＯＣＨ３である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である化合物である。
さらなる好ましい当該化合物群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがメチルあり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である化合物である。
特定の化合物は、Ｒ５及びＲ６の各々が、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ又はシクロヘキソキシである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ及びベンゾシクロアルコキシである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７が水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’の各々が、互いに独立に、水素又はメチルである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がメチル、エチル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’の各々が、互いに独立に、水素又はメチルである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がメチルである化合物である。
特定の化合物は、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’であり、Ｒ８’及びＲ９’の各々が、互いに独立に、水素又はメチルである化合物である。
さらなるPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている、2003年12月29日に出願された米国特許出願第10/748,085号に開示されているフルオロアルコキシ置換１，３−ジヒドロ−イソインドリル化合物が挙げられる。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−又はＳＯ２であり；
Ｚは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（Ｃ０〜Ｃ１−アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）又は−ＣＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、−ＣＨＦ２、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１８−シクロアルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）（Ｃ３〜Ｃ１８−シクロアルキル）であり、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、ＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５、−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、−フェニル、−ベンジル又は−アリールであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ニトロ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＯＲ８、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−オキサジアゾリル又は（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−トリアゾリルである、或いはＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、互いに結合して、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成してもよく（例えば、Ｘ１とＸ２、Ｘ２とＸ３、Ｘ３とＸ４、Ｘ１とＸ３、Ｘ２とＸ４又はＸ１とＸ４は、芳香族であってもよい三、四、五、六又は七員環を形成することによって、イソインドリル環を有する二環系を形成してもよい）；及び
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ７Ｒ８）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＲ８、フェニル、ベンジル又はアリール、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグである。）。
さらなるPDE4モジュレータとしては、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、2003年3月19日に出願された米国特許出願第10/392,195号、2003年3月20日に出願された国際特許出願第PCT/US03/08737号及びPCT/US03/08738号、ともに2003年1月7日に出願されたG. Mullerらによる米国仮特許出願第60/438,450号及び60/438,448号、2003年3月5日に出願されたG. Mullerらによる米国仮特許出願第60/452,460号、及び2003年11月17日に出願された米国特許第10/715,184号に開示されている鏡像異性的に純粋な化合物が挙げられる。好ましい化合物としては、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの鏡像異性体及び３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドが挙げられる。
本発明に使用される好ましいPDE4モジュレータは、Celgene Corp.（ニュージャージ州Warren）から入手可能である３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミド及びシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する：
Figure 2008518924
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,728,844号、5,728,845号、5,968,945号、6,180,644号及び6,518,281号、及びWO97/08143及びWO97/23457のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素数１８個以下のベンゾシクロアルキルであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ又は低級アルコキシで置換されたカルバモイルからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン（ｉｉ）二価結合がビシナル環状炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンのビシナル二価残基、（ｉｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換された炭素数４〜１０個のビシナル二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルで二置換されたビニレン、又は（ｖ）非置換、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル又はアリールであり；
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９又は−ＯＲ９であり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキル又はベンジルであり；及び
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。）。
他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、炭素数１０個以下のモノシクロアルキル、炭素数１０個以下のポリシクロアルキル、又は炭素数１０個以下のベンゾ環式アルキルであり；
Ｘは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）二価残基の２つの結合がビシナル環状炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンのビシナル二価残基；
（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換された炭素数４〜１０個のビシナル二価シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン；
（ｉｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロカラそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素数１〜５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素数１〜５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；及び
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。
他の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は、Ｒ３−Ｘ−であり、他方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ＨＦ２ＣＯ、Ｆ３ＣＯ又はＲ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素数１８個以下のベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロフランであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２、−Ｏ−又は−Ｎ＝であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、又は非置換、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ又は低級アルコキシで置換されたカルバモイルからそれぞれ独立に選択された１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン（ｉｉ）二価結合がビシナル環状炭素原子上にあるピリジン、ピロリドン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンのビシナル二価残基、（ｉｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜１０個のビシナル二価シクロアルキル又はシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルで二置換されたビニレン、又は（ｖ）非置換、又は低級アルキルで一置換若しくは二置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、炭素数１〜５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、炭素数１〜５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；及び
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。
他の代表的な化合物は、以下の式の化合物である。
Figure 2008518924
 （式中、
Ｙは、−Ｃ≡Ｎ又はＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ５は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）二価結合がビシナル環状炭素原子上にあるピリジン、ピロリドン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価残基、（ｉｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜１０個の二価シクロアルキル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン、又は（ｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）炭素数１〜１２個の直鎖又は分枝のアルキル、（ｉｉ）炭素数１〜１２個の環式又は二環式アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個の直鎖、分枝、環式又は二環式のアルキル、炭素数１〜１０個の直鎖、分枝、環式又は二環式のアルコキシ、Ｒが炭素数１〜１０個の環式又は二環式アルキルであるＣＨ２Ｒ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉ）ナフチル、又は（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。）。
他の実施形態において、具体的なPDE4モジュレータは、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ５は、（ｉ）二価結合がビシナル環状炭素原子上にあるピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン又はチオフェンの二価残基、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜１０個の二価シクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン、又は（ｉｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）炭素数４〜１２個の環式又は二環式アルキル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個の直鎖、分枝、環式又は二環式のアルキル、炭素数１〜１０個の直鎖、分枝、環式又は二環式のアルコキシ、Ｒが炭素数１〜１０個の環式又は二環式アルキルであるＣＨ２Ｒ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖ）ナフチル、又は（ｖｉ）ベンジルオキシであり；
Ｙは、ＣＯＸ、−Ｃ≡Ｎ、ＯＲ８、炭素数１〜５個のアルキル、又はアリールであり；
Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、−ＯＲ９、又は炭素数１〜５個のアルキルであり；
Ｒ８は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ９は、アルキル又はベンジルであり；
ｎは、０、１、２又は３の値を有する。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,801,195号、5,736,570号、6,046,221号及び6,284,780号のアリールアミド（例えば、一実施形態は、Ｎ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ａｒは、（ｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）複素環、又は（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された複素環であり；
