RU2536868C2 - Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv - Google Patents

Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv Download PDF

Info

Publication number
RU2536868C2
RU2536868C2 RU2011139325/04A RU2011139325A RU2536868C2 RU 2536868 C2 RU2536868 C2 RU 2536868C2 RU 2011139325/04 A RU2011139325/04 A RU 2011139325/04A RU 2011139325 A RU2011139325 A RU 2011139325A RU 2536868 C2 RU2536868 C2 RU 2536868C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
hcv
sodium salt
amorphous
Prior art date
Application number
RU2011139325/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011139325A (ru
Inventor
Ремортере Петер Йозеф Мария Ван
Рогер Петрус Гереберн Вандекрюйс
КОК Херман ДЕ
Original Assignee
Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40756982&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2536868(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз Инк filed Critical Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз Инк
Publication of RU2011139325A publication Critical patent/RU2011139325A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2536868C2 publication Critical patent/RU2536868C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings

Abstract

Изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в твердой аморфной форме. Натриевую соль соединения формулы (I) получают (a) приготовлением смеси соединения формулы I в неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и (b) сушкой распылением смеси (a) в устройстве распылительной сушки. Стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия в воде с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I. Растворителем является галогенсодержащий углеводород. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей HCV ингибирующими свойствами, включающей натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, и фармацевтически приемлемый носитель. Технический результат - натриевая соль соединения формулы (I) для использования в качестве ингибитора HCV и лекарственного средства для лечения HCV. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к натриевой соли макроциклического ингибитора HCV в аморфной форме и к способу получения указанной аморфной соли натрия.
Предпосылки к созданию изобретения
Инфекция вируса гепатита C (HCV) в целом считается важной проблемой здравоохранения во всем мире. Инфекция HCV может развиться в фиброз печени, который может привести к циррозу печени, последней стадии развития заболевания печени, и к HCC (гепатоцеллюлярной карциноме), поэтому она является основной причиной трансплантаций печени. Современный стандарт лечения при терапии HCV включает назначение пегилированного интерферона-альфа-2a или пегилированного интерферона-альфа-2b с комбинации с рибавирином на протяжении 24 или 48 недель. Современные способы лечения имеют свои ограничения, проявляющиеся в том, что лишь часть пациентов пролечивается успешно, в процессе лечения сталкиваются с побочными эффектами, лечение часто трудно переносится, а также в том, что лечение является продолжительным. Таким образом, существует потребность в ингибиторах HCV, которые устраняют указанные недостатки.
Репликация генома HCV опосредуется рядом ферментов и среди них NS3-серинпротеазой HCV. Описаны различные агенты, которые ингибируют указанный фермент. В WO 05/073216 раскрываются линейные и макроциклические ингибиторы NS3-серинпротеазы с центральным циклопентановым фрагментом. В WO 2007/014926 раскрывается ряд макроциклических ингибиторов NS3-серинпротеазы, включая солевые формы указанных соединений. Среди них особый интерес представляет соединение формулы I, химическая структура которого приведена в данном описании. Указанное соединение, имеющее полное химическое название (1R,4R,6S,15R,17R)-цис-N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид или (1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.04,6]октадец-7-ен-4-карбонил](циклопропил)сульфонамид, также обозначают как "TMC435". TMC435 можно получить с использованием синтетических способов, приведенных в примере 5 публикации WO 2007/014926. В данном описании термины "соединение формулы I" и "TMC435" относятся к одному и тому же химическому веществу.
TMC435 не только демонстрирует явно выраженную активность против HCV, но также обладает привлекательным фармакокинетическим профилем. Клинические исследования показывают, что указанное соединение хорошо переносится пациентами, и подтверждают его потенциальную способность эффективно подавлять HCV.
Figure 00000001
TMC435 плохо растворим в воде, и улучшение его растворимости и, соответственно, его биодоступности представляют собой желаемые цели для разработки лекарственного средства. Введение более высоких доз плохо растворимых лекарственных средств могло бы преодолеть проблемы с биодоступностью, однако это приводит к более крупным, а потому менее практичным лекарственным формам. Желательны лекарственные формы, которые компактны и просты в изготовлении.
Известно, что биодоступность плохо растворимых активных агентов можно улучшить, превратив их в аморфную форму. Как правило, чем более кристалличным является фармацевтическое средство, тем ниже его биодоступность, или наоборот, снижение степени кристалличности оказывает положительный эффект на биодоступность. Аморфные вещества, как правило, обладают интересными свойствами, такими как более высокая скорость растворения и растворимость, чем кристаллические формы, что обычно приводит к улучшению биодоступности. Получение и стабилизация указанного состояния, как правило, оказывается трудной задачей, поскольку для многих веществ аморфная форма является неустойчивой, быстро превращаясь частично или полностью в более устойчивую кристаллическую форму. На указанное превращение оказывают влияние внешние факторы, такие как температура, влажность, следы кристаллического вещества в среде и т.д. Даже аморфные формы, которые кажутся устойчивыми в течение длительных промежутков времени, могут частично или полностью преобразоваться в кристаллические формы, иногда по причинам, которые не сразу понятны.
Аморфные и кристаллические формы демонстрируют различия не только в биодоступности, но и в свойствах при технологической обработке, таких как гигроскопичность, сыпучесть, способность к уплотнению и т.п. Если в процессе клинического исследования и производства твердых лекарственных форм твердая форма лекарственного вещества является неустойчивой, то точное количество требуемой используемой или исследуемой формы меняется от одной партии продукта к другой, вызывая нежелательную изменчивость не только терапевтической эффективности, но и условий технологической обработки. Таким образом, разрабатываемое лекарственное средство практически всегда преобразуется в свою кристаллическую форму, поскольку она устойчива в условиях производства и хранения фармацевтических лекарственных форм. Очень немного препаратов поэтому доступны в аморфном состоянии.
