ES2616603T3

ES2616603T3 - Sal amorfa de un inhibidor macrocíclico del VHC.

Info

Publication number: ES2616603T3
Application number: ES10706539.3T
Authority: ES
Inventors: Peter Jozef Maria Van Remoortere; Roger Petrus Gerebern Vandecruys; Herman De Kock
Original assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2017-06-13
Anticipated expiration: 2030-02-26
Also published as: SG2014008981A; US20110306634A1; MX2011008999A; EP3150596A1; WO2010097229A2; KR20110123273A; CA2898529C; KR101713066B1; IL214398A0; KR101868412B1; PT2401272T; NZ594403A; CA2898529A1; JP5711672B2; EP2401272A2; CN102356080A; IL243058A0; US20160251345A1; JP2012519158A; CN104478868A

Abstract

La sal de sodio del compuesto de fórmula I:**Fórmula** en forma amorfa sólida.

Description

DESCRIPCION

Sal amorfa de un inhibidor macrodclico del VHC.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a la sal de sodio de un inhibidor macrodclico del VHC en forma amorfa y a un 5 procedimiento para preparar esta sal de sodio amorfa.

Antecedentes de la invencion

La infeccion con el virus de hepatitis C (VHC) se reconoce en general como un problema sanitario importante en todo el mundo. La infeccion por VHC puede avanzar a fibrosis hepatica, lo que puede provocar cirrosis hepatica, enfermedad hepatica terminal y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiendola en la causa principal de trasplantes 10 hepaticos. El estandar de cuidado actual en el tratamiento del VHC implica la administracion de interferon-alfa-2a pegilado o interferon-alfa-2b pegilado en combinacion con ribavirina durante 24 o 48 semanas. La terapia actual tiene sus limitaciones ya que solamente parte de los pacientes son tratados con exito, ya que enfrenta efectos colaterales importantes y a menudo no se tolera bien, y debido a su larga duracion. En consecuencia, existe la necesidad de inhibidores de VHC que superen estas desventajas.

15 La replicacion del genoma del VHC es mediada por un numero de enzimas, entre las cuales se encuentra HCV NS3 serina proteasa. Se han descrito diversos agentes que inhiben esta enzima. El documento WO 05/073216 describe inhibidores de serina proteasa NS3 lineales y macrodclicos con un resto ciclopentano central. El documento WO 2007/014926 describe una serie de inhibidores de serina proteasa NS3 macrodclicos, incluidas las formas de sal de estos compuestos. Entre estos, el compuesto de formula I con la estructura qmmica ilustrada a continuacion, es de 20 particular interes. Este compuesto, con su nombre qmmico completo (1R,4R,6S,15R,17R)-c/'s-W-[17-[2-(4- isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.046]octadec-7-eno- 4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida o (1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-W-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-

metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)- sulfonamida, tambien se denomina "TMC435". TMC 435 tambien puede prepararse mediante los procedimientos de 25 smtesis descritos en el Ejemplo 5 del documento WO 2007/014926. Tal como se emplean en esta memoria, la expresion "compuesto de formula I" y el termino "TMC435" se refieren a la misma entidad qmmica.

TMC435 no solamente exhibe actividad pronunciada contra VHC, sino que ademas tiene un atractivo perfil de farmacocinetica. Las investigaciones clmicas demuestran que este compuesto se tolera bien en pacientes y confirma su potencial de suprimir eficazmente el VHC.

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TMC435 es poco hidrosoluble y mejorar su solubilidad y su biodisponibilidad concomitante son dianas deseables para el desarrollo de farmacos. Administrar dosis mas altas de farmacos poco solubles podna superar los problemas de biodisponibilidad, pero esto lleva a formas farmaceuticas mas grandes y por lo tanto menos factibles. Se desean formas farmaceuticas que sean compactas y faciles de fabricar.

35 Se sabe que la biodisponibilidad de agentes activos poco solubles se puede mejorar convirtiendo estos en forma amorfa. Tfpicamente, cuanto mas cristalino sea el agente farmaceutico, menor sera su biodisponibilidad o viceversa, reducir el grado de cristalinidad tiene un efecto positivo sobre la biodisponibilidad. Los materiales amorfos en general ofrecen interesantes propiedades, tales como una velocidad de disolucion y solubilidad mayor que las formas

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cristalinas, lo que tfpicamente produce una mejor biodisponibilidad. Generar y estabilizar este estado tipicamente resulta diffcil porque para muchas sustancias la forma amorfa es inestable, convirtiendose rapido parcial o completamente en la forma cristalina mas estable. Esta conversion recibe la influencia de factores externos tales como la temperatura, la humedad, trazos de material cristalino en el ambiente, etc. Incluso las formas amorfas que parecen estables por largos periodos de tiempo pueden convertirse parcial o totalmente a las formas cristalinas, algunas veces por motivos que no son tan claros.

