JP2014505054A - シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの経口剤形 - Google Patents

シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの経口剤形 Download PDF

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Abstract

本明細書で提供されるのは、難溶性薬物の制御放出経口剤形、該剤形の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。
【選択図】 図１

Description

本出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年1月10日に出願された米国仮特許出願第61/431,355号に対する優先権を主張する。
(1.発明の分野)
本明細書で提供されるのは、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドの経口剤形、該剤形の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。
(2.発明の背景)
薬物の開発における1つの目的は、数時間一定に保たれる特定の量又は濃度の薬物を対象の体内で維持することを可能にする剤形を提供することである。多くの場合、これは、従来の急速崩壊錠によっては達成され得ないが、それは、これらの錠剤がその中に含まれる活性成分を一度に放出するからである。このため、経口投与時に薬物のバイオアベイラビリティを改善することができる代替剤形が開発されている。例えば、米国特許公開第2007/0104780号を参照されたい。
シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物A)は、以下の構造を有する:
Figure 2014505054
 。
化合物Aは難水溶性(2μg/mL)を示し、通常、標準製剤による経口投与には適していない。したがって、経口投与時の薬物のバイオアベイラビリティを増大させるために、化合物Aの代替製剤に対する必要性が存在する。本明細書で提供されるのは、この必要性に対処する経口剤形である。
(3.発明の概要)
本明細書で提供されるのは、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物A)の経口剤形、該剤形の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。
本明細書で提供される経口剤形は、本明細書で提供される方法に従って調製したときに、化合物Aの経口バイオアベイラビリティを増大させる賦形剤を含む。
特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供される経口剤形は、消化管における薬物の溶解度及び溶解速度を改善することによって、難溶性薬物である化合物Aのバイオアベイラビリティを増強すると考えられる。
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
Figure 2014505054
 又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であり、ここで、該経口剤形は、マンニトールと、ナトリウムクロスカルメロースと、ステアリン酸カルシウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーのうちの1つ又は複数とをさらに含む。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物を含む経口剤形を、以下のプロセス:
(i)式(I)の化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンドすること;
(ii)(i)のブレンドした生成物を190℃でのホットメルト押出によって処理すること;
(iii)(ii)の押し出された生成物を18メッシュの篩を用いて粉砕すること;
(iv)(iii)の粉砕された押出成形物を予め篩にかけたクロスカルメロースナトリウム及びマンニトールとブレンドすること;
(v)(iv)の生成物を予め篩にかけたステアリン酸カルシウムとブレンドすること;並びに
(vi)(v)のブレンドされた生成物をカプセル化すること
によって調製する方法である。
また、本明細書で提供されるのは、患者におけるTNF-αのレベルの低下によって改善される障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、本明細書で製剤化されるような、治療的又は予防的有効量の化合物A、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。
(3.1.図面の簡単な説明)
化合物Aのホットメルト押出カプセルの調製の概略図を示す図である。
HMEカプセル製剤1〜3中の化合物Aの溶解プロファイルを示す図である。
周囲温度で8カ月間貯蔵した後の噴霧乾燥製剤5の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
周囲温度で8カ月間貯蔵した後の噴霧乾燥製剤6の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
周囲温度で8カ月間貯蔵した後の噴霧乾燥製剤7の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
周囲温度で8カ月間貯蔵した後の噴霧乾燥製剤8の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
周囲温度で8カ月間貯蔵した後の噴霧乾燥製剤5〜8のx線粉末回折パターンを示す図である。
HME製剤9〜12のx線粉末回折パターンを示す図である。
25％HPMC E3中の化合物AのHME製剤の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
15％HPMC E3中の化合物AのHME製剤の示差走査熱量測定プロットを示す図である。
(3.2.定義)
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物、特にヒトを指す。
本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩」は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から調製される塩を指す。
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下(インビトロ又はインビボ)で加水分解するか、酸化するか、又は別の形で反応して、化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カルボネート、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性ホスフェート類似体を含む、本明細書で提供される化合物の誘導体及び代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、1 Burgerの医薬品化学及び創薬(1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995)に記載の方法を用いて調製することができる。
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約90重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは、約95重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、並びに最も好ましくは、約97重量％を超える該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「有害効果」は、胃腸毒性、腎毒性、及び肝毒性、白血球減少症、例えば、血小板減少症による出血時間の増加、並びに妊娠の長期化、吐き気、嘔吐、眠気、無力症、目まい、催奇形性、錐体外路症状、静座不能、心血管障害を含む心毒性、炎症、男性の性的機能不全、並びに血清肝酵素レベルの上昇を含むが、これらに限定されない。用語「胃腸毒性」は、胃及び腸の潰瘍及びびらんを含むが、これらに限定されない。用語「腎毒性」は、乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような状態を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、語句「有害効果を軽減又は回避する(reduce or avoid adverse effects)」及び「有害効果を軽減又は回避する(reducing or avoiding adverse effects)」は、本明細書で定義される1以上の有害効果の重症度の軽減を意味する。