Целью настоящего изобретения является получение твердой формы соединения формулы I, которая является устойчивой и обладает одним или несколькими из следующих полезных свойств: его биодоступность, фармакокинетические свойства, такие как скорость высвобождения, площадь под кривой и т.п.; а также устойчивость при технологической обработке, хранении и введении позволяют проявить его антивирусные свойства.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что натриевая соль соединения формулы I может быть преобразована в ее аморфную форму, которая является удивительно устойчивой и может быть успешно использована в качестве активного ингредиента при терапии, направленной против HCV. Указанную форму можно преобразовать в фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые компактны и просты в изготовлении. Кроме того, было обнаружено, что указанную форму можно легко получить, используя при изготовлении такой способ, как сушка распылением.
Описание чертежей
На фигуре 1 приведен инфракрасный спектр (микро ATR) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 2 приведена рентгенограмма порошковой XRD (рентгеновской дифракции) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 3 приведена кривая DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 4 приведено наложение MDSC (модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 5 приведена кривая TGA (термогравиметрического анализа) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 6 приведена DVS (динамическая сорбция паров) аморфной натриевой соли TMC435.
На фигуре 7 приведена рентгенограмма порошковой XRD аморфной натриевой соли TMC435, которую хранили в течение 1 года 8 месяцев и 23 дней.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме. Настоящее изобретение относится также к способу получения аморфной формы указанной натриевой соли соединения формулы I.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, как указано в данном описании, по существу не содержащей примесей. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения натриевая соль соединения формулы I в аморфной форме содержит не более чем приблизительно 5% примесей, или не более чем приблизительно 2% примесей, или не более чем приблизительно 1% примесей, или не более чем приблизительно 0,5% примесей, или не более чем приблизительно 0,1% примесей. Примеси могут представлять собой соединения, отличные от соединения формулы I, или же могут представлять собой любые другие твердые формы соединения формулы I, в частности, кристаллические формы. Чистоту можно определить стандартными спектроскопическими методами, например, с помощью рентгеновской дифракции.
Настоящее изобретение относится также к способу получения натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, при этом указанный способ включает следующие стадии:
(a) приготовление смеси соединения формулы I в фармацевтически приемлемом неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и
(b) сушка распылением смеси со стадии (a) в распылительной сушилке.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I, предпочтительно в его свободной форме, т.е. в не солевой форме. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения раствор гидроксида натрия в воде добавляют к растворителю, а затем добавляют соединение формулы I. Процедуры на стадии (a), предпочтительно, проводят при перемешивании. Кроме того, предпочтительно, на стадии (a) соединению формулы I дают образовать раствор, а затем указанный раствор подвергают сушке распылением.
Смесь или раствор, который получают на стадии (a), затем распыляют через форсунки распылительной сушилки, при этом растворитель из образующихся капелек испаряется, как правило, при повышенных температурах, например, за счет подачи горячего воздуха.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения водный гидроксид натрия представляет собой концентрированный раствор гидроксида натрия в водной среде, в частности в воде, например, раствор NaOH, концентрация которого составляет от приблизительно 1N до приблизительно 12,5N, или от приблизительно 5N до приблизительно 12,5N, или от приблизительно 7,5N до приблизительно 12,5N, например, приблизительно 10N.
Растворители, которые могут быть использованы в данном способе, представляют собой такие растворители, которые приемлемы для использования при приготовлении фармацевтических композиций и являются одновременно достаточно летучими, чтобы их можно было использоваться при сушке распылением (с температурой кипения ниже, например, 150°C, или ниже, например, 100°C), и которые способны в достаточной степени растворять TMC435 (например, растворимость TMC435 составляет >10 г/л или, например, >50 г/л). Подходящими растворителями являются галогензамещенные углеводороды, такие как хлороформ или, предпочтительно, дихлорметан; или простые эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Используемый для сушки газ может быть любым газом. Предпочтительно, газом является воздух или инертный газ, такой как азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Температура используемого для сушки газа на входе газа в камеру распылительной сушки может составлять от приблизительно 25°C до приблизительно 300°C, или от приблизительно 60°C до приблизительно 300°C, или от приблизительно 60°C до приблизительно 150°C.
Сушку распылением проводят в обычной установке распылительной сушки, которая включает камеру распылительной сушки, устройство распыления для подачи исходной смеси в камеру распылительной сушки в форме капелек, источник горячего осушающего газа, который подается в камеру распылительной сушки через входное отверстие, и выпускное отверстие для отвода горячего осушающего газа. Установка распылительной сушки включает также приспособления для сбора образующегося твердого фармацевтического порошка. Устройством распыления может быть центробежный распылитель, пневматическая форсунка, ультразвуковая головка или, предпочтительно, распылительный наконечник высокого давления.
Подходящие центробежные распылители включают такие центробежные распылители, которые имеют привод воздушной турбины, работающей от источника сжатого воздуха высокого давления, например, источника сжатого воздуха с давлением 6 бар, который подает энергию распылительному диску для распыления исходной смеси. Распылительный диск может быть снабжен лопатками. Центробежный распылитель, предпочтительно, располагается в верхней части камеры распылительной сушки, например, на крышке камеры, так что образующиеся капельки высушиваются и падают в нижнюю часть камеры. Как правило, в центробежных распылителях получают капельки с размером в диапазоне от приблизительно 20 приблизительно до 225 мкм, в частности, от приблизительно 40 до приблизительно 120 мкм, причем размер капельки зависит от окружной скорости диска.