Las formas amorfa y cristalina no solamente muestran diferencias en biodisponibilidad, sino tambien en sus propiedades de procesamiento, tales como higroscopicidad, capacidad de fluidez, compactacion y similares. Si durante el desarrollo clmico y la fabricacion de formas farmaceuticas solidas, la forma solida de la sustancia del farmaco no es estable, la cantidad exacta de la forma deseada utilizada o estudiada puede variar de un lote a otro, causando variabilidad indeseada no solamente en eficacia terapeutica sino tambien en las condiciones de fabricacion. En consecuencia, un farmaco tomado para desarrollo practicamente siempre se convertira a su forma cristalina debido a su estabilidad en la elaboracion y el almacenamiento de las formas farmaceuticas. Muy pocos farmacos estan por ende disponibles en el estado amorfo.

Es un objeto de la presente invencion proveer una forma solida del compuesto de formula I que sea estable y tenga propiedades beneficiosas en terminos de uno o mas de los siguientes: su biodisponibilidad, propiedades farmacocineticas tales como mdice de liberacion, area debajo de la curva y similares; ademas de su capacidad de formularse, almacenarse y administrarse como para ejercer eficazmente sus propiedades antivmcas.

Se ha descubierto ahora que la sal de sodio del compuesto de formula I se puede convertir a su forma amorfa, que es sorprendentemente estable y puede utilizarse ventajosamente como ingrediente activo en la terapia anti-VHc. Esta forma puede convertirse a composiciones farmaceuticas y formas farmaceuticas compactas y faciles de fabricar. Tambien se ha descubierto que esta forma puede prepararse convenientemente con secado por atomizacion como procedimiento de fabricacion.

Descripcion de las figuras

La Figura 1 es un espectro infrarrojo (microATR) de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 2 es un patron XRD (difraccion de rayos X) por polvo de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 3 es una curva DSC (calorimetna de barrido diferencial) de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 4 es una superposicion MDSC (calorimetna de barrido diferencial modulado) de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 5 es una curva TGA (analisis termogravimetrico) de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 6 es una DVS (sorcion dinamica de vapor) de la sal de Na amorfa de TMC435.

La Figura 7 es un patron de XRD por polvo de la sal de Na amorfa de TMC435 conservada durante 1 ano, 8 meses y

23 dfas.

Descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa. La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para preparar la forma amorfa de la sal de sodio del compuesto de formula I.

En una realizacion, la invencion se refiere a la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, como se especifica en este documento, sustancialmente libre de impurezas. En una realizacion particular, la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa no contiene mas de 5% de impurezas, ni mas de aproximadamente 2% de impurezas, ni mas de aproximadamente 1% de impurezas, ni mas de aproximadamente 0,5% de impurezas, ni mas de aproximadamente 0,1% de impurezas. Las impurezas pueden ser compuestos distintos del compuesto de formula I, o pueden ser cualquiera de las otras formas solidas del compuesto de formula I, en particular formas cristalinas. La pureza se puede ensayar por tecnicas espectroscopicas estandar, por ejemplo con difraccion de rayos X.

La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para preparar la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, en donde el procedimiento comprende las etapas de:

a) preparar una mezcla del compuesto de formula I en un disolvente no acuoso farmaceuticamente aceptable e hidroxido sodico acuoso; y

b) secar por atomizacion la mezcla de la etapa a) en un aparato de secado por atomizacion.

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En una realizacion, la etapa a) comprende mezclar una disolucion de hidroxido sodico con dicho disolvente y posteriormente anadir el compuesto de formula I, preferiblemente en su forma libre, es decir forma no de sal. En una realizacion particular, se anade una disolucion de hidroxido sodico en agua al disolvente, y posteriormente se anade el compuesto de formula I. Los procedimientos de la etapa a) preferiblemente se llevan a cabo bajo agitacion. Tambien se prefiere que en la etapa a) el compuesto de formula I se deje formar una disolucion y que esta disolucion se seque posteriormente por atomizacion.

La mezcla o la disolucion resultante de la etapa a) luego se pulveriza con la boquilla de un atomizador, mediante lo cual el disolvente de las gotitas resultantes se evapora, usualmente a temperaturas elevadas, p. ej., por la introduccion de aire caliente.

En una realizacion, el hidroxido de sodio acuoso es una disolucion concentrada de hidroxido sodico en un medio acuoso, en particular en agua, por ejemplo una disolucion de NaOH que esta en el intervalo de aproximadamente 1N a aproximadamente 12,5N, o de aproximadamente 5N a aproximadamente 12,5N, o de aproximadamente 7,5N a aproximadamente 12,5N, por ejemplo aproximadamente 10 N.

Los disolventes que se pueden utilizar en este procedimiento son aquellos aceptados para uso en la preparacion de composiciones farmaceuticas y son ambos lo suficientemente volatiles como para uso en secado por atomizacion (con un punto de ebullicion debajo de, p. ej., 150°C, o debajo de p. ej. 100°C) y pueden disolver suficiente TMC435 (que tiene una solubilidad TMC435 de p. ej., > 10 g/l, o p. ej., >50 g/l). Los disolventes adecuados comprenden hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo o preferiblemente diclorometano o eteres tales como dietileter o tetrahidrofurano. El gas de secado puede ser cualquier gas. Preferiblemente, el gas es aire o un gas inerte tal como nitrogeno, aire enriquecido con nitrogeno o argon. La temperatura del gas de secado en la entrada de gas de la camara de secado por atomizacion puede oscilar entre aproximadamente 25°C y aproximadamente 300°C, o entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 300°C, o entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 150°C.