図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書で使用される用語「結晶性」及び関連用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用される場合、別途規定されない限り、該化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折で決定された場合に実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remingtonの文献:薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), 第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005);米国薬局方(The United States Pharmacopeia), 第23版, 1843-1844(1995)を参照されたい。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「結晶形態」、「結晶性形態」、及び関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶形態は、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態を含み、かつ限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、及び/又は他の分子複合体を含む。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含んでいなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで約1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は50％未満の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有していてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であってもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、又は90％物理的に及び/又は化学的に純粋であってもよい。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」は、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。用語「水和物」及び「水和された」は、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形」は、特定の溶媒和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。同様に、「水和物の多形」は、特定の水和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。用語「脱溶媒和された溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶媒和物から溶媒を除去することによって調製され得る物質の結晶形態を指す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、融解、脱水和、脱溶媒和、もしくはガラス転移事象を含む、例えば、DSC又はTGA熱事象を記述するものなど;質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など;溶媒もしくは水含有量、例えば、質量もしくは百分率を単位とするもの;又はピーク位置、例えば、IRもしくはラマン分光法もしくはXRPDによる分析でのものなどに関連して使用されるとき;該値又は値の範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得るが、それでも該特定の固体形態を記述していることを示す。例えば、特定の実施態様において、用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、この文脈で使用されるとき、別途規定されない限り、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、又は0.25％以内で異なり得ることを示す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「実質的に純粋」であり、例えば、他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まない、特定の結晶形態又は非晶質形態を含む試料は、特定の実施態様において、約25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％、又は0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含有する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を実質的に含まない試料又は組成物は、該組成物が、特定の実施態様において、約25重量％、20重量％、15重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.75重量％、0.5重量％、0.25重量％、又は0.1重量％未満の1以上の他の固体形態及び/又は他の化学的化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の根絶又は寛解を指す。ある実施態様において、該用語は、そのような疾患又は障害を有する患者への1以上の予防剤又は治療剤の投与によってもたらされる、疾患又は障害の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、他のさらなる活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を指す。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」、及び「予防」は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の発症、再発、又は拡大の予防を指す。ある実施態様において、該用語は、他の追加の活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供される疾患又は障害のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該化合物の投与を指す。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴のある患者は、特定の実施態様での予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、用語「予防」は、用語「予防的治療」と互換的に使用することができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、及び「管理」は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の進行、拡大、又は悪化の予防又は緩徐化を指す。多くの場合、患者が予防剤及び／又は治療剤から得る有益な効果は、該疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点で、用語「管理する(managing)」は、特定の疾患に罹患してしまった患者を、該疾患の再発を予防又は最小化することを目指して治療することを包含する。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理において治療的利益をもたらすのに十分な量、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、該疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独の又は他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療的有効量」は、治療全体を改善する量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、該疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独の又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防的有効量」は、予防全体を改善する量、又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、指定の成分を(かつ示される場合、指定の量で)含む生成物、及び指定の量の指定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「医薬として許容し得る」とは、希釈剤、賦形剤、又は担体が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
(4.詳細な説明)
本明細書で提供されるのは、シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド(化合物A)の経口剤形、該剤形の作製方法、並びに様々な疾患及び/又は障害の治療のためのその使用方法である。
本明細書で提供される経口剤形は、本明細書で提供される方法に従って調製したときに、化合物Aの経口バイオアベイラビリティを増大させる賦形剤を含む。特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供される経口剤形は、消化管における薬物の溶解度及び溶解速度を改善することによって、難溶性薬物である化合物Aのバイオアベイラビリティを増強すると考えられる。
化合物Aの相対的バイオアベイラビリティは、対照のAUC(AUCCONTROL)と比べた経口投与された化合物Aの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)という薬物動態パラメータによって示すことができる。相対的バイオアベイラビリティは、同じ薬物の別の製剤と比較したときのある薬物のバイオアベイラビリティ(AUCとして推定される)を測るものである。AUCCONTROLは、実施例5に記述されるような、対照製剤としての乾燥ブレンドカプセル中のヒト用製剤を基にしている。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、化合物Aのバイオアベイラビリティを少なくとも約100％;200％、又は300％増大させる。いくつかの実施態様において、化合物Aのバイオアベイラビリティの改善によって、少なくとも約3.0のAUC/AUCCONTROLが得られる。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、熱融解押出によって調製される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、脂質に基づくエマルジョン技術によって調製される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、噴霧乾燥及び/又は膜形成技術によって調製される。