Подходящие пневматические форсунки (включая пневмораспылители) представляют собой форсунки, которые располагаются в верхней части камеры распылительной сушки, например, на крышке камеры, и функционируют в так называемом "режиме параллельного потока". Распыление осуществляют за счет использования сжатого воздуха таким образом, что отношение воздух-жидкость составляет от приблизительно (0,5-1,0):1 до приблизительно 5:1, в частности от приблизительно 1:1 до приблизительно 3:1. Исходную смесь и применяемый при распылении газ подают отдельно в головку форсунки, где и происходит распыление. Размер капелек, получаемых с помощью пневматических форсунок, зависит от технологических параметров и может составлять, например, от приблизительно 5 до 125 мкм или от приблизительно 20 до 50 мкм.
Могут также применяться пневмораспылители, которые функционируют в так называемом "режиме противотока". Работа указанных форсунок аналогична работе пневмораспылителей в режиме параллельного потока, за исключением того, что они располагаются в нижней части сушильной камеры и распыляют капельки вверх. Как правило, пневмораспылители, функционирующие в режиме противотока, образуют капельки, которые после сушки дают частицы с размером в диапазоне от приблизительно 15 до приблизительно 80 мкм.
Подходящая ультразвуковая распылительная головка превращает жидкости с низкой вязкостью в аэрозоли с каплями очень малого размера. По мере того как жидкости насосом прокачивают через центр головки, жидкости механически распыляются в капельки под действием вибрирующего наконечника. Размер этих капелек больше у головок, работающих на низкой частоте, и меньше для головок, работающих на более высокой частоте.
Предпочтительным типом распылителя для использования по настоящему изобретению является распылительный наконечник высокого давления, в который исходная жидкость подается в форсунку под давлением. Энергия давления преобразуется в кинетическую энергию, и исходное вещество выходит из отверстия форсунки в виде двигающейся с высокой скоростью пленки, которая легко превращается в аэрозоль, поскольку пленка неустойчива. Исходное соединение заставляют вращаться в форсунке с помощью вихревой вставки или вихревой камеры, которая придает потоку аэрозоля, выходящего из отверстия форсунки, форму конуса. Вихревая вставка, вихревая камера или размеры отверстий вместе с изменением давления позволяют регулировать скорость подачи исходных веществ и свойства аэрозоля. Размер капелек, получаемых при использовании распылительного наконечника высокого давления, зависит от технологических параметров и может быть в диапазоне от приблизительно 5 до 125 мм, например, от приблизительно 20 до приблизительно 50 мм.
Соответствующие устройства для распыления могут быть выбраны в зависимости от требуемого размера капельки, который зависит от ряда факторов, влияющих на размер капельки, таких как вязкость и температура исходной смеси, требуемой объемной скорости потока и максимального приемлемого давления в насосе, который подает исходную смесь. После выбора устройства для распыления таким образом, чтобы для исходной смеси, имеющей конкретную вязкость, был получен требуемый средний размер капель, смесь с определенной скоростью потока подают в камеру распылительной сушки.
Порошок, полученный после проведения стадии распылительной сушки, можно дополнительно высушить, например, при повышенной температуре, или при пониженном давлении, или используя и то, и другое.
В приведенных в данном описании способах предлагаются удобные методики для получения аморфной натриевой соли TMC435 с очень высоким выходом и с большой степенью чистоты (значения обоих параметров близки к 100%, так что, например, выход составляет >95% или >99%, при этом проценты, например, для чистоты, приведены в виде отношения масс./масс.). После сушки может присутствовать небольшое количество воды, например, приблизительно от 5% до приблизительно 1% масс./масс. При попадании во влажные условия может абсорбироваться приблизительно до 13% (в частности, приблизительно 13,1%) влаги. Даже в том случае, когда вода поглощается, продукт остается стабильным.
Из полученного порошка, после добавления требуемого инертного наполнителя, можно непосредственно приготовить твердые лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы.
В соответствии с еще одним аспектом, в настоящем изобретении предлагается аморфная форма натриевой соли соединения формулы I, которую получают или которая может быть получена по способу сушки распылением, как указано в данном описании.
Настоящее изобретение относится также к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для использования в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение относится также к натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для использования в качестве ингибитора HCV, или для использования при лечении связанных с HCV состояний. Настоящее изобретение также относится к применению натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме для изготовления лекарственного препарата для ингибирования HCV или для лечения связанных с HCV состояний.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от инфекции HCV или страдающего от состояний, связанных с инфекцией HCV, причем указанный способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему аморфной натриевой соли соединения формулы I.
Связанные с HCV состояния включают патологические состояния, которые вызывает HCV, в том числе прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, последней стадии заболевания, и HCC. Количество, которое необходимо ввести, в частности, представляет собой эффективное количество, и под этим термином понимают количество, которое эффективно подавляет или снижает инфекцию HCV, или подавляет или ослабляет состояния, связанные с инфекцией HCV. Указанное количество, предпочтительно, выбирают таким образом, чтобы вирусная нагрузка значительно снижалась, например, вирусная нагрузка снижалась по меньшей мере на два порядка, или вирусная нагрузка снижалась по крайней мере на три порядка, или вирусная нагрузка снижалась по крайней мере на четыре порядка, или вирусная нагрузка снижалась ниже предела обнаружения HCV.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме и фармацевтически приемлемый носитель. Указанная натриевая соль соединения формулы I в аморфной форме, предпочтительно, присутствует в указанной фармацевтической композиции в эффективном количестве, т.е. в количестве, которое определено выше.