El secado por atomizacion se lleva a cabo en un aparato de secado por atomizacion convencional que comprende una camara de secado por atomizacion, medios de atomizacion para introducir la mezcla en la camara de secado por atomizacion en la forma de gotitas, una fuente de gas de secado calentado que fluye hacia la camara de secado por atomizacion a traves de una entrada, y una salida para el gas de secado calentado. El aparato de secado por atomizacion tambien comprende un medio para recoger el polvo farmaceutico solido que se produce. El medio de atomizacion puede ser un atomizador giratorio, una boquilla neumatica, una boquilla ultrasonica o, preferiblemente, una boquilla de alta presion.

Los atomizadores giratorios adecuados incluyen aquellos que tienen un motor con turbina de aire que opera desde una fuente de aire comprimido de alta presion, por ejemplo una fuente de aire comprimido de 6 bar, que proporciona potencia a una rueda de atomizacion para atomizar la mezcla de alimentacion. La rueda de atomizacion se puede variar. Preferiblemente, el atomizador giratorio esta ubicado en la parte superior de la camara de secado por atomizacion, por ejemplo en el techo de la camara, de modo que las gotitas producidas se secan y caen a la pared inferior de la camara. Tfpicamente, los atomizadores giratorios tienen un tamano en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 225 pm, en particular de aproximadamente 40 a aproximadamente 120 pm, en donde el tamano de la gotita depende de la velocidad periferica de la rueda.

Las boquillas neumaticas adecuadas (incluidas boquillas de dos fluidos) comprenden aquellas que estan ubicadas en la parte superior de la camara de secado por atomizacion, por ejemplo, en el techo de la camara, y operan en el llamado "modo co-corriente". La atomizacion tiene lugar usando aire comprimido de modo tal que la relacion de aire- lfquido esta en el intervalo de aproximadamente 0,5 - 1,0:1 a aproximadamente 5:1, en particular entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1. La mezcla de alimentacion y el gas de atomizacion pasan por separado hacia la cabeza de la boquilla, en donde tiene lugar la atomizacion. El tamano de las gotitas producidas por las boquillas neumaticas depende de los parametros de operacion y puede oscilar, p. ej., entre aproximadamente 5 y 125 pm, o entre aproximadamente 20 y 50 pm.

Tambien se pueden usar boquillas de dos fluidos que operan en el llamado "modo contracorriente". Estas boquillas operan en un modo similar a las boquillas de dos fluidos en modos co-corriente, excepto que estan ubicadas en una parte inferior de la camara de secado y las gotitas de pulverizacion hacia arriba. Tfpicamente, las boquillas de dos fluidos contracorriente generan gotitas, que cuando se secan, producen partfculas que tienen un tamano en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 80 pm.

Las boquillas de los atomizadores ultrasonicos adecuados convierten lfquidos de baja viscosidad en pulverizaciones ultrafinas. Como lfquidos, se bombean por el centro de la sonda, los lfquidos se pulverizan mecanicamente hacia las gotitas desde la punta vibradora. Estas gotitas son mas grandes con sondas de baja frecuencia y mas pequenas con sondas de mas alta frecuencia.

Un tipo de atomizador preferido para uso en la invencion es la boquilla de alta presion en la que la alimentacion de lfquido se bombea hacia la boquilla bajo presion. La energfa de la presion se convierte en energfa cinetica, y la alimentacion se emite desde el orificio de la boquilla como una pelfcula de alta velocidad que se desintegra

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facilmente en una pulverizacion dado que la pelmula es inestable. La alimentacion se hace girar dentro de la boquilla usando una pieza de remolino o una camara de remolino que resulta en patrones de pulverizacion con forma de cono que emergen del orificio de la boquilla. Las dimensiones de la pieza de remolino, la camara de remolino y el orificio, junto con la variacion de la presion controlan la tasa de alimentacion y las caractensticas de la pulverizacion. El tamano de las gotitas producidas por las boquillas de alta presion depende de los parametros operativos y puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a 125 mm, p. ej., entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 mm.

Los medios de atomizacion adecuados se pueden seleccionar dependiendo del tamano de gotita deseado, que depende de una serie de factores, tales como la viscosidad y la temperatura de la mezcla de alimentacion, el caudal deseado y la presion aceptable maxima para bombear la mezcla de alimentacion. Despues de seleccionar el medio de atomizacion para obtener el tamano de gotita promedio deseado para una mezcla de alimentacion que tiene una viscosidad particular, la mezcla ingresa en la camara de secado por atomizacion a un caudal particular.

