KR101713066B1 - Ｈｃｖ 마크로사이클릭 저해제의 무정형 염 - Google Patents

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Abstract

화학식 (I)의 HCV 마크로사이클릭 저해제의 무정형 나트륨 염 및 그의 제조방법이 제공된다:
Figure 112011074536203-pct00003

Description

ＨＣＶ 마크로사이클릭 저해제의 무정형 염{AMORPHOUS SALT OF A MACROCYCLIC INHIBITOR OF HCV}
본 발명은 HCV 마크로사이클릭 저해제의 무정형 나트륨 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 전세계적으로 심각한 의료 문제로서 일반적으로 인식되고 있다. HCV 감염은 간 섬유증으로 진행하여 간 경화, 말기 간 질환 및 HCC(간세포 암종)를 일으킴으로써 간 이식을 초래할 수 있다. 현재 HCV의 표준 치료는 페길화된 인터페론-알파-2a 또는 페길화된 인터페론-알파-2b를 리바비린과 24 주 또는 48 주간 병용 투여하는 것을 포함한다. 현재의 치료법은, 일부 환자만이 성공적으로 치료되고, 상당한 부작용에 직면해 있으며, 상태가 악화되는 경우가 종종 있고, 장기간 사용해야 하기 때문에 제약을 받는다. 따라서, 이러한 단점들을 해결한 HCV 저해제가 필요하다.
HCV의 게놈 복제는 많은 효소에 의해 매개되며, 이중에 HCV NS3 세린 프로테아제가 있다. 상기 효소를 저해하는 다양한 약제들이 개시되었다. WO 05/073216호에 중심에 사이클로펜탄 부분을 갖는 선형 및 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 저해제가 개시되었다. WO 2007/014926호에는 염 형태를 비롯하여 일련의 마크로사이클릭 NS3 세린 프로테아제 저해제가 개시되었다. 이중에서, 이후 예시되는 화학 구조를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 관심의 대상이다. 이 화합물의 완전한 화학명은 (1R,4R,6S,15R,17R)-시스-N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)설폰아미드 또는 (1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-13-메틸-2,14-디옥소-3,13-디아자트리사이클로[13.3.0.04,6]옥타덱-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)설폰아미드이고, "TMC435"로도 불리운다. TMC435는 WO 2007/014926호의 실시예 5에 기술된 합성 방법으로 제조될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "화학식 (I)의 화합물" 및 "TMC435"는 동일한 화학 물질을 가리킨다.
TMC435는 HCV에 대해 뚜렷한 활성을 나타내고, 흥미로운 약동학적 프로파일을 가진다. 임상적 조사에 따르면, 이 화합물은 환자에 내성력이 좋고 HCV를 효과적으로 억제할 가능성이 있는 것으로 나타났다.
Figure 112011074536203-pct00001
TMC435는 수난용성이며, 그의 용해성 및 그에 따른 생체이용성의 개선이 약물 개발에 있어 달성하고자 하는 대상이다. 난용성 약물의 고용량 투여로 생체이용성 문제를 해결할 수 있으나, 그러면 제형이 더 커져 실용성이 줄어들게 된다. 소형이면서 제조가 용이한 제형이 바람직하다.
난용성 활성 약제를 무정형으로 전환시킴으로써 그의 생체이용성이 개선될 수 있다는 것은 알려져 있다. 전형적으로, 약제가 결정성으로 될수록 그의 생체이용성이 떨어지거나, 또는 그 반대의 현상이 일어나, 결정도를 감소시키게 되면 생체이용성에 긍정적인 효과를 이룰 수 있다. 무정형 물질은 일반적으로 결정성 형태보다 높은 용출 속도 및 용해성과 같은 유용한 성질을 제공함으로써 전형적으로 생체이용성을 개선시키게 된다. 많은 물질의 경우 무정형은 불안정하고, 보다 안정한 결정성 형태로 부분적으로 또는 완전히 신속 전환되기 때문에, 상기 무정형 상태를 생성하고 안정화하는 것은 일반적으로 어려운 것으로 판명되었다. 이러한 전환은 온도, 습도, 환경중 미량의 결정성 물질 등과 같은 외부 요인에 의해서 영향을 받는다. 장기간 안정한 것으로 보이는 무정형 형태라도 결정성 형태로 부분적으로 또는 완전히 전환될 수 있는데, 그 이유가 아직 확인되지 않은 것도 있다.