Фармацевтически приемлемый носитель, который присутствует в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, может представлять собой один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Указанные фармацевтические композиции, предпочтительно, имеют твердую форму, но могут также быть в жидкой или полужидкой форме, и в этом случае соединение формулы I в аморфной форме присутствует в виде суспензии. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители представляют собой твердые носители, такие как связующие, наполнители, крахмалы, разбавители, лубриканты, связующие соединения, разрыхлители и т.п. Связующие включают крахмалы, желатин, целлюлозу и ее производные, натуральные и синтетические смолы, такие как гуаровая камедь, гуммиарабик и т.д. Наполнители включают тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, каолин, маннит, сорбит, крахмал и т.д. Разрыхлители включают агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, предварительно клейстеризованный крахмал и т.д. Лубриканты включают масла, например, растительные масла или жидкие животные жиры, такие как подсолнечное масло или жир печени трески, стеарат магния, стеарат цинка, маннит, сорбит, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, агар и т.д.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде лекарственных форм для перорального приема, которые являются предпочтительными, или для парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), ректального, чрескожного, трансбуккального или интраназального введения. Подходящие формы для перорального приема включают порошки, грануляты, композиты, таблетки, таблетки в форме капсул, спрессованные или покрытые оболочкой пилюли, драже, пакеты-саше, твердые или желатиновые капсулы и суспензии. Подходящие формы для парентерального введения включают различные водные или неводные суспензии. В этом случае частицы, которые находятся в суспендированной форме, имеют достаточно небольшой размер, чтобы позволить провести парентеральное введение. Для введения через нос предлагаются известные из области техники системы доставки аэрозоля. Композиции могут быть для удобства представлены в стандартной лекарственной форме, в частности, в виде таблетки или капсулы. В качестве альтернативы, лекарственные формы могут быть представлены в виде одной, двух, трех, четырех или более субдоз, которые вводят через соответствующие интервалы в течение дня.
Натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как отдельно, так и в форме фармацевтической композиции или, преимущественно, в виде стандартной лекарственной формы, предпочтительно, назначают раз в день (q.d.). Можно также применять другие режимы дозирования, например, два или три раза ежедневно. Подходящая ежедневная доза натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, выраженная в виде количества свободной формы соединения формулы I в день, составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг соединения формулы I, или от приблизительно 5 до приблизительно 800 мг, или от приблизительно 5 до приблизительно 400 мг, или от приблизительно 10 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 20 до приблизительно 250 мг, или от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг, например, приблизительно 25 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг. Чтобы рассчитать ежедневное количество аморфной натриевой соли, которое необходимо ввести, каждое из указанных выше значений следует умножить на 1,029 или на 1,0293.
Лекарственные формы для однократного приема, приведенные в настоящем описании, содержат количества натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, которые равны вышеуказанным количествам.
Кроме вышеуказанных ингредиентов, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать другие средства, обычно применяемые в области техники для рассматриваемых в данном описании типов композиций, например, средства, которые пригодны для перорального приема, могут включать ароматизаторы и агенты для маскирования вкуса.
Настоящее изобретение относится также к комбинации натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме и другого антивирусного соединения, в частности, другого соединения против HCV. Термин "комбинация" может относиться к продукту, который содержит (a) натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как определено в данном описании, и (b) необязательно другое соединение против HCV в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении инфекции HCV.
Соединения против HCV, которые могут применяться в подобных комбинациях, включают ингибиторы HCV-полимеразы, ингибиторы HCV-протеазы, ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV и иммуномодулирующие средства, а также их комбинации. Ингибиторы HCV-полимеразы включают NM283 (валопицитабин), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 и R-1479, R-7128, MK-0608, VCH-759, PF-868554, GS9190, XTL-2125, NM-107, GSK625433, R-1626, BILB-1941, ANA-598, IDX-184, IDX-375, MK-3281, MK-1220, ABT-333, PSI-7851, PSI-6130, VCH-916. Ингибиторы HCV-протеаз включают BILN-2061, VX-950 (телапревир), GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 (боцепревир), ITMN-191, MK-7009, BI-12202, BILN-2065, BI-201335, BMS-605339, R-7227, VX-500, BMS650032, VBY-376, VX-813, SCH-6, PHX-1766, ACH-1625, IDX-136, IDX-316. Примерами ингибитора NS5A HCV являются BMS790052, A-831, A-689, NIM-811, а DEBIO-025 является примером циклофилиновых ингибиторов NS5B.
Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают NS3 геликазу; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как ISIS-14803 и AVI-4065; siRNA, такие как SIRPLEX-140-N; кодируемые вектором короткие шпилечные РНК (shRNA); ДНК-зимы; HCV-специфичные рибозимы, такие как гептазим, RPI.13919; ингибиторы проникновения в клетку, такие как HepeX-C, HuMax-HepC; ингибиторы альфа-глюкозидазы, такие как селгозивир, UT-231B и т.п.; KPE-02003002; и BIVN 401.
Иммуномодуляторы включают натуральные и рекомбинантные соединения изоформы интерферона, включая α-интерферон, β-интерферон, γ-интерферон и ω-интерферон, такие как Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta® и Feron®; функционализованные полиэтиленгликолем (пегилированные) соединения интерферона, такие как PEG интерферон-α-2a (Pegasys®), PEG интерферон-α-2b (PEG-Intron®) и пегилированный IFN-α-con1; оказывающие длительное действие составы и функционализованные соединения интерферона, такие как слитый с альбумином интерферон альбуферон α; соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод; интерлейкины; соединения, которые усиливают развитие ответной реакции типа 1 Т-хелперных клеток, такие как SCV-07; агонисты TOLL-подобного рецептора, такие как CpG-10101 (актилон) и изаторибин; тимозин α-1; ANA-245; ANA-246; дигидрохлорид гистамина; пропагерманий; тетрахлордекаоксид; амплиген; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как цивакир и XTL-6865; и профилактические и терапевтические вакцины, такие как InnoVac C и HCV E1E2/MF59.