El polvo obtenido despues de la etapa de secado por atomizacion puede secarse adicionalmente, por ejemplo, aumentando o reduciendo la temperatura, o ambas.

Los procedimientos descritos en este documento proporcionan procedimientos convenientes para preparar la sal de sodio amorfa de TMC435 con muy alto rendimiento y con un alto grado de pureza (ambos proximos al 100%, tal como por ejemplo siendo el rendimiento >95% o >99%, en donde estos porcentajes en el caso de pureza son p/p, es decir, peso/peso). Pequenas cantidades de agua pueden estar presentes en el producto obtenido despues de secar, por ejemplo entre aproximadamente 5% y aproximadamente 1%, p/p. Cuando se ponen en contacto con humedad, se puede absorber hasta aproximadamente 13% (en particular aproximadamente 13,1%). Incluso cuando se absorbe agua, el producto permanece estable.

El polvo resultante, despues de la adicion de los excipientes requeridos, se puede procesar directamente en las formas farmaceuticas solidas tales como comprimidos o capsulas.

Incluso en otro aspecto, la invencion da a conocer la forma amorfa de la sal de sodio del compuesto de formula I, obtenida u obtenible mediante un procedimiento de secado por atomizacion, como se describe en la presente memoria.

La presente invencion tambien se refiere a la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa para uso como medicamento. La presente invencion tambien se refiere a la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa para uso como inhibidor del VHC, o para uso para el tratamiento de afecciones relacionadas con el VHC. La invencion tambien se refiere al uso de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa en la elaboracion de un medicamento para inhibir el VHC, o para el tratamiento de afecciones relacionadas con el VHC.

La presente invencion tambien se refiere al uso de la sal de sodio amorfa del compuesto de formula I en un metodo para tratar a un mairnfero, en particular un ser humano, que padece una infeccion por VHC, o que padece afecciones asociadas con la infeccion por VHC, en donde dicho metodo comprende la administracion a un mam^era que lo necesita.

Las afecciones relacionadas con el VHC incluyen aquellas afecciones patologicas provocadas por el VHC, incluida fibrosis hepatica progresiva, inflamacion y necrosis, que conducen a cirrosis, enfermedad hepatica terminal y HCC. La cantidad a administrar en particular es una cantidad eficaz, es decir, una cantidad eficaz para suprimir o reducir la infeccion por VHC, o suprimir o reducir las afecciones asociadas con la infeccion por VHC. Preferiblemente, dicha cantidad se selecciona de modo tal que la carga vmca cae significativamente, p. ej., la carga vmca cae en por lo menos dos ordenes de magnitud, o la carga vmca cae en por lo menos tres ordenes de magnitud, o la carga vmca cae en por lo menos cuatro ordenes de magnitud, o la carga vmca cae debajo del lfmite de deteccion del VHC.

Ademas, la invencion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Dicha sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa preferiblemente esta presente en dicha composicion farmaceutica en una cantidad eficaz, es decir, una cantidad como la anteriormente especificada.

El vehnculo farmaceuticamente aceptable presente en las composiciones farmaceuticas de la invencion puede comprender uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Dichas composiciones farmaceuticas preferiblemente estan en forma solida pero tambien pueden estar en forma lfquida o semi-lfquida, en cuyo caso el compuesto de formula I en forma amorfa esta presente como una suspension. Los excipientes farmaceuticamente aceptables comprenden vehnculos solidos tales como aglutinantes, cargas, almidones, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares. Los aglutinantes comprenden almidones, gelatina, celulosa y sus derivados, gomas naturales y sinteticas tales como goma guar, goma arabiga, etc. Las cargas comprenden talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, caolina, manitol, sorbitol, almidon, etc. Los disgregantes comprenden agar-agar, acido algmico, carbonato calcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, almidon pre-gelatinizado, etc. Los lubricantes comprenden aceites, p. ej., aceites vegetales o

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animales, tales como aceite de girasol o aceite de fngado de bacalao, estearato de magnesio, estearato de zinc, manitol, sorbitol, acido estearico, laurilsulfato sodico, talco, agar, etc.

Las composiciones farmaceuticas se pueden preparar como formas farmaceuticas para administracion oral, lo cual se prefiere, o parenteral (incluida la administracion subcutanea, intramuscular e intravenosa), rectal, transdermica, bucal o nasal. Las formas adecuadas para administracion oral incluyen polvos, granulados, agregados, comprimidos oblongos, capsulas, pastillas comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, capsulas duras o de gelatina y suspensiones. Las formas adecuadas para administracion parenteral incluyen diversas suspensiones acuosas o no acuosas. En este sentido, las partfculas que se suspenden son de un tamano suficientemente pequeno como para permitir la administracion parenteral. Para administracion nasal, se proveen sistemas de administracion de aerosoles conocidos en la tecnica. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en formas farmaceuticas unitarias, en particular comprimidos y capsulas. Alternativamente, las formas farmaceuticas se pueden presentar como una, dos, tres, cuatro o mas subdosis administradas en intervalos apropiados a lo largo del dfa.

La sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, o bien como tal o en la forma de una composicion farmaceutica o, preferiblemente como una forma farmaceutica unitaria, se administra una vez al dfa (q.d.). Tambien se pueden aplicar otros esquemas de administracion, por ejemplo de dos o tres veces al dfa. Una dosis diaria adecuada de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, expresada como cantidades de la forma libre del compuesto de formula I, por dfa, oscila entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto de formula I, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 800 mg, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 400 mg, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 300 mg, o entre aproximadamente 20 y aproximadamente 250 mg, o entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg. Para calcular la cantidad diaria de la sal de sodio amorfa que se ha de administrar, cada uno de los valores citados debe ser multiplicado por 1,029 o por 1,0293.

Las formas farmaceuticas unitarias descritas en la presente memoria contendran cantidades de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa que son equivalentes a las cantidades anteriormente mencionadas.

Ademas de los ingredientes previamente mencionados, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden incluir otros agentes convencionales en la tecnica teniendo en cuenta el tipo de composicion en cuestion, por ejemplo, aquellos adecuados para administracion oral pueden incluir saponferos o agentes que enmascaran el sabor.

La invencion tambien se refiere a una combinacion de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa y otro compuesto antivmco, en particular otro compuesto anti-VHC. El termino "combinacion" puede referirse a un producto que contiene (a) la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, como se especifica en este documento, y (b) opcionalmente otro compuesto anti-VHC, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones por VHC.

Los compuestos anti-VHC que se pueden utilizar en dichas combinaciones incluyen inhibidores de VHC polimerasa, inhibidores de VHC proteasa, inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del VHC y agentes inmunomoduladores, y sus combinaciones. Los inhibidores de VHC polimerasa incluyen NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 and R-1479, R-7128, MK-0608, VCH-759, PF-868554, GS9190, XTL-2125, NM-107, GSK625433, R-1626, BILB-1941, ANA-598, IDX-184, IDX-375, MK-3281, MK-1220, ABT-333, PSI-7851, PSI-6130, VCH-916. Los inhibidores de VHC proteasas incluyen BILN-2061, VX-950 (telaprevir), GS-9132 (ACH-806), SCH- 503034 (boceprevir), ITMN-191, MK-7009, BI-12202, BILN-2065, BI-201335, BMS-605339, R-7227, VX-500, BMS650032, VBY-376, VX-813, SCH-6, PHX-1766, ACH-1625, IDX-136, IDX-316. Un ejemplo de un inhibidor de VHC NS5A es BMS790052; A-831, A-689, NIM-811 y DEBIO-025 son ejemplos de inhibidores de NS5B ciclofilina.

Los inhibidores de otras dianas en el ciclo de vida del VHC, incluyen inhibidores de NS3 helicasa; metalo-proteasa; oligonucleotidos antisentido tales como ISIS-14803 y AVI-4065; siRNA tales como SIRPLEX-140-N; ARN de horquilla corta codificado por vectores (shRNA); ADNzimas; ribozimas espedficas de VHC tales como heptazima, RPI.13919; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231B y similares; KPE-02003002; y BIVN 401. Los agentes inmunomoduladores incluyen compuestos de isoformas de interferon naturales y recombinantes, incluidos a-interferon, p-interferon, Y-interferon y u>-interferon, tal como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta® y Feron®; compuestos de interferon derivado de polietilenglicol (pegilado), tal como PEG interferon-a-2a (Pegasys®), PEG interferon-a-2b (PEG-Intron®) e IFN-a-con1 pegilado; formulaciones de accion prolongada y derivatizaciones de compuestos de interferon tales como el interferon albuferon a condensado a albumina; compuestos que estimulan la smtesis de interferon en celulas, tales como resiquimod; interleucinas; compuestos que potencial el desarrollo de la respuesta de linfocitos T cooperadores de tipo 1, tales como SCV-07; agonistas de receptores de tipo TOLL tales como CpG-10101 (actilon) e isatoribina; timosina a-1; ANA-245; ANA- 246; dihidrocloruro de histamina; propagermanio; tetraclorodecaoxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticuerpos tales como civacir y XTL-6865; y vacunas profilacticas y terapeuticas tales como InnoVac C y HCV E1E2/MF59.

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Otros agentes antivmcos incluyen ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; taribavirina; inhibidores de entrada de ribosoma interno, inhibidores vmcos de amplio espectro tales como inhibidores de IMPDH, y acido micofenolico y sus derivados, e incluidos, aunque sin limitarse a ello, VX-497 (merimepodib), VX-148 y/o VX-944); o cualquiera de las combinaciones de los anteriores.

Los agentes particulares para uso en dichas combinaciones incluyen interferon-a (IFN-a), interferon-a pegilado (en particular interferon-a-2a y -a-2b pegilados), y ribavirina, como asf tambien agentes terapeuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epttopos del VHC, ARN de interferencia pequena (Si RNA), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentido.