무정형 및 결정성 형태는 생체이용성이 상이할 뿐만 아니라, 흡습성, 유동성, 치밀성(compaction) 등과 같은 처리 특성도 상이하다. 고체 제형의 임상 개발 및 제조동안 약물의 고체 형태가 안정하지 않으면, 사용 또는 연구된 소정 형태의 정확한 양은 로트마다 달라져, 바람직하지 않게 치료 효능뿐 아니라 제조 조건이 변동될 수 있다. 따라서, 개발 약물은 약 제형의 제조 및 저장 안정성 때문에, 대개 그의 결정성 형태로 전환될 것이다. 따라서, 무정형 상태로 이용가능한 약물은 매우 드물다.
본 발명의 목적은 하기 하나 이상의 면에서 유익성을 갖고 안정한 고형의 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다: 생체이용성; 방출 속도, 곡선 아래 면적 등의 약동학적 특성; 항바이러스 특성을 효과적으로 발휘하도록 제제화, 저장 및 투여할 수 있는 가능성.
본 발명에 따라서 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염이 놀라우리만치 안정하면서 항-HCV 치료시 활성 성분으로 유리하게 사용될 수 있는 그의 무정형으로 전환될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이 형태는 치밀하면서 제조가 용이한 약제학적 조성물 및 제형으로 전환될 수 있다. 본 발명에 따라서 상기 형태가 스프레이 건조 제조법으로 편리하게 제조될 수 있다는 것이 또한 밝혀졌다.
도 1은 무정형 TMC435 Na 염의 적외선 스펙트럼(microATR)이다.
도 2는 무정형 TMC435 Na 염의 분말 XRD(X-선 회절) 패턴이다.
도 3은 무정형 TMC435 Na 염의 DSC(시차주사열량측정법) 곡선이다.
도 4는 무정형 TMC435 Na 염의 MDSC(조절식 시차주사열량측정법) 오버레이이다.
도 5는 무정형 TMC435 Na 염의 TGA(열중량 분석) 곡선이다.
도 6은 무정형 TMC435 Na 염의 DVS(동적 증기 흡착)이다.
도 7은 1 년 8 개월 23 일동안 저장된 무정형 TMC435 Na 염의 분말 XRD 패턴이다.
발명의 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염의 제조방법에 관한 것이다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 불순물을 실질적으로 함유하지 않는, 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염에 관한 것이다. 특정 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염은 불순물을 약 5% 이하, 또는 약 2% 이하, 또는 1% 이하, 또는 약 0.5% 이하, 또는 0.1% 이하로 함유한다. 불순물은 화학식 (I)의 화합물 이외의 화합물일 수 있거나, 또는 임의의 다른 고체 형태의 화학식 (I)의 화합물, 특히 결정성 형태일 수 있다. 순도는 표준 스펙트럼 분석 기술, 예를 들어 X-선 회절로 조사할 수 있다.
본 발명은 또한 a) 약제학적으로 허용되는 비수성 용매중의 화학식 (I)의 화합물과 수성 수산화나트륨의 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 상기 단계 a)의 혼합물을 스프레이-건조 장치에서 스프레이-건조하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염의 제조방법에 관한 것이다.
일 구체예에 있어서, 단계 a)는 수산화나트륨 용액을 상기 용매와 혼합하고, 이어 바람직하게는 유리 형태, 즉 비-염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 수중 수산화나트륨 용액이 용매에 첨가되고, 이어서 화학식 (I)의 화합물이 첨가된다. 단계 a)의 과정은 바람직하게는 교반하에 수행된다. 단계 a)에서 화학식 (I)의 화합물을 용액으로 형성시키고, 이 용액을 스프레이-건조하는 것도 바람직하다.
단계 a)에서 생성된 혼합물 또는 용액을 스프레이-건조기 노즐을 통해 스프레이하는데, 생성된 소적으로부터의 용매는 보통, 예를 들어 온풍 도입으로 승온에서 증발된다.
일 구체예에 있어서, 수성 수산화나트륨은 수성 매질, 특히 물중 수산화나트륨의 농축 용액, 예를 들면 약 1N 내지 약 12.5N, 또는 약 5N 내지 약 12.5N, 또는 약 7.5N 내지 약 12.5N 범위, 예를 들어 약 10N의 NaOH 용액이다.