他の実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、半固体マイクロエマルジョン及び/又は自己-(マイクロ)-乳化薬物送達技術によって調製される脂質製剤である。ある実施態様において、本明細書で提供される脂質製剤は、1以上の脂質に基づく賦形剤を含む。脂質に基づく賦形剤は、例えば、ビタミンE、ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Cremophor RH 40、Cremophor EL、又はCremophor ELP)から選択される。一実施態様において、ビタミンE TPGSとCremophor RH 40の組合せを使用する。
他の実施態様において、化合物Aのバイオアベイラビリティは、本明細書に記載の方法に加えて、粒径低下によって改善することができる。いくつかの実施態様において、粒径低下は、ナノ粒子微粒子化プロセスによって達成することができる。そのようなプロセスは、当業者によって理解されている。例えば、Remingtonの文献:薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA(2005)を参照されたい。
ある実施態様において、本明細書で提供される経口剤形は、錠剤又はカプセル剤の形態にある。一実施態様において、経口剤形は錠剤である。一実施態様において、経口剤形はカプセル剤である。
本明細書で提供されるのは、患者におけるTNF-αのレベルの低下によって改善される障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。
特定の実施態様において、哺乳動物におけるTNF-α産生の阻害によって改善される疾患又は障害としては:HIV;肝炎;成人呼吸窮迫症候群;骨吸収疾患;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症性疾患;喘息;皮膚炎;嚢胞性線維症;敗血症性ショック;敗血症;内毒素性ショック;血液力学的ショック(hemodynamic shock);敗血症症候群;虚血後再灌流障害;髄膜炎;乾癬;線維症;悪液質;移植拒絶反応;自己免疫疾患;リウマチ様脊椎炎;関節炎状態、例えば、乾癬性関節炎、関節リウマチ、及び変形性関節症;骨粗鬆症;クローン病;潰瘍性結腸炎;炎症性腸疾患;多発性硬化症;全身性エリテマトーデス;ループス腎炎;皮膚エリテマトーデス;肺サルコイドーシス;ハンセン病における癩性結節性紅斑(ENL);放射線障害;喘息;並びに高酸素肺胞傷害が挙げられるが、これらに限定されない。そのような障害としては、限定されないが、頭部、甲状腺、頸部、目、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓の癌、及びこれらの組合せを含む癌がさらに挙げられるが、これらに限定されない。本方法によって治療することができる具体的な癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病、及び固形腫瘍である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における、限定されないが、固形腫瘍及び血液癌又は血液障害、並びに特に多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患(myeloprolifative disease)、急性骨髄性白血病、及び慢性リンパ球性白血病を含む癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み;特に、該患者が、哺乳動物である、方法である。
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、PDE4を阻害する方法であって、細胞(例えば、哺乳動物細胞)内のPDE4を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である(ここで、特定の実施態様は、本明細書に記載の化合物Aを含む固体形態を包含する)。
さらなる実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者におけるPDE4の阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。PDE4の阻害によって改善される障害としては、喘息、炎症(例えば、再灌流による炎症)、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、炎症性肺臓炎、慢性もしくは急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、皮膚エリテマトーデス、又は結腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、細胞内のcAMPレベルを制御する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である。本明細書で使用される場合、用語「cAMPレベルを制御する」は、細胞内のアデノシン3',5'-環状一リン酸(cAMP)の分解を妨げるか、もしくはその速度を低下させること、又は細胞、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞内に存在するアデノシン3',5'-環状一リン酸の量を増加させることを含む。特定の方法において、cAMP分解速度は、本発明の化合物と接触させられていない同等の細胞における該速度と比較して、約10、25、50、100、200、又は500パーセント低下する。
他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における鬱病、喘息、炎症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み;特に、該患者が哺乳動物である、方法である。
本明細書におけるいくつかの方法において、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る多形、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物は、少なくとも1つのさらなる治療剤と併用して投与される。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去薬が挙げられるが、これらに限定されない。
(4.1.製造方法)
化合物Aの製剤は、以下の製造方法によって調製することができる。
化合物Aの固体分散体は、本明細書に記載された用途のために、(i)化合物Aをヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)とブレンドすること;(ii)得られたブレンドをホットメルト押出によって処理すること;(iii)押し出された生成物を粉砕すること;(iv)粉砕された押出成形物を予め篩にかけたクロスカルメロースナトリウム及びマンニトールとブレンドすること;(v)生成物を予め篩にかけたステアリン酸カルシウムとブレンドすること;並びに(vi)ブレンドされた生成物をカプセル化することによって調製することができる。
化合物Aの脂質に基づく製剤は、本明細書に記載された用途のために、1以上の脂質に基づく賦形剤を融解させること、化合物Aと組み合わせること、及び得られた生成物をゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。ある実施態様において、脂質に基づく賦形剤(複数可)は、ビタミンE TPGS、及びポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Cremophor RH 40、Cremophor EL、又はCremophor ELP)から選択される。一実施態様において、ビタミンE TPGSとCremophor RH 40の組合せを使用する。
化合物の噴霧乾燥製剤は、本明細書に記載された用途のために、化合物Aを1以上の賦形剤とともに溶媒に溶解させ、かつ薬物溶液を噴霧乾燥させることによって調製することができる。ある実施態様において、1以上の賦形剤は、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC E3、HPMC E5)、ポリ(ブチルメタクリレート-コ-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート-コ-メチルメタクリレート)(1:2:1)(Eudragit(登録商標) E PO)、ポリビニルピロリドン(例えば、PVP K12)、及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(例えば、PVP VA 64、Kollidon(登録商標) VA64)から選択される。
本明細書における実施例は、上記の方法によって調製される特定の製剤を提供する。
(4.2.医薬組成物)
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、通常、1以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体も含む。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、1以上の固体形態、本明細書で提供される化合物、及び少なくとも1つのさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤の例としては:限定されないが、本明細書で提供されているものを含む、抗癌薬及び抗炎症療法が挙げられるが、これらに限定されない。
経口剤形の例としては:錠剤;カプレット剤;カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤;カシェー剤;トローチ剤;ロゼンジ剤;分散剤;エアゾール剤(例えば、吸入器);ゲル剤;懸濁剤(例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与に好適な液体剤形が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。これらのバリエーションは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remingtonの文献:薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA(2005)を参照されたい。