En otro aspecto, se dan a conocer combinaciones de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa como se especifica en este documento y un compuesto anti-VIH. Estos ultimos son preferiblemente aquellos inhibidores del VIH que tienen un efecto positivo en el metabolismo de farmacos y/o en la farmacocinetica que mejora la biodisponibilidad. Un ejemplo de dicho inhibidor del VIH es ritonavir.

Dichas combinaciones pueden encontrar utilidad en la elaboracion de un medicamento para tratar la infeccion por el VHC en un mairnfero afectado por dicha infeccion, en donde dicha combinacion en particular comprende la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, como se especifico anteriormente, e interferon-a (IFN-a), interferon-a pegilado (en particular interferon-a-2a y -a-2b pegilados), o ribavirina. O la invencion da a conocer una combinacion como se especifica en este documento para uso en un metodo para tratar a un mamffero, en particular un ser humano, infectado con VHC, que comprende la administracion a dicho mamffero de una cantidad eficaz de la combinacion. En particular, dicho tratamiento comprende la administracion sistemica de dicha combinacion, y una cantidad eficaz es una cantidad tal que es eficaz para tratar las afecciones clmicas asociadas con la infeccion del VHC.

En una realizacion, las combinaciones anteriormente mencionadas se formulan en la forma de una composicion farmaceutica que incluye los ingredientes activos anteriormente descritos y un vehnculo, como se describio precedentemente. Cada uno de los ingredientes activos se puede formular separadamente y las composiciones se pueden co-administrar, o se puede proveer una composicion que contenga ambos ingredientes activos, si se desea. En el primer caso, las combinaciones pueden tambien formularse como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la terapia del VHC. Dicha composicion puede adoptar cualquiera de las formas anteriormente descritas. En una realizacion, ambos ingredientes se formulan en una forma farmaceutica tal como una combinacion de dosis fija. En una realizacion particular, la presente invencion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende (a) una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, (b) una cantidad terapeuticamente eficaz de otro inhibidor del VHC, tal como aquellos anteriormente mencionados, y (c) un vehnculo. El vehnculo puede comprender cualquiera de los ingredientes previamente mencionados.

Los componentes individuales de las combinaciones de la presente invencion se pueden administrar por separado en distintos momentos durante el curso de la terapia o en forma concurrente en formas de combinacion divididas o individuales. La presente invencion tiene como fin abarcar todos los esquemas de tratamiento simultaneos o alternados, y el termino "administrar" se debe interpretar de manera acorde. En una realizacion preferida, las formas farmaceuticas separadas se administran simultaneamente.

La sal de sodio amorfa de TMC435 es estable durante largos periodos de tiempo, es decir, periodos que exceden 1 ano y medio, como se puede demostrar comparando los espectros de XRD tomados poco despues de su preparacion y despues de un largo periodo de tiempo. La Figura 7 muestra un patron de XRD por polvo de la sal de Na amorfa de TMC435 despues de almacenar durante 1 ano, 8 meses y 23 dfas. Este patron permanecio esencialmente inalterado en comparacion con el patron obtenido poco despues de la preparacion de la sal de Na de TMC435, como se ilustra en la Figura 2. Esto significa que la sal de Na amorfa de TMC435 permite el almacenamiento estable durante un periodo de semivida normal.

Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "aproximadamente" tiene su significado convencional, En determinadas realizaciones cuando guarda relacion con un valor numerico, se puede interpretar que significa el valor numerico ± 10% o ± 5%, o ± 2% o ± 1%, o ± 0,5% o ± 0,1%. En otras realizaciones, la palabra "aproximadamente" se omite como para indicar que se hace referencia al valor preciso.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar la presente invencion y no a limitarla.

Ejemplo 1: Preparacion de la sal de sodio de TMC435 en forma amorfa.

Se anadio disolucion 10 N de hidroxido sodico, preparada disolviendo 24,00 g de hidroxido sodico en 55,80 g de agua purificada, a 5949,00 g de cloruro de metileno vigorosamente agitado. Se anadio TMC435 (450.00 g) a esta mezcla bajo agitacion moderada, y se siguio agitando hasta que la mezcla resultante lucio visualmente clara. La

10

15

20

mezcla asf obtenida se seco por atomizacion en un dispositivo de secado por atomizacion estandar bajo condiciones de N2. El producto secado por atomizacion se recogio y se seco en un horno al vado. El polvo resultante, que fue la sal de sodio amorfa de TMC435, contema la forma libre del ingrediente activo TMC435 en una cantidad de 971,53 mg/g de polvo.

Ejemplo 2: Preparacion de capsulas orales de TMC435

El polvo secado por atomizacion (72,05 g) obtenido en el ejemplo 1, laurilsulfato sodico (1,19 g), sflice coloidal anhidra (1,19 g) y monohidrato de lactosa (158,83 g) se tamizaron y mezclaron en un recipiente adecuado durante 10 minutos. Se anadio estearato de magnesio tamizado (1,19 g) a esta mezcla y la mezcla resultante se mezclo durante 5 minutos mas. La composicion resultante se relleno en capsulas de gelatina dura.