상기 방법에 사용될 수 있는 용매는 약제학적 조성물의 제조에 사용하도록 인정된 것으로서, 스프레이-건조에 사용하기에 충분히 휘발성이며(예를 들면 비점 15O ℃ 이하, 또는 100 ℃ 이하), TMC435를 충분량 용해시킬 수 있는(TMC435 용해도가 예를 들면 10 g/ℓ 초과, 또는 50 g/ℓ 초과) 것이다. 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 바람직하게는, 디클로로메탄; 또는 에테르, 예컨대 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 건조 가스는 임의의 가스일 수 있다. 바람직하게, 가스는 공기, 또는 질소, 질소 농축 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 가스이다. 스프레이-건조 챔버의 가스 주입구에서 건조 가스의 온도는 약 25 ℃ 내지 약 300 ℃, 또는 약 60 ℃ 내지 약 300 ℃, 또는 약 60 ℃ 내지 약 150 ℃일 수 있다.
스프레이-건조는 스프레이-건조 챔버, 공급 혼합물을 스프레이-건조 챔버에 소적 형태로 도입하기 위한 분무 수단(atomizing means), 주입구를 통해 스프레이-건조 챔버로 유동하는 가열 건조 가스 공급원 및 가열 건조 가스용 배출구를 포함하는 통상적인 스프레이-건조 장치에서 수행된다. 스프레이-건조 장치는 또한 생성된 고체 약제 분말을 수집하기 위한 수단을 포함한다. 분무 수단은 회전 분무기, 공기압식(pneumatic) 노즐, 초음파 노즐 또는, 바람직하게는 고압 노즐일 수 있다.
적합한 회전 분무기는 공급 혼합물을 분사하기 위해 분무화 휠에 동력을 공급하는, 고압 압축 공기원, 예를 들어 6 바 압축 공기원으로 작동하는 공기 터빈 드라이브를 갖는 것이다. 분무화 휠은 베인(vane)이 달릴 수 있다. 바람직하게, 회전 분무기는 분무-건조 챔버의 상부, 예를 들어 챔버 루프에 위치하여 생성된 소적을 건조시키고, 챔버의 하부로 낙하시킨다. 전형적으로, 회전 분무기는 약 20 내지 약 225 μm, 특히 약 40 내지 약 120 μm 범위의 소적을 생성하며, 소적 크기는 휠의 원주 속도(wheel peripheral velocity)에 따른다.
적합한 공기압식 노즐(2 유체 노즐 포함)은 분무-건조 챔버의 상부, 예를 들어 챔버 루프에 위치하고, 소위 "병류식(co-current mode)"으로 작동하는 것을 포함한다. 분무는 공기-액체 비가 약 0.5 내지 1.0:1 내지 약 5:1 , 특히 약 1:1 내지 약 3:1가 되도록 하는 압축 공기를 사용하여 일어난다. 공급 혼합물 및 분무 가스는 노즐 헤드에 별도로 통과하며 분무가 일어난다. 공기압식 노즐로 생성된 소적 크기는 작동 파라미터에 좌우되며, 예를 들면 약 5 내지 125 μm, 또는 약 20 내지 50 μm 범위일 수 있다.
소위 "향류식(counter-current mode)"으로 작동하는 2 유체 노즐이 또한 사용될 수 있다. 이들 노즐은 건조 챔버의 하부에 위치하며 소적을 상방향으로 분무하는 것만을 제외하고는, 병류식 2 유체 노즐과 유사한 방식으로 작동한다.
전형적으로, 향류 2 유체 노즐은 건조시 약 15 내지 약 80 ㎛ 범위의 크기를 가지는 입자를 형성하는 소적을 생성한다.
적합한 초음파 분무기 노즐은 저점도 액체를 초미세 스프레이로 전환시킨다. 액체가 프로브 중심부를 통해 펌핑됨에 따라, 액체는 진동 팁(vibrating tip)으로부터 소적으로 기계적으로 분쇄된다. 이들 소적은 저주파 프로브를 사용하면 더 커지고, 고주파 프로브를 사용하면 더 작아진다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 분무기 타입은 액체 공급물이 압력하에 노즐로 펌핑되는 고압 노즐이다. 압력 에너지는 운동 에너지로 변환되며, 공급물은 필름이 불안정하기 때문에 스프레이로 쉽게 분해되는 고속 필름으로서 노즐 오리피스로부터 배출된다. 와류 인서트 또는 와류 챔버를 사용하여 노즐내에서 공급물을 회전시킴으로써 원추형 스프레이 패턴이 노즐 오리피스로부터 나오게 된다. 압력 변동과 함께 와류 인서트, 와류 챔버 및 오리피스 치수가 공급 속도 및 스프레이 특성을 제어한다. 고압 노즐에서 생성된 소적 크기는 작동 파라미터에 따라 달라지며, 약 5 내지 125 mm, 예를 들면 약 20 내지 약 50 mm 범위일 수 있다.