典型的な医薬組成物及び剤形は1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書で提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形中での使用に適していない賦形剤を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。
本発明のラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方(U.S. Pharmocopia)(USP) SP(XXI)/NF(XVI)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤/増量剤、及び滑沢剤を、医薬として適合しかつ医薬として許容し得る量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice), 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用時には、通常、水分及び/又は湿気に曝されるので、製剤に対する水の作用は、非常に重大であり得る。
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースと、1級又は2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される剤形は、活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物は、本明細書では「安定化剤」と呼ばれ、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
同様に、賦形剤の量及び種類、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定されないが、それが患者に投与されることになっている経路などの因子によって異なり得る。しかしながら、本明細書で提供される典型的な剤形は、午前中の1日1回の単回用量として、しかし、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1,000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであることができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg〜約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg〜約1,000mgにまで増大させることができる。
本明細書で提供される経口剤形は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、Remingtonの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
本明細書で提供される典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、少なくとも1つの賦形剤と密接に混合させて活性成分(複数可)を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)中での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合には、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。
本明細書で提供される経口剤形中で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、番号2208、2906、2910)、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、通常、該医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量パーセントで存在する。
微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICEL-PH-101(商標)、AVICEL-PH-103(商標)、AVICEL RC-581(商標)、AVICEL-PH-105(商標)(FMC社, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能)として販売されている材料、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、例えば、AVICEL RC-581(商標)として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物(ナトリウムCMC)である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LM(商標)が挙げられる。
崩壊剤を本明細書における組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。多過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口剤形を形成させるべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には、約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
本明細書で使用し得る崩壊剤としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用し得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル(Baltimore, MDのW.R.Grace社によって製造されているAEROSIL 200(商標))、合成シリカの凝集エアゾール(Plano, TXのDegussa社により市販)、CAB-O-SIL(商標)(Boston, MAのCabot社によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品)、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、滑沢剤は通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
化合物を含む剤形は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第:3,536,809号;第3,598,123号;第3,845,770号;第3,916,899号;第4,008,719号;第5,059,595号;第5,073,543号;第5,120,548号;第5,354,556号;第5,591,767号;第5,639,476号;第5,674,533号及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物治療を改善させるという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で状態を治癒させる又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物(活性成分)を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
(4.3.治療方法)
本発明は、患者におけるTNF-αのレベルの低下によって改善される疾患又は障害を治療、予防、及び管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される制御放出経口剤形を投与することを含む、方法を包含する。
TNF-αの阻害によって改善される障害としては:心疾患、例えば、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシン媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応、及び心筋梗塞;限定されないが、肉腫、上皮性悪性腫瘍、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫(menangioma)、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫を含む固形腫瘍;並びに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病「ALL」、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「AML」、急性前骨髄球性白血病「APL」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性(nonlymphocyctic)白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病「CML」、慢性リンパ球性白血病「CLL」、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病を含む血行性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤の投与をさらに含む。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、例えば、限定されないが:アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、及び抗癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