Ｒは、−Ｈ、炭素数１〜１０個のアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＯＺであり、Ｚは、炭素数１〜１０個のアルコキシ、ベンジルオキシ又はＮＨＲ１であり、Ｒ１は、Ｈ、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；
Ｙは、ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル又は複素環又はｉｉ）ナフチルである。）。具体的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ａｒは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される３，４−二置換フェニルであり；
Ｚは、炭素数１〜１０個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素数１〜１０個のアルキルアミノであり；
Ｙは、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｉ）ナフチルである。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,703,098号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパノン−１−オール）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式を有する：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１は、（ｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式の非置換アルキル、（ｉｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式の置換アルキル、（ｉｉｉ）フェニル、又は（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数３〜１０個のシクロアルキル、炭素数５〜１２個のビシクロアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、炭素数３〜１０個のシクロアルコキシ、炭素数５〜１２個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、炭素数１〜８個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル又はアルコキシメチルであり；
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）炭素数３〜１０個の分枝のアルキレン、（ｉｖ）炭素数３〜１０個の分枝のアルケニレン、（ｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜６個のアシルで置換されたアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜９個のシクロアルキレン、（ｖｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜６個のアシルで置換されたアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜９個のシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜６個のアシルで置換されたアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１２個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｖｉｉｉ）ナフチル、又は（ｉｘ）ピリジルであり；
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＸ−であり；
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
ｎは、０、１、２又は３である。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド（例えば、プロピオン酸メチル３−（３’，４’，５’，６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３’’，４’’−ジメトキシフェニル））が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＣＯ−であり；
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、（ｉ）非置換、又は炭素数１〜１０個のアルキルで置換されたエチレン、又はフェニル（ｉｉ）炭素数１〜１０個のアルキル、及びフェニルからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される２つの置換基で置換されたビニレン、又は（ｉｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、非置換、又は炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数５〜１０個の二価シクロアルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）炭素数４〜８個の直鎖又は分枝の非置換アルキル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個の分枝、直鎖又は環式アルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数５〜１０個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、炭素数３〜１０個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素数３〜１０個のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、又は（ｉｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニル又はハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたピリジン又はピロリジンであり；
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、炭素数１〜５個のアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、又は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘは、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ又はＯＲ６であり；
Ｒは、低級アルキルであり；
Ｒ６は、アルキル又はベンジルである。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,429,221号に開示されている置換イミド（例えば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式を有する：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１は、（ｉ）炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式のアルキル、（ｉｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個の直鎖又は分枝のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたベンジル、又は（ｉｖ）Ｙが、炭素数１〜１２個の直鎖、分枝又は環式のアルキルであり、Ｐｈが、フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニルである−Ｙ−Ｐｈであり；
Ｒ２は、−Ｈ、炭素数１〜１０個の分枝又は枝なしのアルキル、フェニル、ピリジル、複素環、−ＣＨ２−アリール又は−ＣＨ２−複素環であり；
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）炭素数３〜１０個の分枝のアルキレン、ｉｖ）炭素数３〜１０個の分枝のアルケニレン、ｖ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換された炭素数４〜９個のシクロアルキレン、ｖｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換された炭素数４〜９個のシクロアルケニレン、又はｖｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ４は、−ＣＸ又は−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｏ又はＳである。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,326,388号に開示されている置換１，３，４−オキサジアゾール８、例えば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びプロトン化しやすい窒素原子を含有する前記化合物の酸添加塩である：
Figure 2008518924
 （式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、又は炭素数１〜４個のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；又は
隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール又は２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のビシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のトリシクロアルコキシ、又は炭素数１８個以下のシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個の直鎖又は分枝のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素で、他方が水素、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素、炭素数１〜８個のアルキル、シクロアルキル、炭素数６個以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５又はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである。）。
該化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、又は炭素数１〜４個のアルキルであり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、互いに独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、又は−ＮＲ８Ｒ９であり；又は
（ｉｉ）隣接炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、それらが結合している示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール又は２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ５及びＲ６の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のビシクロアルコキシ、炭素数１８個以下のトリシクロアルコキシ、又は炭素数１８個以下のシクロアルキルアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ８及びＲ９の各々は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり；又は
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方が水素で、他方が水素、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜８個のアルキル、シクロアルキル、炭素数６個以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２又はＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５であり、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。）。
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,929,117号、6,130,226号、6,262,101号及び6,479,554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体（例えば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又はｎが、０、１、２又は３の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、Ｒ１は、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１０個以下のモノシクロアルキル、炭素数１０個以下のポリシクロアルキル、炭素数１０個以下のベンゾ環式アルキルであり；又は
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素数１０個以下のアルキリデン、炭素数１０個以下のモノシクロアルキリデン、又は炭素数１０個以下のビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜５個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１０個以下のアルキル、炭素数１０個以下のシクロアルキル、炭素数１０個以下のアルコキシ、炭素数１０個以下のシクロアルコキシ、炭素数１０個以下のアルキリデンメチル、炭素数１０個以下のシクロアルキリデンメチル、フェニル又はメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェン、（ｉｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜１０個のシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５の各々は、個別に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は、一緒になって、炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素数１〜５個の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７又はＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである。）。該化合物の具体的な例は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又はｎが、０、１、２又は３の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、Ｒ１は、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１０個以下のモノシクロアルキル、炭素数１０個以下のポリシクロアルキル、炭素数１０個以下のベンゾ環式アルキルであり；又は