Другие антивирусные средства включают рибавирин, амантадин, вирамидин, нитазоксанид; телбивудин; NOV-205; тарибавирин; ингибиторы внутренней посадки рибосомы; ингибиторы вирусов широкого спектра действия, такие как ингибиторы IMPDH, и микофеноловую кислоту и ее производные, в том числе, но этим не ограничиваясь, VX-497 (меримеподиб), VX-148 и/или VX-944; или комбинации любых вышеуказанных антивирусных средств.
Конкретные средства для использования в указанных комбинациях включают интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α (в частности, пегилированный интерферон-α-2a и -α-2b) и рибавирин, а также терапевтические средства на основе антител, нацеленных против эпитопов HCV, малые интерферирующие РНК (Si RNA), рибозимы, ДНК-зимы, антисмысловые РНК.
В соответствии с другим аспектом предлагаются комбинации натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, приведенной в данном описании, и соединения против ВИЧ. Предпочтительными из последних упомянутых соединений являются такие ингибиторы ВИЧ, которые оказывают положительное действие на метаболизм лекарственного средства и/или фармакокинетику, улучшая биодоступность. Примером подобного ингибитора ВИЧ является ритонавир.
Указанные комбинации могут найти применение при изготовлении лекарственного средства для лечения инфекции HCV у млекопитающего, инфицированного HCV, при этом указанная комбинация, в частности, содержит натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, определение которой приведено выше в данном описании, и интерферон-α (IFN-α), пегилированный интерферон-α (в частности, пегилированный интерферон-α-2a и -α-2b) или рибавирин. Или же в настоящем изобретении предлагается способ лечения млекопитающего, в частности человека, инфицированного HCV, включающий назначение указанному млекопитающему эффективного количества комбинации, определение которой приведено в данном описании. В частности, указанное лечение включает системное введение указанной комбинации, а эффективное количество представляет собой такое количество, которое эффективно для лечения клинических состояний, связанных с инфекцией HCV.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения вышеуказанные комбинации составляют в форме фармацевтической композиции, которая включает описанные выше активные ингредиенты и носитель, как указано выше. Состав каждого из активных ингредиентов может быть приготовлен отдельно, и полученные композиции можно вводить совместно или же можно приготовить одну композицию, содержащую оба активных ингредиента, а если необходимо, могут быть добавлены другие активные ингредиенты. В первом случае комбинации можно составить в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении HCV. Указанная композиция может принимать любую из описанных выше форм. В одном варианте осуществления настоящего изобретения оба ингредиента составляют в виде одной лекарственной формы, такой как комбинация с фиксированной дозой. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество натриевой соли соединения формулы I в аморфной форме, (b) терапевтически эффективное количество другого ингибитора HCV, такого как указанные выше ингибиторы HCV, и (c) носитель. Носитель может включать любой из упомянутых выше ингредиентов.
Индивидуальные компоненты комбинаций по настоящему изобретению могут назначаться раздельно в разное время при проведении курса лечения или одновременно в разделенных или единых комбинированных формах. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает все подобные режимы одновременного или чередующегося лечения, и термин "назначение" следует интерпретировать соответствующим образом. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения отдельные лекарственные формы назначают одновременно.
Аморфная натриевая соль TMC435 устойчива в течение длительного периода времени, т.е. в течение периодов, превышающих 1 ½ года, что может быть доказано путем сравнения рентгенограмм, полученных сразу же после приготовления и по прошествии длительного периода времени. На фигуре 7 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции аморфной натриевой соли TMC435 после хранения в течение 1 года 8 месяцев и 23 дней. Указанная спектрограмма осталась практически неизменной, по сравнению со спектрограммой, полученной сразу же после приготовления натриевой соли TMC435, которая приведена на фигуре 2. Это означает, что аморфную натриевую соль TMC435 можно устойчиво сохранять в течение обычного срока хранения.
В данном описании термин "приблизительно" имеет свое обычное значение. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, когда относительно численного значения, термин может означать численное значение ±10% или ±5%, или ±2%, или ±1%, или ±0,5%, или ±0,1%. В других вариантах осуществления настоящего изобретения слово "приблизительно" отсутствует, указывая на то, что имеется в виду точное значение.
Примеры
Следующие примеры предназначены для пояснения настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1: Получение натриевой соли TMC435 в аморфной форме
10N раствор гидроксида натрия, полученный растворением 24,00 г гидроксида натрия в 55,80 г очищенной воды, добавляют при энергичном перемешивании к 5949,00 г метиленхлорида. К полученной смеси при умеренном перемешивании добавляют TMC435 (450,00 г) и перемешивание продолжают до тех пор, пока полученная смесь не станет прозрачной на вид. Полученную указанным образом смесь подвергают сушке распылением в обычной распылительной сушилке в атмосфере азота. Полученный распылительной сушкой продукт собирают и сушат в вакуумном сушильном шкафу. Полученный порошок представляет собой аморфную натриевую соль TMC435, содержащую свободную форму активного ингредиента TMC435 в количестве 971,53 мг на грамм порошка.