적합한 분무 수단은 목적하는 소적 크기에 따라서 선택될 수 있으며, 다수 인자, 예컨대 공급 혼합물의 속도 및 온도, 소정 유속 및 공급 혼합물을 펌핑하기 위한 최대 허용 압력, 소적 크기에 좌우된다. 특정 점도를 지닌 공급 혼합물에 대해 목적하는 평균 소적 크기가 얻어지도록 분무 수단을 선택한 후, 혼합물을 분무-건조 챔버에 특정 유속으로 적용한다.
분무-건조 단계후 얻은 분말은, 예를 들어 승온 또는 감압, 또는 이 둘 모두의 조건에서 건조될 수 있다.
본 원에 기술된 방법은 무정형 TMC435 나트륨 염을 매우 높은 수율 및 고도의 순도(둘 다 100%에 가깝고, 예를 들면 수율 >95%, 또는 >99%, 이들 백분율은 순도의 경우 w/w, 즉 중량/중량이다)로 제조하기에 편리한 방법을 제공한다. 건조후 얻은 생성물에 소량, 예를 들어 약 5 내지 약 1% w/w의 물이 존재할 수 있다. 수분과 접촉시, 최대 약 13%(특히 약 13.1%)가 흡수될 수 있다. 물을 흡수한 경우에도 생성물은 안정하게 유지된다.
생성된 분말은 필요한 부형제 첨가후, 고체 제형, 예컨대 정제 또는 캡슐로 가공될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명은 본 원에 기술된 분무-건조 방법으로 수득되거나 수득될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염을 제공한다.
본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 저해제, 또는 HCV-관련 증상 치료제로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 억제, 또는 HCV-관련 증상 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, HCV 감염으로 고통받거나, HCV 감염-관련 증상으로 고통받는 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HCV-관련 증상으로는 진행성 간 섬유증, 염증 및 간경화로 이르는 괴사, 말기 간 질환 및 HCC를 비롯한, HCV로 일어나는 병태가 포함된다. 특히 투여되는 양은 효과적인 양이며, 이는 HCV 감염을 억제 또는 감소시키거나, 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 억제 또는 감소시키기에 효과적인 양을 말한다. 바람직하게, 상기 양은 바이러스양(viral load)이 상당히, 즉, 바이러스 양이 적어도 100배, 적어도 1000배, 적어도 10000배, 또는 검출 하한으로 떨어지도록 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염은 바람직하게는 상기 약제학적 조성물중에 효과적인 양, 즉 상술된 양으로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물중에 존재하는 약제학적으로 허용되는 담체는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 형태이나, 액체 또는 반액체 형태일 수도 있으며, 이 경우 무정형의 화학식 (I)의 화합물은 현탁물로 존재한다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 전분, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고체 담체를 포함한다. 바인더는 전분, 젤라틴, 셀룰로스 및 그의 유도체, 천연 및 합성 검, 예컨대 구아검, 아라비아검 등을 포함한다. 충전제는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 전분 등을 포함한다. 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 호화 전분 등을 포함한다. 윤활제는 오일, 예를 들면 해바라기유 또는 대구간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨, 세아르산(searic acid), 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 아가 등을 포함한다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 또는 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 직장 투여, 경피 투여, 협측 투여 또는 비강 투여될 제형으로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 분말제, 과립제, 응집제, 정제, 카플렛, 압축 또는 코팅 알약, 당의정, 샤셰, 경질 또는 젤라틴 캅셀 및 현탁물을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 조성물은 다양한 수성 또는 비수성 현탁물을 포함한다. 입자가 현탁되는 경우에는 비경구 투여될 수 있도록 크기가 충분히 작아야 한다. 비강 전달용으로는 업계에 공지된 적합한 에어로졸 전달 시스템이 제공된다. 조성물은 편의상 단위 제형, 특히 정제 및 캅셀제로 존재할 수 있다. 다른 한편으로, 제형은 하루에 적당한 간격을 두고 투여되는 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 서브용량으로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염은, 그 자체로 또는 약제학적 조성물 형태, 또는 바람직하게는, 단위 복용 형태로서 바람직하게는 1일 1회(q.d.) 투여된다. 다른 복용 요법, 예를 들어 1일 2 또는 3회가 또한 적용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염의 적합한 1일 용량은 하루 유리 형태의 화학식 (I)의 화합물의 양으로서, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 5 내지 약 800 mg, 또는 약 5 내지 약 400 mg, 또는 약 10 내지 약 300 mg, 또는 약 20 내지 약 250 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 25 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 100 mg, 또는 약 150 mg, 또는 약 200 mg의 화학식 (I)의 화합물이다. 무정형 나트륨 염의 1일 투여량을 계산하려면, 상기 각 값에 1.029, 또는 1.0293을 곱하면 된다.