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素数１０個以下のアルキリデン、炭素数１０個以下のモノシクロアルキリデン、又は炭素数１０個以下のビシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり；
Ｒ３は、非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール又はチオフェンであり；
Ｒ４及びＲ５の各々は、個別に、水素であり、或いはＲ４及びＲ５は、一緒になって、炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、又は炭素数１〜５個の低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７又は−ＯＲ７であり、Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７は、アルキル又はベンジルである。）。
特に好ましいニトリルは、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−、又はｎが、０、１、２又は３の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、Ｒ１は、炭素数１０個以下のアルキル、炭素数１０個以下のモノシクロアルキル、炭素数１０個以下のポリシクロアルキル、炭素数１０個以下のベンゾ環式アルキルであり；又は
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、炭素数１０個以下のアルキリデン、又は炭素数１０個以下のモノシクロアルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数１〜３個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜５個のアルキルで置換されたアミノ、炭素数１〜１０個のアルコキシ又はシクロアルコキシからそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル又はナフチル、又は（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換された炭素数４〜１０個のシクロアルキルである。）。
特に好ましいニトリルは、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれているWO01/34606及び米国特許第6,667,316号に開示されている、２位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４及び／又は５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オン及びイソインドリン−１，３−ジオンが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び立体異性体を含む：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｘ及びＸ’の一方は、＝Ｃ＝Ｏ又は＝ＳＯ２であり、Ｘ及びＸ’の他方は、＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２又は＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、シアノ、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルコキシ又は（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル−メトキシであり；
Ｒ３は、ＳＯ２−Ｙ、ＣＯＺ、ＣＮ又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル又はフェニルであり；
Ｚは、−ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル又はフェニルであり；
Ｒ６は、それぞれハロ、アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノで置換されうるＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、ベンジル又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−又は−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であり：
（式中、Ｒ８は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝Ｎ又はＮ＝ＣＨ）；又は
Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｈであり、Ｒ４及びＲ５の他方は、イミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式（Ａ）の構造体であり：
Figure 2008518924
 （式中、ｚは、０又は１であり；
Ｒ９は、Ｈ；ハロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によって置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルカノイル、（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；（Ｃ２〜Ｃ５）アルコキシカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されたＮ置換カルバモイル；又はメチルスルホニルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メチルスルホニル、又は（Ｃ３〜Ｃ５）アルコキシアルキルカルボニルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで場合によって置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンを与える。）；又は
Ｒ４及びＲ５は、ともに式（Ａ）の構造体である。）。
一実施形態において、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ又は−ＣＮであり、（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５の一方が水素であるときに、ｚは０ではない。他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アミノ又は（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキル−アミノで置換された−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキリデンである。他の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、ともに式（Ａ）の構造体である。
具体的な化合物は、以下の式の化合物、及びその鏡像異性体であり：
Figure 2008518924
 さらなる具体的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
さらなる例としては、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジアミノイソインドリン−１，３−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンゾイミダゾール−６，８−ジオン；７−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］ヒドロ−３−ピロリノ［３，４−ｅ］ベンゾイミダゾール−２，６，８−トリオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−３−ピロリノ［３，４−ｆ］キノキサリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−アミノ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−［−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メトキシカルボキサミド；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−［１−アザ−２−（ジメチルアミノ）プロプ−１−エニル］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；４−（アミノメチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１Ｓ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチルイソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−クロロ−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドール−４−イル｝アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；４−アミノ−２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１Ｒ−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロペンチル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝プロパンアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリル｝−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；シクロプロピル−Ｎ−｛２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド；（３Ｒ）−３−［７−（アセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−［７−（２−クロロアセチルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；（３Ｒ）−３−｛４−［２−（ジメチルアミノ）アセチルアミノ］−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル｝−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；３−（１，３−ジオキソ−４−ピロリルイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（イミダゾリル−メチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−クロロ−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝メチル）アセトアミド；４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシペンチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソペンチル］１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；２−［（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−（ピロリルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；Ｎ−｛２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル｝アセトアミド；２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−ピロリルイソインドリン−１，３−ジオン；２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−オキソブチル］−４−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］イソインドリン−１，３−ジオン；及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び立体異性体が挙げられる。
さらに他の具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれているWO01/45702及び米国特許第6,699,899号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば、プロパン酸（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ））が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物である：
Figure 2008518924
 （式中、
＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し；
Ｒ４は、水素又は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり；
Ｒ１及びＲ１２はそれぞれ、互いに独立に、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、メチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、又はＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり；
Ｒ＊及びＲ０は、互いに独立に、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル又はイミダゾリルメチルであり、ｎ＝０、１又は２であり；
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−又はＳＯ２であり；
Ｒ６及びＲ７の各々は、互いに独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜６個のアルキル、炭素数１〜６個のアルコキシ、炭素数３〜８個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素数１８個以下のビシクロアルキル、炭素数１８個以下のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、又はＣ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、互いに独立に、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、ハロであり；又は
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の残りは、水素であり、又は
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合は、水素であり；又は
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が、一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合は、水素であり；又は