La Tabla 1 presenta la formula de lotes para un tamano de lote tfpico de 700 capsulas en la fabricacion de capsulas orales de sal de sodio amorfa de TMC435.

Componente: Cantidad (mg) por capsula Cantidad (g) por tamano de lote de 700 capsulas

sal de sodio amorfa de TMC435: 102,93 mg 72,05 g

Laurilsulfato sodico: 1,7 mg 1,19 g

Estearato de magnesio: 1,7 mg 1,19 g

Sflice coloidal anhidra: 1,7 mg 1,19 g

Monohidrato de lactosa: 226,9 mg 158,83 g

Capsula de gelatina dura - tamano 0 - capsula red5/body red5: 1 pc 700 pcs

La Tabla 2 presenta la formula de lotes para un tamano de lote tfpico de 600 capsulas en la fabricacion de capsulas orales de 25 mg de sal de sodio amorfa de TMC435.

Componente Cantidad (mg) por capsula Cantidad (g) por tamano

de lote de 600 capsulas

sal de sodio amorfa de TMC435: 25,73 mg 15,44 g

Laurilsulfato sodico: 0,4 mg 0,24 g

Estearato de magnesio: 0,4 mg 0,24 g

Sflice coloidal anhidra: 0,4 mg 0,24 g

Lactosa monohidratada: 51,8 mg 31,08 g

Capsula de gelatina dura - tamano 4 - capsula red5/ body red 5: 1 pc 600 pcs

Ejemplo 3: Caracterizacion de la sal de sodio amorfa preparada de acuerdo con el ejemplo 1.

• Amorfa

• Exhibio una transicion vttrea a 192,5°C

• Contuvo disolvente (agua)

- DSC exhibio una senal endotermica a 81,1 °C (78 J/g)

- TGA exhibio una perdida de peso de 3,7% (25-245°C) • Higroscopica

Espectrometna infrarroja (IR)

Reflectancia total micro-atenuada (micro ATR)

5 La muestra se analizo usando un accesorio microATR adecuado.

numero de barridos: resolucion:

intervalo de longitud de onda: aparato:

correccion basal: detector: divisor de luz accesorio de micro ATR:

32

1 cm'1

4000 a 400 cm'1

Espectrofotometro Thermo Nexus 670 FTIR sf

DTGS con ventanas KBr Ge en KBr

Harrick Split Pea con cristal de Si

El espectro IR de la sal de Na de TMC435 contema disolvente (agua) y refleja los modos vibracionales de la estructura molecular de la sal de sodio de TMC435. Espectro IR, vease la Figura 1

XRD por polvo

10 El analisis de difraccion de rayos X por polvo (XRPD) se llevo a cabo en un difractometro Philips X'PertPRO MPD, PW3050/60 con generador PW3040. El instrumento se equipo con un tubo de rayos X de Cu LFF PW3373/10. El compuesto se disemino en un soporte de muestra de fondo cero.

parAmetros DEL INSTRUMENTO

voltaje del generador:: 45 kV

amperaje del generador:: 40 mA

geometna:: Bragg-Brentano

etapa:: etapa del rotametro

CONDICIONES DE MEDICION

modo de barrido:: continuo

intervalo de barrido:: 3 a 50° 20

tamano del paso:: 0,0167°/paso

tiempo de recuento:: 29,845 seg/paso

tiempo de revolucion del rotametro:: 1 seg

tipo de radiacion:: CuKa

longitud de onda de la radiacion:: 1,5406 A

TRAYECTO DEL HAZ INCIDENTE: TRAYECTO DEL HAZ DIFRACTADO

programa. rendija de divergencia:: 15 mm escudo largo antidispersion: +

rendija Soller:: 0,04 rad rendija Soller: 0,04 rad

mascara del haz:: 15 mm filtro de Ni: +

rendija antidispersion:: 1° detector: X'Celerator

cuchilla del haz:: +

El patron de difraccion de rayos X por polvo de la sal de sodio amorfa de TMC435 demostro solamente la presencia 15 de un halo, indicando que este compuesto estuvo presente como un producto amorfo.

Patron de XRD, vease la Figura 2

Calorimetna de barrido diferencial (DSC)

Se transfirieron aproximadamente 3 mg del compuesto a un recipiente de muestra de aluminio estandar TA- Instrument. El recipiente de la muestra se cerro con una tapa y se registro la curva de DSC en un aparato TA- Instruments Q1000 MTDSC equipado con una unidad de refrigeracion RCS.

5 parAmetros

temperatura inicial: 25°C

velocidad de calentamiento: 10°C/min

temperatura final: 300°C

flujo de nitrogeno: 50 ml/min

La curva de DSC de la sal de sodio de TMC435 demostro una senal endotermica a 81,1 °C (77 J/g) debido a la evaporacion del disolvente.

Se observo un segundo evento a ±199,4°C y probablemente este relacionado con la transicion vftrea (Tg), la energfa 10 de relajacion y/o la evaporacion del disolvente.