Пример 2: Приготовление содержащих TMC435 капсул для перорального приема
Полученный распылительной сушкой в примере 1 порошок (72,05 г), лаурилсульфат натрия (1,19 г), безводный коллоидный диоксид кремния (1,19 г) и моногидрат лактозы (158,83 г) просеивают и смешивают в подходящей емкости в течение 10 минут. К полученной смеси добавляют просеянный стеарат магния (1,19 г) и полученную смесь перемешивают еще в течение 5 минут. Полученной композицией заполняют твердые капсулы из желатина.
В таблице 1 приведена формула партии лекарственного препарата для типичного размера партии из 700 капсул при изготовлении капсул для перорального приема, содержащих аморфную натриевую соль TMC435.
Компонент Количество (мг) на капсулу Количество (г) на размер партии из 700 капсул
Аморфная натриевая соль TMC435 102,93 мг 72,05 г
Лаурилсульфат натрия 1,7 мг 1,19 г
Стеарат магния 1,7 мг 1,19 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 1,7 мг 1,19 г
Моногидрат лактозы 226,9 мг 158,83 г
Твердая желатиновая капсула - размер 0 - крышка red5/корпус red5 1 шт. 700 шт.
В таблице 2 приведена формула партии лекарственного препарата для типичного размера партии из 600 капсул при изготовлении капсул для перорального приема массой 25 мг, содержащих аморфную натриевую соль TMC435.
Компонент Количество (мг) на капсулу Количество (г) на размер партии из 600 капсул
Аморфная натриевая соль TMC435 25,73 мг 15,44 г
Лаурилсульфат натрия 0,4 мг 0,24 г
Стеарат магния 0,4 мг 0,24 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 0,4 мг 0,24 г
Моногидрат лактозы 51,8 мг 31,08 г
Твердая желатиновая капсула - размер 4 - крышка red5/корпус red5 1 шт. 600 шт.
Пример 3: Свойства аморфной соли натрия, полученной по примеру 1
- аморфная
- имеет температуру стеклования 192,5°C
- содержит растворитель (воду)
DSC показывает эндотермический сигнал при 81,1°C (78 Дж/г)
TGA показывает потерю массы 3,7% (25-245°C)
- гигроскопичная
Инфракрасная спектрометрия (ИК)
Микро нарушенное полное внутреннее отражение (микро-ATR)
Образец анализируют, используя подходящую приставку микро-ATR
количество сканирований: 32
разрешение: 1 см-1
диапазон волновых чисел: от 4000 до 400 см-1
устройство: FTIR спектрофотометр Thermo Nexus 670
коррекция исходного уровня: да
детектор: DTGS с окнами KBr
расщепитель луча: Ge на KBr
приставка микро-ATR: Harrick Split Pea с кристаллом Si
ИК спектр указывает, что натриевая соль TMC435 содержит растворитель (воду) и показывает колебательные моды молекулярной структуры натриевой соли TMC435.
ИК спектр приведен на фигуре 1.
Порошковая рентгеновская дифракция (XRD)
Анализ порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) проводят на дифрактометре X'PertPRO MPD PW3050/60 компании Philips с генератором PW3040. Прибор снабжен Cu LFF рентгеновской трубкой PW3373/10. Соединение наносят на держатель образца с нулевым фоном.
ПАРАМЕТРЫ ПРИБОРА  
напряжение генератора: 45 кВ
ток генератора: 40 мА
геометрия: Брэгг-Брентано
столик: узел развертки
УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИЗМЕРЕНИЙ  
режим сканирования: непрерывный
диапазон сканирования: от 3 до 50° 2θ
величина шага: 0,0167°/шаг
время считывания: 29,845 сек/шаг
время разрешения развертки: 1 сек
тип излучения: CuKα
длина волны излучения: 1,5406Å
ПУТЬ ПАДАЮЩЕГО ЛУЧА ПУТЬ ОТРАЖЕННОГО ЛУЧА
программируемая щель расходимости: 15 мм большой защитный экран против рассеивания: +
щелевой коллиматор: 0,04 рад щелевой коллиматор: 0,04 рад
маска луча: 15 мм Ni фильтр: +
устройство против рассеивания: 1° детектор: X'Celerator
ножевой луч: +    
Дифрактограмма порошковой рентгеновской дифракции аморфной натриевой соли TMC435 показывает лишь наличие гало, доказывая, что данное соединение присутствует в виде аморфного продукта.
Дифрактограмма XRD приведена на фигуре 2.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Приблизительно 3 мг соединения помещают в стандартную алюминиевую кювету для образцов прибора для проведения термического анализа. Кювету для образцов закрывают крышечкой и снимают кривую DSC на приборе TA-Instruments Q1000 MTDSC, снабженном устройством охлаждения RCS.
ПАРАМЕТРЫ  
исходная температура: 25°C
скорость нагрева: 10°C/мин
конечная температура: 300°C
поток азота: 50 мл/мин
Кривая DSC натриевой соли TMC435 показывает эндотермический сигнал при 81,1°C (77 Дж/г) благодаря испарению растворителя.
Второй результат наблюдается при ±199,4°С и, вероятно, связан с температурой стеклования (Tg), энергией релаксации и/или испарением растворителя.
Кривая DSC приведена на фигуре 3.
Модулированная дифференциальная сканирующая калориметрия (MDSC)
Приблизительно 3 мг аморфной натриевой соли TMC435 помещают в стандартную алюминиевую кювету для образцов прибора для проведения термического анализа. Кювету для образцов закрывают крышечкой и снимают кривую DSC на приборе TA-Instruments Q1000 MTDSC, снабженном устройством охлаждения RCS.