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が、一緒になって、ベンゾである場合は水素である。）。
さらに他のPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている2004年3月12日に出願された米国特許出願第10/798,317号に開示されている７−アミド−イソインドリル化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグであり：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり；
Ｘは、Ｈであり；
Ｚは、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）又はＣＨ２ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はアリールである。）；或いは、
代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグである：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり；
Ｘは、水素、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２又は−ＣＦ３であり；
Ｚは、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＣＮ、−（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ジクロロピリジン又は（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）ＮＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）であり；
Ｗは、−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜Ｃ８−アルキル）−ＮＲ７Ｒ８、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＣＨＲ９−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＨ、又はＯ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、ＯＨ、又はＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、フェニル、ベンジル又はアリールであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ８−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、フェニル、ベンジル、アリールであり、又はそれらを結合させる原子と一緒になって、三から七員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）アリール、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）−複素環である。）。他の実施形態において、Ｗは：
Figure 2008518924
他の実施形態において、代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグである：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つがＨでないという前提で、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ８−アルキルである。）。
さらに具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている、2004年7月28日に出願された米国特許出願第10/900,332号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の表１に列記された化合物、及びその医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物及び立体異性体である。
Figure 2008518924
Figure 2008518924
他の実施形態において、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオン及びその酸添加塩をも包括する、特定の実施形態において、本発明は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４，５−ジニトロイソインドリン−１，３−ジオンの塩酸塩を包括する。
さらに具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている、2004年7月28日に米国特許出願第10/900,270号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は：
Figure 2008518924
 の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミド、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ及び立体異性体である。
さらに具体的なPDE4モジュレータとしては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている、2003年3月12日に出願された米国仮出願第60/454,149号、及び米国出願番号第10/798,372号としてManらにより2004年3月12日に出願された「Ｎ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物及びそれらの医薬用途」という題名の米国非暫定出願に開示されているＮ−アルキル−ヒドロキサム酸−イソインドリル化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグである：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）シクロアルキルであり；
Ｚ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり；
Ｚ２は、Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＲ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ−（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｒ８）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ｒ９）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ８）、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−Ｏ−Ｒ８、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−イミダゾリル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−ピロリル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）オキサジアゾリル、（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−トリアゾリル又は（Ｃ０〜Ｃ４−アルキル）−複素環であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、ベンジル又はアリールであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ９−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−ＯＲ５、フェニル、ベンジル、アリール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ又はＣ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキルである。）。
さらに具体的なPDE4モジュレータとしては、参照により本明細書に組み込まれている、2003年3月5日に出願された米国仮特許出願第60/452,460号の優先権を主張する、2004年3月5日に出願された米国特許出願第10/794,931号の一部継続出願（ＣＩＰ）として2004年9月3日に出願された米国特許出願第10/934,974号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（Ｏ）Ｏ−ベンジルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５は、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルコキシ、又は置換又は非置換のアルケニルであり；
Ｘは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のイミジゾール、置換又は非置換のナフタレン、置換又は非置換のチオフェン、又は置換又は非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ９の各基は、独立に、−Ｈ、又は置換又は非置換の低級アルキルであり；
Ｒ１０の各基は、独立に、−Ｈ、又は置換又は非置換の低級アルキルである。）。
他の実施形態において、代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換の複素環であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄの各基は、独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、又はＲ３は、Ｒａ又はＲ４とともに、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ６は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ７は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、又はＲ８は、Ｒｃ又はＲ７とともに、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−を形成し；
Ｒ９の各基は、独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、又は置換又は非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各基は、独立に、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、又はＲ１０と、それが結合している窒素は、置換又は非置換の複素環を形成し、又はＲ１０は、適宜−Ｈであり；
Ｒ１６及びＲ１７の各基は、独立に、−Ｈ又はハロゲンである。）。
さらに具体的なPDE4モジュレータは、参照により本明細書に組み込まれている、2004年9月3日に出願された米国仮特許出願第60/607,408号に開示されている置換複素環式化合物が挙げられるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、以下の式の化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2008518924
 （式中、
Ｘは、置換又は非置換のイミダゾール、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピロリジン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のインドール、置換又は非置換の２，３−ジヒドロベンゾフラン、置換又は非置換の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）（１，４）オキサジン、置換又は非置換の１Ｈ−ベンゾ（ｄ）（１，２，３）トリアゾール、置換又は非置換のキノリン、置換又は非置換のベンゾフラン、置換又は非置換のベンゾ（ｄ）オキサゾール−２（３Ｈ）オン、又は置換又は非置換のピリミジンであり；
Ｒ１及びＲ２の各基は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換の複素環であり；
Ｒａ及びＲｂの各基は、独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり、又はＲ３は、Ｒａ又はＲ４とともに、−Ｏ−Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））２−Ｏ−又は−Ｏ−（Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７））３−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＨ２、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１０）（Ｎ（Ｒ９）２）又は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１０−ＮＨ２であり；
Ｒ９の各基は、独立に、−Ｈ、置換又は非置換の低級アルキル、又は置換又は非置換のシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各基は、独立に、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換の低級ヒドロキシアルキルであり、又はＲ１０と、それが結合している窒素は、置換又は非置換の複素環を形成し、又はＲ１０は、適宜−Ｈであり；
Ｒ１６及びＲ１７の各基は、独立に、−Ｈ又はハロゲンである。）。
本発明の化合物を購入するか、或いは本明細書に開示されている特許又は特許公報に記載されている方法に従って調製することが可能である。さらに、知られている分解剤、又はキラルカラム、並びに他の標準的な合成有機化学技術を用いて、光学的に純粋な組成物を非対称的に合成又は分解することが可能である。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がない場合は、「医薬として許容し得る塩」という用語は、該用語が意味する化合物の非毒性の酸及び塩基添加塩を包括する。許容可能な非毒性の酸添加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボル酸及びエナント酸等を含む、当該技術分野で知られている有機及び無機酸又は塩基由来の塩が挙げられる。