본 원에 기재된 단위 제형은 상기 언급된 양과 동일한 양의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염을 함유할 것이다.
상기 언급된 성분외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 해당 조성물의 형태와 관련하여 업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여의 경우에는 향미제 또는 맛차폐제를 포함하는 것이 적합할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염과 다른 항바이러스 화합물, 특히 다른 항-HCV 화합물의 배합물에 관한 것이다. 용어 "배합물"은 HCV 감염을 치료하는데 동시, 별도 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 (b) 임의로 다른 항-HCV 화합물을 함유하는 생성물을 가리킬 수 있다.
상기 배합물에 사용될 수 있는 항-HCV 화합물은 HCV 폴리머라제 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV 생활주기의 다른 표적 저해제 및 면역조절제, 및 이들의 조합을 포함한다. HCV 폴리머라제 저해제는 NM283(발로피시타빈), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 및 R-1479, R-7128, MK-0608, VCH-759, PF-868554, GS9190, XTL-2125, NM-107, GSK625433, R-1626, BILB-1941, ANA-598, IDX-184, IDX-375, MK-3281, MK-1220, ABT-333, PSI-7851, PSI-6130, VCH-916을 포함한다. HCV 프로테아제 저해제는 BILN-2061, VX-950(텔라프레비르), GS-9132(ACH-806), SCH-503034(보세프레비르), TMC493706, ITMN-191, MK-7009, BI-12202, BILN-2065, BI-201335, BMS-605339, R-7227, VX-500, BMS650032, VBY-376, VX-813, SCH-6, PHX-1766, ACH-1625, IDX-136, IDX-316을 포함한다. HCV NS5A 저해제의 일례는 BMS790052, A-831, A-689, NIM-811이고, DEBIO-025는 NS5B 사이클로필린 저해제의 예이다.
HCV 생활주기의 다른 표적 저해제는 NS3 헬리카제; 금속-프로테아제 저해제; 안티센스 올리고뉴클레오티드 저해제, 예컨대 ISIS-14803 및 AVI-4065; siRNA's, 예컨대 SIRPLEX-140-N; 벡터-코딩 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); DNA자임; HCV 특이적 리보자임, 예컨대 헵타짐, RPI.13919; 진입 저해제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC; 알파 글루코시다제 저해제, 예컨대 셀고시비르, UT-231B 등; KPE-02003002; 및 BIVN 401을 포함한다.
면역조절제는 α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론 및 ω-인터페론을 포함한 천연 및 재조합 인터페론 이소형 화합물, 예를 들면 Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta® 및 Feron®; 폴리에틸렌 글리콜 유도체화(페길화) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(Pegasys®), PEG 인터페론-α-2b(PEG-Intron®) 및 페길화 IFN-α-con1; 인터페론 화합물의 장기 작용 제형 및 유도체화물, 예컨대 알부민-융합 인터페론 알부페론 α; 세포에서 인터페론 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드; 인터류킨; 타입 1 헬퍼(helper) T 세포 반응의 발생을 증진시키는 화합물, 예컨대 SCV-07; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(악틸론) 및 이사토리빈; 티모신 α-1; ANA-245; ANA-246; 히스타민 디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄; 테트라클로로데카옥사이드; 암필겐; IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시라시르 및 XTL-6865; 및 예방 및 치료 백신, 예컨대 InnoVac C 및 HCV E1E2/MF59를 포함한다.
다른 항바이러스제로는 리바비린, 아만타딘, 비라미딘, 니타족사나이드; 텔비부딘; NOV-205; 타리바비린; 장 리소솜 진입 저해제; 광범위 스펙트럼 바이러스 저해제, 예컨대 IMPDH 저해제 및 미코페놀산 및 그의 유도체 및 제한없이 VX-497(메리메포디브), VX-148, 및/또는 VX-944; 또는 이들 임의의 조합을 들 수 있다.
상기 배합제에 사용하기 위한 특정 약제는 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α(특히, 페길화 인터페론-α-2a 및 -α-2b) 및 리바비린, HCV 에피토프를 표적으로 한 항체를 기반으로 한 치료제, 소간섭 RNA(Si RNA), 리보자임, DNA자임, 안티센스 RNA를 포함한다.
다른 측면으로, 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 항-HIV 화합물의 배합물이 제공된다. 후자는 바람직하게는 생체이용성을 향상시키는 약물 대사 및/또는 약동학에 긍정적인 효과가 있는 HIV 저해제이다. 이러한 HIV 저해제의 예로는 리토나비르가 있다.