ПАРАМЕТРЫ  
режим: T4P
поток азота: 50 мл/мин
уравновешивание при: -60°C
модулирование: нагрев лишь 60 сек
скорость нагрева: 2°C/мин
конечная температура: 225°C
Эксперимент MDSC проводят с целью определения температуры стеклования (Tg) (смещение удельной теплоемкости) образца. В общем случае эксперименты MDSC способны различить испарение растворителя и энергию релаксации, которые являются кинетическими процессами (сигнал необратимого теплового потока), вызванными изменением теплоемкости (сигнал обратимого теплового потока). (Полный) тепловой поток сопоставим со стандартным сигналом DSC. Если для аморфной натриевой соли TMC435 используют негерметичную кювету для образцов, то кривая MDSC показывает испарение растворителя при ±46,9°C, которое четко отделено от температуры стеклования при ±192,5°C.
Наложение MDSC приведено на фигуре 4.
Термогравиметрия (TGA)
Аморфный TMC435 помещают в алюминиевую кювету для образцов. Кривую TG регистрируют на термогравиметре TA Instruments Q500.
ПАРАМЕТРЫ  
исходная температура: комнатная температура
скорость нагрева: 20°C/мин
фактор разрешения: 4
конечные условия: 300°C или <80 [масс./масс.]
Для аморфной натриевой соли TMC435 регистрируют потерю массы ±3,7% в температурном диапазоне от комнатной температуры и вплоть до 245°C, и она связана с испарением растворителя (воды), которая присутствует в образце. Потеря массы при температуре выше 250°C вызвана разложением продукта.
Кривая TGA приведена на фигуре 5.
Адсорбция-десорбция (DVS)
Аморфный TMC435 помещают в устройство динамической сорбции паров компании SMS (Surface Measurement Systems Ltd.), модель DVS-1, и регистрируют изменение массы в зависимости от влажности атмосферы при 25°C.
ПАРАМЕТРЫ  
сушка: 60 мин в токе сухого азота
уравновешивание: ≤0,01%/мин для минимально 15 мин и максимально 60 мин
интервал сбора данных: 0,05% или 2,0 мин
Измерения проводят при следующих уровнях относительной влажности (RH (%)):
первый набор: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5
второй набор: 5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0
Во время начальной стадии сушки для натриевой соли соединения I регистрируют потерю массы 2,03%. Полученный высушенный продукт гигроскопичен и поглощает вплоть до 13,1% воды при высокой относительной влажности. Во время цикла десорбции в продукте сохраняется 1,61% влаги.
Полученный после DVS продукт исследуют методами ИК спектрометрии и XRD, и он остается аморфным.
Кривая ADS/DES приведена на фигуре 6.

Claims (10)

1. Натриевая соль соединения формулы I:
Figure 00000002

в твердой аморфной форме.
2. Способ получения соли по п.1, включающий:
(a) приготовление смеси соединения формулы I в неводном растворителе и водного раствора гидроксида натрия; и
(b) сушка распылением смеси (a) в устройстве распылительной сушки.
3. Способ по п.2, где стадия (a) включает смешивание раствора гидроксида натрия в воде с указанным растворителем и последующее добавление соединения формулы I.
4. Способ по п.3, где на стадии (a) соединению формулы I дают образовать раствор.
5. Способ по любому из пп.2-4, где растворителем является галогенсодержащий углеводород.
6. Способ по п.2, где растворителем является дихлорметан, а водный раствор гидроксида натрия представляет собой раствор гидроксида натрия в воде с концентрацией от приблизительно 7,5N до приблизительно 12,5N.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая HCV ингибирующими свойствами, включающая натриевую соль соединения формулы I в аморфной форме, как определено в п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Соединение, определенное в п.1, для использования в качестве лекарственного средства для лечения HCV.
9. Соединение, определенное в п.1, для использования в качестве ингибитора HCV.
10. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения HCV.
RU2011139325/04A 2009-02-27 2010-02-26 Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv RU2536868C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153964.3 2009-02-27
EP09153964 2009-02-27
PCT/EP2010/001197 WO2010097229A2 (en) 2009-02-27 2010-02-26 Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011139325A RU2011139325A (ru) 2013-04-10
RU2536868C2 true RU2536868C2 (ru) 2014-12-27

Family

ID=40756982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011139325/04A RU2536868C2 (ru) 2009-02-27 2010-02-26 Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9321758B2 (ru)
EP (2) EP2401272B1 (ru)
JP (2) JP5711672B2 (ru)
KR (2) KR101868412B1 (ru)
CN (2) CN104478868A (ru)
AU (1) AU2010219160B2 (ru)
BR (1) BRPI1008918A2 (ru)
CA (2) CA2898529C (ru)
CY (1) CY1119121T1 (ru)
DK (1) DK2401272T3 (ru)
ES (1) ES2616603T3 (ru)
HK (2) HK1166315A1 (ru)
HR (1) HRP20170214T1 (ru)
HU (1) HUE031738T2 (ru)
IL (2) IL214398A0 (ru)
LT (1) LT2401272T (ru)
MX (1) MX340792B (ru)
NZ (1) NZ594403A (ru)
PL (1) PL2401272T3 (ru)
PT (1) PT2401272T (ru)
RU (1) RU2536868C2 (ru)
SG (2) SG2014008981A (ru)
SI (1) SI2401272T1 (ru)
SM (1) SMT201700121B (ru)
WO (1) WO2010097229A2 (ru)
ZA (1) ZA201106303B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
SG2014008981A (en) * 2009-02-27 2014-04-28 Ortho Mcneil Janssen Pharm Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv
EP2797586A1 (en) * 2011-12-29 2014-11-05 AbbVie Inc. Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US9034832B2 (en) * 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
KR20150046083A (ko) * 2012-08-31 2015-04-29 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Ｈｃｖ의 거대환형 프로테아제 저해제, 비­뉴클레오시드계 ｈｃｖ 저해제 및 리토나비르의 조합물
CA2852867C (en) 2013-01-31 2016-12-06 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9732076B2 (en) * 2013-03-15 2017-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid oral dosage formulation of HCV inhibitor in the amorphous state
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
CN104995189B (zh) * 2014-01-21 2017-03-29 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
CN105308043B (zh) * 2014-05-29 2018-01-30 杭州普晒医药科技有限公司 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
WO2016054240A1 (en) * 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
CZ2015220A3 (cs) * 2015-03-27 2016-10-05 Zentiva, K.S. Amorfní sůl makrocyklického inhibitoru viru hepatitidy C
WO2016177625A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Sandoz Ag Amorphous simeprevir potassium
WO2017017604A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Lupin Limited Substantially pure amorphous simeprevir sodium salt and the process for preparation thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200800482A1 (ru) * 2005-07-29 2008-06-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060083784A1 (en) * 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
CN1889970B (zh) * 2003-10-14 2012-06-13 F·霍夫曼-罗须公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
AR048401A1 (es) 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
JP2007523203A (ja) * 2004-02-24 2007-08-16 ジークフリート・ジェネリクス・インターナショナル・アクチェンゲゼルシャフト クロピドグレルの薬理学的に許容できる塩
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
BRPI0509467A (pt) 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
WO2006054317A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of novel amorphous montelukast sodium
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP2008115173A (ja) 2006-10-13 2008-05-22 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体
WO2008073195A2 (en) 2006-11-08 2008-06-19 Duke University Method for activation of oxazaphosphorines
CN105037347B (zh) * 2007-02-01 2018-06-01 泰博特克药品有限公司 Hcv巨环抑制剂的多晶形
PT2121674E (pt) * 2007-02-01 2010-09-03 Tibotec Pharm Ltd Processos e intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico da protease do hcv
EP2185516A2 (en) 2007-08-29 2010-05-19 Pfizer Products Incorporated Polymorphs of 3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)-phenoxy)-acetic acid sodium salt or a hydrate thereof and methods for making the same
SG2014008981A (en) * 2009-02-27 2014-04-28 Ortho Mcneil Janssen Pharm Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200800482A1 (ru) * 2005-07-29 2008-06-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHILIP L.GOULD: "Salt selection for basic drugs", International Journal of Pharmaceuticals, 1986, vol.33, p.201-217. BERGE S.M. et al.: "Pharmaceuticals salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICALS SCIENCE, 1977, vol.66(1), p.1-19 *

Also Published As

Publication number Publication date
SG2014008981A (en) 2014-04-28
US20110306634A1 (en) 2011-12-15
MX2011008999A (es) 2011-09-26
EP3150596A1 (en) 2017-04-05
WO2010097229A2 (en) 2010-09-02
KR20110123273A (ko) 2011-11-14
CA2898529C (en) 2017-10-17
KR101713066B1 (ko) 2017-03-07
IL214398A0 (en) 2011-09-27
KR101868412B1 (ko) 2018-06-18
PT2401272T (pt) 2017-02-28
NZ594403A (en) 2013-07-26
CA2898529A1 (en) 2010-09-02
JP5711672B2 (ja) 2015-05-07
EP2401272A2 (en) 2012-01-04
CN102356080A (zh) 2012-02-15
IL243058A0 (en) 2016-02-29
US20160251345A1 (en) 2016-09-01
JP2012519158A (ja) 2012-08-23
CN104478868A (zh) 2015-04-01
JP2015143240A (ja) 2015-08-06
WO2010097229A3 (en) 2010-11-11
DK2401272T3 (en) 2017-02-27
SG173772A1 (en) 2011-09-29
CY1119121T1 (el) 2018-02-14
HRP20170214T1 (hr) 2017-04-07
CN102356080B (zh) 2015-04-29
SI2401272T1 (sl) 2017-04-26
HUE031738T2 (en) 2017-07-28
CA2753667C (en) 2015-11-17
BRPI1008918A2 (pt) 2016-03-15
MX340792B (es) 2016-07-25
PL2401272T3 (pl) 2017-06-30
SMT201700121B (it) 2017-03-08
ES2616603T3 (es) 2017-06-13
CA2753667A1 (en) 2010-09-02
EP2401272B1 (en) 2017-01-11
HK1208464A1 (en) 2016-03-04
RU2011139325A (ru) 2013-04-10
AU2010219160B2 (en) 2015-12-10
US9321758B2 (en) 2016-04-26
AU2010219160A1 (en) 2011-08-25
LT2401272T (lt) 2017-03-27
JP6214584B2 (ja) 2017-10-18
ZA201106303B (en) 2013-02-27
HK1166315A1 (en) 2012-10-26
KR20170026660A (ko) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2536868C2 (ru) Аморфная соль макроциклического ингибитора hcv
US8865756B2 (en) Inhibitors of HCV NS5A
CA3023261A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US20130296311A1 (en) Inhibitors of hcv ns5a
CN104854108A (zh) 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮
TW201313697A (zh) 製備噻吩化合物之方法
US9340539B2 (en) Hepatitis C inhibitor compounds
CN104995179A (zh) 作为hcv抗病毒剂的n-杂芳基取代的苯胺衍生物
JP2008540538A (ja) （ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態
CA3216614A1 (en) Deubiquitinase-targeting chimeras and related methods
CN105051033A (zh) 抗病毒化合物
CN101296924A (zh) 作为p38激酶抑制剂的吡唑异喹啉脲衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190227