本質的に酸性である化合物は、様々な医薬として許容し得る塩基と塩を形成することが可能である。当該酸性化合物の医薬として許容し得る塩基添加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基添加塩、すなわちアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム又はカリウム塩などの（ただし、それらに限定されない）薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する塩を形成する塩基である。好適な有機塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン及びプロカインが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、或いは反応して、化合物を与えることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバミン酸塩、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性リン酸塩類似体などの生物加水分解性成分を含むPDE4モジュレータの誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２成分を含むPDE4モジュレータの誘導体が挙げられる。プロドラッグは、典型的には、1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172-178、949-982（Manfred E. Wolff編、第5版、1995）及びDesign of Prodrugs（H. Bundgaard編、Elselvier、New York 1985）に記載されている方法などのよく知られている方法を用いて調製されうる。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバミン酸塩」、「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」及び「生物加水分解性リン酸塩」という用語は、１）化合物の生物活性に干渉せずに、その化合物に対して、吸収、作用の持続、作用の発生などの有利な特性をインビボで付与することができ、或いは２）生物的に不活性であるが、インビボで生物的に活性の化合物に変換される化合物のそれぞれのアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド又はリン酸塩を意味する。生物加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル等）、ラクトニルエステル（フタリジル及びチオフタリジルエステル等）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル等）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステル等）が挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、それらに限定されない。生物加水分解性カルバミン酸塩の例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
様々なPDE4モジュレータは、キラルセンターを含有し、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオ異性体の混合物として存在することが可能である。本発明は、当該化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにこれらの形態の混合物の使用を包括する。例えば、同等又は不等量のPDE4モジュレータの鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用できる。本明細書に開示されている具体的な化合物の精製された（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体を、他の鏡像異性体が実質的に存在しない状態で使用できる。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、該化合物の他の立体異性体が実質的に存在しない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の反対の鏡像異性体が実質的に存在しない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオ異性体が実質的に存在しない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の約８０重量％を上回る１つの立体異性体及び該化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体、より好ましくは該化合物の約９０重量％を上回る１つの立体異性体及び該化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、さらにより好ましくは該化合物の約９５重量％を上回る１つの立体異性体及び該化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、最も好ましくは該化合物の約９７重量％を上回る１つの立体異性体及び該化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「立体異性的に高濃度」という用語は、化合物の約６０重量％を上回る１つの立体異性体、好ましくは約７０重量％、より好ましくは化合物の約８０重量％の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「鏡像異性的に純粋」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像異性的に高濃度」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に高濃度の組成物を意味する。
示した構造と、該構造に与えられた名称との間に差がある場合は、示した構造により大きなウェイトが与えられることに留意されたい。加えて、構造の立体化学、又は構造の位置が、例えば太線又は破線で示されていない場合は、構造又は構造の位置は、そのすべての立体異性体を包括するものと解釈されるべきである。
４．２ 第２の活性薬剤
上述したように、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防又は管理するためのPDE4モジュレータとともに、第２の活性成分又は薬剤に本発明の方法及び組成物に使用することが可能である。特定の第２の活性薬剤は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を有する患者における運動機能及び知覚を向上させ、又は患者の併発症を予防することが可能である。
１つの実施形態において、第２の活性薬剤は、グルココルチコイド、例えばメチルプレドニソロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどの（ただし、それらに限定されない）ステロイドである。
他の実施形態において、第２の活性薬剤は、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨ０−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナマートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシエフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、オーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノル、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含む（ただし、それらに限定されない）抗炎症剤である。
他の実施形態において、第２の活性薬剤は、db-cAMPを含む（ただし、それに限定されない）cAMP類似体である。理論に制限されることなく、特定のPDE4モジュレータ及びcAMP類似体は、疾患の治療又は管理において相補的又は相乗的に作用できるものと考えられる。また、当該薬剤を組み合わせて使用すると、cAMPレベルを高め、軸索節約、ミエリン形成、及びセロトニン線維の成長を向上させ、移動を向上させることができる。
他の実施形態において、第２の活性薬剤は、メチルフェニデート薬を含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、メチルフェニデート薬は、他のピペリジンが実質的に存在しない１−トレオ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、他のピペリジンが実質的に存在しないｄ−トレオ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、他のピペリジンが実質的に存在しない１−エリスロ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、他のピペリジンが実質的に存在しないｄ−エリスロ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、ｄｌ−トレオ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、ｄｌ−エリスロ−メチルフェニデートを含む。一実施形態において、メチルフェニデート薬は、１−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−エリスロ−メチルフェニデート及び１−エリスロ−メチルフェニデートの２つ以上の何らかの混合物を含む。一実施形態において、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療するのにメチルフェニデート薬を使用する場合は、即時的な投与物及び遅延する第２の投与物を含有する投与形態を投与すると、中毒の潜在性を低減し、投与の便利さを向上させ、患者コンプライアンスをより良好にすることができる。メチルフェニデート（例えばｄ−トレオ−メチルフェニデート）の投与形態（例えば点滴、ペレット及びボーラス）及び投与方法は、いずれも全面的に参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,837,284号及び6,602,887号に開示されている。
他の実施形態において、第２の活性薬剤は、利尿剤である。利尿剤は、脳容量及び頭蓋内圧力（ＩＣＰ）を低下させるのに有用である。マンニトール、フロセミド、グリセロール及び尿素が通常使用される。代謝療法は、また、脳の代謝速度を低下させることによってＩＣＰを低下させるように設計される。バルビタール酸塩酸塩は、脳の代謝を抑制するのに使用される最も一般的な薬物群である。
さらに他の実施形態において、第２の活性薬剤は、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗高血圧薬、抗痙攣薬、繊維素溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、及びＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を有する患者に使用される他の知られている、又は従来の薬剤である。
減圧頭蓋骨切除などの外科的介入を難治性ＩＣＰ上昇患者に用いることができる。外科的手順では、頭蓋骨の大部分が取り除かれ、硬膜が拡大される。これにより、全体的な頭蓋内容量が増加するため、ＩＣＰが低下する。
他の実施形態において、PDE4モジュレータを神経移植と併用して、ＣＮＳ損傷。障害及び関連する症候群を治療することが可能である。
４．３ 治療及び予防方法
本発明の方法は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を予防、治療及び／又は管理する方法を包括する。ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群としては、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷的脳障害、局所脳障害、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣＩ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック、脊髄ショック、意識レベルの変化、頭痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、目眩、複視、視朦、情緒不安定、睡眠障害、過敏症、集中力欠如、神経症、行動障害、認知欠乏及びてんかんが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「治療する」という用語は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群の症状の発症後に組成物を投与することを意味するのに対して、「予防する」とは、特にＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群のリスクを有する患者に対して、症状の発症の前に投与することを意味する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「予防する」という用語は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に伴う症状の抑制又は回避を含むが、それに限定されない。本明細書に用いられているように、且つ特に指定のない限り、「管理する」という用語は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群にかかった患者においてＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群の症状の再発を予防すること、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群にかかった患者において症状が緩解している時間を延ばすこと、及び／又はＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群にかかるリスクを有する患者においてＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群の発生を防止することを包括する。
ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に伴う症状としては、運動脱力（特に、呼吸困難を伴う、又は伴わない不全対麻痺又は四肢不全麻痺）；知覚又は腸若しくは膀胱制御の消失；性不全；目眩、発汗、徐脈、低体温、代償性頻脈を伴う、又は伴わない低血圧などの神経性ショック；痛み；呼吸不全；上部又は下部肢無反射を伴う四肢麻痺；影響レベルの下の感覚消失；直腸及び膀胱尿道音の消失；腹部膨満、腸閉塞及び胃排出の遅れをもたらす尿及び腸停滞；同側下垂、縮瞳、無汗症；痛み及び温度知覚の喪失による麻痺；触覚、振動及び自己受容の相対的節約；分離性知覚障害；腕脱力、病変のレベルの下のパッチ知覚障害；病変のレベルの下の振動及び位置感覚の喪失、反射亢進及び伸筋母趾徴候；同側部麻痺；及び痛みを伴う多発性神経根障害、根性知覚変化、非対称下部運動神経型脚脱力及び括約筋障害が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明に包括される方法は、１つ又は複数のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群に罹患している、又はかかりそうな患者（例えばヒト）に投与することを含む。
他の方法は、１）PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグと、２）第２の活性薬剤又は活性成分とを投与することを含む。PDE4モジュレータの例は、本明細書（例えばセクション４．１参照）に開示されており、第２の活性薬剤の例は、本明細書（例えばセクション４．２参照）に開示されている。