具体的なさらなる治療剤としては:アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩化エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、すなわち、rIL2を含む)、インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗癌薬としては:20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドクス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背方化形態形成タンパク質-1;抗アンドロゲン、前立腺癌薬;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロルルン(chlorln);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クラムベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様成長因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン-N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトールスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミソール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリンアミド7;ロバプラチン;ロムブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;メイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチのある二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A＋マイコバクテリア細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン＋ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導物質;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫モジュレーター;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣薬;セムスチン;老化由来阻害因子1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポ
イエチン模倣薬;チマルファシン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソル;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書における実施態様はさらに、患者におけるPDE4の阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を包含する。PDE4の阻害によって改善される障害としては、喘息、炎症、黄斑変性症、慢性又は急性閉塞性肺疾患、慢性又は急性肺炎症性疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、皮膚エリテマトーデス、結腸炎、潰瘍性結腸炎、及び関節炎又は再灌流による炎症が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施態様において、治療されるべき疾患又は障害は、肺の疾患、慢性閉塞性肺疾患、又は炎症性肺臓炎であってもよい。
本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤、例えば、限定されないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去薬の投与を含むことができる。そのようなさらなる治療剤の例としては:限定されないが、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、及びフェノチアジンを含む抗ヒスタミン薬;抗炎症薬;限定されないが、アスピリン、サリチレート、アセトミノフェン(acetominophen)、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、フェナメート、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むNSAIDS;並びに限定されないが、副腎皮質ステロイド(cortical steroid)及び副腎皮質ステロイド(adrenocortical steroid)を含むステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
上で明記したように、本明細書で提供される剤形は、広範な疾患及び状態の治療又は予防で使用することができる。疾患又は状態の急性又は慢性管理における本発明の特定の活性成分の予防的又は治療的用量の大きさは、該疾患又は状態の性質及び重症度、並びに該活性成分が投与される経路によって異なり得る。用量、及びおそらく、投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって異なる。好適な投与計画は、そのような因子を十分に考慮して当業者により容易に選択されることができる。一般に、本明細書に記載の状態のための推奨される1日用量範囲は、1日1回の単回用量として、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg〜約1,000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg〜約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg〜約200mgであり得る。具体的には、1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、又は100mg剤形(Q.D.又はB.I.D.)で投与することができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg〜約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg〜約1,000mgにまで増大させるべきである。或いは、1日用量は、0.01mg/kg〜100mg/kgである。
当業者に明らかなように、いくつかの例では、本明細書に開示される範囲を外れる活性成分の投薬量を使用する必要がある場合がある。さらに、臨床医又は治療医は、個々の患者応答に併せて、どのようにして、いつ、治療を中断、調整、又は終了すべきかを知っていることに留意されたい。
(4.3.1.キット)
本発明は、医師によって使用された場合に、患者への適量の活性成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る固体形態もしくはプロドラッグの単位剤形、及び第二の活性成分の単位剤形を含む。第二の活性成分の例としては、本明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、活性成分(複数可)を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、1以上の活性成分を投与するために使用することができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、該活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である微粒子不含滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンガー注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。
(5.実施例)
本発明の特定の実施態様は、以下の非限定的な実施例によって例証される。本出願は、米国特許第6,962,940号の全体を、その中に提供された実施例を含めて、引用により組み込んでいる。
(5.1.実施例1:シクロプロパンカルボン酸{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタン-スルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドの合成)
(メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートの調製)
2-メチル-6-ニトロ安息香酸(300.0g、1.66モル、Acros Organics、Morris Plains、NJ製)及びオルト酢酸トリメチル(298.3g、2.48モル、Aldrich Chemicals、Milwauke、WI製)の混合物を窒素下で約20〜25℃で3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を徐々に加熱し、反応中に生成した低沸点成分を95〜100℃の内部温度まで留去した。2時間後、反応混合物を1〜2時間かけて20〜25℃に冷却した。ヘプタン(1.50L、Aldrich Chemicals製)を1.0〜1.5時間かけて反応混合物に仕込んだ後、該反応混合物が混濁してきたときに、それにメチル2-メチル-6-ニトロベンゾエート(0.5g)をシードした。懸濁液を0.5〜1時間かけて0〜5℃に冷却し、0〜5℃でさらに1.5〜2時間保持した。固体を真空下での濾過により回収し、ヘプタン(3×300mL)で洗浄し、100〜120torrの真空下、30〜35℃でトレイ中で一定重量まで乾燥させた。メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートの収量は、300.0gの2-メチル-6-ニトロ安息香酸に基づくと、292.0g(91％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。
(メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートの調製)