상기 배합물은 HCV로 감염된 포유동물에서 HCV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있으며, 이 배합물은, 특히 본 원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 인터페론-α(IFN-α), 페길화 인터페론-α(특히, 페길화 인터페론-α-2a 및 -α-2b) 또는 리바비린을 포함한다. 또한 본 발명은 HCV로 감염된 포유동물에 유효량의 본 원에 기재된 배합물을 투여하는 것을 포함하여, HCV로 감염된 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 상기 치료는 상기 배합물을 전신 투여하는 것을 포함하며, 유효량은 HCV 감염과 관련된 임상적 증상을 치료하는데 효과적인 양이다.
일 구체예로, 상기 언급된 배합물은 상술된 활성 성분 및 상술된 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제제화된다. 각 활성 성분은 별도로 제제화될 수 있으며, 조성물은 공투여될 수 있거나, 또는 양 성분 및 필요에 따라 추가의 활성 성분을 함유하는 단일 조성물이 제공될 수 있다. 전자의 경우, 배합물은 HCV 치료시 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 배합 제제로서 제제화될 수도 있다. 상기 조성물은 상술된 임의의 형태를 취할 수 있다. 일 구체예로, 양 성분은 하나의 제형, 예컨대 고정된 복용 배합물로 제제화된다. 특정 구체예로, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염, (b) 치료적 유효량의 다른 HCV 저해제, 예컨대 상기 언급된 것 염 및 (c) 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체는 상기 언급된 임의의 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 배합물에서 개별 성분들은 분리 형태 또는 단일 조합 형태로 함께, 또는 치료 과정중 상이한 시기에 별도로 투여될 수 있다. 본 발명은 이같은 동시 또는 교대 치료 요법을 모두 포함하고자 하며, 용어 "투여"는 이에 상응하게 해석되어야 한다. 바람직한 구체예로, 별도의 제형이 동시에 투여된다.
무정형 TMC435 나트륨 염은 그의 제조직 후 및 장기간 경과후 취한 XRD 스펙트럼을 비교하여 알 수 있는 바와 같이, 장기간, 즉 1.5 년 이상동안 안정하다. 도 7은 1 년 8 개월 23 일동안 저장한 후 취한 무정형 TMC435 나트륨 염의 분말 XRD 패턴이다. 이 패턴은 도 2에 제시된 TMC435 Na 염의 제조직 후 얻은 패턴과 비교해서 실질적으로 변화되지 않은 채로 유지되었다. 이는 무정형 TMC435 나트륨 염이 보통의 보존 기간동안 안정하게 저장될 수 있음을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "약"은 그의 통상의 의미로 사용된다. 특정 구체예에 있어서, 수치는 수치 ± 10%, 또는 ± 5%, 또는 ± 2%, 또는 ± 1%, 또는 ± 0.5%, 또는 ± 0.1%의 의미로 해석될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 용어 "약"은 정확한 값을 의미하고자 하는 경우에는 표시되지 않는다.
실시예
하기 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하나, 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: TMC435 무정형 나트륨 염의 제조
24.00 g의 수산화나트륨을 55.80 g의 정제수에 용해시켜 제조한 수산화나트륨 10N 용액을 격렬히 교반된 5949.00 g의 메틸렌 클로라이드에 첨가하였다. 이 혼합물에 TMC435(450.00 g)를 적절히 교반하면서 첨가하고, 육안으로 투명한 혼합물이 얻어질 때까지 교반을 계속하였다. 수득한 혼합물을 표준 스프레이 건조기에서 N2 조건하에 스프레이 건조하였다. 스프레이 건조 생성물을 모아 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성된 분말은 TMC435의 무정형 나트륨 염으로서, 유리 형태의 활성 성분 TMC435를 분말 1 g당 971.53 mg의 양으로 함유하고 있다.
실시예 2: TMC435 경구 캅셀제 제조
실시예 1에서 얻은 스프레이 건조 분말(72.05 g), 소듐 라우릴설페이트(1.19 g), 무수 콜로이드성 실리카(1.19 g) 및 락토스 모노하이드레이트(158.83 g)를 체질하고, 적당한 용기에서 10 분간 블렌딩하였다. 이 혼합물에 체질한 마그네슘 스테아레이트(1.19 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 분 더 블렌딩하였다. 생성된 조성물을 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
무정형 TMC435 나트륨 염의 경구 캅셀제를 제조하는데 전형적인 700 캅셀 배치 크기의 배치 조성
성분 캅셀당 양(mg) 700 캅셀 배치 크기당 양(g)
무정형 TMC435 나트륨 염 102.93 mg 72.05 g
소듐 라우릴설페이트 1.7 mg 1.19 g
마그네슘 스테아레이트 1.7 mg 1.19 g
무수 콜로이드성 실리카 1.7 mg 1.19 g
락토스 모노하이드레이트 226.9 mg 158.83 g
경질 젤라틴 캅셀 - 사이즈 0 -
캡 적5호/보디 적5호		 1 pc 700 pcs
무정형 TMC435 나트륨 염 25 mg 경구 캅셀제를 제조하는데 전형적인 600 캅셀 배치 크기의 배치 조성
성분 캅셀당 양(mg) 600 캅셀 배치 크기당 양(g)
무정형 TMC435 나트륨 염 25.73 mg 15.44 g
소듐 라우릴설페이트 0.4 mg 0.24 g
마그네슘 스테아레이트 0.4 mg 0.24 g
무수 콜로이드성 실리카 0.4 mg 0.24 g
락토스 모노하이드레이트 51.8 mg 31.08 g
경질 젤라틴 캅셀 - 사이즈 4 -
캡 적5호/보디 적5호		 1 pc 600 pcs
실시예 3: 실시예 1에 따라 제조된 무정형 나트륨 염의 특성
· 무정형
· 유리전이온도 192.5 ℃
· 용매(물) 함유
- DSC는 81.1 ℃에서 흡열 신호(78 J/g)를 나타냈다
- TGA는 3.7%의 중량 손실을 나타냈다(25-245 ℃)
· 흡습성.
적외선 스펙트럼(IR)
전반사 마이크로 감쇠(Micro Attenuated Total Reflectance; microATR)
적합한 microATR 액세서리를 사용하여 샘플을 분석하였다.
스캔수: 32
분할: 1 cm-1
파장 범위: 4000 ~ 400 cm-1
장치: Thermo Nexus 670 FTIR 분광광도계
기준선 보정: 수행
검출기: KBr 창을 구비한 DTGS
빔스플리터: Ge on KBr
micro ATR 액세서리: Si 결정(crystal)의 Harrick Split Pea
TMC435 Na 염의 IR 스펙트럼은 용매(물)를 함유하고 있고, TMC435 나트륨 염의 분자 구조의 진동 모드를 나타낸다.
IR 스펙트럼은 도 1을 참조바란다.
분말 XRD
PW3040 제너레이터를 구비한 Philips X'PertPRO MPD 회절기 PW3050/60으로 X-선 분말 회절(XRPD) 분석을 행하였다. 장비에 Cu LFF X-선 튜브 PW3373/10을 장착하였다. 화합물을 제로 백그라운드 샘플 홀더에 스프레딩하였다.
장비 파라미터
제너레이터 전압: 45 kV
제너레이터 암페어수: 40 mA
기하구조: Bragg-Brentano 방식
스테이지: 스피너 스테이지
측정 조건
스캔 모드: 연속
스캔 범위: 3 - 50o 2Θ
스텝 사이즈: 0.0167o/단계
계수 시간: 29.845 초/단계
스피너 회전 시간: 1 초
조사선 타입: CuKa
조사선 파장: 1.5406 Å
입사빔 노정 회절빔 노정
프로그램. 발산 슬릿: 15 mm 긴 산란 방지 쉴드: +
솔러 슬릿: 0.04 rad 솔러 슬릿: 0.04 rad
빔 마스크: 15 mm Ni 필터: +
산란 방지 슬릿: 1o 검출기: X'Celerator
빔 나이프: +
무정형 TMC435 나트륨 염의 X-선 분말 회절 패턴은 할로의 존재만을 나타냈으며, 이는 화합물이 무정형 생성물로 존재함을 의미한다.
XRD 패턴은 도 2를 참조바란다.
시차주사열량측정법(DSC)
약 3 mg의 화합물을 표준 알루미늄 TA-장비 샘플 팬으로 옮겼다. 샘플 팬의 뚜껑을 닫고, RCS 냉각 장치를 장착한 TA-장비 Q1000 MTDSC에서 DSC 곡선을 기록하였다.
파라미터
초기 온도: 25 ℃
가열 속도: 10 ℃/분
최종 온도: 300 ℃
질소 유속: 50 ml/분
TMC435 나트륨 염의 DSC 곡선은 용매 증발로 인해 81.1 ℃에서 흡열 신호를 나타내었다(77 J/g).
이차 신호가 ±199.4 ℃에서 관찰되었으며, 이는 아마도 유리전이(Tg), 완화 에너지 및/또는 용매 증발에 의한 것으로 여겨진다.
DSC 곡선은 도 3을 참조바란다.
조절식(Modulated) 시차주사열량측정법 (MDSC)
약 3 mg의 무정형 TMC435 나트륨 염을 표준 알루미늄 TA-장비 샘플 팬으로 옮겼다. 샘플 팬의 뚜껑을 닫고, RCS 냉각 장치를 장착한 TA-장비 Q1000 MTDSC에서 DSC 곡선을 기록하였다.
파라미터
모드: T4P
질소 유속: 50 ml/분
평형: -60 ℃
조절: 60s 만 가열
램프: 2 ℃/분
최종 온도: 225 ℃.
MDSC 실험을 행하여 샘플의 유리전이온도(Tg)(특정 열 이동)를 결정하였다. 일반적으로, MDSC 실험은 열용량 변화(역전(reversing) 열류량 신호)로부터 운동 과정(비역전(non-reversing) 열류량 신호)인 용매 증발 및 완화 에너지를 분리할 수 있다, (총) 열류량은 표준 DSC 신호와 비슷하다. 무정형 TMC435 나트륨 염에 비밀폐 샘플 팬이 사용된 경우, MDSC 곡선은 ±46.9 ℃에서 용매 증발이 일어남을 보여주었으며, 이는 ±192.5 ℃에서의 유리전이온도와 명확히 구분된다.
MDSC 오버레이는 도 4를 참조바란다.
열중량 분석(TGA)
무정형 TMC435를 알루미늄 샘플 팬으로 옮겼다. TA 장비 Q500 열중량 분석기에서 TG 곡선을 기록하였다.
파라미터
초기 온도: 실온
가열 속도: 20 ℃/분
분해 인자: 4
최종 조건: 300 ℃ 또는 <80[(w/w)%].
무정형 TMC435 나트륨 염은 실온 내지 245 ℃ 이하의 온도 범위에서 ±3.7%의 무게 손실을 나타내었으며, 이는 샘플에 존재하는 용매(물)의 증발로 인한 것이었다. 250 ℃ 이상에서 무게 손실은 생성물이 분해되어 일어난 것이었다.
TGA 곡선은 도 5를 참조바란다.
흡탈착(DVS)
무정형 TMC435(19 mg)를 SMS(Surface Measurement Systems Ltd.) 동적 증기 흡착 모델 DVS-1으로 옮기고, 25 ℃에서 대기습도에 따른 무게 변화를 기록하였다.
파라미터
건조: 무수 질소하에 60 분
평형: 최소 15 분 에서 최대 60 분동안 ≤0.01%/분
데이터 간격: 0.05% 또는 2.0 분
측정을 다음 상대습도(RH (%)) 수준에서 행하였다:
1차 설정:
5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5
2차 설정:
5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0
초기 건조 단계동안, 화합물 (I)의 나트륨 염은 2.03%의 무게 손실을 나타내었다. 수득한 건조 생성물은 흡습성이었으며, 높은 상대습도에서 최대 13.1%의 물을 흡착하였다. 탈착 사이클동안 생성물에는 1.61%의 수분이 남아 있었다.
DVS 후 얻은 생성물을 IR 및 XRD로 조사하였으며, 무정형인 것으로 나타났다.
ADS/DES 곡선은 도 6을 참조바란다.

Claims (12)

  1. 고체 무정형의 하기 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염:
    Figure 112011074536203-pct00002
  2. 제 1 항에 있어서, 스프레이 건조로 수득할 수 있는 화합물.
  3. a) 비수성 용매중의 화학식 (I)의 화합물과 수성 수산화나트륨의 혼합물을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 단계 a)의 혼합물을 스프레이-건조 장치에서 스프레이-건조하는 단계를 포함하는,
    제 1 항에 따른 염의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 a)가 수중 수산화나트륨 용액을 용매와 혼합한 다음에, 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 단계 a)에서 화학식 (I)의 화합물을 용액으로 형성시키는 방법.
  6. 제 3 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 용매가 할로겐화 탄화수소인 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 용매가 디클로로메탄이고, 수성 수산화나트륨이 수중 7.5N 내지 12.5N 수산화나트륨 용액인 방법.
  8. 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 무정형 나트륨 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV 치료용 약제학적 조성물.
  9. 약제로 사용하기 위한, 제 1 항에 정의된 화합물.
  10. HCV 저해제로 사용하기 위한, 제 1 항에 정의된 화합물.
  11. 제 1 항에 정의된 화합물을 사용하는 것을 포함하는, HCV 치료용 약제의 제조방법.
  12. 삭제
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