患者に対するPDE4モジュレータ及び第２の活性薬剤の投与を、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次行うことが可能である。特定の活性薬剤に対して採用される特定の投与経路の好適さは、活性薬剤そのもの（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することが可能であるかどうか）及び治療されている疾病に依存することになる。PDE4に対する好ましい投与経路は経口である。本発明の第２の活性薬剤に対する好ましい投与経路は、当業者に知られている。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載されている状態に対するPDE4モジュレータの推奨される一日用量の範囲は、１日１回の用量として、又は好ましくは１日を通じての分割された用量で１日当たり約１ｍｇから約１００００ｍｇの範囲内である。より具体的には、一日用量は、等しく分割された用量で毎日２回投与される。具体的には、一日用量範囲は、１日当たり約１ｍｇから約５０００ｍｇ、より具体的には１日当たり約１０ｍｇと約２５００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇと約８００ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間、又は１日当たり約２５ｍｇと約２５００ｍｇの間とする。患者を管理する上で、療法は、より小さい用量、恐らくは約１ｍｇから約２５００ｍｇから開始され、患者の全体的応答に応じて、単一用量又は分割用量として、必要に応じて１日当たり約２００ｍｇから約５０００ｍｇに増加させるべきである。特定の実施形態において、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、好ましくは、２回に分割した用量として、１日当たり約４００、８００又は１２００ｍｇの量で投与されうる。
４．３．１ 第２の活性薬剤との併用療法
本発明の具体的な方法は、本発明のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを、１つ又は複数の第２の活性薬剤、外科手術又は神経移植と併用して投与することを含む。本発明のPDE4モジュレータの例は、本明細書（例えばセクション４．１参照）に開示されている。第２の活性薬剤の例は、本明細書（例えばセクション４．２参照）に開示されている。
患者に対するPDE4及び第２の活性薬剤の投与を、同一又は異なる投与経路によって同時に又は順次行うことが可能である。特定の活性薬剤に対して採用される特定の投与経路の好適さは、活性薬剤そのもの（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することが可能であるかどうか）及び治療されている疾病に依存することになる。PDE4に対する好ましい投与経路は経口である。本発明の第２の活性薬剤に対する好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、Physician's Desk Reference、1755-1760（第56版、2002年）を参照されたい。
本発明の一実施形態において、第２の活性薬剤は、経口、静脈内又は皮下投与され、約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量で毎日１回又は２回投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾病の種類、疾病の重度及び段階、並びに本発明のPDE4、及び患者に対して同時に投与される任意の追加的な活性薬剤の量に依存することになる。特定の実施形態において、第２の活性薬剤は、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、db-cAMP、又はそれらの組合せである。
一実施形態において、メチルプレドニソロンを１５分間にわたって静脈内ボーラス投与で３０ｍｇ／ｋｇの量投与し、その後２３時間にわたって５．４ｍｇ／ｋｇ／ｈの量で投与し、次いでボーラス投与の終了後に４５分間静脈内注入することが可能である。
一実施形態において、メチルフェニデートを約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの量で投与することが可能である。
他の実施形態において、デキサメタゾンを約１０から１００ｍｇの量で静脈内投与し、その後２４時間にわたって６時間毎に６〜１０ｍｇ静脈内投与することが可能である。
この方法の具体的な実施形態において、PDE4本発明のPDE4モジュレータ及びdb-cAMPを、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を有する患者に投与することが可能である。
４．３．２ 移植療法との併用
本発明は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防及び／又は管理する方法であって、本発明のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを神経移植及び幹細胞移植と併用して投与することを含む方法を包括する。
理論に制限されることなく、本発明のPDE4モジュレータとシュワン細胞又は幹細胞の移植との併用は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を有する患者において付加又は相乗効果をもたらすことができるものと考えられる。特に、本発明のPDE4モジュレータは、シュワン細胞又は幹細胞の移植と併用されると、有意な脊柱上及び自己受容軸索節約及びミエリン形成を促進するものと考えられる。
本発明は、ＣＮＳ損傷／障害及び関連する症候群を治療、予防及び／又は管理する方法であって、患者（例えばヒト）に対して、本発明のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを、シュワン細胞又は幹細胞の移植手術の前、最中又は後に投与することを含む方法を包括する。
４．４ 医薬組成物
医薬組成物を個別の単一単位投与形態の調製に使用することが可能である。本発明の医薬組成物及び投与形態は、本発明のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び投与形態は、１つ又は複数の賦形剤をさらに含むことが可能である。
本発明の医薬組成物及び投与形態は、１つ又は複数の追加的な活性薬剤を含むことも可能である。したがって、本発明の医薬組成物及び投与形態は、本明細書に開示されている活性薬剤（例えば、PDE4モジュレータ及び第２の活性薬剤）を含む。任意の第２の又は追加的な活性薬剤の例は、本明細書（例えばセクション４．２参照）に開示されている。
本発明の単一単位投与形態は、患者に対する経口、粘膜（例えば経鼻、舌下、腔口又は直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス投与、筋肉内又は動脈内）、局所（例えば点眼剤又は他の眼科製剤）、経皮（transdermal）又は経皮（transcutaneous）投与に好適である。投与形態の例としては、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシュ剤；トローチ；糖衣錠；懸濁物；坐薬；粉末；煙霧剤（例えば経鼻スプレー又は吸入剤）；ゲル；懸濁物（例えば、水性又は非水性液体懸濁物、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン）；溶液及びエリキシルを含む、患者に対する経口又は粘膜投与に好適な液体投与形態；患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態；点眼剤、又は局所投与に好適な他の眼科製剤；及び復元して、患者に対する非経口投与に好適な液体投与形態を与えることが可能である無菌固体（例えば結晶又は非晶質固体）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の投与形態の組成、形状及び種類は、典型的には、それらの用途に応じて異なる。例えば、疾病の急性治療に使用される投与形態は、それに含まれる１つ又は複数の活性薬剤を、同じ疾病の慢性治療に使用される投与形態より多く含有しうる。同様に、非経口投与形態は、それに含まれる１つ又は複数の活性薬剤を、同じ疾病を治療するのに使用される経口投与形態より少なく含有しうる。本発明に包括される具体的な投与形態が互いに異なるこれら及び他の様式を当業者なら容易に理解するであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
典型的な医薬組成物及び投与形態は、１つ又は複数の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、製薬の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に提示されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は投与形態への導入に好適であるかどうかは、投与形態が患者に投与される様式を含む（ただし、それに限定されない）当業者に公知の様々な要因に依存する。例えば、錠剤などの経口投与形態は、非経口投与形態における使用に適さない賦形剤を含有しうる。特定の賦形剤の好適さは、投与形態における具体的な活性薬剤にも依存しうる。例えば、いくつかの活性薬剤の分解は、乳糖などのいくつかの賦形剤によって、又は水に接触すると加速されうる。一級又は二級アミンを含む活性薬剤は、当該加速分解を特に受けやすい。したがって、本発明は、乳糖、又は他の単糖若しくは二糖を含有しているとしても非常に少ない医薬組成物及び投与形態を包括する。本明細書に用いられているように、且つ特に指定がなければ、「無乳糖」という用語は、乳糖が存在しているとしても、その量は、活性成分の分解速度を高めるのに不十分であることを意味する。
本発明の無乳糖組成物は、当該技術分野でよく知られており、例えば米国薬局法(USP)25-NF20(2002)に列記されている賦形剤を含むことが可能である。概して、無乳糖は、薬学的に適合可能又は薬学的に許容可能量の活性成分、結着剤／充填剤及び潤滑剤を含む。好ましい無乳糖投与形態は、活性成分、微結晶セルロース、予めゼラチン化されたデンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
水は、いくつかの化合物の分解を促進させうるため、本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び投与形態をさらに包括する。例えば、水（例えば５％）の添加は、製剤の経時的な保存性又は安定性などの特性を判断するために長期的な保存をシミュレートする手段として製薬技術分野で広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen、Drug Stability: Principles & Practice、第2版、Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、水分及び／又は湿気は、製剤の製造、ハンドリング、梱包、保管、出荷及び使用中に広く遭遇するため、製剤に対する水の影響は非常に重要でありうる。
本発明の無水医薬組成物及び投与形態を、無水又は低水分成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することが可能である。乳糖、及び一級又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物及び投与形態は、製造、梱包及び／又は保管中に水分及び／又は湿気と実質的に接触する場合は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように、調製、保管されるべきである。よって、無水組成物は、好ましくは、好適な処方キットに含めることができるように水との接触を防止することが知られている材料を使用して梱包される。好適な梱包の例としては、気密封止箔、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスター包装及びストリップ包装が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる１つ又は複数の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包括する。本明細書では「安定剤」と呼ばれる当該化合物としては、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、それらに限定されない。
賦形剤の量及び種類のように、投与形態における活性成分の量及び具体的な種類は、それが患者に投与される経路などの（ただし、それに限定されない）要因に応じて異なりうる。しかし、本発明の典型的な投与形態は、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを約１から約１２００ｍｇの量で含む。典型的な投与形態は、PDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物又はプロドラッグを約１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００、１２００、２５００、５０００又は１００００ｍｇの量で含む。特定の実施形態において、好ましい投与形態は、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを約４００、８００又は１２００ｍｇの量で含む。典型的な投与形態は、第２の活性成分を約１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、又は約５０から約２００ｍｇの量で含む。勿論、第２の活性成分の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療又は管理されている疾患、並びに患者に対して同時に投与されるPDE4モジュレータ及び任意の活性薬剤の量に依存することになる。
４．４．１ 経口投与形態
経口投与に好適である本発明の医薬組成物を錠剤（例えば咀嚼性錠剤）、カプレット、カプセル及び液体（例えば香味シロップ）などの（ただし、それらに限定されない）個別の投与形態として提供することが可能である。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法によって調製されうる。全般的に、Remington's Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口投与形態は、従来の医薬混合技術に従って、均質混合物における活性成分を少なくとも１つの賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範な形態をとることが可能である。例えば、経口液体又は煙霧剤投与形態に好適に使用される賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤及び着色剤が挙げられるが、それらに限定されない。固体の経口投与形態（例えば粉末、錠剤、カプセル及びカプレット）に好適に使用される賦形剤の例としては、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結着剤及び崩壊剤が挙げられるが、それらに限定されない。
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合は固体賦形剤が採用される。望まれる場合は、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によって被覆することが可能である。当該投与形態を製薬方法のいずれかによって調製することが可能である。概して、医薬組成物及び投与形態は、活性成分を液体担体、微細固体担体又はその両方と均一且つ均質に混合し、次いで生成物を必要に応じて所望の形に成形することによって調製される。
例えば、錠剤を圧縮又は成型によって調製することが可能である。好適な機械で、活性成分を、賦形剤と場合によって混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態に圧縮することによって圧縮錠剤を調製することが可能である。不活性液体希釈剤で加湿された粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型することによって成型錠剤を製造することが可能である。
本発明の経口投与形態に使用できる賦形剤の例としては、結着剤、充填剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物及び投与形態に好適に使用される結着剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばNo.2208、2906、2910）、微結晶セルロース、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
微結晶セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales（ペンシルベニア州Marcus Hook）から入手可能）として販売されている材料、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。具体的な結着剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤としては、AVICEL-PH-103（商標）及びスターチ1500LMが挙げられる。
本明細書に開示されている医薬組成物及び投与形態に好適に使用される充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における結着剤又は充填剤は、典型的には、医薬組成物又は投与形態の約５０から約９９重量％で存在する。
水性環境に曝されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は、保管中に崩壊し、崩壊剤の含有量が少なすぎる崩壊剤は、所望の速度又は所望の条件で崩壊できない。したがって、活性成分の放出に有害作用を与えるほど多すぎることも少なすぎることもない十分量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口投与形態を形成する必要がある。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者にとって容易に区別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％、好ましくは約１から約５重量％の崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の医薬組成物及び投与形態で使用できる潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、及びそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（W.R.Grade Co.（メリーランド州Baltimore）が製造するAEROSIL200）、合成シリカの凝集煙霧剤（Degussa Co.（テキサス州Plano）によって販売されている）、CAB-O-SIL（Cabot Co.（マサチューセッツ州Boston）によって販売されている発熱性二酸化珪素製品）及びそれらの混合物が挙げられる。使用される場合は、潤滑剤は、典型的には、それが組み込まれる医薬組成物又は投与形態に対して約１重量％未満の量で使用される。
本発明の好ましい固体経口投与形態は、本発明のPDE4モジュレータ、無水乳酸、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
４．４．２ 遅延放出投与形態
本発明の活性成分を放出制御手段、又は当業者によく知られている送達デバイスによって投与することが可能である。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号;3,916,899号;3,536,809号;3,598,123号;及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。当該投与形態を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層被膜、微粒子、リポソーム、微球体、又はそれらの組合せを使用する１つ又は複数の活性成分の緩慢な放出又は放出制御をもたらして、様々な割合の所望の放出プロフィルを提供することが可能である。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な放出制御製剤を本発明の活性成分に対する使用について容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、放出制御に適合された錠剤、カプセル、ゲルカップ及びカプレットなどの（ただし、それらに限定されない）経口投与に好適な単一単位投与形態を包括する。
すべての放出制御医薬品は、非制御放出医薬品によって達成される薬物療法に比べて薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適に設計された放出制御製剤の使用は、最小限の薬物を採用して、最小限の時間で状態を治癒又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点としては、薬物の活性を延長すること、投与頻度を減少させること、及び患者コンプライアンスを向上させることが挙げられる。加えて、放出制御製剤を使用して、作用の発生時間、又は薬物の血液レベルなどの他の特性に影響を与えることが可能であるため、副作用（例えば有害作用）の発生に影響を与えることが可能である。
たいていの放出制御製剤は、所望の治療効果を即座にもたらすある量の薬物（活性成分）を最初に放出し、長時間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するように他の薬物量を徐々に且つ持続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内に維持するために、体から代謝、排泄されている薬物の量を補う速度で投与形態から薬物を放出させなければならない。ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含む（ただし、それらに限定されない）様々な条件によって、活性成分の放出制御を促進することが可能である。
４．４．３ 非経口投与形態
非経口投与形態は、皮下、静脈内（ボーラス投与を含む）、筋肉内及び動脈内を含む（ただし、それらに限定されない）様々な経路によって患者に投与されうる。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与形態の例としては、注射に向けて用意された溶液、医薬として許容し得る注射用媒体に溶解又は懸濁するように用意された乾燥品、注射に向けて用意された懸濁物、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の非経口投与形態を提供するのに使用できる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、米国薬局方注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液などの（ただし、それらに限定されない）水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの（ただし、それらに限定されない）水和性媒体；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの（ただし、それらに限定されない）非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示されている活性成分の１つ又は複数種の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に組み込むことも可能である。例えば、本発明のPDE4モジュレータ及びその誘導体の溶解度を高めるためにシクロデキストリン及びその誘導体を使用することが可能である。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,134,127号を参照されたい。
４．４．４ 局所及び粘膜投与形態
本発明の局所及び粘膜投与形態としては、噴霧剤、煙霧剤、溶液、エマルジョン、懸濁物、点眼剤又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、PA（1980 & 1990）；及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia（1985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして処方することが可能である。
本発明に包括される局所及び粘膜投与形態を提供するのに使用できる好適な賦形剤（例えば担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬技術分野の当業者によく知られており、所定の医薬組成物又は投与形態が適用される特定の組織に依存する。このことを考慮すると、無毒で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン又はゲルを形成するのに典型的な賦形剤としては、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。望まれる場合は、加湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び投与形態に添加することが可能である。当該追加的な成分の例は当該技術分野でよく知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、PA（1980 & 1990）を参照されたい。
医薬組成物又は投与形態のｐＨを調節して、１つ又は複数の活性成分の送達を向上させることもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張度を調節して、送達を向上させることが可能である。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は投与形態に添加して、送達を向上させるように、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることも可能である。この点において、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達向上剤又は浸透向上剤として機能することが可能である。当該活性成分の種々の塩、水和物又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調節することが可能である。
４．４．５ キット
典型的には、本発明の活性成分は、好ましくは、同時に、又は同じ投与経路によって患者に投与されない。したがって、本発明は、医療実務者が使用する場合に、患者に対する適切な量の活性成分の投与を簡素化することが可能であるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本発明のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ又は包接化合物の投与形態を含む。本発明に包含されるキットは、追加的な活性薬剤をさらに含むことが可能である。追加的な活性薬剤の例としては、本明細書に開示されているもの（例えばセクション４．２参照）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用されるデバイスをさらに含むことが可能である。当該デバイスの例としては、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ及び吸入器が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットは、移植用細胞又は血液、並びに１つ又は複数の活性成分を投与するのに使用できる医薬として許容し得る媒体をさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために復元されなければならない固体の形態で提供される場合は、キットは、活性成分を溶解して、非経口投与に好適である粒子のない無菌溶液を形成することができる好適な媒体の密閉容器を含むことが可能である。医薬として許容し得る媒体の例としては、米国薬局方注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸加リンゲル注射液などの（ただし、それらに限定されない）水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどの（ただし、それらに限定されない）水和性媒体；及びトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの（ただし、それらに限定されない）非水性媒体が挙げられるが、それらに限定されない。
（５．実施例）
本発明の特定の実施形態を以下の非限定的な例によって説明する。
５．１ 薬理学的試験
ヒト対象における本発明のPDE4モジュレータの臨床評価を裏づけるために、一連の非臨床薬理学的試験を実施した。これらの試験は、特に注記されていなければ、試験設計に対する国際的に認められたガイドラインに従って、且つ医薬品の安全性試験の実施基準（ＧＬＰ）の要件に準拠して実施された。
サリドマイドとの活性比較を含む３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的特性をインビトロ試験で特徴づける。試験では、様々なサイトカインの生成に対する３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの影響を調べる。加えて、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの安全薬理学的試験をイヌにおいて実施し、霊長類において３つの反復投与毒性試験の一部として、化合物のＥＣＧパラメータに対する影響をさらに調べる。
５．２ 毒性試験
麻酔を施されたイヌにおいて、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの心臓血管及び呼吸機能に対する影響を調べる。２つのグループのビーグル犬（２／性／グループ）を使用する。一方のグループには３用量の媒体のみを与え、他方のグループには、増量する３用量（４００、８００及び１２００ｍｇ／ｋｇ／日）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを与える。いずれの場合も、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの投与物又は媒体を、少なくとも３０分間の間隔をおいて頚静脈への注射により連続的に投与する。
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって誘発された心臓血管及び呼吸の変化は、媒体対照グループと比較すると、すべての用量において最小限である。
５．３ サイトカイン産生の調節
ヒト末梢血単核球PBMC及びヒト全血をＬＰＳ刺激した後、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによるTNF-αの阻害をインビボで調べる（Mullerらの論文、Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9:1625-1630、1999）。PBMC及びヒト全血のＬＰＳ刺激に続くTNF-αの産生を阻害するための３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドのＩＣ５０’を測定する。
インビトロ試験は、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドに対する薬理学的活性プロフィルは、サリドマイドと同様であるが、それより５から５０倍強力であることを示唆している。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの薬理学的効果は、受容体開始栄養信号（例えばIGF-1、VEGF、シクロオキシゲナーゼ−２）に対する細胞応答の阻害剤としてのその作用、及び他の活性に由来する。その結果、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドは、炎症性サイトカインの産生を阻害し、接着分子及び枯死阻害性タンパク質（例えばcFLIP、cIAP）を下方調節し、細胞死受容体で開始されるプログラム細胞死に対する感受性を促進し、血管形成応答を抑制する。
例えば、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、先述のようにヒトPBMCによるＬＰＳ誘発性TNF-α産生を阻害するその能力について試験した（Mullerらの論文、1996、J. Med chem. 39:3238）。正常な寄贈者からのPBMCをFicoll Hypaque（Pharmacia（米国ニュージャージ州Piscataway））密度遠心分離によって得た。１０％ＡＢ±ヒト血清（Gemini Bio-products（米国カリフォルニア州Woodland））、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン(Life Technologies）で補完されたＲＰＭＩ（Life Technologies(米国ニューヨーク州Grand Island））で細胞培養した。
PBMC（２×１０５の細胞）を９６ウェルの平底コスター（Costar）組織培養プレート（Corning（米国ニューヨーク州））にて３通りに培養した。細胞を化合物の不在下又は存在下で１００ｎｇ／ｍｌのリポ多糖体（ＬＰＳ）（Sigma（米国ミズーリ州St. Louis））で刺激した。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドをDMSO（Sigma）に溶解し、使用直前に培地にてさらなる希釈を行った。試料中の最終DMSO濃度は、０．２５％であった。ＬＰＳ刺激の１時間前に化合物を細胞に添加した。細胞を５％ＣＯ２中に３７℃にて１８〜２０時間インキュベートし、次いで上澄みを回収し、培地で希釈し、ELISA（Endogen（米国マサチューセッツ州Boston））によりTNF-αレベルについてアッセイした。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって、TNF-αのＩＣ５０は２１μＭとなった。
炎症性疾患の過程を通じて、TNF-α産生はしばしば、細菌由来のＬＰＳではなくサイトカイン１Ｌ−１βによって刺激される。ＬＰＳ誘発性TNF-α産生について上述したようにヒトPBMCからのＩＬ−１β誘発性TNF-α産生を阻害する能力について、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを試験した。ただし、PBMCをFicoll-Paque Plus（Amersham Pharmacia（米国ニュージャージ州Piscataway））による遠心分離によって源白血球ユニット（Sera-Tec Biologicals（米国ニュージャージ州North Brunswick））から単離し、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清（Hyclone）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（完全培地）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Bio Whittaker（米国メリーランド州Walkersville））において３×１０５細胞／ウェルの割合で９６ウェル組織培養プレートに培養し、５％ＣＯ２の加湿インキュベータにおいて３７℃にて０．１％の最終DMSO濃度で１時間にわたって１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４及び０μＭの化合物で２連で前処理し、次いで５０ｎｇ／ｍｌの組換えヒトＩＬ−１β（Ｅｎｄｏｇｅｎ）で１８時間にわたって刺激する。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって、TNF-αのＩＣ５０は１６μＭとなった。
５．４．PDE4の阻害
先述したようにゲル濾過クロマトグラフィーによってＵ９３７ヒト単球細胞からPDE4酵素を精製した（Mullerらの論文、Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669-2674）。ホスホジエステラーゼ反応を５０ｍＭのTris HCl（ｐＨ７．５）、５ｍＭのMgCl2、１μＭのcAMP、１０ｎＭ[311)-cAMP中で３０度にて３０分間実施し、煮沸により終了させ、１ｍｇ／ｍｌ蛇毒で処理し、記載のAG-lXSイオン交換樹脂（BioRaｄ）を使用して分離した（Mullerらの論文、Bioorg. & Med Chem Lett 8:2669-2674）。反応によって、利用可能な基質の１５％未満が消費された。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって、TNF-αのＩＣ５０は１５μＭとなった。
５．５ 臨床試験
ＣＮＳ損傷／障害を有する患者を本発明のPDE4モジュレータ（毎日約１から５０００ｍｇの経口投与）で治療する。例えば、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを単独又はプレドニソロン若しくはデキサメタゾンと組み合わせて投与する。該療法は、そうでなければ予後が不良であるＣＮＳ損傷／障害患者に有効である。
上述の本発明の実施形態は、単に例示的であることを意図しており、当業者であれば、慣例の実験法を用いて、具体的な化合物、材料及び手順の多くの同等物を認識し、又は確認することができるであろう。すべての当該同等物は、本発明の範囲内にあるものと考えられ、添付の請求の範囲に包括される。

Claims (21)

  1. 中枢神経系損傷を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  2. 中枢神経系損傷を管理する方法であって、当該管理を必要とする患者に対して、予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  3. 前記中枢神経系損傷が、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全脊髄損傷、不完全脊髄損傷、急性脊髄損傷、亜急性脊髄損傷、慢性脊髄損傷、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック又は脊髄ショックである、請求項１記載の方法。
  4. 前記中枢神経系損傷が、一次脳損傷、二次脳損傷、外傷性脳損傷、局所性脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、振盪、振盪後症候群、脳挫傷及び裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、外傷後てんかん、慢性植物状態、完全脊髄損傷、不完全脊髄損傷、急性脊髄損傷、亜急性脊髄損傷、慢性脊髄損傷、脊髄中心症候群、ブラウン−セカール症候群、脊髄前部症候群、脊髄円錐症候群及び馬尾症候群、神経性ショック又は脊髄ショックである、請求項２記載の方法。
  5. 中枢神経系損傷を治療又は予防する方法であって、当該治療又は予防を必要とする患者に対して、治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体と、治療又は予防有効量の第２の活性薬剤とを投与することを含む、前記方法。
  6. 中枢神経系損傷を管理する方法であって、当該管理を必要とする患者に対して、予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体と、治療又は予防有効量の第２の活性薬剤とを投与することを含む、前記方法。
  7. 前記第２の活性薬剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMP類似体、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項５記載の方法。
  8. 前記第２の活性薬剤が、抗炎症剤、ステロイド、cAMP類似体、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫抑制剤又は免疫調節剤である、請求項６記載の方法。
  9. 前記PDE4モジュレータの立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項１、２、５又は６記載の方法。
  10. 前記PDE4モジュレータが、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドである、請求項１、２、５又は６記載の方法。
  11. 前記PDE4モジュレータが、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの鏡像異性体として純粋なＲ体又はＳ体である、請求項１０記載の方法。
  12. 前記PDE4モジュレータが、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１、２、５又は６記載の方法。
  13. 前記PDE4モジュレータが、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの鏡像異性体として純粋なＲ体又はＳ体である、請求項１２記載の方法。
  14. 前記PDE4モジュレータが式（Ｉ）を有する、請求項１、２、５又は６記載の方法：
    Figure 2008518924
     （式中、ｎは、１、２又は３の値を有し；
    Ｒ５は、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
    Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ互いに独立に選択される１つ又は３つの置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、及び（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
    Ｒ１２は、−ＯＨ、炭素数１〜１２個のアルコキシ；又は
    Figure 2008518924
     であり：
    （式中、Ｒ８は、水素、又は炭素数１〜１０個のアルキルであり；
    Ｒ９は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は、水素、炭素数１〜１０個のアルキル、又はフェニルである。）。）。
  15. PDE4モジュレータが、鏡像異性的に純粋な式（Ｉ）の化合物である請求項１４記載の方法。
  16. PDE4モジュレータが式（ＩＩ）を有する、請求項１、２、５又は６記載の方法：
    Figure 2008518924
     （式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、互いに独立に、水素、低級アルキルである、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している示した炭素原子と一緒になって、非置換、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１から４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
    Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数１〜１０個のアルコキシ、炭素数１〜１０個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素数３〜６個のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ及びハロからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ４は、水素、炭素数１〜６個のアルキル、フェニル又はベンジルであり；
    Ｒ４’は、水素、又は炭素数１〜６個のアルキルであり；
    Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−又は−ＮＨＣＯ−であり；及び
    ｎは、０、１又は２の値を有する。）。
  17. 前記PDE4モジュレータが鏡像異性的に純粋な式（ＩＩ）の化合物である、請求項１６記載の方法。
  18. 前記PDE4モジュレータが式（ＩＩＩ）を有する、請求項１、２、５又は６記載の方法：
    Figure 2008518924
     （式中、＊で示される炭素原子は、キラルの中心を構成し、
    Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々が、互いに独立に、水素、ハロ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接した炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか２つは、示したフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
    Ｒ５及びＲ６の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、シアノ、又は炭素数１８個以下のシクロアルコキシであり；
    Ｒ７は、ヒドロキシ、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル、ベンジル又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
    Ｒ８及びＲ９の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８及びＲ９の一方が水素であり、他方が水素、−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０である、或いはＲ８及びＲ９は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
    Ｒ８’及びＲ９’の各々が、互いに独立に、水素、炭素数１〜８個のアルキル、フェニル又はベンジルである、或いはＲ８’及びＲ９’の一方が水素であり、他方が−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’である、或いはＲ８’及びＲ９’は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−である。）である。）。
  19. 前記PDE4モジュレータが鏡像異性的に純粋な式（ＩＩ）の化合物である、請求項１８記載の方法。
  20. 中枢神経系損傷に罹患している患者における第２の活性薬剤の投与に伴う有害作用を低減又は回避する方法であって、当該低減又は回避を必要とする患者に対して、ある量の第２の活性薬剤と及び治療又は予防有効量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
  21. 中枢神経系損傷を治療、予防又は管理するのに有効な量のPDE4モジュレータ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は立体異性体と、第２の活性薬剤とを含む医薬組成物であって、第２の活性薬剤は、抗炎症剤、ステロイド、cAMPの類似体、血圧降下剤、抗痙攣剤、繊維素溶解剤、抗血小板薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、刺激剤、アマンタジン、利尿剤、バルビタール酸塩、免疫抑制剤又は免疫調節剤である医薬組成物。
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