メチル2-メチル-6-ニトロベンゾエート(200.0g、1.02モル、先に調製したもの)、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBH、162.0g、0.57モル、Aldrich Chemicals製)、及び酢酸メチル(1.20L、Aldrich Chemicals製)の混合物を窒素下で約20〜25℃で3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を0.5〜1時間還流させた後、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、8.6g、52mmol、Aldrich Chemicals製)の100mLの酢酸メチル溶液を15〜30分間かけて仕込んだ。未反応の2-メチル-6-ニトロベンゾエートの量が5〜10％未満になるまで、反応混合物を6.5〜8時間還流させた。該反応混合物を15〜18℃に冷却し、15〜18℃で50〜60分間保持した。固体を濾過し、該固体中に残るメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが3％未満になるまで、冷たい(すなわち、5〜10℃の)酢酸メチル(2×100mL)で洗浄した。次に、ヘプタン(1.00L)を濾液に仕込んだ後、上層の有機相を、HPLCによる測定によって未反応の5,5-ジメチルヒダントインが0.5％(210nmでの面積率)未満になるまで2％のブライン(2×500mL)及び脱イオン水(1〜2×500mL)で洗浄した。該溶液を減圧下で濃縮して、約1.80〜1.90Lの酢酸メチルを除去した後、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE、300mL)を仕込んだ。反応混合物を65〜70℃で10〜15分間還流させた後、溶液を0.5〜1時間かけて50〜55℃に冷却し、45〜50℃で500mgのメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートをシードした。懸濁液を20〜25℃に冷却し、20〜25℃で2〜3時間保持した。固体を濾過により回収し、5〜10℃の1:2の容量比のヘプタンとMTBEの冷たい混合物(2×100mL)で洗浄し、100〜120torrの真空下で20〜25℃で一定重量まで乾燥させた。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートの収量は、200.0gの投入量のメチル2-メチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、185.2g(66％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞98％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。
((1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンの調製)
(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンN-アセチル-L-ロイシン塩(1.10kg、2.46モル)、脱イオン水(4.40L)、及びジクロロメタン(DCM、5.50L)の混合物を反応容器に仕込んだ後、水酸化ナトリウム(196.0g、4.90モル)の1.00Lの脱イオン水溶液を15〜25℃で約5分間かけて該反応容器に仕込んだ。得られた混合物を15〜25℃で少なくとも10分間撹拌し、その後、水相及び有機相を分離させておいた。上部の水相のpHをpH13〜14に維持又は調整した。該相を分離し、上部の水相をDCM(2×4.4L)で抽出した。抽出の間ずっと、該水相のpHを13〜14に維持した。DCM抽出物を合わせ、該水相のpHが11以下に達するまで脱イオン水(3.3L)で洗浄した。DCMを真空下で35℃未満で除去した。残留固体の水含有量は、カール・フィッシャー滴定で測定したとき、＜0.1％w/wとなるべきである。該残留固体をさらなるDCMで共沸乾燥させた。該固体を真空中で30〜35℃で一定重量まで乾燥させると、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミンが白色の粉末(639.0〜672.0g、95〜100％収率)として得られた。
((1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンを以下の手順により調製した。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエート(100.0g、365mmol、先に実施例5.7.2で調製したもの)、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニルエチルアミン(104.7g、383mmol、先に実施例5.7.3で調製したもの)、炭酸水素ナトリウム(67.5g、8.03モル、Aldrich Chemicals製)、及びジメチルホルムアミド(500mL)の混合物を窒素下で室温で1Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を、未反応のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが＜2％未満になるまで、70〜75℃の内部温度まで2時間、徐々に加熱した。該反応混合物を95〜100℃の内部温度まで18時間、徐々に加熱した。該反応混合物を20〜25℃に冷却し、1Lの滴下漏斗に移した。精製水(1500mL)を5Lの3つ口フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗中の反応混合物を、内部温度を30℃未満に維持しながら、室温で1〜2時間かけて5Lの3つ口フラスコ中の水に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。固体を真空下で完全に濾過し、水(3×300mL)及びメタノール(2×400mL)で洗浄し、その後、2Lの3つ口フラスコに仕込み、その後、メタノール(1000mL)を仕込んだ。混合物を1時間還流させた。該混合物を室温に冷却した。固体を真空下で濾過により回収し、200mLのメタノール(2vol)で洗浄し、100〜120torrの真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの収量は、100.0gの投入量のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、123.0g(78％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜0.1％の水含有量を有することが分かった。
((1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの代わりの調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンを以下の手順によっても調製した。メチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエート(100.0g、365mmol、先に実施例5.7.2で調製したもの)、(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチルアミン(104.7g、383mmol、先に実施例5.7.3で調製したもの)、及び炭酸カリウム粉末(100.8g、730mmol、Aldrich Chemicals製)の混合物を室温でアセトニトリル(500mL)に懸濁させた。反応混合物を、未反応のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートが2％未満になるまで81〜83℃で約2時間還流させた。該反応混合物を45〜50℃に冷却した後、メタノール(200mL)を5〜10分間かけて仕込んだ。該混合物を20〜25℃に冷却しておき、2時間撹拌させた後、脱イオン水(1.40L)を0.5〜1時間かけて仕込み、20〜25℃で30分間、及び0〜5℃で1〜2時間撹拌した。固体を濾過し、脱イオン水(3×300mL)で洗浄し、カール・フィッシャー滴定で測定したとき＜10％の水含有量になるまで乾燥させた。該固体をメタノール(750mL)に懸濁させ、1〜1.5時間還流させた。該懸濁液を1.5〜2時間かけて0〜5℃に冷却し、0〜5℃で1〜1.5時間保持した。固体を濾過し、0〜5℃のメタノール(2×200mL)及びヘプタン(200mL)で洗浄し、その後、真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オンの収量は、100.0gの投入量のメチル2-ブロモメチル-6-ニトロベンゾエートに基づくと、148.0g(93％)であった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した＞99％の純度、及びカール・フィッシャー滴定により測定した＜1.0％の水含有量を有することが分かった。
(化合物Aの調製)
(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1-オン(60g、138mmol、先に実施例5.7.5で調製したもの)、10％Pd/C(50％水分、2.4g、4wt％、Johnson Matthey、London、UK製)、酢酸エチル(780mL)の混合物を窒素下で室温でParr容器に仕込んだ。該混合物を窒素で3回及び水素で3回パージした後、反応混合物を40℃に加熱し、その後、熱を除去した。該反応混合物を、ヒドロキシルアミン中間体が≦3％になるまで、40〜45psiの圧力で4〜6時間かけて水素とともに撹拌した。該反応混合物を20〜25℃に冷却した。該反応混合物をセライト床(1インチ厚)に通して濾過し、その後、床を酢酸エチル(120mL)で洗浄した。濾液を、50mLの滴下漏斗を備えた3Lの3つ口フラスコに移した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29mL、165mmol)を該フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗にシクロプロピルカルボニルクロリド(13.0mL、145mmol、Aldrich Chemicals製)を仕込んだ。該シクロプロピルカルボニルクロリドは、室温で1〜2時間かけて、30℃未満の内部温度で添加した。反応混合物を室温で2〜4時間撹拌した。ヘプタン(300mL)を添加した後、反応混合物を4〜6時間撹拌した。固体を真空下で濾過により回収し、2N HCl(2×300mL)、水(2×300mL)、及びその後、ヘプタン(2×300mL)で洗浄した。粗生成物を100〜120torrの真空下で40〜45℃で一定重量まで乾燥させた。粗化合物(1)の収量は、60.0gの投入量の(1S)-7-ニトロ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-イソインドリン-1-オンに基づくと、58g(88％)であった。
(化合物Aの再結晶化)
粗化合物(1)(95.2g、先に実施例5.7.6で調製したもの)及びテトラヒドロフラン(THF、1.43L)の混合物を窒素下で20〜25℃で3Lのフラスコに仕込んだ。懸濁液を溶解が達成されるまで60〜65℃に加熱した。該懸濁液を45〜50℃で濾過し、固体を、45〜55℃で予め温めておいた95mLのTHFですすいだ。約950〜1150mLのTHFを標準圧力で30〜60分間かけて留去した後、無水エタノール(950mL)を55〜60℃で5〜10分間かけて仕込んだ。約350〜400mLの溶媒を、内部温度が72〜74℃に上昇するまで、標準圧力で除去した。得られた懸濁液を72〜75℃で30〜60分間還流させ、1〜2時間かけて20〜25℃に冷却し、20〜25℃でさらに1〜2時間保持した。固体を真空下で濾過により回収し、無水エタノール(240〜280mL)及びヘプタン(240〜280mL)で洗浄し、その後、130〜140torrの真空中で50〜55℃でトレイ中で一定重量まで乾燥させた。オフホワイト色の結晶性生成物の収量は(88.0〜91.0g、92〜96％)であった。
(5.2.実施例2:熱融解押出製剤1)
化合物Aの固体粉末分散体である製剤1を以下のように調製した:
1.化合物Aを、Turbula(登録商標)ミキサーを用いて、HPMCと460回転ブレンドする;
2.ブレンドされた化合物Aを190℃でのホットメルト押出によって処理する;
3.押し出された生成物を18メッシュの篩を用いて粉砕する;
4.粉砕された押出成形物を予め篩にかけた(35メッシュ)クロスカルメロースナトリウム及びマンニトールM200と460回転ブレンドする;
5.該生成物を予め篩にかけたステアリン酸カルシウムと75回転ブレンドする;及び
6.ブレンドされた生成物を半自動式カプセル化装置を用いてカプセル化する。
上記の方法は、約2μg/mLの水溶解度を有する化合物Aの物理的に安定な固体分散体を生じさせる。
Figure 2014505054
他の製剤では、代替のHPMC製品をHPMC E3の代わりに使用することができる。ホットメルト押出カプセルの調製の概略図を図1に示す。
(5.3.実施例3:熱融解押出製剤2)
製剤2を実施例2の方法に従って調製した:
Figure 2014505054
他の製剤では、代替のHPMC製品をHPMC E3の代わりに使用することができる。
(5.4.実施例4:熱融解押出製剤3)
製剤3を実施例2の方法に従って調製した:
Figure 2014505054
(5.5.実施例5:製剤1〜3の溶解プロファイル)
対照と比べた製剤1〜3の溶解プロファイルを、化合物Aのカプセル製剤を550mLの0.01N HClに溶解させ、75rpmで37℃でパドル撹拌することによって試験した。図2を参照されたい。以下のカプセル剤は、増量剤、崩壊剤、及び滑沢賦形剤とブレンドした粉砕した化合物A粉末を含む、対照として調製された:
Figure 2014505054
製剤1が最も優れた溶解プロファイルを提供し、続いて、製剤2、製剤3、及び対照であった。結果を図2に示す。
(5.6.実施例6:脂質に基づく製剤4)
化合物Aの脂質に基づく製剤である製剤4を以下のように調製した:
1.ビタミンE TPGS及びCremophor RH 40を融解させる;
2.56gのビタミンE TPGSと24gのCremophor RH 40を組み合わせ、よく混合する;
3.3.5gの化合物Aと63gの(2)で調製したビヒクルを組み合わせる;
4.混合物を60℃で30分間撹拌する;及び
5.0.95gの生成物を00elゼラチンカプセルに充填する。
Figure 2014505054
(5.7.実施例7:製剤1〜4のバイオアベイラビリティ試験)
製剤1〜4を化合物Aの予測される経口バイオアベイラビリティについて試験した:
Figure 2014505054
製剤1〜4の各々は、化合物Aの相対的曝露を300％を超えて増強した。
(5.8.実施例8:噴霧乾燥製剤5)
化合物Aの噴霧乾燥製剤を以下のように調製した。化合物A及びHPMC E3の溶液を、4.0gの化合物A、16gのHPMC E3、及び80mLのジクロロメタンを撹拌することによって調製した。得られた溶液を、以下の設定:入り口温度50℃;アスピレーター(Asperator)92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー35に従ってBuchi噴霧乾燥システム(Buchi Mini Spray Dryer, B-290, Switzerland)を用いて噴霧乾燥させた。
(5.9.実施例9:噴霧乾燥製剤6)
化合物Aの噴霧乾燥製剤を以下のように調製した。化合物A及びEudragit(登録商標) E POの溶液を、2.0gの化合物A、8.9gのEudragit(登録商標) E PO、及び100mLのジクロロメタン/エタノール(86:14)を撹拌することによって調製した。得られた溶液を、以下の設定:入り口温度50℃;アスピレーター(Asperator)92％;ポンプ28％;クリーナー0;エアフロー30に従ってBuchi噴霧乾燥システム(Buchi Mini Spray Dryer, B-290, Switzerland)を用いて噴霧乾燥させた。
(5.10.実施例10:噴霧乾燥製剤7)
化合物Aの噴霧乾燥製剤を以下のように調製した。化合物A及びPVP K12の溶液を、4.0gの化合物A、16.0gのPVP K12、及び80mLのジクロロメタンを撹拌することによって調製した。得られた溶液を、以下の設定:入り口温度50℃;アスピレーター(Asperator)92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー35に従ってBuchi噴霧乾燥システム(Buchi Mini Spray Dryer, B-290, Switzerland)を用いて噴霧乾燥させた。
(5.11.実施例11:噴霧乾燥製剤8)
化合物Aの噴霧乾燥製剤を以下のように調製した。化合物A及びKollidon VA64の溶液を、1.0gの化合物A、10.0gのKollidon VA64、及び100mLのジクロロメタンを撹拌することによって調製した。得られた溶液を、以下の設定:入り口温度50℃;アスピレーター(Asperator)92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー30に従ってBuchi噴霧乾燥システム(Buchi Mini Spray Dryer, B-290, Switzerland)を用いて噴霧乾燥させた。
(5.12.実施例12:熱融解押出製剤9)
化合物Aの固体粉末分散体である製剤9を以下のように調製した:1.化合物Aを、Turbula(登録商標)ミキサーを用いて、Kollidon 90と460回転ブレンドする; 2.ブレンドされた化合物Aを220℃での熱融解押出によって処理する:
Figure 2014505054
(5.13.実施例13:熱融解押出製剤10)
化合物Aの固体粉末分散体である製剤10を以下のように調製した:1.化合物Aを、Turbula(登録商標)ミキサーを用いて、Kollidon 25と460回転ブレンドする; 2.ブレンドされた化合物Aを200℃での熱融解押出によって処理する:
Figure 2014505054
(5.14.実施例14:熱融解押出製剤11)
化合物Aの固体粉末分散体である製剤11を以下のように調製した:1.化合物Aを、Turbula(登録商標)ミキサーを用いて、Kollidon VA 64と460回転ブレンドする; 2.ブレンドされた化合物Aを190℃での熱融解押出によって処理する:
Figure 2014505054
(5.15.実施例15:熱融解押出製剤12)
化合物Aの固体粉末分散体である製剤12を以下のように調製した:1.化合物Aを、Turbula(登録商標)ミキサーを用いて、Kollidon 30及びPolyox N1105と460回転ブレンドする; 2.ブレンドされた化合物Aを190℃での熱融解押出によって処理する:
Figure 2014505054
(5.16.実施例16:製剤1〜12の安定性)
製剤1〜12の試料を周囲温度で貯蔵した。各試料における8カ月間にわたる化合物Aの安定性をX線粉末回折(XRPD)及び示差走査熱量測定(DSC)によって確認した。結果を図3〜10に示す。脂質に基づく製剤(実施例6)は、25℃/60％RHで1年間安定であった。実施例2のホットメルト押出部分は、DSCによって示されるように、適切な包装をすれば、40℃/75％RH、及び室温で1カ月間安定である。HPMC中25％の化合物Aを含む、実施例2の製剤と同様の製剤は、同様の安定性を示した。
(5.17.実施例17:PDE4の阻害)
ホスホジエステラーゼ4酵素をゲル濾過クロマトグラフィーでU937ヒト単球細胞から精製し、以前に記載されている通りに、ホスホジエステラーゼ反応を実施した。例えば、Mullerらの文献(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8(19): 2669-2674)を参照されたい。手短に述べると、反応を、96ウェル深ウェルプレートにて、50mM Tris HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1μM環状アデノシン一リン酸(cAMP)中で、10nM [3H]-cAMPを加えて、45分間30℃で実施した。反応を煮沸により停止させ、1mg/mlのヘビ毒で処理し、AG-1X8イオン交換樹脂(BioRad)を用いて分離した。反応は、利用可能な基質の15％未満を消費した。化合物Aは、105nMのIC50でPDE4を阻害した。
(5.18.実施例18:インビボでのLPS誘導性TNF-α産生アッセイ)
Charles River Laboratoriesから7週齢で調達した雄のCDラットを使用前に1週間馴化させておく。側尾静脈に、短時間のイソフルラン麻酔下で22ゲージの針上カテーテル(over-the-needle catheter)を用いて経皮的にカテーテルを挿入する。0.05mg/kg LPS(大腸菌055:B5)を注射する15〜180分前に、ラットに、尾静脈カテーテルからの静脈内注射、又は強制経口投与のいずれかにより、本発明のPDE4阻害剤を投与する。カテーテルに2.5mL/kgの注射用生理食塩水を流す。LPS刺激の90分後、血液を心穿刺により収集する。血漿を、ヘパリンリチウム分離チューブを用いて調製し、解析するまで-80℃で凍結させる。ラット特異的TNF-α ELISAキット(Busywork)を用いて、TNF-αレベルを決定する。TNF-α産生を対照値の50％にまで低下させる本発明のPDE4阻害剤の用量としてED50値を計算する。化合物Aは、約0.0078mg/kg p.o.のED50でラット血漿中のTNF-αレベルを阻害した。
本発明は特定の実施態様に関して記載されているが、特許請求の範囲に定義されているような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変化及び修正を行ない得ることが当業者に明白であろう。そのような修正もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書に記載された米国特許、米国特許出願公開、外国特許、及び外国公開出願の各々は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。

Claims (25)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、マンニトールと、ナトリウムクロスカルメロースと、ステアリン酸カルシウムと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーのうちの1つ又は複数とをさらに含む、前記経口剤形。
  2. 約9重量％の前記式(I)の化合物、約51重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約34重量％のマンニトール、約5重量％のナトリウムクロスカルメロース、及び約1重量％のステアリン酸カルシウムからなる、請求項1記載の経口剤形。
  3. 約7重量％の前記式(I)の化合物、約63重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約24重量％のマンニトール、約5重量％のナトリウムクロスカルメロース、及び約1重量％のステアリン酸カルシウムからなる、請求項1記載の経口剤形。
  4. 約7重量％の前記式(I)の化合物、約51重量％のポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、約34重量％のマンニトール、約5重量％のナトリウムクロスカルメロース、及び約1重量％のステアリン酸カルシウムからなる、請求項1記載の経口剤形。
  5. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)該式(I)の化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーとブレンドすること;
    (ii)(i)のブレンドした生成物を190℃でのホットメルト押出によって処理すること;
    (iii)(ii)の押し出された生成物を18メッシュの篩を用いて粉砕すること;
    (iv)(iii)の粉砕された押出成形物を予め篩にかけたクロスカルメロースナトリウム及びマンニトールとブレンドすること;
    (v)(iv)の生成物を予め篩にかけたステアリン酸カルシウムとブレンドすること;並びに
    (vi)(v)のブレンドされた生成物をカプセル化すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  6. 工程(i)及び(iv)のブレンドすることが、各々シェーカーミキサーを用いて460回転行なわれる、請求項5記載の経口剤形。
  7. 工程(v)のブレンドすることが、シェーカーミキサーを用いて75回転行なわれる、請求項5記載の経口剤形。
  8. 半自動式カプセル化装置が工程(vi)で使用される、請求項5記載の経口剤形。
  9. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、ビタミンE TPGS及びポリエトキシ化ヒマシ油をさらに含む、前記経口剤形。
  10. 約5重量％の前記式(I)の化合物、約66.5重量％のビタミンE TPGS、及び約28.5重量％のポリエトキシ化ヒマシ油を含む、請求項9記載の経口剤形。
  11. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)融解したビタミンE TPGSと融解したポリエトキシ化ヒマシ油を組み合わせること;
    (ii)(i)の組み合わせた融解物を混合すること;
    (iii)(i)の融解物を該式(I)の化合物と組み合わせること;
    (iv)該混合物を60℃で30分間撹拌すること;並びに
    (v)(iv)の生成物をゼラチンカプセルに充填すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  12. 約5重量％の前記式(I)の化合物、約66.5重量％のビタミンE TPGS、及び約28.5重量％のポリエトキシ化ヒマシ油を含む、請求項11記載の経口剤形。
  13. 00elゼラチンカプセルが工程(v)で使用される、請求項11記載の経口剤形。
  14. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)該式(I)の化合物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをジクロロメタンに溶解させること;
    (ii)(i)の溶液を50℃の入り口温度で噴霧乾燥させること;
    (iii)得られる固体分散体を収集すること;並びに
    (iv)(iii)の固体分散体から経口剤形を調製すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  15. 前記式(I)の化合物対ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量比が約1〜4である、請求項14記載の経口剤形。
  16. 工程(i)の溶液を以下の設定:アスピレーター92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー35に従って噴霧乾燥させる、請求項15記載の経口剤形。
  17. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)該式(I)の化合物及びポリ(ブチルメタクリレート-コ-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート-コ-メチルメタクリレート)(1:2:1)をジクロロメタン/エタノールに溶解させること;
    (ii)(i)の溶液を50℃の入り口温度で噴霧乾燥させること;
    (iii)得られる固体分散体を収集すること;並びに
    (iv)(iii)の固体分散体から経口剤形を調製すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  18. 前記式(I)の化合物対ポリ(ブチルメタクリレート-コ-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート-コ-メチルメタクリレート)(1:2:1)の重量比が約2〜9である、請求項17記載の経口剤形。
  19. 工程(i)の溶液を以下の設定:アスピレーター92％;ポンプ28％;クリーナー0;エアフロー30に従って噴霧乾燥させる、請求項18記載の経口剤形。
  20. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)該式(I)の化合物及びポリビニルピロリドンをジクロロメタンに溶解させること;
    (ii)(i)の溶液を50℃の入り口温度で噴霧乾燥させること;
    (iii)得られる固体分散体を収集すること;並びに
    (iv)(iii)の固体分散体から経口剤形を調製すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  21. 前記式(I)の化合物対ポリビニルピロリドンの重量比が約1〜4である、請求項20記載の経口剤形。
  22. 工程(i)の溶液を以下の設定:アスピレーター92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー35に従って噴霧乾燥させる、請求項21記載の経口剤形。
  23. 式(I)の化合物:
    Figure 2014505054
     又はその医薬として許容し得る塩を含む経口剤形であって、以下のプロセス:
    (i)該式(I)の化合物及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーをジクロロメタンに溶解させること;
    (ii)(i)の溶液を50℃の入り口温度で噴霧乾燥させること;
    (iii)得られる固体分散体を収集すること;並びに
    (iv)(iii)の固体分散体から経口剤形を調製すること
    によって調製される、前記経口剤形。
  24. 前記式(I)の化合物対ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーの重量比が約1〜10である、請求項23記載の経口剤形。
  25. 工程(i)の溶液を以下の設定:アスピレーター92％;ポンプ30％;クリーナー0;エアフロー30に従って噴霧乾燥させる、請求項24記載の経口剤形。
JP2013548597A 2011-01-10 2012-01-09 シクロプロパンカルボン酸｛２−［（１ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドの経口剤形 Pending JP2014505054A (ja)

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