Curva de DSC, vease la Figura 3

Calorimetna de barrido diferencial modulado (MDSC)

Se transfirieron aproximadamente 3 mg de sal de sodio amorfa de TMC435 a un recipiente de muestra de aluminio estandar TA-Instrument. El recipiente de la muestra se cerro con una tapa y se registro la curva de DSC en un 15 aparato TA-Instruments Q1000 MTDSC equipado con una unidad de refrigeracion RCS.

PARAMETROS Modo: flujo de nitrogeno: equilibrio a: modulado: rampa:

Temperatura final:

T4P

50 ml/min -60°C

calor solamente 60 seg

2°C/min

225°C

Se llevo a cabo un experimento de MDSC para determinar la transicion vftrea (Tg) (cambio en calor espedfico) de la muestra. En general, los experimentos de MDSC pueden separar la evaporacion del disolvente y la energfa de 20 relajacion, que son procesos cineticos (senal de flujo termico no reversible) del cambio en capacidad termica (senal de flujo termico reversible). El flujo termico (total) es comparable con una senal de DSC estandar. Si se uso un recipiente de muestra no hermetico para la sal de sodio amorfa de TMC435, la curva MDSC demostro la evaporacion del disolvente presente a ±46,9°C claramente separada de la transicion vftrea a ±192,5°C.

Superposicion MDSC, vease la Figura 4.

25 Termogravimetna (TGA)

Se transfirio TMC435 amorfo a un recipiente de muestras de aluminio. La curva de TG se registro en un medidor de termogravimetna TA Instruments Q500.

PARAMETROS temperatura inicial: mdice de calor: factor de resolucion: condicion final:

temperatura ambiente

20°C/min

4

300°C o <80[(p/p)%]

30 Para la sal de sodio amorfa de TMC435, se registro una perdida de peso de ±3,7% en la region de temperatura de temperatura ambiente hasta 245°C y se debio a la evaporacion del disolvente (agua) presente en la muestra. La perdida de peso encima de 250°C se debio a la descomposicion del producto.

Curva TGA, vease la Figura 5

Adsorcion-Desorcion (DVS)

Se transfirio TMC435 (19 mg) a un modelo de sorcion dinamica de vapor SMS (Surface Measurement Systems Ltd.) DVS-1 y se registro el cambio de peso con respecto a la humedad atmosferica a 25°C.

parAmetros

secado: 60 min bajo nitrogeno seco

equilibrio: <0,01%/min para mmimo 15 min y maximo 60 min.

intervalo de datos: 0,05% o 2,0 min

5 Las mediciones se realizaron en los siguientes niveles de humedad relativa (HR (%)): primer conjunto: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5 segundo conjunto: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0

Durante la etapa de secado inicial, se registro una perdida de peso de 2,03% para la sal de sodio del compuesto I. El producto seco obtenido fue higroscopico y adsorbio hasta 13,1% de agua a alta humedad relativa. Durante el ciclo 10 de desorcion, 1,61% de humedad permanecio en el producto.

El producto obtenido despues de DVS se investigo con IR y XRD, y permanecio amorfo.

Curva ADS/DES, vease la Figura 6.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. La sal de sodio del compuesto de formula I:

imagen1

en forma amorfa solida.
2. Un procedimiento para preparar la sal segun la reivindicacion 1, que comprende:

(a) preparar una mezcla del compuesto de formula I en un disolvente no acuoso e hidroxido de sodio acuoso; y

(b) secar por atomizacion la mezcla de (a) en un aparato de secado por atomizacion.
3. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la etapa a) comprende mezclar una disolucion de hidroxido sodico en agua con dicho disolvente y posteriormente anadir el compuesto de formula I.
4. El procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que en la etapa a) se deja que el compuesto de formula I forme una disolucion.
5. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el disolvente es un hidrocarburo halogenado.
6. El procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que el disolvente es diclorometano y el hidroxido sodico acuoso es una disolucion de hidroxido sodico en agua que oscila entre aproximadamente 7,5N y aproximadamente 12,5N.
7. Una composicion farmaceutica que comprende la sal de sodio del compuesto de formula I en forma amorfa, como se define en la reivindicacion 1, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
8. El compuesto definido en la reivindicacion 1 para uso como medicamento.
9. El compuesto definido en la reivindicacion 1 para uso como inhibidor del VHC.
10. El uso del compuesto definido en la reivindicacion 1 para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento del VHC.
11. Una combinacion que comprende: (a) el compuesto definido en la reivindicacion 1; y (b) otro compuesto antivmco, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial.
12. La combinacion segun la reivindicacion 11, en donde el compuesto antivmco es un compuesto anti-VHC.
13. La combinacion segun la reivindicacion 12, en donde el compuesto anti-VHC es un inhibidor de VHC polimerasa, un inhibidor de VHC proteasa, un inhibidor de otras dianas en el ciclo de vida del VHC, un agente inmunomodulador o sus combinaciones.
14. Una combinacion que comprende: (a) el compuesto definido en la reivindicacion 1; y (b) ritonavir, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial.